CC BY
15doi: 10.1711 6/terarkh2015875118-121
© В.Г. Авдеев, 201 5
Место альгинатов в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
В.Г. АВДЕЕВ
Кафедра внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
Alginates in therapy for gastroesophageal reflux disease
V.G. AVDEEV
Department of Internal Medicine, Facility of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
Аннотация
В статье представлены данные о распространенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), освещены основные варианты ее лечения. Среди лекарственных средств особое место отведено альгинатам, описаны основные механизмы их действия. Приводятся сведения об эффективности в лечении ГЭРБ альгинатов, включая альгинат-антацидный препарат «Гевискон Двойное Действие», представлены рекомендации по использованию этих препаратов.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, изжога, постпрандиальный кислотный карман, альгинаты, Гевискон Двойное Действие.
This article presents evidence of the prevalence of gastroesophageal reflux disease (GERD) and highlights its main treatment options. Among its medications, particular emphasis is laid on alginates and their main mechanisms of action are described. There is information on the efficacy of alginates, including the alginate-antacid Gaviscon Double Action, in treating GERD. Recommendations for how to administer these drugs are given.
Key words: gastroesophageal reflux disease, heartburn, postprandial acid pocket, alginates, Gaviscon Double Action.
ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ИПП — ингибиторы протонной помпы
НПС — нижний пищеводный сфинктер ГПОД — грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это состояние, при котором рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и (или) развитие осложнений [1]. Распространенность заболевания чрезвычайно высока: в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки она составляет 10—20%, в России — 13,3%, в Москве достигает 23,6% [2, 3]
В соответствии с Монреальским консенсусом среди многообразных проявлений ГЭРБ выделяют синдромы эзофагеаль-ные и экстраэзофагеальные. К первым относят, при отсутствии повреждения пищевода, типичный рефлюксный синдром и синдром рефлюксной боли в грудной клетке, при повреждении пищевода — рефлюкс-эзофагит, рефлюксные стриктуры пищевода, пищевод Баррета и аденокарциному пищевода. Экстраэ-зофагеальные синдромы могут иметь связь с ГЭРБ установленную (синдром рефлюксного кашля, рефлюксный астматический синдром, рефлюксный ларингит, эрозии зубной эмали) или предполагаемую (фарингит, синусит, рецидивирующий средний отит, идиопатический фиброз легких). Диагноз ГЭРБ может быть поставлен только при наличии характерных симптомов (изжога и регургитация) или на основании результатов исследований, демонстрирующих наличие рефлюкса содержимого желудка (рН-метрия, импедансометрия) или его повреждающее влияние (эндоскопия, гистологическое исследование, электронная микроскопия) [1].
Основными целями терапии ГЭРБ являются купирование симптомов, улучшение самочувствия (качества жизни пациентов), лечение и предотвращение осложнений, прежде всего реф-люкс-эзофагита.
В основе ГЭРБ лежит в первую очередь нарушение двигательной функции нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и
грудного отдела пищевода, из-за которого становится возможным заброс агрессивных субстанций из желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод [4]. В настоящее время не существует безопасных лекарственных средств, способных эффективно влиять на функционирование НПС, поэтому главной целью лекарственной терапии ГЭРБ является подавление желудочной секреции с помощью антацидов, альгинатов и ингибиторов секреции соляной кислоты [5—7]. С момента появления ингибиторов протонной помпы (ИПП) их стали считать наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения ГЭРБ. В клинических исследованиях они постоянно демонстрируют наибольшую результативность в лечении эрозивного эзофагита и купировании симптомов ГЭРБ [6, 8, 9].
Между тем огромной популярностью у пациентов с ГЭРБ продолжают пользоваться антацидные препараты и альгинаты. По результатам отечественных и зарубежных исследований, подавляющее большинство пациентов, испытывающих изжогу, принимают антациды или альгинаты, следуя советам друзей или родственников [10, 11]. Результаты метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований за 1972—2005 гг. по оценке эффективности используемых для лечения ГЭРБ безрецептурных препаратов свидетельствуют, что по сравнению с плацебо-эффектом относительная выгода применения Н2-блокаторов составила 41%, альгинатов в сочетании с антацидами
Контактная информация:
Авдеев Владимир Георгиевич — доц. каф. внутренних болезней фак. фундамент. медицины МГУ им. М.В. Ломоносова; Ломоносовский просп., 31, Москва, 119192; e-mail: avdeevvg@ gmail.com
— 60%, антацидов — 11% [11]. Очевидно, эти и подобные им данные послужили серьезным стимулом к разработке нового Европейского алгоритма по лечению ГЭРБ [12]. В нем в отличие от предыдущих рекомендаций выделены три уровня оказания помощи пациентам с ГЭРБ: самолечение, первичная медицинская помощь (врач-терапевт), специализированная медицинская помощь (гастроэнтеролог). Согласно этому алгоритму, признано целесообразным наряду с ИПП применять антациды и альгинаты как необходимый компонент терапии у больных с эндоскопически позитивной ГЭРБ на всех трех уровнях ее лечения.
Существуют категории пациентов, которым не могут быть назначены ИПП в связи с индивидуальной непереносимостью, развитием побочных эффектов при лечении, беременностью [13]. Изжога, основной симптом ГЭРБ, встречается примерно у 50—80% беременных [14]. Особенность фармакотерапии ГЭРБ у беременных заключается в том, что большинство антисекреторных препаратов проникает через гематоплацентарный барьер и могут быть потенциально опасны для плода. Возможность широкого применения ИПП и Н2-блокаторов при беременности не доказана, так как специальных исследований по изучению их те-ратогенности не проводилось [15].
Антациды и альгинаты считаются наиболее безопасными для лечения ГЭРБ у беременных. Однако следует помнить, что антациды с содержанием алюминия обладают потенциальной способностью оказывать нейротоксическое действие на плод, а препараты магния нельзя принимать в последние недели беременности из-за токолитического действия. Значительных побочных эффектов не отмечается только у антацидов, содержащих кальций [16].
Хорошей альтернативой антацидам являются альгинаты, эффективность и безопасность которых при ГЭРБ у беременных неоднократно подтверждена [17]. Прием Гевискона в течение месяца приводил к купированию изжоги и других диспептических явлений у 98% женщин во II—III триместрах беременности [18]. Исчезновение изжоги отмечали 90% беременных на сроках 38 нед и менее на фоне 4-недельного курса Гевискона форте [19].
На сегодняшний день все больше авторов сообщают о недостаточной эффективности ИПП при ГЭРБ. Примерно для 20— 30% больных, особенно с неэрозивной ГЭРБ и (или) внепище-водными ее проявлениями, исходно характерен плохой ответ на терапию ИПП [20—22]. Среди причин, определяющих недостаточную эффективность ИПП, называют низкую приверженность лечению, снижение биодоступности и быстрый метаболизм ИПП, истинную резистентность к ИПП, ночной кислотный прорыв, постпрандиальный кислотный карман. Недостаточная приверженность лечению ИПП может быть следствием его большой длительности, высокой стоимости, а также отсроченного, постепенного начала действия ИПП [9]. Первый прием ИПП купирует изжогу лишь у 30% больных, при этом у большинства изжога не уменьшается в течение двух первых дней лечения [23]. Поскольку эффект ИПП наступает не сразу, и может пройти несколько дней, прежде чем симптомы исчезнут, больной может расценить назначенное лечение как неэффективное и отказаться от него. Между тем однократный прием альгинатного препарата Геви-скон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин [24]. Поэтому на начальном этапе лечения ИПП следует сочетать с альгинатами. Проведенное в Японии исследование по сопоставлению эффективности комбинированной терапии ИПП с альгинатом и монотерапии ИПП у больных с неэрозивной ГЭРБ показало, что полное исчезновение симптомов достоверно чаще наблюдалось у больных принимавших ИПП и альгинат (56,7%), чем у больных, лечившихся только ИПП (25,7%) [25].
У 10—30% пациентов с эндоскопически негативной формой ГЭРБ не удается стойко контролировать симптомы, из-за чего возникает проблема неэффективности лечения. У большинства таких больных вне зависимости от наличия (отсутствия) терапии заболевание не склонно к прогрессированию [1]. Следовательно, основными целями его лечения является быстрое купирование и контроль симптомов, что обеспечивает нормализацию самочувствия и качество жизни больного. Для лечения эндоскопически
негативной формы ГЭРБ предлагается монотерапия альгинатами [26]. Ее эффективность подтверждена результатами многоцентрового исследования ВИА АПИА: прием Гевискона в течение недели приводил к купированию изжоги у 48,6% больных, в течение двух недель — у 84,2% больных [27].
Большинство больных ГЭРБ предъявляют жалобы на изжогу, возникающую после еды [28]. Этот факт кажется своеобразным парадоксом, так как пища, оказывая буферное действие, снижает кислотность желудочного сока. Объяснение этому нашли Fletcher и соавт. [29], когда в исследовании с рН-мониторингом у здоровых добровольцев они обнаружили область с очень высокой кислотностью желудочного сока на поверхности желудочного содержимого в месте пищеводно-желудочного перехода. Эта область, в которой желудочный сок плохо смешивается с пищей, получила название «кислотный карман». Он формируется после еды как у больных ГЭРБ, так и у здоровых людей. Однако у больных рефлюкс-эзофагитом он имеет большие размеры, особенно при наличии большой грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Распространяясь в проксимальном направлении кислотный карман достигает нижнего пищеводного сфинктера и дистальной части пищевода (до 6 см выше переходной зоны) [30, 31]. Риск развития кислого гастроэзофагеального рефлюкса определяется положением «кармана» относительно диафрагмы. У пациентов с рефлюкс-эзофагитом и ГПОД он чаще располагается на уровне пищеводного отверстия диафрагмы или выше нее, при этом его наддиафрагмальное положение намного повышает вероятность возникновения рефлюкса [32, 33]. Именно кислотный карман является источником кислоты, поступающей в дис-тальный отдел пищевода после приема пищи, и представляет собой уникальную терапевтическую мишень. У больных ГЭРБ на фоне применения ИПП кислотный карман сохраняется [34—36].
Имеющиеся данные позволяют считать альгинаты средством, непосредственно влияющим на кислотный карман. Они представляют собой натуральные полисахаридные полимеры, которые при контакте с кислотой в желудке в течение нескольких минут преципитируют в вязкий гель с низкой плотностью и близким к нейтральному рН [37]. Бикарбонат натрия, входящий в состав препарата, в присутствии кислоты желудочного сока превращается в углекислый газ, который захватывается альгинатным гелем, придавая ему плавучесть. В результате альгинатный гель плавает как «плот» на поверхности желудочного содержимого в отличие от антацидов, которые погружаются в дистальную часть желудка [38].
Новая форма альгинат-антацидного препарата — Гевискон Двойное Действие содержит 500 мг натрия альгината, 213 мг натрия бикарбоната и 325 мг кальция бикарбоната в 10 мл суспензии. Карбонат кальция при этом является не только антацидом, но и источником ионов кальция, соединяющих полимерные цепочки альгината, которые повышают прочность альгинатного «плота» [37].
Результаты проведенных исследований с использованием магнитно-резонансной томографии, сцинтиграфии, манометрии с высоким разрешением, импедансного мониторинга рН свидетельствуют о том, что Гевискон Двойное Действие образует устойчивый альгинатный «плот» в проксимальном отделе желудка, который захватывает кислотный карман и, взаимодействуя с ним, перемещает его в дистальном направлении, сокращая количество кислых рефлюксов. Механизм действия препарата сохраняется у больных с крупными ГПОД. Полученные данные демонстрируют эффективность влияния альгинат-антацидного препарата Гевискон Двойное Действие непосредственно на кислотный карман при отсутствии системного действия [39, 40].
Подводя итоги, можно утверждать, что альгинаты следует рекомендовать на этапе первой медицинской помощи необследованным пациентам с легкими симптомами ГЭРБ и на всех этапах медицинской помощи в качестве средства комбинированной терапии ГЭРБ, беременным при появлении у них симптомов ГЭРБ и больным ГЭРБ с постпрандиальной изжогой в качестве средства выбора (Гевискон Двойное Действие в сочетании с ИПП).
Е.С. Веткова и соавт.
ЛИТЕРАТУРА
1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R; Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101(8):1900-1920.
2. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiology of gastro-esophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2005;54(5):710-717.
3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. Результата: Многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ). Терапевтический архив. 2011;1:45-50.
4. Frieling T. Antireflux therapy — more than acid reduction. Internist (Berl). 2004;45:1364-1369.
5. Ивашкин В.Л., Трухманов А. С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике. Русский медицинский журнал. 2003;11(2):43-48.
6. Маев И.В., Трухманов А.С. Лекарственная терапия неэрозивной рефлюксной болезни. Русский медицинский журнал. 2004;12(24):1402-1409.3.
7. Wolfe MM, Lowe RC. Investing in the Future of GERD. J Clin Gastroenterol. 2007;41:209.
8. Drossman D. Rome III: The functional gastrointestinal disorders. McLean V.A.: Degnon Associates, Inc.; 2006:369-418.
9. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Гастроэзо-фагеальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы. РЖГГК. 2011;ХХ1(4):4-13.
10. Tran T, Lowry AM, El-Serag HB. Meta-analysis: the efficacy of over-the-counter gastro-esophageal reflux disease therapies. Aliment Pharmacol Ther. 2006;25(2):143-153.
11. Исаков В.А., Морозов С.В., Ставраки Е. С., Комаров Р. М. Анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения (АРИАДНА). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008;1:20-29:(Шифр Э647817/2008/1)
12. Tytgat GN, McColl K, Tack J, Holtmann G, Hunt RH, Malfert-heiner P, Hungin AP, Batchelor HK. New algorithm for the treatment of gastro-esophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(3):249-256.
13. Tytgat G, Headings R Muller-Lissner S Kamm MA, Scholmerich J, Berstad A, Fried M, Chaussade S, Jewell D, Briggs A. Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18(3):291-301.
14. Елохина Т.Б., Тютюнник В.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при беременности. РМЖ. 2008; 16(19): 1243-1247.
15. Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J Maton P, Breiter J.HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gcv/pubmed/?term=Breiter JR[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=11280530"R., Hwang C, Marino V, Hamelin B, Levine JG; Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2001;96 (3):656-665.
16. Madanick RD, Katz PO. GERD and pregnancy. Practical Gastro-enterology. 2006;30:30-39
17. Lang GD, Dougall A. Comparative study of Algicon suspension and magnesium trisilicate mixture in the treatment of reflux dyspepsia of pregnancy. Br J Clin Pract. 1990;66:48-51.
18. Uzan M, Uzan S, Surean C, Richard-Berthe C. Heartburn and regurgitation in pregnancy, efficacy and innocuousness of treat-
ment with Gaviscon suspension. Rev Fr Gynecol Obstet. 1988;83:569-572.
19. Lindow SW, Regnell P Sykes J, Little S. An open-label, multicentre study to assess the safety and efficacy of a novel reflux suppressant (Gaviscon Advance) in the treatment of heartburn during pregnancy. International J of Clinical Practice. 2003;57(3):175-179.
20. Dean BB, Gano Jr A D, Knight K Ofman JJ, Fass R. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(8):656-664.
21. Liker HR, Ducrotter P, Malfertheiner P. Unmet medical needs among patients with gastroesophageal reflux disease: a foundation for improving management in primary care. Dig Dis. 2009;27:62-67.
22. Mastronarde JG, Anthonisen NR, Castro M. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma. N Engl J Med. 2009;360:1487-1499.
23. McQuaid KR, Laine L. Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и ме-таанализ клинических испытаний. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. (Русское издание). 2008;1(3):184-192.
24. Strugala V, Dettmar PW, Sarratt K, Sykes J, Berry P, Thomas E. A randomized, controlled, crossover trial to investigate times to onset of the perception of soothing and cooling by over-the-counter heartburn treatments. JInt Med Res. 2010;38:449-457.
25. Manabe N, Haruma K, Ito M, Takahashi N, Takasugi H, Wada Y, Nakata H, Katoh T, Miyamoto M, Tanaka S. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial. Dis Esophagus. 2012;25(5) :373-380.
26. Kapadia CJ, Mane VB. Raft-forming agents: antireflux formulations. DrugDev IndPharm. 2007;33(12):1350-1361.
27. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А., Джулай Г.С., Бутов М.А., Абдулхаков Р.А., Еремина Е.Ю., Тарасова Л.В., Сафонова О.В., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА». Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010;6:70-76.
28. Oliver KL, Davies GJ. Heartburn: influence of diet and lifestyle. NutrFoodSci. 2008;38:548-554.
29. Fletcher J, Wirz A, Young J, Vallance R, McColl KE. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology. 2001;121(4):775-783.
30. Beaumont H, Bennink R J, de Jong J, Boeckxstaens GE. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GORD. Gut. 2010;59:441-451.
31. Pandolfino J, Ghosh S, Zhang Q, Han A, Kahrilas PJ. Upper sphincter function during transient lower esophageal sphincter relaxation (tLOSR): it is mainly about microburps. Neurogastroen-terolMotil. 2007;19:203-210
32. Sgouros S, Mpakos D, Rodias M, Vassiliades K, Karakoidas C, Andrikopoulos E, Stefanidis G, Mantides A. Prevalence and axial length of hiatus hernia in patients, with nonerosive reflux disease: a prospective study. J Clin Gastroenterol. 2007;41(9):814-818.
33. Scheffer R, Bredenoord A, Hebbard G, Smout AJ, SamHYPER-LINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Samsom M[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=20105278"som M. Effect of proximal gastric volume on hiatal hernia. Neurogastroen-terolMotil. 2010;22(5):552-556.
34. Frazzoni M, De Micheli E, Grisendi A, Savarino V. Hiatal hernia is the key factor determining the lansoprazole dosage required for
effective intra-oesophageal acid suppression. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(5):881-886.
35. Vo L, Simonian H, Doma S, Fisher RS, Parkman HP. The effect of rabeprazole on regional gastric acidity and the postprandial car-dia/gastro-esophageal junction acid layer in normal subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(11):1321-1330.
36. Morgan D, Pandolfino J. Clinical trial: gastric acid suppression in Hispanic adults with symptomatic gastroesophageal reflux disease — comparator study of esomeprazole, lansoprazole, and panto-prazole. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):200-208.
37. Hampson F, Farndale A, Strugala V et al. Alginate rafts and their characterization. Int JPharm. 2005;294:137-147.
38. Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, Jacoby HI. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:669-690.
39. Kwiatek M, Roman S, Fareeduddin A, PandolfHYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pandolfino JE[Author] &cauthor=true&cauthor_uid=2153 5446 "ino JE, Kahrilas PJ. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial 'acid pocket' in symptomatic GERD patients. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(1):59-66.
40. Rohof W, Bennink R, Boeckxstaens G. Effect of PPIs on the size, position and acidity of the postprandial acid pocket. Gastroenter-ology. 2012;142(5):92.
Поступила 20.03.2015
