CC BY
19ОБЗОРЫ
© Д.С. Бордин, 2014
«Кислотный карман» как патогенетическая основа и терапевтическая мишень при гастроэзофагальной рефлюксной болезни
Д.С. БОРДИН
ГБУЗ Москвы «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения Москвы»
The acid pocket as the pathogenic basis and therapeutic target in gastroesophageal reflux disease
D.S. BORDIN
Moscow Clinical Research and Practical Center, Moscow Healthcare Department Аннотация
Ведущим фактором патогенеза гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) является желудочно-пищеводный рефлюкс. Описан ряд механизмов его формирования (снижение давления и транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера, повышение внутрибрюшного давления, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы). При этом источником рефлюкса является «кислотный карман», образующийся после приема пищи. Приведены данные литературы о клиническом значении «кислотного кармана» при ГЭРБ, факторах, влияющих на его размер и расположение. Показана эффективность препаратов, используемых для лечения больных ГЭРБ с позиции их влияния на «кислотный карман». Ингибиторы протонного насоса уменьшают объем и повышают рН «кислотного кармана» путем воздействия на кислотопродукцию желудка. Прокинетики способны перемещать «кислотный карман» от пищеводно-желудочного перехода. Лекарственная форма, содержащая альгинат и антацид, сочетает физический антирефлюксный эффект альгината и нейтрализацию «кислотного кармана» антацидом.
Ключевые слова: патогенез ГЭРБ, «кислотный карман», альгинаты.
Gastroesophageal reflux is the leading factor of the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease (GERD). A number of mechanisms (decreased pressure and transient relaxation of the lower esophageal sphincter, increased intraabdominal pressure, hiatal hernia) for its development are described. At the same time, the acid pocket occurring after meals is a source of reflux. The data available in the literature on the clinical relevance of the acid pocket in GERD and on the factors influencing its size and location are given. The efficacy of drugs used to treat GERD in terms of their effect on the acid pocket is shown. Proton pump inhibitors reduce the volume of the acid pocket and increase its pH, by affecting gastric acid production. Prokinetic agents are able to displace the acid pocket from the gastroesophageal junction. An alginate-antacid formulation combines the physical antireflux effect of alginate and the acid-induced neutralization of the acid pocket.
Key words: pathogenesis of gastroesophageal reflux disease; acid pocket; alginates.
ГПОД — грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
ГЭР — гастроэзофагальный рефлюкс
ГЭРБ — гастроэзофагальная рефлюксная болезнь
ИПН — ингибиторы протонного насоса
НПС — нижний пищеводный сфинктер
ПБ — пищевод Барретта ПЖП — пищеводно-желудочный переход СОП — слизистая оболочка пищевода ТР НПС — транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера
Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — состояние, развивающееся в случае, если рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. ГЭРБ проявляется широким спектром пищеводных (прежде всего, изжогой и регургитацией) и внепище-водных (ассоциированные с рефлюксом бронхиальная астма, кашель, ларингит и др.) симптомов. Осложнениями ГЭРБ являются рефлюкс-эзофагит, стриктуры, пищевод Барретта (ПБ), аденокарцинома пищевода [1].
Распространенность ГЭРБ в Москве составляет 23,6%, в городах России, по данным исследования МЭГРЕ, — 11,3—14,3% [2]. В странах Западной Европы она колеблется от 10% в Испании и Великобритании до 17% в Швеции, в США — от 13 до 29% [3].
В основе патогенеза заболевания лежат моторные нарушения, ведущие к дисфункции антирефлюксных механизмов и возникновению патологического гастроэзофагального рефлюкса (ГЭР). Развитию ГЭР способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод, обусловленный тем, что внутри-брюшное (внутрижелудочное) давление выше внутригрудного. Препятствует ГЭР зона высокого давления между желудком и
пищеводом, представленная двумя компонентами: сфинктерным (внутренним), определяемым тонусом нижнего пищеводного сфинктера (НПС), и внесфинктерным (наружным). Последний формируется из ножек диафрагмы (диафрагмально-пищеводной связки), острого угла Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), круговых мышечных волокон кардиального отдела желудка, розетка кардии. Существенную роль играют длина абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости [4].
Факторами, способствующими возникновению ГЭР, являются абдоминальное ожирение, запор, метеоризм, беременность, ведущие к повышению внутрибрюшного давления; нарушение опорожнения желудка, функциональной или органической природы желудочный или дуоденальный стаз, при которых возрастает внутрижелудочное давление.
Контактная информация:
Бордин Дмитрий Станиславович — д.м.н., в.н.с.; 111123 Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; тел. +7(495)304-9551; e-mail: dbordin@mail.ru
Несостоятельность НПС связывают со снижением давления покоя и увеличением частоты и продолжительности эпизодов его транзиторных расслаблений (ТР НПС) [5]. Давление покоя НПС чрезвычайно вариабельно. В его регуляции принимают участие нервные и гуморальные механизмы. Мышцы НПС сокращаются в ответ на холинергические воздействия и стимуляцию а-адренорецепторов. Напротив, стимуляция |3-рецепто-ров расслабляет данный сфинктер [6]. Тонус НПС снижается при глотании, а также в результате вагусных влияний через пре-ганглионарные холинергические волокна и постганглионарные неадренергические и нехолинергические нервные волокна [7]. При этом снижение тонуса НПС происходит под влиянием ва-зоактивного интестинального полипептида и оксида азота, являющихся нейротрансмиттерами нехолинергических нервных волокон [8].
Тонус НПС может резко снижаться под действием ряда стимулов, таких как курение, употребление жиров, алкоголя, приема ряда лекарственных препаратов (нитраты, антагонисты кальция, м-холиномиметики, антихолинергические, бензодиазепины, эстрогены и др.). В качестве одной из причин прогрессирующего увеличения числа больных ГЭРБ называют увеличение употребления продуктов, содержащих большие концентрации нитратов и пищевых консервантов, что может потенцировать чрезмерное расслабление НПС [9]. Снижение тонуса НПС прогрессирует с возрастом, при развитии мышечной атрофии.
ТР НПС необходимы для выпускания проглоченного с пищей воздуха. Их стимулирует растяжение верхней части желудка воздухом или пищей [10]. Однако у больных ГЭРБ наблюдается больше эпизодов ТР НПС, чем у здоровых. При этом увеличивается не только абсолютное количество, но и доля ТР НПС, ассоциированная с рефлюксом. Кроме того, у здоровых ГЭР, возникающий при ТР НПС, сопровождается усилением вторичной перистальтики, обеспечивающей удаление рефлюксата из пищевода (клиренс пищевода). Напротив, у больных ГЭРБ регистрируется снижение перистальтической активности пищевода [11].
Важным фактором, способствующим возникновению и отягощающим течение ГЭРБ, является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). При формировании ГПОД НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного в зону низкого внутригрудного давления, происходит разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера, что нарушает его нормальное функционирование. При ГПОД страдает пищеводный клиренс и увеличивается частота ТР НПС [12].
Избыточная масса тела рассматривается как фактор, который повышает риск возникновения или учащения ГЭР как за счет увеличения внутрибрюшного давления, так и вследствие повышения риска возникновения ГПОД. Провоцируют ГЭР длительные наклоны туловища вперед и горизонтальное положение тела.
Большинство эпизодов рефлюкса кислым содержимым и изжоги наиболее часто наблюдается после приема пищи, что отчасти объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка. Вместе с тем буферный эффект пищи обеспечивает повышение внутрижелудочного pH с 1,0—2,0 до 2,5 и более [13]. При превышении порога pH 2,5 кислота, поступающая в пищевод, редко вызывает симптомы [14]. Следовательно, появление обусловленных рефлюксом симптомов после приема пищи выглядит парадоксально [15].
Этот парадокс побудил J. Fletcher и соавт. [16] провести серию экспериментов, в которых показано, что натощак среднее внутрижелудочное значение рН составляет 1,4. После еды рН увеличивается до 4,4, но в области, прилегающей к пищеводно-желудочному переходу (ПЖП), остается равным 1,6. Следовательно, после приема пищи на поверхности содержимого желудка образуется слой небуферизованной кислоты, названный «кислотным карманом» [16]. Он и является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода.
Формированию «кислотного кармана» способствует плохое смешивание кислоты и стимулирующей ее секрецию пищи в проксимальном отделе желудка. Его относительная неподвижность необходима для выполнения накопительной функции, в то
время как интенсивные перистальтические сокращения, обеспечивающие эффективное перемешивание секрета с пищей, наблюдаются ниже, в более дистальных отделах желудка [17, 18].
Наличие «кислотного кармана» подтверждено многочисленными исследованиями с использованием разных методов, включая измерение рН с помощью перемещения электрода и нескольких стационарных электродов, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию после введения технеция пертехне-тата и магнитно-резонансную томографию [19, 20].
Представление о «кислотном кармане» как источнике ГЭР подтверждает хорошая корреляция значений рН в «кислотном кармане» и самым низким значением рН рефлюксата [21]. A. Clarke и соавт. [22] провели регистрацию рН в просвете желудка натощак и после еды в режиме реального времени посредством блока из 12 рН-электродов. Были зафиксированы парадоксальные изменения рН в кардиальном отделе желудка после еды, которые снижались (содержимое становилось более кислым), в то время как в остальных отделах желудка наблюдался подъем рН. В опубликованном авторами клиническом примере «кислотный карман» появился через 17 мин после приема пищи, постепенно расширяясь и становясь более кислым до 44-й минуты (см. рис. 1 на цв. вклейке). На 48-й минуте был зафиксирован эпизод кислого ГЭР, источником которого мог быть только «кислотный карман» [22].
Формирование «кислотного кармана» после приема пищи происходит и у здоровых, и у больных ГЭРБ. Однако источником кислотного рефлюкса этот карман становится при определенном положении относительно ПЖП. Показано, что при расположении проксимального края «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой кислотными были 74—85% всех эпизодов ГЭР, в то время как при его положении ниже диафрагмы — лишь 7—20% [23]. Следовательно, отличительной чертой ГЭРБ является миграция верхней границы «кислотного кармана» через ПЖП. При этом «кислотный карман» становится двухкомпо-нентным: дистально от ПЖП расположен объемный резервуар, возникающий после приема пищи; проксимально — зона под-кисления слизистой оболочки пищевода (СОП), названная J. Pandolfino «кислотная пленка» [24].
С феноменом кислотной пленки связывают высокую распространенность повреждения СОП вблизи ПЖП. При проведении рН-мониторинга рН-электрод в пищеводе располагают на 5 см проксимальнее верхнего края НПС. Именно здесь принято фиксировать эпизоды ГЭР. Вместе с тем эрозии и метаплазию часто выявляют в непосредственной близости к Z-линии (ПЖП). Во многом это объясняют данные, полученные J. Fletcher и соавт. [25] при 24-часовом рН-мониторинге пищевода на расстоянии 0,5 и 5,5 см от НПС. Оказалось, что в первой точке время с pH <4, отражающее продолжительность воздействия кислоты на пищевод, было примерно в 6 раз больше, чем во второй (11,7% против 1,8%; _р<0,001) [25]. Рефлюксы короткого сегмента с меньшей вероятностью, чем обычные, сопровождаются симптомами, но с ними может быть связано развитие метаплазии и неоплазии в области ПЖП. Эта концепция позволяет объяснить, почему корот-косегментный ПБ встречается в несколько раз чаще, чем длинно-сегментный [26].
Результат воздействия ГЭР на СОП определяется составом, длительностью воздействия (определяемого адекватностью пищеводного клиренса) и собственной резистентностью СОП. Прослеживается выраженная связь между вероятностью развития рефлюкс-эзофагита и длительностью закисления пищевода. Апикальная мембрана многослойного эпителия пищевода является кислотоустойчивой, поэтому принципиально важно поступление в просвет пищевода пепсина, активированного соляной кислотой. В экспериментальных исследованиях показано, что добавление к соляной кислоте пепсина сопровождается более значительным повреждением пищевода, чем при воздействии только соляной кислоты [27]. Клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого. Желчным кислотам придается существенное значение в патогенезе ПБ [28]. Следует отметить, что желчные кислоты обнаруживаются в «кислотном кармане» [29].
Рис. 2. Примеры определения рН в проксимальном отделе желудка, зоне ПЖП (серая полоса) и в дистальном отделе пищевода у 2 больных ГЭРБ, принимавших альгината в комбинации с антацидом [36]. На оси Х отмечено положение точки измерения рН относительно ноздрей. На оси Y — уровень рН. Черным кружком обозначено положение проксимальной точки перехода от рН <4 к рН >4, белым — дистальной точки перехода от рН >4 к рН <4.
До приема пищи (а) окисленный сегмент в виде «кислотной пленки» выявлен в проксимальном отделе желудка на нижней границе ПЖП (больной А) или в дистальном отделе пищевода (больной Б). После приема пищи (б) положение проксимальной точки перехода рН оставалось неизменным, при этом появлялась дистальная точка перехода рН в желудке (больной А) или в пищеводе (больной Б). Между точками перехода рН появился «кислотный карман», расположенный на поверхности содержимого желудка. В проксимальном отделе желудка (49—55 см от ноздрей) больного А отмечено повышение рН более 6, отражающее буферный эффект пищи. После приема гевискона (в) окисленный сегмент у больного А не обнаруживался у больного А и был сдвинут дистально у больного В.
Ранее показано, что ГПОД ухудшает функцию НПС и клиренс пищевода. Помимо этого ГПОД влияет на размер и расположение «кислотного кармана» [22]. Все эти факторы способствуют увеличению времени воздействия кислоты на пищевод. С помощью многомерного регрессионного анализа показано, что наличие ГПОД и расположение «кислотного кармана» над диафрагмой служат надежными независимыми факторами риска кислотного рефлюкса во время ТР НПС [23]. Непрерывный мониторинг расположения ПЖП у здоровых добровольцев после приема пищи подтвердил, что при ТР НПС происходит выраженное проксимальное смещение ПЖП в среднем на 4,3 см, а это сопоставимо со значительным грыжеобразованием [30]. Пространственное разобщение НПС и ножек диафрагмы, изменяя положение «кислотного кармана», становится важным фактором, способствующим усилению кислотного рефлюкса. Этим объясняется связь размера ГПОД с эпизодами повышенной кислотности и повреждением пищевода [31]. Уменьшение размера ГПОД снижает риск развития кислотного рефлюкса в 2—4 раза [32], что связано с перемещением «кислотного кармана» в дис-тальном направлении. Таким образом, положение «кислотного кармана» и размер ГПОД тесно связаны друг с другом и являются основными факторами риска развития кислотного рефлюкса и ГЭРБ.
Для лечения ГЭРБ применяют ингибиторы протонного насоса (ИПН), прокинетики, антациды и альгинаты. Метаанализ клинических исследований, посвященных медикаментозному лечению изжоги, показал, что вероятность ее устранения возрастает по мере угнетения секреции кислоты: относительный риск развития изжоги при назначении прокинетиков составил 0,86; блокаторов рецепторов гистамина 2-го типа (Н2) — 0,77; ИПН — 0,37 [33].
При приеме ИПН значительных изменений в расположении «кислотного кармана» не происходит, однако наблюдается уменьшение его размеров и увеличение рН с 1 до 4 [24]. Отмечена четкая корреляция между значениями рН «кислотного кармана» и рН рефлюксата. Следовательно, эффективность ИПН при ГЭРБ определяется выраженностью повышения рН «кислотного кармана».
Эффект прокинетиков связан с повышением тонуса НПС, ускорением опорожнения желудка, и, как следствие, с воздействием на «кислотный карман». Так, обладающий прокинетиче-ской активностью эритромицин подавляет «кислотный карман» [34]. Показано, что у больных ГЭРБ с малыми ГПОД (<3 см) прием азитромицина по сравнению с плацебо уменьшает размер грыжи, увеличивает период ее стабилизации и способствует перемещению «кислотного кармана» в более дистальное положение. При этом наблюдалось снижение интенсивности кислотного рефлюкса (с 38 до 17%), тогда как общее количество рефлюк-сов не изменилось. У больных с большими грыжами (> 3 см) эти эффекты не наблюдались [35].
Альгинаты при приеме внутрь реагирует с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. Образование «альгинатного плота» происходит между пищеводно-желудочным соединением и твердой пищей, именно там, где располагался бы «кислотный карман». Плавая на поверхности содержимого желудка, «плот» физически препятствует возникновению ГЭР. Дополнительными эффектами комбинации альгината и антацида являются нейтрализация «кислотного кармана» и/или его перемещение в дис-тальном направлении от ПЖП (рис. 2) [36].
Исходя из концепции «кислотного кармана» становится понятно, что одной из причин неэффективности ИПН является сохранение объема его содержимого, достаточного для заброса в
пищевод, т.е. роль слабокислого и щелочного (дуоденогастраль-ного/желчного) рефлюксов.
Преодоление неэффективности лечения ИПН у таких больных может быть обеспечено увеличением дозы препарата или его заменой другим ИПН. На удвоенные дозы ИПН отвечают лишь около 60—70% больных [37]. Кроме того, долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПН потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, к числу которых относят кишечные инфекции, внебольничную пневмонию, перелом шейки бедренной кости и др. [38]. Комбинация ИПН с альгинатом позволяет получить клинический эффект без увеличения дозы ИПН.
При сопоставлении эффективности комбинированной терапии (ИПН и альгинат) и монотерапии ИПН у больных неэрозивной ГЭРБ показано, что полное купирование симптомов с отсутствием изжоги на протяжении 7 дней подряд и более достоверно чаще наблюдалось в группе комбинированной терапии (56,7% против 25,7%) [39]. Важно отсутствие фармакокинетического взаимодействия альгинатов и ИПН [40].
Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных с 1972 по 2005 г., в которых оценивалась эффективность безрецептурных препаратов, применяемых для лечения ГЭРБ, свидетельствует, что по сравнению с плацебо-эффектом относительная выгода применения блокаторов Н2-рецепторов достигает 41%, комбинаций альгината и антацида — 60%, а антацида — лишь 11% [41].
Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [42]. При курсовом лечении 148 больных ГЭРБ к 7-му дню лечения изжога стойко купировалась у 48,6%, регургитация — у 64,6% больных. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14-му дню изжога была стойко устранена у 84,2%, регургитация у 88,5% больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей их самочувствия и качества жизни [43]. В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме гевискона отмечено у 74—81% больных [44].
Логично полагать, что прекращение симптома после приема препарата, оказывающего антирефлюксное действие, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ предложен альгинат-ный тест (чувствительность 96,7%, специфичность 87,7%): оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии геви-скона при изжоге [45]. Быстрое устранение изжоги дает основание врачу поставить диагноз ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги служит поводом для углубленного инструментального обследования больного.
В основе патогенеза ГЭРБ лежит ГЭР. Его возникновение обусловлено рядом механизмов, но источником является «кислотный карман», образующийся после приема пищи. Эффективность используемых при лечении ГЭРБ препаратов во многом обусловлена влиянием на размер, расположение или значение рН «кислотного кармана». ИПН уменьшают объем и повышают рН «кислотного кармана» путем воздействия на кислото-продукцию желудка. Прокинетики способны перемещать «кислотный карман» от ПЖП. Альгинаты физически препятствуют ГЭР, т.е. дают антирефлюксный эффект, что позволяет их использовать как для быстрого устранения, так и для контроля симптомов ГЭРБ в виде монотерапии или в комбинации с ИПН. Купирование изжоги при однократном приеме альгината (альгинатный тест) является дополнительным критерием диагноза ГЭРБ. Эффективность лекарственной формы, содержащей альгинат и антацид, объясняется сочетанием физического антирефлюксного эффекта первого и нейтрализации «кислотного кармана» вторым.
ЛИТЕРАТУРА
1. Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P. et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global
Evidence-Based Consensus. Am J Gastroenterol 2006; 1900—1920.
101:
2. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты Многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэ-зофагеальной РЕфлюксной болезни в России» («МЭГРЕ»). Тер арх 2011; 1: 45—50.
3. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A. et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review. Gut 2005; 54: 710—717.
4. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003; 98 (3): 2—7.
5. Pandolfino J.E., Zhang Q.G., Ghosh S.K. et al. Transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux: mechanistic analysis using concurrent fluoroscopy and high-resolution manometry. Gastroenterology 2006; 131: 1725—1733.
6. Dickman R, Fass R. The pathophysiology of GERD. In: Grranderath F.A., Kamolz T., Pointher R. (eds.) Gastroesophageal reflux disease. principles of disease, diagnosis, and treatment. Wien-NewYork: Springer 2006: 13—22.
7. Bremner R.M., Hoeft S.F., Costantini M. et al. Pharyngeal swallowing. The major factor in clearance of esophageal reflux episodes. Ann Surg 1993; 218: 364—369.
8. ИвашкинВ.Т., ТрухмановА.С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос журн га-строэнтерол гепатол колопроктол 2010; 2: 13—19.
9. Iijima K, Henry E., Moriya A. et al. Dietary nitrate generates potentially mutagenic concentrations of nitric oxide at the gastroesophageal junction. Gastroenterology 2002; 122 (5): 1248—1257.
10. Pandolfino J.E., Ghosh S.K., Zhang Q. et al. Upper sphincter function during transient lower oesophageal sphincter relaxation (tLOSR); it is mainly about microburps. Neurogastroenterol Motil 2007; 19: 203—210.
11. Sifrim D., Holloway R. Transient lower esophageal sphincter relaxations: how many or how harmful? Am J Gastroenterol 2001; 96: 2529—2532.
12. Kahrilas P.J., Shi G., Manka M, Joehl R.J. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia. Gastroenterology 2000; 118 (4): 688—695.
13. McLaughlan G, Fullarton G.M., Crean G.P., McColl K.E. Comparison of gastric body and antral pH: a 24 hour ambulatory study in healthy voluteers. Gut 1989; 30: 573—578.
14. Smith J.L., Opekun A.R., Larkai E, Graham D.Y. Sensitivity of the esophageal mucosa to pH in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1989; 96: 683—689.
15. Kahrilas P.J. GERD pathogenesis, pathophysiology, and clinical manifestations. Cleve Clin J Med 2003; 70 (Suppl 5): S4—S19.
16. Fletcher J., Wirz A., Young J. et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology 2001; 121 (4): 775—783.
17. Goetze O, Treier R, Fox M. et al. The effect ofgastric secretion on gastric physiology and emptying in the fasted and fed state assessed by magnetic resonance imaging. Neurogastroenterol Motil 2009; 21: 725—742.
18. Kwiatek M.A., Fox M.R., Steingoetter A. et al. Effects of clonidine and sumatriptan on postprandial gastric volume response, antral contraction waves and emptying: an MRI study. Neurogastroenterol Motil 2009; 21: 928— 971.
19. Kahrilas P.J., McColl K, Fox M. et al. The acid pocket: a target for treatment in reflux disease? Am J Gastroenterol 2013; 108 (7): 1058—1064.
20. Clarke A.T., Wirz A.A., Manning J.J. et al. Severe reflux disease is associated with an enlarged unbuffered proximal gastric acid pocket. Gut 2008; 57: 292—297.
21. Rohof W., Bennink R., Boeckxstaens G. Effect of PPIs on the size, position and acidity of the postprandial acid pocket. Gastroenterology 2012; 142: S92.
22. Clarke A.T., Wirz A.A., Seenan J.P. et al. Paradox of gastric cardia: it becomes more acidic following meals while the rest of stomach becomes less acidic. Gut 2009; 58: 904—909.
23. Beaumont H., Bennink R.J., de Jong J. et al. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GORD. Gut 2010; 59: 441—451.
24. Pandolfino J.E., Zhang Q., Ghosh S.K. et al. Acidity surrounding the squamocolumnar junction in GERD patients: «acid pocket» versus «acid film». Am J Gastroenterol 2007; 102: 2633—2641.
25. Fletcher J., Wirz A., Henry E., McColl K.E. Studies ofacid exposure immediately above the gastro-esophageal squamocolumnar junction: evidence of short segment reflux. Gut 2004; 53: 168— 173.
26. Hirota W.K., Loughney T.M., Lazas D.J. et al. Specialized intestinal metaplasia, dysplasia, and cancer of the esophagus and esophagogastric junction: prevalence and clinical data. Gastroenterology 1999; 116: 277—285.
27. Namiot Z., Sarosiek J., Rourk R.M., McCallum R.W. Human esophageal secretion: mucosal response to luminal acid and pepsin. Gastroenterology 1994; 106: 973—981.
28. McQuaid K.R., Laine L., Fennerty M.B. et al. Systematic review: the role of bile acids in the pathogenesis of gastro-esophageal reflux disease and related neoplasia. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146—165.
29. Bisschops R., Sifrim D., De Greef T. A study of bile exposure immediately above the gastroesophageal junction in GERD patients. Gastroenterology 2006; 130 (4, Suppl. 2): A15.
30. Lee Y.Y., Whiting J.G., Robertson E.V. et al. Kinetics of transient hiatus hernia during transient lower esophageal sphincter relaxations and swallows in healthy subjects. Neurogastroenterol Motil 2012; 24: 990—539.
31. Sgouros S.N., Mpakos D., Rodias M. et al. Prevalence and axial length of hiatus hernia in patients, with nonerosive reflux disease: a prospective study. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 814—818.
32. Scheffer R.C., Bredenoord A.J., Hebbard G.S. et al. Effect of proximal gastric volume on hiatal hernia. Neurogastroenterol Motil 2010; 22: 552—556.
33. Van Pinxteren B., Numan M.E., Bonis P.A. et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database Syst Rev 2004 (4): CD002095.
34. Boecxstaens V., Bisschops R., Blondeau K. et al. Modulation of the postprandial acid and bile pockets at the gastro-esophageal junction by drugs that affect gastric motility. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 1370—1377.
35. Rohof W.O., Bennink R.J., de Ruigh A.A. et al. Effect of azithromycin on acid reflux, hiatus hernia and proximal acid pocket in the postprandial period. Gut 2012; 61: 1670—1677.
36. Kwiatek M.A., Roman S., Fareeduddin A. et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial «acid pocket» in symptomatic GERD patients. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 59—66.
37. Исаков В.А. НЭРБ и ЭРБ: две стороны одной медали? Клин гастроэнтерол и гепатол 2008; 3: 166—168.
38. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Длительная терапия ингибиторами протонной помпы: баланс пользы и рисков. Экспер и клин гастроэнтерол 2010; 9: 3—8.
39. Manabe N, Haruma K, Ito M. et al. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial. Dis Esophagus 2012; 25 (5): 373—380.
40. Dettmar P.W., Hampson F.C., Jain A. et al. Administration of an alginate based gastric reflux suppressant on the bioavailability of omeprazole. Indian J Med Res 2006; 123 (4): 517—524.
41. Tran T, Lowry A.M., El-Serag H.B. Meta-analysis: the efficacy of over-the-counter gastro-oesophageal reflux disease therapies. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25 (2): 143—153.
42. Kapadia C.J., Mane V.B. Raft-forming agents: antireflux formulations. Drug Dev Ind Pharm 2007; 33 (12): 1350—1361.
43. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. и др. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом: результаты многоцентрового исследования ВИА АПИА. Экспер и клин гастроэнтерол 2010; 6: 70—76.
44. MandelK.G., Daggy B.P., BrodieD.A., Jacoby H.I. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 669—690.
45. Бордин Д.С., Машарова А.А., Дроздов В.Н. и др. Диагностическое значение альгинатного теста при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспер и клин гастроэнтерол 2010; 12: 102—107.
Поступила 18.12.2013
