CC BY
129
Антагонисты кальция
Применение антагонистов кальция в поликлинической практике
^ М.В. Соловьева, И.Т. Москаленко
Кафедра поликлинической терапии Московского факультета РГМУ
Антагонисты кальция (АК) — класс препаратов, широко применяющийся в клинической практике уже почти полвека. Первый представитель этого класса — ве-рапамил — был синтезирован в 1961 г., через 8 лет появился нифедипин, а в начале 1970-х годов — дилтиазем. В рекомендациях Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов АК остаются в числе основных средств для лечения артериальной гипертензии (АГ).
Однако история использования АК была не слишком гладкой. В середине 1990-х годов появились публикации БигЪе^ й а1. с данными о том, что короткодействующие формы нифедипина в высоких дозах могут увеличивать смертность у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Был сделан вывод о том, что АК уступают по безопасности другим препаратам для лечения АГ и не могут использоваться в качестве препаратов первой линии. Крупные контролируемые клинические исследования последних лет доказали безопасность применения АК новых поколений, которые оказывают более длительное действие и не создают значительных перепадов концентрации в крови.
Препараты этой группы очень разнородны. Принято разделять весь класс АК на три подгруппы — производные дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазе-пина (две последние подгруппы называют также “брадикардитическими” АК, так как они уменьшают частоту сердечных сокращений в отличие от представителей первой
подгруппы, которые могут ее увеличивать). Тем не менее механизм действия у всех АК один — они ограничивают поступление в клетку ионов кальция через медленные кальциевые каналы. В результате этого воздействия достигаются следующие эффекты (их выраженность у отдельных представителей каждой из трех групп значительно варьирует):
• снижается тонус гладкомышечных клеток периферических и коронарных артерий (при этом коронарные артерии расширяются, особенно крупные артерии и интактные сегменты частично стенози-рованных сосудов);
• снижается повышенное артериальное давление (АД) за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры артериол (тем самым уменьшается повышенное периферическое сосудистое сопротивление);
• уменьшается нагрузка на миокард (уменьшается его потребность в кислороде за счет снижения постнагрузки);
• снижается частота сердечных сокращений (при использовании “брадикардити-ческих” АК);
• уменьшается агрегация тромбоцитов;
• предотвращается развитие новых атеросклеротических поражений в коронарных артериях.
АК по способности снижать АД не уступают другим классам гипотензивных препаратов — диуретикам, 0-блокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, поэтому АК во всем мире широко используются при АГ в качестве препаратов первой линии. АК обладают отчетли-
-------------------Лечебное дело 3.2008
Хлассификация антагонистов кальция
Производные
Поколение дигидропиридина недигидропиридиновые фенилалкиламина бензотиазепина
I Нифедипин Верапамил Дилтиазем
IIa (модифицированного высвобождения) Нифедипин SR, GITS, XL Фелодипин ER Исрадипин ER Никардипин SR Верапамил SR Дилтиазем SR
IIb Фелодипин Никардипин Исрадипин Нисолдипин Нитрендипин
III Лацидипин
Обозначения: ER, SR, XL - формы с замедленным высвобождением; GITS - гастроинтестинальная терапевтическая система.
вым антиишемическим влиянием на миокард и поэтому используются как антиан-гинальные препараты при лечении стабильной стенокардии напряжения, а также спонтанной стенокардии. АК уменьшают выраженность ишемии миокарда во время физической нагрузки и препятствуют появлению приступов стенокардии. “Бради-кардитические” АК (верапамил и дилтиа-зем) используются также как антиаритми-ческие препараты (преимущественно при суправентрикулярных нарушениях ритма) и при гипертрофической кардиомиопатии.
Существуют различные классификации АК, из которых наиболее широко применяется классификация по химической структуре и продолжительности действия (таблица).
К I поколению АК относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Эти три основных представителя АК кардинально отличаются по химическому строению и фармакологическому действию. Верапамил и дилтиазем обладают отрицательным инотропным и хронотропным эффектом, уменьшая частоту сердечных сокращений. Нифедипин не обладает прямым отрицательным инотроп-ным действием, но вызывает выраженную
18 Лечебное дело 3.2008---------------------
вазодилатацию и снижение АД. Применение короткодействующих форм нифедипи-на может вызывать рефлекторную тахикардию за счет выраженной вазодилатации и активации симпатической нервной системы. Особенностью препаратов I поколения служит малая продолжительность действия, требующая многократного их приема в течение суток. Это не только создает неудобства при длительной терапии и снижает комплайнс, но и вызывает резкие перепады концентрации препарата в крови, в результате чего повышается риск развития инсульта или инфаркта миокарда.
АК II поколения отличаются от препаратов I поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей безопасностью. Они представлены лекарственными формами пролонгированного действия нифедипина, верапамила и дилти-азема, а также новыми веществами. К представителям III поколения АК относят амло-дипин и лацидипин.
По длительности действия АК можно разделить на препараты:
• короткого действия (6—8 ч) — нифедипин, верапамил, дилтиазем;
• средней продолжительности действия (8—18 ч) — исрадипин, фелодипин;
• длительного действия (24 ч) — нитренди-пин, ретардные формы верапамила, дил-тиазема и фелодипина, нифедипин GITS;
• сверхдлительного действия (24—36 ч) — амлодипин.
У каждого из АК имеются свои особенности. Нифедипин всасывается и начинает действовать быстро, что и позволило в течение многих лет применять его при гипертоническом кризе. Однако быстрое повышение концентрации препарата в крови может приводить к избыточной вазодила-тации, что повышает тонус симпатической нервной системы и вызывает нежелательную тахикардию. Короткодействующие лекарственные формы нифедипина не обеспечивают постоянной концентрации препарата в крови — возможны резкие ее перепады, что также способствует активации симпатического тонуса и может повышать риск развития инсульта или инфаркта миокарда.
Предотвратить резкие перепады концентрации нифедипина в крови можно с помощью препаратов модифицированного высвобождения. Так, в препарате Осмо-Адалат высвобождение нифедипина из таблетки происходит через специальную мембрану по осмотическому градиенту, что обеспечивает стабильную концентрацию препарата в плазме крови и стойкий и мягкий гипотензивный эффект. Скорость высвобождения нифедипина из таблетки не зависит от моторики и pH среды желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поэтому увеличение концентрации препарата происходит постепенно, и повышения тонуса симпатической нервной системы практически не наблюдается. Это приводит не только к сокращению риска нежелательных действий, но и к проявлению дополнительных негипотензивных положительных эффектов препарата.
Одним из требований к терапии АГ является поддержание стабильного гипотензивного эффекта в течение суток. Для этого необходимо использовать пролонгированные препараты, определяя кратность приема с учетом длительности их действия. Например, нифедипин ретард в дозе 20 мг следует принимать 2 раза в сутки, тогда как Осмо-Адалат, который в течение 24 ч поддерживает постоянную концентрацию ни-федипина в крови, можно принимать только 1 раз в сутки. Даже при приеме Осмо-Адалата утром его действие “перекрывает” ранние утренние часы следующего дня, наиболее уязвимые в отношении сердечнососудистых осложнений.
Многочисленные положительные эффекты АК объясняют их широкое применение в лечении АГ. Рассмотрим их на примере Осмо-Адалата (нифедипина GITS) — оригинального представителя класса АК, применение которого имеет серьезную доказательную базу (исследования ACTION, ENCORE, INSIGHT, ADVANCE-Combi). В этих исследованиях, помимо гипотензивного действия, доказаны следующие дополнительные положительные эффекты Осмо-Адалата:
• уменьшение частоты ангинозных приступов, увеличение толерантности к физическим нагрузкам у больных стабильной стенокардией напряжения, эффективность при вазоспастической стенокардии и “микрососудистой” стенокардии;
• способность вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда (препятствует повышению индекса толщины интимы-ме-дии, что отражает замедление ремоделирования сердца и сосудов, приводящего к формированию осложнений АГ);
• улучшение эластических свойств аорты и ее ветвей (в том числе за счет более выраженного влияния на уровень систолического АД, что позволяет использовать препарат при изолированной систоличе-
-------------------Лечебное дело 3.Z008 Г
Ш
Врачу первичного звена
ской АГ), замедление развития кальциноза коронарных артерий;
• антиатерогенные свойства — замедление прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий;
• высокая эффективность у пожилых больных и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений;
• нефропротективное действие, уменьшение выраженности протеинурии;
• отсутствие негативного влияния на электролитный баланс;
• метаболическая нейтральность — не ухудшает течение сахарного диабета и не провоцирует развитие новых случаев сахарного диабета у пациентов, длительно получающих Осмо-Адалат; не вызывает гиперурикемию и не повышает риск заболевания подагрой;
• не ухудшает бронхиальную проходи -мость и периферическое кровообращение, поэтому показан пациентам с хроническими обструктивными заболеваниями легких и поражением периферических артерий.
Исходя из этого в международных рекомендациях по лечению АГ приводятся клинические ситуации, когда применение АК наиболее предпочтительно:
• ИБС (стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия);
• изолированная систолическая АГ;
• атеросклероз сонных артерий с цереброваскулярной недостаточностью;
• суправентрикулярные нарушения ритма (верапамил и дилтиазем);
• хронические обструктивные заболевания легких;
• сопутствующие заболевания периферических артерий;
• АГ у пациентов пожилого возраста;
• заболевания почек, хроническая почечная недостаточность;
• сахарный диабет с диабетической нефропатией.
Лечебное дело 3.2008-------------------
Противопоказаниями к применению АК
являются: для дигидропиридиновых АК — выраженный аортальный стеноз, кардио-генный шок, выраженная гипотония (особенно на фоне гиповолемии), для неди-гидропиридиновых АК — систолическая дисфункция левого желудочка, синдром слабости синусового узла и атриовентрикулярная блокада 11—111 степени. Относительными противопоказаниями к назначению дигидропиридиновых АК служат тахиаритмии, острый инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, де-компенсированная застойная сердечная недостаточность.
Нежелательные эффекты АК встречаются у 3—8% больных. Эффекты, связанные с вазодилатацией, — периферические отеки, головная боль, “приливы”— чаще встречаются при использовании короткодействующих дигидропиридиновых производных. Появление периферических отеков не связано с задержкой жидкости, а становится результатом ее перераспределения в организме. Возникающие при первом применении Осмо-Адалата побочные эффекты, связанные с вазодилатацией, выражены очень умеренно, не требуют отмены препарата и проходят при дальнейшем приеме. Верапамил и дилтиазем оказывают влияние на атриовентрикулярную проводи-мость, что требует электрокардиографического контроля. Дигидропиридиновые АК не влияют на сердечную проводимость. Могут возникать нежелательные эффекты со стороны ЖКТ — запоры, тошнота.
В целом АК обладают доказанной эффективностью и безопасностью, в особенности при использовании пролонгированных форм. Так, Осмо-Адалат оказывает выраженное антиангинальное и 24-часовое гипотензивное действие, положительно влияет на эндотелиальную дисфункцию, прогрессирование атеросклероза, гипертрофию левого желудочка, коронарный кальциноз и функцию почек. Антагонисты кальция снижают риск всех неблагоприят-
Антагонисты кальция
ных исходов у больных АГ, в том числе у пациентов с высоким риском и с сочетанием АГ и ИБС, что позволяет использовать АК в качестве препаратов первого ряда при лечении артериальной гипертензии.
При работе в амбулаторных условиях необходимо учитывать, что многие пациенты имеют сочетание АГ с другими заболеваниями. Назначая Осмо-Адалат, врач добивается эффективного контроля АД у всех пациентов, включая больных с ИБС, сахарным диабетом, метаболическим синдромом, нефропатией и заболеваниями почек, при этом можно избежать полипрагмазии и снизить стоимость лечения.
Рекомендуемая литература
Карпов Ю.А. Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007 г.: антагонисты кальция // Рус. мед. журн. 2007. Т. 15. № 20. С. 1417.
Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабае-ва Е.Н. Амлодипин — антагонист кальция
третьего поколения // Кардиология. 1998. № 2. С. 66-73.
2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee // J. Hypertens. 2003. V. 21. № 6. P. 1011—1053.
Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. V. 292. P. 2217—2226.
Pepine C.J., Kowey PR., Kupfer S. et al. INVEST Investigators. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease // J. Amer. Coll. Cardiol. 2006. V. 47. P. 547—551.
The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT) // JAMA. 2002. V. 288. P. 2981—2997.
Книги Издательского дома “Атмосфера”
Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Чучалина А.Г. 2-е изд., испр. и доп.
В новом издании клинических рекомендаций рассматриваются вопросы определения, классификации, патогенеза, функциональной и лучевой диагностики, дифференциальной диагностики и лечения хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ) с учетом научных достижений последних лет и изменений в понимании этих проблем за годы, прошедшие после выпуска первого издания (2003 г.). Особое внимание уделено современным подходам в лечении стабильного течения ХОБЛ и ее обострений. 240 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
----------------------------------------------------Лечебное дело 3.2008
