ВПЛИВ МЕЛАТОНІНУ НА БОЛЬОВИЙ СИНДРОМ ПРИ ПОРУШЕННІ ПІЗНЬОЇ ФАЗИ СНУ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ ХВОРОБОЮ ПАРКІНСОНА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI 10.31718/2077-1096.21.3.111 УДК 616.858-08:615.21 Шкодна А.Д.

ВПЛИВ МЕЛАТОН1НУ НА БОЛЬОВИЙ СИНДРОМ ПРИ ПОРУШЕНН1 П13НЬО1 ФАЗИ СНУ У ПАЦ16НТ1В 13 ХВОРОБОЮ ПАРК1НСОНА

Комунальне пiдприeмство «1-а MicbKa кл^чна л^арня ПолтавськоТ MicbKoí ради» Полтавський державний медичний ушверситет

Хвороба Парюнсона - захворювання, що характеризуеться переважно ураженням HeüpoHie чорноУ субстанц'УУ та нших структур мозку та проявляеться моторними i немоторними симптомами. У пацiентiв з хворобою Парюнсона, як отримували дофамiнергiчну терапю визначали бльш п'знш початок сну, що асоцюють з розвитком синдромом п!зньоУ фази сну. Розлад пзньоУ фази сну характеризуеться стiйкою затримкою циркадного ритму, що обумовлюе в'дтерм'нування бажаного часу засинання та прокидання. В'дпов'дно до клiнiчних настанов для лкування порушення пзньоУ фази сну показано призначення екзогенного мелатонну. Поряд з цим пов'домляеться про його анальге-зуючi властивост'1. У той же час в'дм'чаеться циркадна регуляция коливань трансм'юп больових в'д-чутт'в за участю i периферичноУ, i центральноУ сигнал'зацп. Зокрема, двостороннш зв'язок мiж но-цицептивною системою та циркадним ритмом органзму людини обумовлюе можливсть взаемного впливу м'ж цими системами. Однак невивченим залишаеться питання щодо впливу на больовий синдром лкування розлад'в циркадного ритму, зокрема синдрому пзньоУ фази сну, з використанням мелатонну при наявностi супутньоУ патологи, що постае актуальним питанням для пацiентiв з хворобою Парюнсона. Мета досл'дження - порiвняти змни суб'ективного сприйняття больового синдрому у пацiентiв з хворобою Парюнсона при синдромi пзньоУ фази сну, що отримували лкуван-ня з використанням мелатонну або немедикаментозний п'дх'д. Нами проведено проспективне до-сл'1дження, яке включало 48 пацiентiв з хворобою Парюнсона. Розлади циркадного ритму д'агносту-вали зг/'дно з критерiями МiжнародноУ класиф'кацУУ розлад 'т сну-3. Д'агностику синдрому п!зньоУ фазу сну проводили на пдставi клiнiчного нтерв'ю, заповнення щоденника сну та добовоУ термометру протягом 7 днв. Обстежених пацiентiв було розподлено на 2 групи в'дпов'дно до обраного методу лкування: група 1 - па^енти з хворобою Парюнсона та порушенням пзньоУ фази сну, що отримували лкування мелатонном; група 2 - па^енти з хворобою Парюнсона та порушенням пз-ньоУ фази сну, що отримували лише загальн рекомендацУУ щодо полiпшення якостi сну та добового функцюнування без медикаментозного втручання. Для о^нки тяжкостi клiнiчного стану пацiентiв використовували Унфковану шкалу о^нки хвороби Парюнсона. 1нтенсивн'ють больового синдрому оцнювали за в'зуально-аналоговою шкалою. Для аналзу суб'ективних переживань больового синдрому було використано опитувальник Мак-Плла. Патентам групи 1 призначали препарат мелато-нну по 1 таблетц у дозi 3 мг о 22:00. Особи групи 2 отримували загальн рекомендацУУ щодо графi-ку циклiв сну-неспання, свтлового режиму та ггени сну. У пацiентiв з хворобою Парюнсона та розладом п!зньоУ фази сну встановлено наявнсть больового синдрому легкого та помiрного сту-пеню вираженостi. Лкування розладу пзньоУ фази сну у пацiентiв з хворобою Парюнсона знижуе !н-тенсивнсть та модальнють больового синдрому, що може обумовлюватися покращенням функцi-онування низх'дно'У системи модуляци болю та вдновленням ритмiчностi експресУУ генв внутрш-нього годинника. Застосування мелатонну у склад!' комплексного пдходу до терапУУ розладу циркадного ритму сприяе зменшенню сенсорних в'дчутт'т та афективних переживань спричинених бо-лем, що вказуе на потен^альний антиноцицептивний ефект мелатонну при лкуванн циркадних порушень.

Ключов1 слова: хвороба Паркшсона, циркадн ритми, бть, мелатоын, порушення глзньо''' фази сну, немоторы симптоми.

Зв'язок публ/'кацп з плановими науково-домдними роботами. Дана стаття е фрагментом науково-до^дноГ роботи кафед-ри нервових хвороб !з нейрохiрургiею та медичною генетикою Полтавського державного медичного ушверситету на тему «^шчш, молекулярно-генетичнi та нейрофiзiологiчнi особливот перебiгу рзних форм хвороби Парюнсона» (№ державноУ реестрац/Г 0119U102848).

Вступ

Одшею з найбтьших груп невролопчних за-хворювань залишаються нейродегенеративн хвороби, що пов'язан iз загибеллю нейрошв та глюци^в у центральна нервовi системк Хвороба Паркшсона (ХП) - захворювання, що характеризуеться переважно ураженням нейрошв чорноТ субстанци та шших структур мозку та проявляеться моторними i немоторними симптомами [1]. Ураження дофамшерпчноТ системи призводить не лише до численних рухових розладiв, а й спричиняе широкий спектр авто-номних, сенсорних, афективних та когштивних

розладiв, як можуть виникати у продромальному пер^ задовго до появи моторних симп-томiв. Ряд авторiв в^^чають добовi коливання немоторноТ симптоматики, зокрема штенсив-ност болю, харчовоТ поведшки, вегетативних та зорових функцш та циклу сон-неспання, що обумовлюються регуля^ею циркадiанноТ системи [2].

У людини циркадiаннi ритми регулюються системою, що складаеться з центрального пейсмейкера - супрахiазматичного ядра та пе-риферичних осциляторiв, як мютяться в уах кл^инах оргашзму. Внутршнш годинник пред-

ставляе собою автономну систему на основi ауторегуляторноТ транскрипцшноТ петлi зворо-тного зв'язку мiж генами CLOCK-BMAL1/РЕR-CRY [3].

Порушення циркадного ритму в першу чергу вщображаються на кiлькiсних та якюних характеристиках сну, а також його арх^ектонщк Так, згщно з Мiжнародною класифiкацiею розладiв сну-3 видiляють розлад ранньоТ фази сну, роз-лад шзньоТ фази сну, розлад нерегулярно!' фази сну, не-24-годинний циркадний ритм, джет-лаг, розлади сну пов'язаш зi змшною роботою, iншi (не класифiкованi в шших рубриках) [4].

Продемонстровано, що у па^енлв iз ХП, як отримували дофамiнергiчну терапiю визначали бтьш пiзнiй початок сну [5]. Змщення циркадного ритму вперед та, вщповщно, часу початку засинання асоцшють з розвитком розладу шзньоТ фази сну [6]. Розлад шзньоТ фази сну ха-рактеризуеться стшкою затримкою циркадного ритму, що обумовлюе вiдтермiнування бажано-го часу засинання та прокидання. Поряд з цим встановлено бтьш виражену нерегулярнють перюду сну у па^енлв з розладом шзньоТ фази порiвняно iз здоровими особами, що потенцш-но може бути обумовлено значною св^лочут-ливютю, яка вiдображаеться в змiнах реакци зiниць та секрецiТ ендогенного мелатоншу [7].

Вiдповiдно до клiнiчних настанов Американ-ськоТ асоцiацiТ медицини сну для лкування розладу шзньоТ фази сну показано призначен-ня екзогенного мелатоншу та/або св^лотерапи, якi довели свою ефективнють у рандомiзова-них клЫчних дослiдженнях [8,9]. Поряд з цим ряд докл^чних випробувань повщомляе про анальгезуючi властивостi мелатонiну на ашма-льних моделях вiдносно гострого, запального i нейропатичного болю. Вважаеться, що мела-тонiн - це плейотропний гормон з незначною ктькютю побiчних ефектiв i потенцiально може розглядатися у якост лiкарського засобу не лише з хронобютичними, а й антиноцицептив-ними властивостями. Однак з шшого боку ме-латонш може впливати на значну ктькють м^ шеней завдяки своТм гщрофтьносп та лтофь льностi [10].

Поряд з цим вщомо, що бть - один з поши-рених сенсорних немоторних проявiв ХП. До-фамiн мае модулюючий ефект вщносно болю на кiлькох рiвнях нервовоТ системи, включаючи спинний мозок, таламус, центральну ару речо-вину, базальт гангли та кору поясноТ звивини [11]. У той же час в^^чаеться циркадiанна ре-гуляцiя коливань трансмiсiТ больових вiдчуттiв за участю i периферичноТ, i центральноТ сигна-лiзацiТ. Зокрема, двостороннiй зв'язок мiж но-цицептивною системою та циркадним ритмом оргашзму людини обумовлюе можливють вза-емного впливу мiж цими системами. Однак не-вивченим залишаеться питання щодо впливу на больовий синдром лкування розладiв циркадного ритму, зокрема розладу шзньоТ фази

сну, з використанням мелатоншу при наявност супутньоТ патологи, що постае актуальним пи-танням для па^енлв з ХП.

Мета дослiдження

Порiвняти змiни суб'ективного вiдчуття бо-льового синдрому у па^енлв iз ХП при розладi шзньоТ фази сну, що отримували лкування з використанням мелатоншу або немедикамен-тозний пщхщ.

Матерiали та методи

Нами проведено проспективне дослщження на базi КП «Полтавська обласна клiнiчна лкар-ня iм. М.В. Склiфосовського ПОР» протягом 2020-2021 рр., яке включало 48 па^енлв з ХП. Критерiями включення у дослщження були кл^ шчно пiдтверджена ХП iз стадiею за Хеном та Яром <4, тривалють захворювання бтьше 1 року, вш вiд 18 до 89 рош, лiкування препаратами леводопи. Критери виключення: вiрогiдна ХП, вторинний паркшсошзм, «паркшсошзм+», стадiя ХП за Хеном та Яром бтьше 3, супутн цереброваскулярш, iнфекцiйнi чи психiчнi захворювання, вш 90 рокiв i старше.

Хворобу Паркiнсона верифiкували згiдно з рекомендацiями Мiжнародного товариства ру-хових розладiв та хвороби Паркшсона [12]. Спочатку пiдтверджували синдром паркшсош-зму, за наявнiстю брадикiнезiТ та тремору спо-кою та/або м'язовоТ ригiдностi. Клiнiчно пщтве-рджену ХП визначали при вщсутносп абсолю-тних критерив виключення, принаймнi 2 допо-мiжних критерiТв та вiдсутностi так званих «че-рвоних прапоров».

Розлади циркадного ритму дiагностували згiдно з критерiями МiжнародноТ класифкаци розладiв сну-3 [13]. У дослщження було включено лише па^енлв з синдромом шзньоТ фази сну, дiагностику яких проводили на пiдставi ключного штерв'ю, заповнення щоденника сну та добовоТ термометрiТ протягом 7 днiв. Для пщтвердження розладу циркадного ритму ви-користовували наступнi критери:

а) порушення постшш або повторюються через ураження системи циркадних ритмiв або несшвпадшня внутрiшнього ритму i зовнiшнiх факторiв;

б) призводять до шсомнп та/або надмiрноТ денноТ сонливостi;

в) пов'язаш з порушенням со^альноТ, про-фесшноТ та iнших сфер дiяльностi;

г) не можна краще пояснити шшим порушенням сну, невролопчним або психiчним розладом, вживанням лтв та психоактивних ре-човин;

0 коли дозволяеться вибрати зручний гра-фк, пацiенти мають достатню якiсть та тривалють сну для вку, але пщтримують змiщений 24-годинний циркадний ритм;

д) щоденник сну або мошторування акш-рафи протягом не менше 7 дшв рееструе ста-

бiльну затримку звичайного перюду сну.

KpMTepieM дiагностики розладу шзньоТ' фази сну був зсув основного перюду сну та часу прокидання порiвняно з бажаним:

1) хрошчна або рекурентна скарга на ускла-днення прокидання у бажаний час;

2) нездатнють прокинутися у бажаний, соц^ ально обумовлений час.

Обстежених па^ен^в було розподiлено на 2 групи вщповщно до обраного методу лкування:

група 1 (n = 22 особи) - па^енти з ХП та розладом шзньоТ фази сну, що отримували л^ кування мелатоншом;

група 2 (n = 22 особи) - па^енти з ХП та розладом шзньоТ' фази сну, що отримували лише загальш рекомендаци щодо полтшення якостi сну та добового функцюнування без медикаментозного втручання.

Дослщження проведено з дотриманням принцишв Good Clinical Practice (ICH E2(R6) GCP) та Гельсшсько'Т Деклараци ВсесвiтньоТ медичноТ оргашзаци. Усi хворi надали шфор-мовану добровiльну згоду для участ у досл^ дженш.

Для оцiнки тяжкостi клiнiчного стану па^ен-тiв з ХП використовували Ушфковану шкалу оцiнки хвороби Паркшсона (MDS-UPDRS) [14]. Iнтенсивнiсть больового синдрому оцшювали за вiзуально-аналоговою шкалою (ВАШ), що представлена у виглядi прямоТ лiнiТ' довжиною 10 см з нанесеними сантиметровими вщмпжа-ми, де 0 - це вщсутнють болю, а 10 - максимально можливi значення (нестерпш больовi вщ-чуття). До 2 см вважали рiвень болю легким, 34 - помiрним, 5-6 - сильним, 7-8 - дуже силь-ним, 9-10 - нестерпним. Для аналiзу суб'ективних переживань больового синдрому було використано опитувальник Мак-1тла (MPQ), який довiв свою ефективнють в багато-вимiрнiй оцiнцi болю. Вiн дозволяе оцшити бо-льовий синдром за трьома шкалами: афектив-ною, сенсорною та евалюативною. Опитувальник мютить 20 питань та 78 слiв-дескрипторiв, подiлених на пiдкласи. Пацiент обирае слова, що найкраще описують його вщчуття, не бтьше 1 з пщкласу, але не обов'язково з кожного. До сенсорно' шкали (СД) належать 1-13 пщ-класи, ям описують бiль як мехашчний, термiч-ний вплив або змшу просторових параметрiв. Афективна шкала (АМ) включае дескриптори 14-19 субклаав, ям вiдображають емоцiйну складову болю. Евалюативна шкала (1Б) мю-тить 5 ^в, якi мiстять вербальну оцшку суб'ективноТ' iнтенсивностi больового синдрому. Пщрахунок результатiв складаеться з обчис-лення двох параметрiв - iндекс числа обраних дескрипторiв (СД-1ЧВД, АМ-1ЧВД, 1ЧВД) та рангового iндексу болю (СД-Р1Б, АМ- Р1Б, Р1Б).

Пацiентам групи 1 призначали препарат ме-

латоншу по 1 таблетц у дозi 3 мг («Вгга-Мелатонш», виробництва «АТ «КиТ'вський в^а-мшний завод», УкраТ'на) о 22:00, що згщно з кл^чними настановами [15] вщповщало 7-8 годинам до бажаного часу прокидання, яке було зумовлено схемою прийому леводопи. Особи групи 2 отримували медикаментозну тера-шю основного захворювання згщно кл^чних протоколiв та зaгaльнi рекомендаци щодо гра-фiку циклiв сну-неспання, св^лового режиму та гiгieни сну.

Для статистичного aнaлiзу отриманих результат використовували програмне забезпе-чення Microsoft Office Excel 2019 (Microsoft Corp., США) та IBM SPSS Statistic 26.0 (IBM Corp., США). Нормальнють розподту оцшювали вщповщно до критерш Шашро-Утка. Даш, розподт яких в^знявся вiд нормального, представляли у виглядi медiaн (Ме) та штер-квартильного (25%-75%) розмаху (Q1-Q3). Анaлiз таких даних проводили з використанням непараметричних методiв статистики, зокрема критерш Biлкоксонa. Якiснi змiннi представлен у виглядi абсолютних та вщносних величин. Спiвстaвлення порядкових даних проводили за критерieм Мак-Немара, а бшомшальних за кри-терieм x2-Пiрсонa з поправкою Йейтса. Резуль-тати вважали статистично значущими при р<0,05.

Результати та ïx обговорен ня

Групу 1 складали 15 жшок (63%) та 9 чоло-в1к1в (37%), групу 2 - 13 жшок (50%) та 11 чо-ловшв (50%), а контрольну групу 16 жшок (54%) та 14 чоловтв (46%). Середнш вк па^е-нтiв у груш 1 складав 63,40±1,48 рош, у групi 2 - 63,88±1,69 рокiв. Значимих гендерних та в^ кових вiдмiнностей мiж групами не було вияв-лено (р=0,771 для стат та р=0,167 для вку). Загальний бал за шкалою UPDRS у груш 1 складав 48,79±3,23, а в груш 2 - 46,31±3,52, що не мало статистично значимих вщмшностей (р=0,856). Таким чином, можна виключити з числа iмовiрних конфaундерiв вiк, стать та клЫч-ну тяжкiсть пaцieнтiв, а групи вважати сшвстав-ними за даними показниками.

У груш 1 рiвень вирaженостi больового синдрому за шкалою ВАШ на початок дослщження складав 3,5 (1,3-5,0) бaлiв, а в груш 2 - 3,0 (0,34,8) бaлiв, а пюля проведеного лкування - 2,0 (1,0-3,8) та 1,0 (0,3-2,0) бaлiв вщповщно. Вста-новлено статистично значуще зниження рiвня болю в обох групах пюля курсу проведеного ль кування (р=0,002 у груш 1 та р=0,006 у груш 2).

Даш суб'ективноТ оцшки больового синдрому у па^енлв групи продемонстроваш в табл.1.

Таблиця 1.

Оценка больового синдрому за шкалою Мак-Плла у пацieнmiв з ХП, що отримували л^вання мелатонiном при розладi п\зньоГ фази сну, Ме ^1^3)

Показник шкали Мак-^лла Перiод р-значення

До (п=24) Пюля (п=24)

СД-Р1Б 4,0 (0,5-9,5) 3,0 (0,0-9,0) 0,166

АМ-Р1Б 4,0 (0,3-6,0) 0,5 (0,0-6,0) 0,006*

Р1Б 10,0 (1,0-17,8) 6,5 (0,0-16,0) 0,042*

СД-1ЧВД 2,5 (0,3-5,8) 1,0 (0,0-2,0) 0,001*

АМ-1ЧВД 2,0 (0,3-4,0) 1,0 (0,0-2,8) 0,001*

1ЧВД 5,0 (0,5-9,8) 2,5 (0,-6,3) <0,001*

Примтка. * - статистично значущ вiдмiнностi (р<0,05) в'дносно показниюв до лкування.

У груш 1 не виявлено статистично значимих вщмшностей за сенсорним компонентом штен-сивност болю (р=0,166), проте встановлено статистично значуще зниження його виражено-ст за афективною (р=0,006) та загальною (р=0,042) шкалами. Поряд з цим визначеш зм^ ни рiзноманiтностi больових вщчутпв (р=0,001)

та емоцiйних переживань, викликаних болем (р=0,001).

За результатами анкетування було визна-чено евалюативш показники iнтенсивностi болю у па^енлв з ХП та розладом шзньо'Г фази сну, якi отримували лкування мелатонiном, що продемонстровано у табл.2.

Таблиця 2.

Iнтенсивнiсть больового синдрому за шкалою Мак-Плла у пацieнтiв з ХП, що отримували лкування мелатошном при розладi тзньоГ фази сну (п=24), абс. (%)\

1ндекс болю 1ндекс болю пiсля лкування

до лкування Вiдсутнiй бiль Легкий Помiрний Виражений

Вщсутнш бть 6 (25,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Легкий 0 (0,0%) 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Помiрний 5 (20,8%) 2 (8,3%) 4 (16,7%) 3 (12,5%)

Виражений 2 (8,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (4,2%)

Таблиця 3.

Оц/нка больового синдрому за шкалою Мак-Плла у пацieнтiв з ХП, що не отримували медикаментозного лкування при розладi п/зньоГ фази сну, Ме ^1^3)

Показник шкали Мак-^лла Перiод р-значення

До (п=24) Пюля (п=24)

СД-Р1Б 3,5 (0,3-7,5) 2,0 (0,0-6,8) 0,156

АМ-Р1Б 4,0 (0,3-6,0) 0,0 (0,0-5,5) 0,007*

Р1Б 9,0 (0,5-12,8) 2,5 (0,0-11,0) 0,012*

СД-1ЧВД 2,0 (0,3-4,0) 0,5 (0,0-3,0) 0,109

АМ-1ЧВД 2,5 (0,3-4,0) 1,0 (0,0-4,8) 0,407

1ЧВД 5,0 (0,5-7,8) 1,5 (0,0-7,8) 0,294

Примiтка. * - статистично значущ\ вiдмiнностi (р<0,05) шдносно показниюв до лiкування.

Таблиця 4.

Iнтенсивнiсть больового синдрому за шкалою Мак-Плла у пацieнтiв з ХП, що не отримували медикаментозного лкування при розладi тзньоГ фази сну (п=24), абс. (%)

1ндекс болю 1ндекс болю пюля лкування

до лкування Вщсутнш бть Легкий Помiрний Виражений

Вщсутнш бть 6 (25,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Легкий 4 (16,7%) 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Помiрний 5 (20,8%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 3 (12,5%)

Виражений 1 (4,2%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 0 (0,0%)

Встановлено статистично значущi динамiчнi змши, а саме зниження штенсивност больового синдрому пюля проведеного лкування (Х2=12,0, df =4, р=0,017).

У па^ен^в групи 2 встановлено динамiчнi вщмшност суб'ективно'' оцшки больового синдрому до та пюля лкування розладу шзньоТ фази сну без використання мелатоншу, що показано у табл.3.

Встановлено, що пюля курсу лкування у па-^ет1в зменшились бали за шкалою АМ-Р1Б (р=0,007) та загальною Р1Б (0,012). Однак не було встановлено значимих вщмшностей за ш-шими компонентами суб'ективноТ оцшки болю.

Динамка штенсивност больового синдрому

протягом проведеного лкування без використання мелатоншу у па^ентв групи 2 представлена у табл.4.

Встановлено статистично значуще зниження штенсивност больового синдрому пюля курсу лкування без використання мелатоншу (Х-13,0, df =6, р=0,043).

У па^ентв iз ХП та розладом шзньоТ' фази сну встановлено наявнiсть больового синдрому легкого та помiрного ступеню вираженостi. Ль кування розладу шзньо'Т фази сну у па^ентв з ХП мае на мет нормалiзацiю циркадного ритму та безпосередньо чинить вплив на iншi проце-си оргашзму, що демонструють добовi флукту-аци. У ходi нашого дослщження встановлено

зниження штенсивност больового синдрому у пaцiентiв з ХП за умови лкування розладу шзньоТ фази сну. Це може обумовлюватися по-кращенням функцюнування низхщноТ системи модуляци' болю та вщновленням ритмiчностi експресiï генiв внутрГшнього годинника, якГ впливають на експресш антиноцицептивних рецепторiв та метaболiтiв [16,17].

Нами визначено, що при немедикаментознш корекци циклу сон-неспання у пацГентГв з ХП вiдмiчaеться зменшення Р1Б, за рахунок його афективного компоненту, що зумовлюеться зменшенням рГвня стресу при нормaлiзaцiï до-бового функцюнування. Поряд з цим при вклю-ченн мелaтонiну до схеми терапевтичного шд-ходу до лiкувaння розладу шзньоТ фази сну у пацГентГв з Хп, вiдмiчaеться додаткове зниження 1ЧВД, що характеризуе рiзномaнiтнiсть фГзГ-ологГчних та емоцiйних вщчутпв, спричинених болем. При цьому вщзначаються динaмiчнi змГни як за сенсорним, так i афективним компонентами, що може бути пов'язано з активацГ-ею MT2, агонюти яких мають переконливi до-клГнГчнГ дат щодо анальгетичного ефекту та сприятливого токсиколопчного профГлю [18].

Висновки

Лкування розладу шзньоТ фази сну у пацГе-нтГв з ХП призводить до зниження штенсивнос-тГ та модальност больового синдрому. Засто-сування мелатоншу у складГ комплексного шд-ходу до терапи' розладу циркадного ритму сприяе зменшенню сенсорних вщчутпв та афе-ктивних переживань, спричинених болем, що вказуе на потенцГальний антиноцицептивний ефект мелатоншу при лшуванш циркадних по-рушень.

Лпература

1. Glushko AV, Taryanyk EA, Lytvynenko NV. Vplyv levodopaterapii na dynamiku rukhovykh ta kohnityvnykh porushen u patsiientiv iz khvoroboiu Parkinsonu [Effect of levodopa-therapy on dynamics of motoric and cognitive

impairments in patients with Parkinson s disease]. Aktualni problemy suchasnoi medytsyny. 2013;18:82-4. (Ukrainian)

2. Shkodina AD, Tarianyk KA, Boiko DI. Vplyv rozladiv snu na kohnityvni porushennia u patsiientiv iz khvoroboiu Parkinsona [Influence of sleep disturbances on cognitive decline in patients with Parkinson's disease]. Ukr Sci Med Youth J. 2020;117:58-67. (Ukrainian)

3. Kaidashev IP. Rol molekulyarnykh chasov czirkadiannykh ritmov v patogeneze metabolicheskogo sindroma [The role of the molecular clock of circadian rhythms in the pathogenesis of metabolic syndrome]. Endokrynologia. 2020;25(2):158-70. (Russian)

4. Thorpy M. International Classification of Sleep Disorders. Sleep Disord. Med., New York, NY: Springer New York; 2017, p. 475-84.

5. Bolitho SJ, Naismith SL, Rajaratnam SMW, Grunstein RR, Hodges jR, Terpening Z, et al. Disturbances in melatonin secretion and circadian sleep-wake regulation in Parkinson disease. Sleep Med 2014;15:342-7.

6. Micic G, Lovato N, Gradisar M, Burgess HJ, Ferguson SA, Kennaway DJ, et al. Nocturnal melatonin profiles in patients with delayed sleep-wake phase disorder and control sleepers. J Biol Rhythms 2015;30:437-48.

7. Watson LA, McGlashan EM, Hosken IT, Anderson C, Phillips AJK, Cain SW. Sleep and circadian instability in delayed sleep-wake phase disorder. J Clin Sleep Med 2020;16:1431-6.

8. Morgenthaler TI, Lee-Chiong T, Alessi C, Friedman L, Aurora RN, Boehlecke B, et al. Practice Parameters for the Clinical Evaluation and Treatment of Circadian Rhythm Sleep Disorders. Sleep 2007;30:1445-59.

9. Sletten TL, Magee M, Murray JM, Gordon CJ, Lovato N, Kennaway DJ, et al. Efficacy of melatonin with behavioural sleep-wake scheduling for delayed sleep-wake phase disorder: A double-blind, randomised clinical trial. PLOS Med 2018;15:e1002587.

10. Xie S, Fan W, He H, Huang F. Role of Melatonin in the Regulation of Pain. J Pain Res 2020;Volume 13:331-43.

11. Karaban I, Karasevich N, Chivliklii M. Problema boli pri bolezni Parkinsona [Pain problems in Parkinson's disease: physician's notes]. The Journ. of Neurosci. 2014;2(3):76-0. (Russian)

12. Mylius V, Perez Lloret S, Cury RG, Teixeira MJ, Barbosa VR, Barbosa ER, et al. The Parkinson disease pain classification system: results from an international mechanism-based classification approach. Pain 2021;162:1201-10.

13. Sateia MJ. International Classification of Sleep Disorders-Third Edition. Chest 2014;146:1387-94.

14. Martinez-Martin P, Skorvanek M, Rojo-Abuin JM, Gregova Z, Stebbins GT, Goetz CG, et al. Validation study of the hoehn and yahr scale included in the MDS-UPDRS. Mov Disord 2018;33:651-2.

15. Berry RB. Circadian Rhythm Sleep Disorders. Fundam. Sleep Med., Elsevier; 2012, p. 515-43.

16. Bumgarner JR, Walker WH, Nelson RJ. Circadian rhythms and pain. Neurosci Biobehav Rev 2021;129:296-306.

17. Palada V, Gilron I, Canlon B, Svensson CI, Kalso E. The circadian clock at the intercept of sleep and pain. Pain 2020;161:894-900.

18. Posa L, De Gregorio D, Gobbi G, Comai S. Targeting Melatonin MT2 Receptors: A Novel Pharmacological Avenue for Inflammatory and Neuropathic Pain. Curr Med Chem 2018;25:3866-82.

Реферат

ВЛИЯНИЕ МЕЛАТОНИНА НА БОЛЕВОЙ СИНДРОМ ПРИ НАРУШЕНИИ ПОЗДНЕЙ ФАЗЫ СНА У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ

ПАРКИНСОНА

Шкодина А.Д.

Ключевые слова. Болезнь Паркинсона, циркадные ритмы, боль, мелатонин, синдром отсроченной фазы сна, немоторные симптомы.

Болезнь Паркинсона - заболевание, характеризующееся преимущественно поражением нейронов черной субстанции и других структур мозга, которое проявляется моторными и немоторными симптомами. У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших дофаминергическую терапию определяли более позднее начало сна, которое ассоциируют с развитием нарушения поздней фазы сна. Синдром поздней фазы сна характеризуется устойчивой задержкой циркадного ритма, что обуславливает отсрочку желаемого времени засыпания и пробуждения. Согласно клиническим руководствам по лечению синдрома поздней фазы сна показано назначение экзогенного мелатонина. Наряду с этим сообщается о его анальгезирующих свойствах. В то же время отмечается циркадная регуляция колебаний трансмиссии болевых ощущений при участии как периферической, так и центральной сигнализации. В частности, двусторонняя связь между ноцицептивной системой и циркадным ритмом организма человека обуславливает возможность взаимного влияния между этими системами. Однако неизученным остается вопрос о влиянии на болевой синдром лечения расстройств циркадного ритма, в частности нарушения поздней фазы сна, с использованием мелатонина при наличии сопутствующей патологии, что является актуальным вопросом для пациентов с болезнью Паркинсона. Цель исследования - сравнить изменения субъективного восприятия болевого синдрома у пациентов с болезнью

Паркинсона при нарушении поздней фазы сна, получавших лечение с использованием мелатонина или немедикаментозный подход. Нами проведено проспективное исследование, которое включало 48 пациентов с болезнью Паркинсона. Расстройства циркадного ритма диагностировали согласно критериям Международной классификации расстройств сна-3. Диагностику синдрома поздней фазы сна проводили на основании клинического интервью, заполнения дневника сна и суточной термометрии в течение 7 дней. Обследованные пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с выбранным методом лечения: группа 1 - пациенты с болезнью Паркинсона и синдромом поздней фазы сна, получавших лечение мелатонином; группа 2 - пациенты с болезнью Паркинсона и синдромом поздней фазы сна, получавшие общие рекомендации по улучшению качества сна и суточного функционирования без медикаментозного вмешательства. Для оценки тяжести клинического состояния пациентов использовали Унифицированную шкалу оценки болезни Паркинсона. Интенсивность болевого синдрома оценивали по визуально-аналоговой шкале. Для анализа субъективных переживаний болевого синдрома было использовано опросник Мак-Гилла. Пациентам группы 1 назначали препарат мелатонина по 1 таблетке в дозе 3 мг в 22:00. Пациенты группы 2 получали общие рекомендации по графику циклов сна-бодрствования, светового режима и гигиены сна. У пациентов с болезнью Паркинсона и синдромом отсроченной фазы сна установлено наличие болевого синдрома легкой и средней степени выраженности. Лечение синдрома поздней фазы сна у пациентов с болезнью Паркинсона снижает интенсивность и модальность болевого синдрома, что может обуславливаться улучшением функционирования нисходящей системы модуляции боли и восстановлением ритмичности экспрессии генов внутренних часов. Применение мелатонина в составе комплексного подхода к терапии расстройства циркадного ритма способствует уменьшению сенсорных ощущений и аффективных переживаний, вызванных болью, что указывает на потенциальный антиноцицептивный эффект мелатонина при лечении циркадных нарушений.

Summary

EFFECT OF MELATONIN ON PAIN SYNDROME IN DELAYED SLEEP PHASE DISORDER IN PATIENTS WITH PARKINSON'S

DISEASE

Shkodina A.D.

Key words. Parkinson's disease, circadian rhythms, pain, melatonin, delayed sleep phase disorder, non-motor symptoms.

Parkinson's disease is characterized mainly by damage to the neurons of the substantia nigra and other brain structures and manifested by motor and non-motor symptoms. In patients with Parkinson's disease receiving dopaminergic therapy, a later onset of sleep has been identified that is associated with the development of the delayed sleep phase disorder. The delayed sleep phase disorder is characterized by a persistent delay in the circadian rhythm that causes a delay in the desired time of falling asleep and waking up. According to clinical guidelines for the treatment of delayed sleep phase disorder, exogenous melatonin is recommended. Along with this, its analgesic properties have been reported. At the same time circadian regulation of fluctuations of painful sensations transmission by either peripheral or central alarm system has been reported. In particular, the two-way connection between the nociceptive system and the circadian rhythm in the human body determines the possibility of mutual influence between these systems. However, the question of the therapeutic effect of melatonin in the presence of concomitant pathology on the circadian rhythm disorders, and, in particular, delayed sleep phase disorder that is a topical issue for patients with Parkinson's disease, is still remaining unexplored. The aim of the study is to compare the changes in subjective perception of pain in patients with Parkinson's disease, who received melatonin therapy and who did not, in delayed sleep phase disorder. We conducted a prospective study that included 48 patients with Parkinson's disease. Circadian rhythm disorders were diagnosed according to the criteria of the International Classification of Sleep Disorders-3. The diagnosis of delayed sleep phase disorder was made on the basis of a clinical interview, filling in a sleep diary and daily thermometry for 7 days. The examined patients were divided into 2 groups according to the chosen method of treatment: group 1 - patients with Parkinson's disease and delayed sleep phase disorder receiving melatonin; group 2 - patients with Parkinson's disease and delayed sleep phase disorder receiving only general recommendations for improving sleep quality and daily functioning without medical intervention. The Unified Parkinson's Disease Rating Scale was used to assess the severity of patients' clinical condition. The intensity of the pain syndrome was assessed on a visual-analogue scale. The McGill Questionnaire was used to analyze subjective experiences of pain. The patients of group 1 were prescribed to take melatonin, 1 tablet in a dose of 3 mg at 22:00. Individuals in group 2 received general recommendations on the schedule of sleep-wake cycles, light regime and sleep hygiene. Patients with Parkinson's disease and delayed sleep phase disorder have been diagnosed with mild to moderate pain. Treatment of delayed sleep phase disorder in patients with Parkinson's disease reduces the intensity and modality of the pain syndrome, which may be due to improved functioning of the descending pain modulation system and restoration of rhythmic expression of internal clock genes. The administration of melatonin as part of a comprehensive approach to the treatment of circadian rhythm disorders helps to reduce sensory sensations and affective experiences caused by pain that indicates the potential antinociceptive effect of melatonin in the treatment of circadian disorders.