CC BY
8
УДК 616.98:5 78.825+616.98:5 78.828В1Л]-085.375.03:577.175.3 DOI: 10.26565/2313-6693-2021-43-04
МЕЛАТОН1Н, ЯК 1МУНОМОДУЛЯТОР У СКЛАД1
КОМБ1НОВАНО1 ТЕРАПП ГЕРПЕСВ1РУСНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ШК1РИ, АСОЦ1ЙОВАНИХ З В1Л
Дорош Д. М., Лядова Т. I., Попов М. М., КадигробI. В., Шустваль М. Ф., Маланчук Р. О.
Вступ. Високоактивна aHT^eipoBipycHa тератя е сучасним стандартом л^вания пацieнтiв з ВШ/СНЩом. Хоча aнтиpетpовipyснa теpaпiя е етютропною, досить ефективною вiдносно зниження вipyсного навантаження, pецидивyючi опypтонiстичнi шфекци можуть призводити до негативних нaслiдкiв при веденш таких пaцiентiв, а побiчнi ефекти можуть обмежити li ефектившсть. Вважалося, що мелaтонiн мае виключно епiфiзapне походження, але остaннi дослщжения показали, що вiн мае piзномaнiтнi вaжливi функци та сфери впливу: мелaтонiн посилюе iмyннy вiдповiдь T-хелпеpiв, pегyлюе продукцш цитокiнiв та мае аитиоксидантш влaстивостi.
Мета: дослiдження ефективносп мелaтонiнy у якостi iмyномодyлюючого засобу при геpпесвipyсних захворювань шк1ри, асоцшованих з ВIЛ-iнфекцiею у склaдi комбшовано! терапи.
Завдання дослiдження: визначити piвнi клiтин CD4+ в сиpовaтцi кpовi та дослвдити змiни показник1в iмyногpaми у пaцiентiв з геpпесвipyсною шфекщею, aсоцiйовaною з В1Л до та тсля терапи мелaтонiном та поpiвняти lx з piвнями контрольно! групи.
Матер1али та методи. У поточне дослвджения були вiдiбpaнi пaцiенти з В1Л, як1 мали геpпесвipyснy шфекцш, викликану ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЛ-3, ВЕБ та ВГЛ-8 у стадп загострення. Пaцiенти були pоздiленi на двi групи: I групу склали пащенти, як1 отримували aнтиpетpовipyснy терашю, вaлaцикловip у стандартних терапевтичних дозах та мелатонш у якостi iмyномодyлюючоl теапи, один раз на добу, ввечеpi у дозi 3 мг. До групи II належали пащенти, яш отримували iзольовaно aнтиpетpовipyснy теpaпiю у поеднанш з вaлaцикловipом. Клiнiчнy та лабораторну оцiнкy проводили до та тсля 30 дтв терапевтичного втручання.
Результати. У дослiдженнi брали участь сорок пащеипв з В1Л, яи мали геpпесвipyснy iнфекцiю у стади загострення; piвнi покaзникiв кл1тин CD4+ складали у середньому 311 ± 128. Усi пaцiенти отримували aнтиpетpовipyснy теpaпiю щонайменше п'ять рок1в iз сеpеднiм пеpiодом заражения 10 рошв. Пiсля терапевтичного втручання показники клттин CD4+ були значно вищi у суб'екпв I групи, як1 отримували aитиpетpовipyснy теpaпiю у поеднaинi з вaлaцикловipом та мелaтонiном, поpiвияно з суб'ектами контрольно! групи, як1 не отримували мелатонш тсля одного мюяця л1кувания. Рiвень клiтин CD4+ був вищим на 37 % у пащенпв, як1 вживали мелaтонiн, поpiвияно з групою контролю (p < 0,05). Поточне дослщжения продемонструвало, що у 60 % пащеипв (12/20) вщбулися позитивнi змiни показник1в iмyногpaми (p < 0,05). Знaчнi ввдмшносп мгж групами, як1 характеризувалися статистично значущою достовipнiстю ввдносно piвнiв клгтин CD4+ та показник1в iмyногpaми, вказують на те, що мелатонш позитивно вплинув на стан iмyнноi системи.
Висновок. Наше дослвджения довело сприятливий вплив мелaтонiнy на стан iмyнноi системи у пaцiентiв з геpпесвipyсними захворюваннями шк1ри, aсоцiйовaними з В1Л. Беручи до уваги низьку токсичшсть мелaтонiнy та його здaтнiсть зменшувати побiчнi ефекти та пiдвищyвaти ефектившсть терапевтичних зaсобiв, його застосувания може бути важливим та значущим у склащ комбшовано! терапи у поеднанш з високоактивною aнтиpетpовipyсною теpaпiею.
КЛЮЧОВ1 СЛОВА: вipyс iмyнодефiцитy людини, геpпесвipyснi захворювання шк1ри, клiнiчний пеpебiг, мелатонш, iмyнологiчнi показники, 1Л-31, ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЛ-3, ВЕБ , ВГЛ-8
1НФОРМАЦ1Я ПРО АВТОР1В
Дорош Д1ана Микола1вна, асистент кафедри iнфекцiйниx хвороб та кшшчно! iмyнологil медичного факультету, Харювський нaцiонaльний yнiвеpситет iменi В. Н. Каразша, майдан Свободи, 6, Харюв, Украгна, 61022, e-mail: diana.dorosh@karazin.ua, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4461-8051
Лядова Тетяна 1ван1вна, д. мед. и., професор, завщувач кафедри iнфекцiйниx хвороб та кшшчно! iмyнологil медичного факультету, Хapкiвський нацюнальний yиiвеpситет iмеиi В. Н. Каразша, майдан Свободи, 6, Харюв, Украша, 61022, e-mail: t.lyadova@karazin.ua, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9255-6019 Попов Микола Миколайович, д. мед. н., професор кафедри шфекцшних хвороб та клiнiчноl iмyнологil медичного факультету, Харювський нaцiонaльний yнiвеpситет iменi В. Н. Кapaзiнa, майдан Свободи, 6, Харюв, Украша, 61022, e-mail: mykola.m.popov@karazin.ua, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5759-9654
© Дорош Д. М., Лядова Т. I., Попов М. М., Кадигроб I. В., Шустваль М. Ф., 30
Маланчук Р. О., 2021
Кадигроб 1рина Володимирiвна, к. мед. н., доцент кафедри шфекцшних хвороб та клшчно! iMyHonorii медичного факультету, Харкiвський нацюнальний ушверситет iMeHi В. Н. Каразша, майдан Свободи, 6, Харкiв, Украша, 61022, e-mail: kadygrob13@gmail.com, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2551-0256 Шустваль Микола Федорович, д. мед. н., доцент кафедри шфекцшних хвороб та клшчно! iмунологи медичного факультету, Харквськийо нацiональний унiверситет iменi В. Н. Каразiна, майдан Свободи, 6, Харюв, Укра1на, 61022, e-mail: okia.mf@karazin.ua
Маланчук Роман Олександрович, к. мед. н., доцент кафедри шфекцшних хвороб та клшчно! iмунологil медичного факультету, Харювський нацiональний унiверситет iменi В. Н. Каразiна, майдан Свободи, 6, Харюв, Украша, 61022, e-mail: roman.malantschuk@gmail.com
Для цитування:
Дорош ДМ, Лядова Т1, Попов ММ, Кадигроб 1В, Шустваль МФ, Маланчук РО. МЕЛАТОНШ, ЯК 1МУНОМОДУЛЯТОР У СКЛАД КОМБ1НОВАНО1 ТЕРАПП ГЕРПЕСВ1РУСНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ШК1РИ, АСОЦ1ЙОВАНИХ З В1Л. Вiсник Харювського нацiонального унiверситету iменi В. Н. Каразша. Серiя «Медицина». 2021: 43; С. 30-39. DOI: 10.26565/2313-6693-2021-43-04
ВСТУП
Пандемiя вiрусу iмунодефiциту людини (В1Л) продовжуе залишатися одною з головних загроз громадському здоров'ю у свт. Високоактивна антиретровiрусна терапiя (ВААРТ), як единий стандарт етютропно! терапи, зменшуе захворю-ванiсть та смертнiсть, пов'язану з В1Л [1], але, незважаючи на те, що застосування ВААРТ знижуе частоту появи опортушстичних iнфекцiй (О1), вони продовжують залишатися головною причиною захворюваносп та смертностi [2]. Серед опортушстичних шфекцш велику групу складають герпесвiруснi шфекци (Г1), вони е частими машфест-ними формами дерматолопчних проявiв В1Л, якi подекуди можуть приводити до летальних випадкiв [3]. З шшо! сторони, антиретровiрусна тератя суттево пов'язана з перелiком несприятливих ефектiв: гiпертензiя та серцево-судинш розлади [4], дислiпiдемiя та лiподистрофiя. як наслщок зменшення печiнкового клiренсу сироваткового холестерину [5]; висока гепатотоксичнють [6, 7], особливо у пащент1в з вiрусними гепатитами. Таким чином, враховуючи можливi ризики та негативнi наслщки, використання ВААРТ потребуе новiтнiх пiдходiв.
Мелатонiн (МТ), або К-ацетил-5-метокситриптамш - основний гормон, що видшяеться епiфiзом, був виявлений та видшений з шишковидно! залози у 1958 рощ. Згодом екстрашнеальш джерела мелатоншу були виявленi в сiткiвцi ока [8], клггинах кiсткового мозку [9], тромбоцитах [10], шкiрi [11], лiмфоцитах [12] i в шлунково-кишковому тракп [13].
1нтерес до МТ, як потенцшного iмуномодулятора у якостi комбшовано! терапи В1Л/СН1Ду, обумовлений його ефектами: МТ посилюе iмунну вiдповiдь T-хелперiв [14], також стимулюе продукцiю цитоюшв, а саме: iнтерлейкiнiв (1Л), таких як 1Л-2, 1Л-6, 1Л-12 [15]; мае антиоксидантш властивостi: поглинае pÍ3HÍ органiчнi радикали, пiдвищуе антиоксидантний потенщал клiтини, стимулюючи синтез антиоксидантних ферментiв, таких як супероксиддисмутаза, глутатiонпероксидаза та глутатюнредук-таза, а також шдвищуе рiвень глутатiону, таким чином зменшуе токсичшсть лiкувальних засобiв [15], пригнiчуе утворення оксиду азоту, що спряе зменшенню запально! реакци [16]. Проведенi дослiдження пiдтверджують його iмуномодулюючу дiю при захворюваннях, яю супроводжуються iмунодефiцитними станами [17], а його висока ефективнють по вщношенню до Г1, надае широкi перспективи у якосп альтернативи терапИ ацикловiром [18]. Таким чином, мелатонiн - це, дшсно, багатообiцяючий засiб для лшування герпесвiрусних захворювань шкiри, асоцшованих з ВIЛ-iнфекцiею у складi комбшовано! терапи.
МЕТА
Метою дослiдження було дослщження ефективностi мелатонiну, у якосп iмуномодулюючого засобу при герпесвiрусних захворюваннях шюри, асоцiйованих з ВIЛ-iнфекцiею у складi комбiновано! терапи.
Завдання дослщження: визначити рiвнi клiтин CD4+ в сироватщ кровi та
дослщити змши показниюв iмунограми у пащенпв з герпесвiрусною iнфекцieю, асоцшованою з В1Л до та тсля Tepaniï мелатонiном та порiвняти ïx з рiвнями контрольноï групи.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
Дослiдження проводилося на 6a3i XapKiBCbKOÏ обласноï клiнiчноï iнфекцiйноï лiкарнi, яка е клiнiчною базою кафедри шфекцшних хвороб та клiнiчноï iмунологiï, з дотриманням етичних норм i принципiв Гельсiнськоï декларацiï Всесвiтньоï медичноï асоцiацiï про проведення наукових медичних дослiджень за участю людини, в рамках НДР кафедри «Роль iмунниx, аутоiмунниx та метаболiчниx розладiв у патогенезi шфекцшного процесу, що викликаний бактерiями, вiрусами, вiрусно-
бактерiальними асоцiацiями при гострому, затяжному та хрошчному перебiгу хвороби та оптимiзацiя засобiв терапи», № держреестрацп 0117иС04874. Всi пащ-енти перед обстеженням шдписали добровiльну шформовану згоду, схвалену комiсiею з бюетики. В дослiдження було включено 40 пащенпв з В1Л, якi мали герпесвiрусну iнфекцiю, викликану ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЛ-3, ВЕБ та ВГЛ-8 у стади загострення. Пацiенти були роздшеш на двi групи: I групу склали пацiенти, якi отримували ВААРТ, валацикловiр у стандартних терапевтичних дозах та мелатонiн у якост iмуномодулятора, один раз на добу, ввечерi у дозi 3 мг, протягом 30-ти дiб. До групи II включено пащенпв, яю отримували iзольовано ВААРТ у поеднанш з валацикловiром. (табл. 1).
Таблиця 1 Table 1
Загальна характеристика груп (абс.; %) General characteristics of groups (abs; %)
Параметри I група (n = 20) II група (n = 20)
BiK 43,5 ± 16,8 39,3 ± 17,6
Перiод зараження (роки) 10,5 9,5
Жш. стать n (%) 9 (45 %) 11 (55 %)
Biрус простого герпесу першого типу (HSV-1) 7 (35 %) 11 (55 %)
Biрус простого герпесу другого типу (HSV-2) 7 (35 %) 8 (40 %)
Герпес зостер (VZV) 6 (30 %) 4 (20 %)
Biрус Епштейна-Барр (EBV) 9 (45 %) 10 (50 %)
Biрус герпесу восьмого типу (HHV-8) 1 (5 %) 2 (10 %)
Критерiями включення хворих в дослiдження були: вш пацiентiв вiд 18 до 60 роюв включно; наявнiсть ВГЛ-шфекцп, шдтверджено1 iмуноферментними (1ФА, iмуноблотинг) або молекулярними методами (ПЛР), тривалiстю понад 7 роюв; ВААРТ-терапiя тривалiстю бшьше 5-ти рокiв; наявнiсть герпесвiрусноl шфекци ктшчно та шдтверджено1 И активное' форми методами 1ФА, ПЛР.
Дiагноз В1Л-шфекцп встановлювали вiдповiдно до загальноприйнято1 переглянуто1 ктшчно1 класифшацн стадiй В1Л-шфекцн у дорослих та пiдлiткiв (класифшащя В1Л-шфекцп, рекомендована наказом Мшютерства охорони здоров'я Укра1ни вiд 12.07.2010 № 551).
Аналiз дослiджень включав даш клiнiчних методiв: клiнiчний аналiз кровi, клiнiчний аналiз сечi, ктшчний аналiз спино-мозково1 рiдини (для визначення враження ЦНС); бiохiмiчних методiв: печiнковi проби, проте1нограма, бiохiмiчний аналiз лшвору; молекулярних методiв: ПЛР для верифшацп В1Л, ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ, ВЕБ, ВГЛ-8 (аналiз лiквору включно); iмуноферментнi (визначення вмiсту антитiл до антигешв: ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ, ВЕБ, ВГЛ-8); iмунологiчних методiв: iмунограма, рiвень клiтин CD4+; культуральних методiв: аналiз кровi на стерильнiсть. Iнструментальнi методи включали рентгенографда, комп'ютерну томографiю.
Демограф!чт даш та первинш характеристики, включаючи в1к, стать, тривалють i тяжюсть захворювання; лабораторш результати вс1х учасниюв були зареестроваш в протоколах дослщження. Для статистичного анашзу даних використовувались наступи методи: дискримшантний анал1з для вщокремлення груп [19]; непараметрич-ний статистичний U-критерш Манна-У1тш для оцшки р1знищ м1ж двома виб1рками [20]. Статистична обробка результат проводилась з використанням Microsoft Excel (Office Home Business 2KB4Y-6H9DB-BM47K-749PV-PG3KT) та
статистичного пакета IBM SPSS Statistics
v. 22 (FacultyPack L/N: L-GLBC-99H6WQ). Клшчну та лабораторну оцiнкy проводили до та тсля 30 дшв терапевтичного втручання. Пащентам було запропоновано повщомляти про бyдь-якi ускладнення.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛ1ДЖЕННЯ
У дослiдження було включено 40 ос1б з В1Л (n = 40), тривалютю понад 7 роюв, якi мали геpпесвipyснi захворювання шюри, викликaнi ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЛ-3, ВЕБ та ВГЛ-8. Ус пaцiенти отримували ВААРТ щонайменше 5 pокiв. У суб'екпв обох груп були визначеш piвнi клiтин CD4+ у сироватщ кpовi до та пiсля терапевтичного втручання (табл. 2).
Таблиця 2 Table 2
Р1вн1 CD4+ у пащентт з ВШ-шфекщею (M ± m) CD4 + levels in patients with HIV (M ± m)
Пащенти з В1Л/СН1Дом Показники СD4+ до л^вания, кл/мкл Показники CD4+ тсля л^вання, кл/мкл PÍBern значущостi (p-value)*
I група (n = 20) 307 ±109 421 ± 86 p < 0,05
II група (n = 20) 315±147 324 ±102 p > 0,05
Примтки:
M± m - середне ± середньоквадратичне eidxuneHrn; результати в decMidmx групах через 30 дтв. nepieHMHHM мiж експериментальними групами: I група ВААРТ + валацикловip - 1г х 3 рази на добу + мелатонш - 3 мг 1 раз на добу. II група: ВААРТ + валацикловip - 1г х 3 рази на добу. *p-value - значимiсть вiдмiнностей мiж показниками.
Середш показники клгтин CD4+ в груш терапи, що склало шдвищення piвнiв
I значно перевищували показники клгтин CD4+ на 37 % (рис. 1).
контрольно! групи тсля 30-ти денноi'
Рис. 1. Р1вш клггин CD4+ до та шсля 30-ти денного лшування МТ у склад1 комбшовано'! терапи Fig. 1. Levels of CD4+ T cells before and after 30 days treatment of MT in combined therapy
При дослщженш показниюв вщбувалася позитивна динамша, що
iмунограми у хворих на Г1 у поeднаннi з визначалося пiдвищенням окремих
ВIЛ-iнфекцieю, тсля проведено! показниюв (табл. 3).
комбшовано! терапи протягом 1-го мюяця
Таблиця 3 Table 3
Динамика иоказникш Т-клiтинного ÏMyHÏTeTy хворих на Г1 на тлi В1Л залежно ввд проведемо'1 терапи (M ± m)
Dynamics of indicators T-cell immunity of patients with GI on the background of HIV depending on the therapy (M ± m)
Показник Середнi показники (n = 40) I група, терашя з МТ (n = 20) II група, базова терапiя (n = 20)
СБ4+-кл, % 16,5 ± 3,15 23,7 ± 5,61 18,2 ± 3,12
СБ4+-кл, кл/мкл 311±128 421±861 324,7 ± 102
СБ3+-кл, % 76,2 ± 3,12 84,08 ± 4,31 77,9 ± 2,3
СБ3+-кл, х 109/л 1197 ± 171,3 1296,5 ± 320,2 1221 ± 196,2
СБ45+-кл, % 21,7 ± 7,46 29,8 ± 6,91 22,7 ± 7,6
СБ45+-кл, х 109/л 1575 ± 227,8 1672,9 ± 374,5 1591 ± 227,9
Примтки:
M± m - середне ± середньоквадратичне eidxuneHm; 1 - вiрогiдна риниця мiж показниками тсля л^вання МТ (p < 0,05).
Вщносний вмют CD3+ характеризувався тенденщею до збшьшення у групи хворих, що отримували лише базисну терашю з 76,2 ± 3,12 % до 77,9 ± 2,3 % (р > 0,05) та вiрогiдним збшьшенням вмiсту у групи хворих, що отримували комбшовану терашю - 76,2 ± 3,12 % до 84,08 ± 4,3 % (Р < 0,05).
Абсолютне число CD3+ у хворих, що отримували базисну та комбшовану терашю характеризувалось тенденщею до збшьшення з 1197 ± 171,3 до 1221 ± 196,2 х 109/л (р > 0,05) та до 1296,5 ± 320,2х 109/л (р > 0,05) вщповщно.
Вiдносний вмiст клiтин CD45+ характеризувався тенденщею до збшьшення у групи хворих, що отримували базисну терашю з -
21,7 ± 7,46 % до 22,7 ± 7,6 % (р > 0,05) та вiрогiдним збшьшенням вмюту у групи хворих, що отримували комбшовану терашю - з 21,7 ± 7,46 % до 29,8 ± 6,9 % (Р < 0,05).
Абсолютне число CD45+ у хворих, що отримували базисну та комбшовану терашю характеризувалось тенденщею до збшьшення з 1575 ± 227,8 х 109/л проти 1591 ± 227,9 х 109/л та 1672,9 ± 374,5 х 109/л вiдповiдно (p < 0,05).
За результатами дослщження у 60 % пащенпв (12/20) вiдбулися позитивш змiни показникiв iмунограми головним чином за рахунок шдвищення вщносного вмюту та абсолютного числа CD4+-клiтин (p < 0,05). (рис. 2).
ПОЗИТИВЫ ЗМ1НИ
I без 3míh
Рис. 2. Вщмшност иоказиикш iмунограми пiсля 30-ти денного лiкування МТ дослвджуваноТ групи у скла^ комбшованоТ терапп Fig. 2. Differences of indicators in immunogram after 30 days treatment of MT in the study group in combined therapy
ОБГОВОРЕННЯ
Фiзiологiчнi ефекти мелатошну рiзноманiтнi i включають регулящю циркадного ритму, детоксикацiю вiд вшьних радикалiв i антиоксидантну дiю, формування та захист кiсток, репродуктивну функщю, регуляцiю серцево-судинно1 та iмунноl системи [21]. 1снуе багато сприятливих ефекпв мелатонiну у поeднаннi з такими препаратами: доксорубщин, цисплатин, епiрубiцин, цитарабш, блеомiцин, гентамiцин, циклоспорин, iндометацин, ацетилсалщилова кислота, ранiтидин, омепразол, iзонiазид, еритропоетин, фенобарбгал, карбамазепiн, галоперидол, капсид-50, морфш, циклофосфамiд та L-цистеш [22].
Порiвняння результатiв дослiдження iмунного статусу та клшчно! ефективностi МТ у складi комбшовано1 терапи у хворих на Г1, асоцiйованих з В1Л, дозволяе визначити характер iмунноl вiдповiдi у суб'екпв дано1 групи. Виявляеться, що активацiя кттинно1 iмунноl вiдповiдi (шдвищення рiвнiв CD4+, CD3+, CD45+) спостериаеться у liei групи хворих, у яких терапевтичш заходи виявилися ефективними. Слщ зазначити, що всi пащенти задовiльно переносили комбiновану терапiю,
серйозних побiчних ефектiв протягом курсу терапи зафiксовано не було.
Поточне дослщження показало сприятливi ефекти мелатонiну у поеднанш з ВААРТ та валацикловiром, що доводить його безпосереднiй вплив на iмунну систему, посилюючи iмунну вiдповiдь, головним чином, CD4+ Т^мфоципв (Р < 0,05).
ВИСНОВКИ
Дослщження довело сприятливий вплив мелатонiну на стан iмунно! системи у пащенпв з герпесвiрусними захворюваннями шкiри, асоцшованими з ВIЛ-iнфекцiею. Пiдвищення рiвнiв CD4+ та показниюв iмунограми у хворих герпесвiрусною iнфекцiею пiсля терапи мелатоншом вiдрiзнялися статистично значущою достовiрнiстю порiвняно з аналогiчними показниками осiб, яю отримували базисну терапiю. Приймаючи до уваги низьку токсичшсть мелатонiну та його здатнють зменшувати побiчнi ефекти та тдвищувати ефективнiсть
терапевтичних засобiв, його застосування може бути важливим та значущим у склад1 комбшовано! терапи у поеднаннi з ВААРТ.
REFERENCES
1. Montaner JS, Lima VD, Harrigan PR, Lourengo L, Yip B, Nosyk B, Wood E, Kerr T, Shannon K, Moore D, Hogg RS, Barrios R, Gilbert M, Krajden M, Gustafson R, Daly P, Kendall. Expansion of HAART coverage is associated with sustained decreases in HIV/AIDS morbidity, mortality and HIV transmission: the «HIV Treatment as Prevention» experience in a Canadian setting. J PPLoS One. 2014; 9 (2): e87872. Doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087872
2. Henry M. Recurring and Emerging Questions Related to Management of HIV-Related Opportunistic Infections. J Top Antivir Med. 2018 Sep; 26 (3): 79-84. PMCID: PMC6291295. PMID: 30384330
3. Li R, Binghui W, Zhijiang M, Pan L, Shiyi Z, Yun F, Shuting Y, Xueshan X, Kunhua W. A correlation analysis of HHV infection and its predictive factors in an HIV-seropositive population in Yunnan, China. J Medical Virology. 2019; 92 (3): 263-398 Doi: https://doi.org/10.1002/jmv.25609
4. Pepanze JP, Mbunka MA, Simo G, Tayong G, Samuel NC. Association between highly active antiretroviral therapy (HAART) and hypertension in persons living with HIV/AIDS at the Bamenda regional hospital, Cameroon. Pan Afr Med J. 2019; 33: 87.
Doi: https://doi.org/10.11604/pamj.2019.33.87.15574
5. Nduka C, Sarki A, Uthman O, Stranges S.. Impact of antiretroviral therapy on serum lipoprotein levels and dyslipidemias: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2015; 199: 307-18. Doi: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.07.052
6. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, Lee W, Stolz A, Talwalkar J, reddy KR, Watkins PB, Navarro V, Bamhart H, Gu J, Serrano J. Features and Outcomes of 899 Patients with Drug-induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. J Gastroenterology. 2015; 148 (7): 1340-1352. Doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
7. Sulkowski MS. Drug-induced liver injury associated with antiretroviral therapy that includes HIV-1 protease inhibitors. J Clin Infect Dis. 2004; 38 (2): 90-7. Doi: https://doi.org/10.1086/381444
8. Reiter RJ, Richardson BA, Hurlbut EC. Pineal, retinal and Harderian gland melatonin in a diurnal species, the Richrdson's ground squirrel (Spermophilus richardsonii). J Neurosci. Lett. 1981; 22: 285-288. Doi: https://doi.org/10.1016/0304-3940(81)90120-8
9. Conti A, Conconi S, Hertens E, Skwarlo-Sonta K, Markowska M, Maestroni JM. Evidence for melatonin synthesis in mouse and human bone marrow cells. J. Pineal Res. 2000;28(4):193-202. Doi: https://doi.org/10.1034/j.1600-079x.2000.280401.x
10. Champier J, Claustrat B, Besancon R, Eymin C, Killer C, Jouvet A, Chamba G, Fevre-Montange M. Evidence for tryptophan hydroxylase and hydroxyindol-O-methyl-transferase mRNAs in human blood platelets. J Life Sci. 1997;60(24):2191-2197. Doi: https://doi.org/10.1016/s0024-3205(97)00234-8
11. Slominski A, Fischer TW, Zmijewski MA, Wortsman J, Semak I, Zbytek B, Slominski RM, Tobin DJ. On the role of melatonin in skin physiology and pathology. J Endocrine. 2005; 27: 137-147. Doi: https://doi.org/10.1385/ENDO:27:2:137
12. Carrillo-Vico A, Calvo JR, Abreu P, Lardone PJ, Garcia-Maurino S, Reiter RJ, Guerrero JM. Evidence of melatonin synthesis by human lymphocytes and its physiological significance: possible role as intracrine, autocrine, and/or paracrine substance. FASEB J. 2004; 18: 537-539. Doi: https://doi.org/10.1096/fj.03-0694fje
13. Martin MT, Azpiroz F, Malagelada JR. Melatonin and the gastrointestinal system. J Therapy. 1998; 53: 453-458. PMID: 9921037
14. Carrillo-Vico A, Guerrero JM, Lardone PJ, Reiter RJ. A review of the multiple actions of melatonin on the immune system. J Endocrine. 2005 Jul; 27 (2): 189-200. Doi: https://doi.org/10.1385/ENDO:27:2:189
15. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Maestroni GJ, Esquifino AI, Hardeland R, Cardinali DP. Role of melatonin in neurodegenerative diseases. J Neurotox. Res. 2005; 7: 293-318. Doi: https://doi.org/10.1007/BF03033887
16. Hardeland R, Pandi-Perumal SR. Melatonin, a potent agent in antioxidative defense: Actions as a natural food constituent, gastrointestinal factor, drug and prodrug. J Nutr. Metab. 2005;2:22. Doi: https://doi.org/10.1186/1743-7075-2-22
17. Liadova TI, Popov MM, Dorosh DM, Martynenko AV, Volobueva OV, Kadyhrob IV, Sorokina OG, Gamilovskaya AP, Gololobova OV, Shepylieva NV. Assessment of immunological effects of melatonin in immunodeficient population: a systematic review of 180190 randomized controlled trials. J Lekarsky Obzor. 2021; 1: 25-32. ISSN: 04574214
18. Odilon da S N. Regression of herpes viral infection symptoms using melatonin and SB-73: Comparison with Acyclovir. J Pineal Res. 2008;44(4):373-8. Doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2007.00538.x
19. Abbas FM. Alkarkhi, Wasin AA. Discriminant Analysis and Classification, Easy Statistics for Science with R, Ch. J Academic Press. 2019; 161-175. Doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814262-2.00010-8
20. Pérez N, López M, Silva A, Ramos I. Improving the Mann-Whitney statistical test for feature selection: An approach in breast cancer diagnosis on mammography. J Artificial Intelligence in Medicine. 2015; 63 (1): 19-31. Doi: https://doi.org/10.10167j.artmed.2014.12.004
21. Sylvie T, Sylvie C, Richard D, Annaëlle C, Eric B, Nemat J, Claire F. Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits. J Curr Neuropharmacol. 2017; 15 (3): 434-443. Doi: https://doi.org/10.2174/1570159X14666161228122115
22. Reiter RJ, Tan DX, Sainz RM, Mayo JC, Lopez-Burillo S. Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs. J Pharm Pharmacol. 2002; 54 (10): 1299-321. Doi: https://doi.org/10.1211/002235702760345374
MELATONIN AS AN IMMUNOMODULATOR IN COMBINED THERAPY OF HERPESVIRUS SKIN DISEASES ASSOCIATED WITH HIV
Dorosh D., Lyadova T., Popov M., Kadygrob I., Shustval M., Malanchuk R.
Introduction. Highly active antiretroviral therapy is the current standard of care for patients with HIV/AIDS. Although antiretroviral therapy is etiotropic, quite effective in reducing viral load, recurrent opportunistic infections can lead to adverse effects in the management of such patients, and side effects may limit its effectiveness. Among opportunistic infections, a large group are herpesvirus infections, they are frequent manifestations of dermatological manifestations of HIV, which can sometimes lead to death. Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) was thought to be of purely epiphyseal origin, but recent studies have shown that melatonin synthesis can occur in some other cells and organs of the human body. In addition, it was found that melatonin regulates circadian rhythms, has a number of important functions and areas of influence. Studying its structure and action, researches over the past decade have shown that melatonin enhances the immune response of T-helpers, stimulates the production of cytokines, has antioxidant properties. Due to these effects, and possibly other mechanisms yet to be determined, melatonin has been shown to reduce drug toxicity and have immunomodulatory effects.
Objective: to study the effectiveness of melatonin as an immunomodulatory agent in herpesvirus skin diseases associated with HIV as part of combined therapy.
Objectives of the study: to determine serum levels of CD4 + cells and to investigate changes in immunogram parameters in patients with herpesvirus infection associated with HIV before and after melatonin therapy and to compare them with the levels of the control group.
Materials and methods. In the current study, HIV patients who had an acute herpesvirus infection caused by HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, and HHV-8 were selected. Patients were divided into two groups: group I consisted of patients receiving antiretroviral therapy, valaciclovir in standard therapeutic doses and melatonin as immunomodulatory therapy, once daily, in the evening at a dose of 3 mg. Group II included patients who received antiretroviral therapy alone in combination with valaciclovir. Clinical and laboratory evaluation was performed before and after 30 days of therapeutic intervention. Patients were asked to report any complications.
Results. The study involved forty HIV patients who had an exacerbation of herpesvirus infection; the levels of CD4 + cells averaged 311 ± 128. All patients received antiretroviral therapy for at least five years with a mean infection period of 10 years. The age of patients ranged from 32 to 60 years with a mean of 41.4 ± 17.2 years. After treatment, CD4 + cells were significantly higher in group I subjects receiving antiretroviral therapy in combination with valaciclovir and melatonin than in control subjects wo not receiving melatonin after one month of treatment. The level of CD4 + cells was 37 % higher in patients taking melatonin compared with the control group (p < 0.05). The current study showed that 60% of patients (12/20) had positive changes in the parameters of the immunogram (p < 0.05). Significant differences between groups, which were statistically validity in levels of CD4 + cells and immunogram parameters, indicate that melatonin had a positive effect on the state of the immune system.
Conclusion. Our study has proven the beneficial effect of melatonin on the state of the immune system in patients herpesvirus skin diseases associated with HIV. Given the low toxicity of melatonin and its ability to reduce side effects and increase the effectiveness of therapeutic agents, its use may be important and significant in combination therapy in combination with highly active antiretroviral therapy.
KEY WORDS: human immunodeficiency virus, herpesvirus skin diseases, clinical course, melatonin, immunological parameters, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-8
INFORMATION ABOUT AUTHORS
Diana Dorosh, MD, Assistant of the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology, School of Medicine, V. N. Karazin Kharkiv National University. 6, Svobody sq., Kharkov, Ukraine, 61022, e-mail: diana.dorosh@karazin.ua, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4461-8051
Tetiana Liadova, MD, PhD, Full Professor, Head of the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology, School of Medicine, V. N. Karazin Kharkiv National University. 6, Svobody sq., Kharkiv, Ukraine, 61022, e-mail: t.lyadova@karazin.ua, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9255-6019
Popov Mykola, MD, PhD, Full Professor, Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology, School of Medicine, V. N. Karazin Kharkiv National University, 6, Svobody sq., Kharkiv, Ukraine, 61022, e-mail: mykola.m.popov@karazin.ua, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5759-9654
Kadygrob Iryna, MD, PhD, Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology, School of Medicine, V. N. Karazin Kharkiv National University. 6, Svobody sq., Kharkiv, Ukraine, 61022, e-mail: kadygrob13@gmail.com, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2551-0256
Shustval Mykola, MD, PhD, Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology, School of Medicine, V. N. Karazin Kharkiv National University. 6, Svobody sq., Kharkiv, Ukraine, 61022, e-mail: okia.mf@karazin.ua
Malantschuk Roman, MD, PhD, Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology, School of Medicine, V. N. Karazin Kharkiv National University. 6 Svobody sq., Kharkiv, Ukraine, 61022, e-mail: roman.malantschuk@gmail .com
For citation:
Dorosh D, Lyadova T, Popov M, Kadygrob I, Shustval M, Malanchuk R. MELATONIN AS AN IMMUNOMODULATOR IN COMBINED THERAPY OF HERPESVIRUS SKIN DISEASES ASSOCIATED WITH HIV. The Journal of V. N. Karazin Kharkiv National University. Series «Medicine». 2021: 43; P. 30-39 . DOI: 10.26565/2313-6693-2021-43-04
МЕЛАТОНИН, КАК ИММУНОМОДУЛЯТОР В СОСТАВЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИЧ
Дорош Д. Н., Лядова Т. И., Попов Н. Н., Кадыгроб И. В., Шустваль Н. Ф., Маланчук Р. А.
Вступление. Высокоактивная антиретровирусная терапия является современным стандартом лечения пациентов с ВИЧ/СПИДом. Хотя антиретровирусная терапия является этиотропной, достаточно эффективной в отношении снижения вирусной нагрузки, рецидивирующие опуртонистические инфекции могут приводить к негативным последствиям при ведении таких пациентов, а побочные эффекты могут ограничить ее эффективность. Считалось, что мелатонин имеет исключительно эпифизарное происхождение, но последние исследования показали, что он имеет различные важные функции и сферы воздействия: мелатонин усиливает иммунный ответ T-хелперов, регулирует продукцию цитокинов и обладает антиоксидантными свойствами.
Цель: исследование эффективности мелатонина, в качестве иммуномодулирующего средства при герпесвирусных заболеваниях кожи, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией в составе комбинированной терапии.
Задачи исследования: определить уровни клеток CD4+ в сыворотке крови и исследовать изменения показателей иммунограммы у пациентов с герпесвирусной инфекцией, ассоциированной с ВИЧ до и после терапии мелатонином, сравнить их с уровнями контрольной группы.
Материалы и методы. В текущее исследование были отобраны пациенты с ВИЧ, которые имели герпесвирусную инфекцию, вызванную ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-3, ВЭБ и ВГЧ 8 в стадии обострения. Пациенты были разделены на две группы: I группу составили пациенты, которые получали антиретровирусную терапию, валацикловир в стандартных терапевтических дозах и мелатонин в качестве иммуномодулирующей теапии, один раз в сутки, вечером в дозе 3 мг. Ко II группе принадлежали пациенты, которые получали изолированно антиретровирусную терапию в сочетании с валацикловиром. Клиническую и лабораторную оценку проводили до и после 30 дней терапевтического вмешательства.
Результаты. В исследовании принимали участие сорок пациентов с ВИЧ, которые имели герпесвирусные инфекции в стадии обострения; уровни показателей клеток CD4 + составляли в среднем 311 ± 128. Все пациенты получали ВААРТ-терапию не менее пяти лет со средним периодом заражения 10 лет. После терапевтического вмешательства показатели клеток CD4+ были значительно выше (на 37 %) у субъектов первой группы, получавших мелатонин, по сравнению с группой контроля (p < 0,05). Текущее исследование показало, что у 60 % пациентов (12/20) произошли положительные изменения показателей иммунограммы (p < 0,05). Значительные различия между группами, которые характеризовались статистически значимой достоверностью относительно уровней клеток CD4+ и
показателей иммунограммы, указывают на то, что мелатонин положительно повлиял на состояние иммунной системы.
Вывод. Наше исследование доказало благоприятное воздействие мелатонина на состояние иммунной системы у пациентов с герпесвирусными заболеваниями кожи, ассоциированными с ВИЧ. Учитывая низкую токсичность мелатонина и его способность уменьшать побочные эффекты и повышать эффективность терапевтических средств, его применение может быть важным и значимым в составе комбинированной терапии в сочетании с высокоактивной антиретровирусной терапией.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус иммунодефицита человека, герпесвирусные заболевания кожи, клиническое течение, мелатонин, иммунологические показатели, ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-3, ВЭБ, ВГЧ-8
1НФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
Дорош Диана Николаевна, ассистент кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии медицинского факультета, Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, площадь Свободы, 6, Харьков, Украина, 61022, e-mail: diana.dorosh@karazin.ua, ORCID ID: https: //orcid.org/0000-0002-4461-8051 Лядова Татьяна Ивановна, д.мед.н., профессор, заведующая кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии медицинского факультета, Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, пл. Свободы, 6, Харьков, Украина, 61022. e-mail: t.lyadova@karazin.ua, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9255-6019
Попов Николай Николаевич, д. мед. н., профессор кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии медицинского факультета, Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, пл. Свободы, 6, Харьков, Украина, 61022. e-mail: mykola.m.popov@karazin.ua, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5759-9654
Кадыгроб Ирина Владимировна, к.мед.н., доцент кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии медицинского факультета, Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, пл. Свободы, 6, Харьков, Украина, 61022. e-mail: kadygrob13@gmail.com, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2551-0256
Шустваль Николай Федорович, д.мед.н., доцент кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии медицинского факультета, Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, пл. Свободы, 6, Харьков, Украина, 61022. e-mail: okia.mf@karazin.ua
Маланчук Роман Александрович, к.мед.н., доцент кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии медицинского факультета, Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, пл. Свободы, 6, Харьков, Украина, 61022. e-mail: roman.malantschuk@gmail.com
Conflicts of interest: author has no conflict of interest to declare. Конфлжт mmepecis: eidcymmu. Конфликт интересов: отсутствует.
Отримано. Прийнято до друку.
Received. Accepted
: 11.09.2021 : 27.10.2021 : 11.09.2021 : 27.10.2021
