Научная статья на тему 'Механизмы воспалительного старения'

Механизмы воспалительного старения Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
8
0
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Иммунология
Scopus
ВАК
CAS
RSCI
Ключевые слова
старение / воспалительное старение / клеточное старение / цитокины / эпигеном / тренированный иммунитет / aging / infl ammaging / cellular senescence / cytokines / epigenome / trained immunity

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Пащенков Михаил Владимирович, Масютина Анна Михайловна

Один из основных аспектов старения человеческого организма – развитие малоинтенсивного хронического воспаления, или воспалительного старения. Большое количество экспериментальных и эпидемиологических данных говорит о негативном влиянии воспалительного старения на физические и когнитивные показатели, а также на продолжительность жизни. Механизмы развития воспалительного старения разнообразны, они включают накопление стареющих (сенесцентных) клеток, нарушение эпигенетического контроля экспрессии генов, повышение проницаемости эпителиальных барьеров для иммуностимулирующих микробных субстанций, избыточное высвобождение эндогенных сигналов опасности, персистирующие инфекции, нарушение механизмов разрешения острого воспаления. По крайней мере некоторые эти механизмы объясняются в рамках теории антагонистической плейотропии. Актуальные задачи – разработка способов диагностики и персонализированной коррекции воспалительного старения.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Пащенков Михаил Владимирович, Масютина Анна Михайловна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотрDOI: 10.33029/1816-2134-2024-45-6-806-818
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Mechanisms of infl ammaging

One of the main aspects of human aging is the development of low-intensity chronic infl ammation, also known as infl ammaging. A large body of experimental and epidemiological data points to the negative infl uence of infl ammaging on physical and cognitive fi tness as well as on life span. Mechanisms of infl ammaging appear to be diverse and include accumulation of senescent cells, deterioration of epigenetic control of gene expression, increased permeability of epithelial barriers for immunostimulatory microbial substances, increased release of endogenous damage-associated molecular patterns, persistent infections, insuffi cient resolution of acute infl ammation. At least some of these mechanisms are explained within the framework of antagonistic pleiotropy. Development of approaches to diagnosis and personalized correction of infl ammaging is highly warranted.

Текст научной работы на тему «Механизмы воспалительного старения»

© Пащенков М.В., Масютина А.М., 2024

Пащенков М.В.1, 2, Масютина А.М.1

Механизмы воспалительного старения

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация

2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

Резюме

Один из основных аспектов старения человеческого организма - развитие малоинтенсивного хронического воспаления, или воспалительного старения. Большое количество экспериментальных и эпидемиологических данных говорит о негативном влиянии воспалительного старения на физические и когнитивные показатели, а также на продолжительность жизни. Механизмы развития воспалительного старения разнообразны, они включают накопление стареющих (сенесцентных) клеток, нарушение эпигенетического контроля экспрессии генов, повышение проницаемости эпителиальных барьеров для иммуностимулирующих микробных субстанций, избыточное высвобождение эндогенных сигналов опасности, персистирующие инфекции, нарушение механизмов разрешения острого воспаления. По крайней мере некоторые эти механизмы объясняются в рамках теории антагонистической плейотропии. Актуальные задачи - разработка способов диагностики и персонализированной коррекции воспалительного старения.

Ключевые слова: старение; воспалительное старение; клеточное старение; цитокины; эпигеном; тренированный иммунитет

Статья получена 05.11.2024. Принята в печать 26.11.2024.

Для цитирования: Пащенков М.В., Масютина А.М. Механизмы воспалительного старения. Иммунология. 2024; 45 (6): 806-818. Б01: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-806-818

Финансирование. Работа выполнена в рамках госзадания ФМБА России (шифр темы - «Старение клетки-24»; код - 22.007.24.800). Публикация результатов исследования в открытой печати разрешена.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Анализ литературы, написание и редактирование статьи - Пащенков М.В.; анализ литературы, редактирование статьи - Масютина А. М.

Для корреспонденции

Пащенков Михаил Владимирович -доктор медицинских наук, заведующий лабораторией клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: mvpashenkov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6995-1790

Pashenkov M.V.1' 2, Masyutina A.M.1

Mechanisms of inflammaging

1 National Research Center - Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation

2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

Abstract

One of the main aspects of human aging is the development of low-intensity chronic inflammation, also known as inflammaging. A large body of experimental and epidemiological data points to the negative influence of inflammaging on physical and cognitive fitness as well as on life span. Mechanisms of inflammaging appear to be diverse and include accumulation of senescent cells, deterioration of epigenetic control of gene expression, increased permeability of epithelial barriers for immunostimulatory microbial substances, increased release of endogenous damage-associated molecular patterns, persistent infections, insufficient resolution of acute inflammation. At least some of these mechanisms are explained within the framework of antagonistic pleiotropy. Development of approaches to diagnosis and personalized correction of inflammaging is highly warranted.

For correspondence

Mikhail V. Pashenkov -MD, PhD,

Head of the Clinical Immunology Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: mvpashenkov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6995-1790

Keywords: aging; inflammaging; cellular senescence; cytokines; epigenome; trained immunity

Received 05.11.2024. Accepted 26.11.2024.

For citation: Pashenkov M.V., Masyutina A.M. Mechanisms of inflammaging. Immunologiya. 2024; 45 (6): 806-18. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-806-818 (in Russian)

Funding. This work was supported by the state assignment from FMBA of Russia (code "Stareniye kletki-24"; code number 22.007.24.800). Open publication of the research results is allowed.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Authors' contribution. Analysis of literature, writing and editing the article - Pashenkov M.V.; analysis of literature, editing the article - Masyutina A.M.

Введение. Общая характеристика воспалительного старения

Один из основных аспектов старения человеческого организма - развитие малоинтенсивного хронического воспаления, в англоязычной литературе называемого inflammaging (от английских слов inflammation - воспаление и aging - старение; в русскоязычном варианте - воспалительное старение) [1, 2]. Главным проявлением воспалительного старения является повышение базальной продукции провоспалитель-ных цитокинов и ряда других медиаторов воспаления в пожилом возрасте, что приводит к увеличению их уровней в плазме [3]. Первоначально «виновниками» воспалительного старения считали макрофаги [1]. Согласно современным представлениям, клеточные источники воспалительного старения гораздо более разнообразны, хотя макрофагам и моноцитам по-прежнему отводятся главные роли [4].

Воспалительное старение развивается параллельно с иммуностарением (старением иммунной системы, или immunosenescence) [5]. Иммуностарение - это комплекс возраст-ассоциированных изменений адаптивных и врожденных компонентов иммунной системы, а также кроветворных органов, приводящий к снижению защитной функции иммунной системы. Наиболее существенное проявление иммуностарения на уровне костного мозга - сдвиг кроветворения в сторону миелопоэза, что является одной из причин снижения численности наивных B-клеток и повышения численности миелоид-ных клеток, в первую очередь нейтрофилов, отдельных субпопуляций моноцитов и миелоидных супрессорных клеток, у пожилых людей [6, 7]. Возрастная инволюция тимуса приводит к снижению численности наивных Т-клеток [8]. Изменения адаптивного компонента иммунной системы, помимо сниженного количества наивных Т- и B-клеток, включают снижение отношения содержания Т-хелперов к содержанию цитотоксических Т-лимфоцитов, увеличение численности Т- и B-клеток памяти и регуляторных Т-клеток (Treg), снижение разнообразия репертуаров Т- и B-клеточных рецепторов, угнетение пролиферативной активности Т- и B-клеток. Все это уменьшает возможности ответа адаптивной иммунной системы на новые антигены, снижает эффективность иммунологического надзора, является одной из причин низкой эффективности вакцин у пожилых.

Во врожденном звене иммунной системы также наблюдается снижение большинства эффекторных функций: хемотактической и фагоцитарной активности нейтро-филов, фагоцитарной активности моноцитов, цитоток-сичности НК-клеток, продукции интерферонов I типа [8, 9]. Наряду с этим сообщается о повышенной базальной продукции ИЛ-6 мононуклеарными клетками или моноцитами пожилых людей [10, 11]. Таким образом, в системе врожденного иммунитета развивается дисбаланс между снижением эффекторных функций и повышением базальной продукции провоспалительных цитокинов [11, 12].

Негативная роль воспалительного старения продемонстрирована многочисленными эпидемиологическими исследованиями. В одной из первых работ на эту тему, выполненной в когорте шведских долгожителей в возрасте 90 лет и старше, показана прямая связь между повышением уровня ИЛ-6 в плазме и риском смерти от всех причин в течение ближайших двух лет [13]. В последующем список маркеров воспалительного старения, обладающих прогностической значимостью, был существенно расширен. В него были включены также ФНО, ИЛ-1Р и ИЛ-11, хемокин MCP-1, растворимый TNFR1, C-реактивный белок, ростовой фактор GDF-15 и ряд других, показана связь повышенной экспрессии этих генов и белков не только со смертностью, но и с нарушением двигательных функций, когнитивных функций, старческой немощностью (frailty) и другими классическими признаками старения [14-20].

Негативные эффекты воспалительного старения, вероятно, реализуются через несколько механизмов.

1. Хроническое воспаление вызывает повышение метаболических потребностей клеток, заставляя их расходовать энергетические и биосинтетические ресурсы на выполнение не свойственных им функций.

2. Повышенный фон провоспалительных медиаторов усугубляет течение хронических возраст-ассоции-рованных заболеваний, к числу которых относятся атеросклероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сахарный диабет 2-го типа, различные аутоиммунные и онкологические заболевания. В основе большинства этих заболеваний лежит хроническое воспаление различной степени интенсивности. Повышенный цитоки-новый фон усиливает его выраженность. В то же время очаги хронического воспаления сами являются источ-

ником провоспалительных цитокинов, которые могут «диссеминировать» воспалительное старение в другие ткани и органы.

3. Воспалительное старение может быть причиной избыточного воспалительного ответа на острые инфекции. Классический пример - более тяжелое течение COVID-19 у пожилых, обусловленное гиперергическим воспалением [21, 22].

4. Повышенный фон воспалительных медиаторов угнетает развитие адаптивного иммунного ответа, является одной из причин повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям и сниженной эффективности вакцин в пожилом возрасте, т. е. иммуноста-рения [23, 24]. Супрессивное влияние воспалительного старения на адаптивный иммунитет реализуется, в частности, через индукцию экспрессии PD-L1 на антиген-представляющих клетках, а также через экспансию Treg [25].

Механизмы развития воспалительного старения

Предполагается, что формирование фенотипа воспалительного старения обусловлено целым комплексом факторов: 1) накоплением стареющих клеток [26]; 2) нарушением эпигенетического контроля экспрессии генов [27]; 3) повышенным проникновением иммуностимулирующих микробных субстанций через эпителиальные барьеры [28]; 4) избыточным высвобождением эндогенных активаторов иммунитета (damage-associated molecular patterns или DAMP); 5) тренированным иммунитетом [12]; 6) персистирующими инфекциями [25]; 7) нарушением механизмов разрешения острого воспаления [29].

Клеточное старение, или сенесцентность (cellular senescence) - необратимая остановка клеточного цикла клеток, способных к делению, под влиянием различных стрессовых факторов. Основные свойства стареющих клеток были рассмотрены нами ранее [30]. Наряду с программируемыми формами клеточной гибели, клеточное старение представляет собой эволюционно закрепленную программу и участвует в различных физиологических процессах, протекающих как в пожилом, так и в молодом возрасте. Так, клеточное старение участвует в эмбриогенезе и заживлении ран; онкоген-индуцированное клеточное старение необходимо для защиты от злокачественной трансформации; вирус-индуцированное клеточное старение - один из механизмов защиты от вирусных инфекций [31, 32]. С возрастом главными драйверами клеточного старения становятся критическое укорочение теломер - концевых участков хромосом - в результате последовательных клеточных делений (репликативное старение), а также накопление устойчивых, повреждений ДНК, не поддающихся репарации (стресс-индуцированное преждевременное старение) [30, 31]. При этом стареющие клетки сохраняют жизнеспособность, становятся устойчивыми к индукторам апоптоза, а их метаболическая активность увеличивается по сравнению с «нормальными» клетками.

Клеточному старению подвержены в первую очередь клетки висцеральной жировой ткани (преадипоциты), эндотелиоциты, фибробласты, клетки иммунной системы [11, 26, 33, 34].

Физиологическая, защитная, роль клеточного старения реализуется при условии нормальной работы системы врожденного иммунитета. Кооперация между клеточным старением и врожденным иммунитетом возникает благодаря двум механизмам: 1) стареющие клетки имеют особый секреторный фенотип, ассоциированный со старением (СФАС); 2) стареющие клетки экспресси-руют на своей поверхности лиганды для активацион-ных рецепторов НК-клеток. СФАС заключается в спонтанной секреции стареющими клетками значительных количеств провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1Р и др.), хемокинов (ИЛ-8, МСР-1 и др.), ростовых факторов, протеаз, низкомолекулярных соединений (про-стагландинов и др.) [35]. Воспалительные компоненты СФАС способствуют привлечению и активации клеток врожденного иммунитета - макрофагов и НК-клеток. Далее НК-клетки, распознавая с помощью своих акти-вационных рецепторов соответствующие лиганды на поверхности стареющих клеток, вызывают их апоптоз, а макрофаги путем эффероцитоза поглощают погибшие клетки. Кроме того, за счет продукции ростовых факторов, входящих в состав СФАС, стареющие клетки стимулируют регенерацию ткани [31]. В пожилом возрасте образование стареющих клеток увеличивается вследствие накопления повреждений ДНК и укорочения тело-мер, а их удаление страдает вследствие снижения функциональной активности макрофагов и НК-клеток [36]. Кроме того, на стареющих клетках с возрастом усиливается экспрессия молекул, ингибирующих активность НК-клеток [37, 38]. Возникающий дисбаланс между образованием и элиминацией стареющих клеток приводит к их прогрессирующему накоплению, в результате чего продукция медиаторов воспаления в рамках СФАС становится не временной, а постоянной. К локальным следствиям этого относятся индукция вторичного старения в соседних нормальных клетках, снижение функциональных возможностей данной ткани или органа. На системном уровне развивается повышение концентраций цитокинов в плазме. Таким образом, в пожилом возрасте роль клеточного старения сменяется с положительной на отрицательную (антагонистическая плейотропия). Удаление стареющих клеток у пожилых мышей приводит к нормализации уровней циркулирующих провоспалительных цитокинов и увеличению продолжительности жизни животных примерно на 25 % [26].

Механизмы, отвечающие за повышенную продукцию медиаторов воспаления стареющими клетками, многогранны и включают в себя: 1) оксидативный стресс; 2) активацию инфламмасом; 3) активацию цитозольных сенсоров ДНК (системы с-ОА8-8ТШв) вследствие выходов фрагментов хроматина в цитозоль; 4) активацию цитозольных сенсоров РНК вследствие активации ретротранспозонов и выхода РНК ретротранс-

позонов в цитозоль; 5) общее уменьшение репрессивных модификаций гистонов (в частности, гистона H3, триметилированного по остаткам лизина-9 и -27) и накопление активационных модификаций (в первую очередь ацетилированных форм гистонов H3 и H4), что приводит к уменьшению количества транскрипционно неактивного гетерохроматина и общему увеличению транскрипционной активности клетки [35, 39, 40].

Оксидативный стресс играет ключевую роль в клеточном старении, так как вызывает повреждение ДНК, независимо от этого усиливает активность сигнальных путей, отвечающих за индукцию экспрессии цитокинов, а также приводит к активации инфламмасом, необходимых для секреции ИЛ-lß и ИЛ-18. Главный источник активных форм кислорода в стареющих клетках - накопление дефектных митохондрий [41], обусловленное увеличением биогенеза митохондрий и угнетением митофагии. Обе эти особенности стареющих клеток обусловлены повышенной активностью киназного комплекса mTORCl [42, 43].

Нарушение эпигенетического контроля экспрессии генов. Старение организма сопровождается постепенным ослаблением эпигенетического контроля экспрессии генов [27]. Механизмы этого явления изучены недостаточно. Эпигенетические изменения весьма характерны для стареющих клеток (см. выше), однако с возрастом развиваются и в клетках, не обладающих классическими признаками стареющих. Связь эпигенетических изменений и старения организма была наиболее отчетливо продемонстрирована открытием так называемых эпигенетических часов - глобальных показателей метилирования геномной ДНК, практически идеально коррелирующих с паспортным возрастом человека. Наиболее известный вариант эпигенетических часов - «часы Хорвата» - основан на определении метилирования остатков цитозина в 353 CpG-тандемах в различных участках генома [44]. В 193 сайтах из 353 метилирование с возрастом увеличивается, а в 160 -уменьшается [44]. Интересно, что отмена клеточного старения путем иммортализации клетки не останавливает ход эпигенетических часов, что указывает на определенную независимость клеточного старения и эпигенетических изменений, ассоциированных со старением [45].

Один из показателей нарушения эпигенетического контроля в пожилом возрасте - увеличение энтропии метилирования ДНК (DNA methylation entropy) [46]. Под этим термином понимают нарастание случайных изменений (беспорядка) метилирования ДНК. Поскольку метилирование ДНК, т. е. метилирование остатков цитозина в составе тандемов CpG, является репрессивной эпигенетической меткой, сбои метилирования в промоторных и энхансерных участках могут приводить к дерепрессии генов, в том числе к повышению базальной экспрессии генов провоспалитель-ных цитокинов. Интересно, что энтропия метилирования ДНК в клетках крови долгожителей (людей 90 лет и старше) достоверно ниже, чем у пожилых людей

70-80 лет, и находится на уровне 40-50-летних [46], что коррелирует с более сохранными функциями клеток врожденного и адаптивного иммунитета у долгожителей по сравнению с пожилыми людьми [47].

Другим проявлением частичной утраты эпигенетического контроля может быть «размывание» эпигенетического ландшафта, определяющего свойства отдельных типов клеток, частичное «стирание» границ между типами клеток [27]. В иммунной системе примерами такого стирания границ может быть экспрессия акти-вационных рецепторов НК-клеток Т-клетками; экспрессия CD4+-Т-клетками генов и белков, характерных для CD8+-Т-клеток, в том числе перфорина, гранзи-мов и самого антигена CD8 [48, 49]. Все это приводит к нарушению условий активации и ингибирования различных типов клеток, нарушению эволюционно закрепленной архитектуры иммунной системы, ненужному расходованию энергии на функции, несвойственные тому или иному типу клеток.

Избыточная стимуляция клеток врожденного иммунитета. Следующая группа причин воспалительного старения связана с избыточной и/или пролонгированной активацией нормальных механизмов врожденной иммунной защиты микробными или эндогенными субстанциями. У пожилых людей отмечается повышенная проницаемость кишечного эпителия для продуктов микробиоты, что приводит к проникновению избыточных количеств бактериальных липополисахаридов (ЛПС) из просвета кишечника в кровоток [28, 50]. Способствующим фактором является наличие дисбиоза: так, в кишечном метагеноме у пожилых людей снижена представленность генов, необходимых для синтеза короткоцепочечных жирных кислот, которые, в свою очередь, нужны для нормального функционирования клеток кишечного эпителия [51]. В то же время необходимо учитывать, что проникновение небольших доз веществ бактериального происхождения из кишечника в системный кровоток необходимо для нормальной работы системы врожденного иммунитета [52].

Еще одна группа механизмов связана с избыточным высвобождением эндогенных активаторов иммунитета, или DAMP. В роли таковых при старении могут выступать белок HMGB-1, митохондриальная и геномная ДНК, активаторы NLRP3-инфламмасомы [53-55]. Повышенное высвобождение ДНК из апоптотических клеток может быть результатом вторичного некроза вследствие угнетения эффероцитоза (поглощения апо-птотических клеток макрофагами) [54].

Обсуждается также вклад персистирующих вирусных инфекций в фенотип воспалительного старения. Так, персистирующая цитомегаловирусная инфекция приводит к формированию большого числа эффек-торных Т-клеток, по крайней мере часть из них имеет свойства стареющих [56]. ЦМВ-специфичные Т-клетки являются мощными продуцентами провоспалительных цитокинов ФНО и ИФН-у, которые составляют основу секреторного фенотипа этих клеток [56].

Тренированный иммунитет: друг или враг? «Тренированный иммунитет» - сравнительно новый термин, предложенный для обозначения иммунной памяти в системе врожденного иммунитета [57]. Понятие тренированного иммунитета касается прежде всего мие-лоидных клеток врожденного иммунитета: макрофагов, моноцитов, нейтрофилов. Как известно, система врожденного иммунитета распознает молекулярные образы микробного происхождения (патоген-ассоци-ированные молекулярные паттерны, PAMP) и эндогенные сигналы опасности (DAMP). И те, и другие, связываясь с паттерн-распознающими рецепторами (ПРР), вызывают активацию клеток врожденного иммунитета: индуцируют экспрессию провоспалительных цитокинов и интерферонов, усиливают фагоцитарную и микробицидную активность. Этот ответ развивается в первые часы и дни инфекционного процесса. Изменение экспрессии генов в процессе активации клетки требует определенных эпигенетических перестроек. Транскрипционные факторы, связываясь с промоторами и энхансерами генов, привлекают гистонацетилтранс-феразы и гистонметилтрансферазы, которые вносят активационные модификации гистонов (ацетилирова-ние гистона H3 по остаткам лизина-9 и -27, тримети-лирование гистона H3 по остатку лизина-4 и др.). Эти модификации гистонов способствуют переходу регу-ляторных участков ДНК в «открытую» конформацию, облегчая связывание РНК-полимеразного комплекса и инициацию транскрипции. Повышение транскрипции и трансляции в клетке также требует обеспечения энергией в виде аденозинтрифосфата (АТФ), а также «строительными блоками» в виде нуклеотидов, аминокислот, фосфолипидов. Повышение метаболических потребностей клетки обеспечивается, в частности, усилением гликолиза (эффект Варбурга) [58].

Между эпигенетическим и метаболическим репро-граммированием клеток врожденного иммунитета существует тесная связь: благодаря эпигенетическим механизмам увеличивается экспрессия ферментов гликолиза [59], тогда как ацетил-коэнзим А (продукт гликолиза и последующего декарбоксилирования пирувата) используется для ацетилирования гистонов. Было установлено, что по завершении врожденного иммунного ответа на инфекционный стимул, когда продукция цитокинов возвращается к базальным значениям, эпигенетические и метаболические перестройки в клетках врожденного иммунитета не исчезают, а сохраняются в течение нескольких месяцев и даже лет [60, 61].

При стимуляции репрограммированных клеток аго-нистами того же ПРР, что и при первичной стимуляции, либо агонистами других ПРР развивается более мощный цитокиновый ответ, чем при стимуляции наивных клеток [60, 61]. Такая гиперреактивность и составляет суть тренированного иммунитета.

Необходимо учитывать, что любая перенесенная инфекция, вакцинация, прием иммуностимуляторов и т. п. в той или иной степени «тренируют» врожденный иммунитет. Поэтому можно предположить, что

«тренированность» врожденного иммунитета с возрастом нарастает. Эффекты «тренировки» развиваются как в долгоживущих клетках врожденного иммунитета (в макрофагах), так и в короткоживущих (моноцитах, нейтрофилах) [60, 62]. Последнее становится возможно благодаря перепрограммированию стволовых кроветворных клеток.

Явлению тренированного иммунитета вначале придавалось исключительно позитивное значение как механизму защиты от инфекций. Так, тренированный иммунитет является одним из вероятных механизмов неспецифического защитного действия живых вакцин, в частности вакцины БЦЖ, у детей первого года жизни [63]. Однако клинические испытания БЦЖ как средства профилактики COVID-19 у взрослых дали в основном отрицательные результаты [64, 65]. Более того, была продемонстрирована роль тренированного иммунитета в патогенезе хронических воспалительных заболеваний. Так, тренированный иммунитет является причиной повышенной продукции цитокинов в артериальной стенке при атеросклерозе и фактически считается одним из драйверов этого заболевания, при этом в роли «тренирующего» фактора выступают окисленные липо-протеины низкой плотности (oxLDL) [66]. Перенесенная инфекция COVID-19 приводит к глубокому эпигенетическому репрограммированию клеток врожденного иммунитета [67], которое рассматривается как один из ведущих механизмов постковидного синдрома [68].

Между состоянием тренированности клеток врожденного иммунитета в молодом возрасте и изменениями этих же клеток в пожилом возрасте существуют определенные сходства: 1) наличие относительно стойких активационных модификаций гистонов в промоторах и энхансерах генов иммунного ответа [60, 61]; 2) усиление гликолиза [59, 69]. Схожие эпигенетические и метаболические изменения присущи и классическим стареющим клеткам [70, 71].

Отличительная черта тренированного иммунитета в молодом возрасте - сохранный контроль экспрессии генов: базальная экспрессия генов цитокинов в тренированных клетках находится на уровне наивных клеток [72]. Таким образом, активационные эпигенетические модификации в промоторах и энхансерах необходимы, но не достаточны для повышения базаль-ной продукции цитокинов, наблюдаемой в пожилом возрасте. Однако состояние тренированного иммунитета у пожилых людей может быть причиной гиперпродукции провоспалительных цитокинов при острых инфекциях, а также рассматривается как этап на пути к ослаблению эпигенетического контроля базальной экспрессии провоспалительных цитокинов [12].

Поскольку ведущим критерием тренированного иммунитета является усиление цитокинового ответа на стимуляцию ПРР, важно сравнить стимул-индуцирован-ную продукцию провоспалительных цитокинов в пожилом и молодом возрасте. Работы на эту тему многочисленны и противоречивы.

R. Roubenoff и соавт. не обнаружили различий в продукции ИЛ-6, ИЛ-lß и ФНО мононуклеарными клетками пожилых и молодых доноров при стимуляции фитогемагглютинином, ЛПС и эпидермальным стафилококком [10], тогда как, по данным H. Bruunsgaard и соавт., мононуклеары пожилых лиц при стимуляции ЛПС вырабатывают пониженные количества ФНО и ИЛ-lß, но не ИЛ-6 [73]. P.G. Jones и соавт. в работе 1984 г. сообщили о незначительно сниженной продукции лейкоцитарного пирогена (в настоящее время известного как ИЛ-lß) моноцитами пожилых людей при стимуляции эпидермальным стафилококком [74].

T.U. Metcalf и соавт. описали замедленную индукцию экспрессии провоспалительных цитокинов (при относительной сохранности пиковых уровней) мононукле-арными клетками пожилых людей по сравнению с донорами среднего возраста при стимуляции агонистами TLR4 и TLR7/8 [75]. Также сообщалось о повышенной митоген-индуцированной продукции ИЛ-lß, ИЛ-6 и ФНО мононуклеарными клетками пожилых доноров [76]. Наконец, P.S. Gill и соавт. продемонстрировали достоверную положительную корреляцию между ЛПС-индуцированной продукцией ИЛ-6 моноцитами и возрастом доноров. Интересно, что в силу поставленных задач в этой работе ответ на ЛПС исследовали после предварительного культивирования в течение 7 сут без какой-либо стимуляции [77].

Приведенные выше разночтения могут быть обусловлены как различиями контингентов обследованных, так и методологическими особенностями исследований, в частности выбором стимула для оценки индуцированной продукции цитокинов. Если данный стимул в повышенных количествах постоянно присутствует в крови пожилого человека (как, например, бактериальный ЛПС вследствие повышенной проницаемости кишечного эпителия), к нему может сформироваться толерантность, т. е. снижение отвечаемости. Толерантность служит для ограничения воспаления, на первый взгляд она противоположна состоянию тренированного иммунитета [72]. Однако толерантность в первую очередь обусловлена десенситизацией конкретных ПРР и/или проксимальных этапов их сигнальных путей [78, 79]. Наличие толерантности не исключает одновременного наличия тренированного иммунитета (т. е. активационных эпигенетических изменений промоторов и энхансеров провоспалительных генов).

Однако если для оценки цитокинового ответа in vitro используются стимулы, к которым имеется толерантность, то состояние тренированности иммунитета не будет «вскрыто». Если же для стимуляции клеток используются вещества, с которыми организм пожилого человека сталкивается редко и к которым толерантность отсутствует (например, цитозольные формы вирусной РНК или растительные митогены [75, 76]), либо если цитокиновый ответ оценивается после периода покоя ex vivo, достаточного для выхода из состояния толерантности [77], то тренированный иммунитет может проявиться в полной мере в виде усиленного цитокинового ответа.

Так, избыточная «тренированность» врожденного иммунитета может быть одной из причин «цитокинового шторма» при тяжелом течении COVID-19 у пожилых пациентов. Таким образом, феномен тренированного иммунитета фактически представляет собой еще один пример антагонистической плейотропии: будучи полезен в раннем возрасте (защита от инфекций), он приносит вред в пожилом возрасте (избыточный воспалительный ответ при острых инфекциях, поддержание хронических воспалительных процессов).

Нарушение механизмов разрешения острого воспаления. Одним из условий разрешения острой воспалительной реакции является элиминация апо-птотических нейтрофилов макрофагами. Поглощение апоптотических клеток (эффероцитоз) способствует переходу макрофагов из провоспалительного (M1) в противовоспалительное (M2) состояние [54]. Нарушение эффероцитоза погибших нейтрофилов в пожилом возрасте препятствует разрешению воспаления вследствие: 1) более длительного пребывания макрофагов в M1-состоянии; 2) вторичного некроза нейтрофилов с высвобождением иммуностимулирующей ДНК и других DAMP [54]. Также в пожилом возрасте снижена продукция протектинов и резолвинов - специализированных липидных медиаторов, способствующих переходу макрофагов в M2-состояние и необходимых для разрешения воспаления [29].

Подходы к диагностике и коррекции воспалительного старения

Ход старения человека определяется комплексом генетических факторов и внешних воздействий, уникальным у каждого человека. Под успешным старением понимают длительное сохранение функциональных возможностей организма, наблюдаемое у здоровых долгожителей. На другом полюсе лежит патологическое старение, сопровождающееся глубоким снижением физических и когнитивных функций, развитием тяжелых форм возраст-ассоциированных заболеваний. Перевод старения в успешное русло рассматривается как одно из перспективных направлений в профилактической медицине. В рамках этой глобальной цели подавление воспалительного старения относится к одной из ключевых задач [25].

Формирование фенотипа воспалительного старения определяется как генетическими факторами, пока мало изученными, так и внешними воздействиями. Уникальную совокупность событий, как-либо повлиявших на иммунную систему индивидуума за все время жизни (инфекции, вакцинации, прием иммунотропных препаратов и т.д.), предложено называть иммунобиографией [12]. Разнообразие генетических факторов, иммунобиографий и патогенетических механизмов воспалительного старения требует персонализированного подхода к его коррекции. Этот подход будет рассмотрен ниже лишь в самых общих чертах. Для его реализации необходимо выполнение как минимум двух условий: 1) наличие методов диагностики, позволяющих выявить ведущие патогене-

тические факторы воспалительного старения у конкретных лиц; 2) наличие способов воздействия на различные механизмы воспалительного старения.

Диагностика воспалительного старения в первую очередь основана на оценке цитокинового статуса. Она должна включать как определение информативных маркеров воспалительного старения в плазме, так и оценку продукции провоспалительных цитокинов лейкоцитами крови in vitro в базальных условиях и при стимуляции агонистами ПРР различных семейств. Для определения причин измененной продукции цитокинов необходимы оценка состава кишечного микробиома, определение уровней ЛПС и других PAMP и DAMP в кровотоке, выявление хронических инфекций, в первую очередь герпес-вирусных. С точки зрения диагностики и понимания фундаментальных механизмов старения большой интерес представляет сопоставление вклада тренированного иммунитета, клеточного старения и нарушений эпигенетического контроля в общий фенотип воспалительного старения у конкретных лиц. Решение этой задачи требует комплексного исследования эпигенома, транскриптома и протеома единичных клеток, что пока реализуется только в виде трудоемких экспериментальных технологий [80]. Однако во многих лабораториях доступен более простой, но хорошо зарекомендовавший себя способ анализа единичных клеток - проточная цитометрия, которая позволяет одновременно определять внутриклеточные цитокины, поверхностные и внутриклеточные белковые маркеры стареющих клеток, в том числе активность р-галактозидазы, ассоциированной со старением, количество и функциональную активность митохондрий, маркеры повреждения ДНК, длину теломер и многие другие параметры.

В зависимости от ведущего механизма воспалительного старения у конкретных лиц могут быть выбраны способы коррекции. Подходы к уменьшению численности стареющих клеток и/или выраженности СФАС с помощью, соответственно, сенолитиков и сеномор-фиков были рассмотрены нами ранее [30]. Поскольку стареющие клетки участвуют в образовании структуры тканей и органов (например, стареющие эндотелио-циты участвуют в формировании гистогематических барьеров [81]), а также являются источником ростовых факторов, их уничтожение с помощью сенолитиков

■ Литература

1. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 908 (1): 244-54. DOI: https://doi.org/10.1111/J.1749-6632.2000.TB06651.X

2. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023; 186 (2): 243-78. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CELL.2022.11.001

3. Pinti M., Gibellini L., Tartaro D. Lo, Biasi S. De, Nasi M., Borella R., Fidanza L., Neroni A., Troiano L., Franceschi C., Cossarizza A. A Comprehensive Analysis of Cytokine Network in Centenarians. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (3): 2719. DOI: https://doi.org/10.3390/IJMS24032719

4. Chambers E.S., Akbar A.N. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145 (5): 132331. DOI: https://doi.org/10.1016/JJACI.2020.03.016

представляется менее безопасным, чем более тонкая коррекция их провоспалительного фенотипа с помощью сеноморфиков.

Скорость образования стареющих клеток можно уменьшить путем подавления активности комплекса шТ0ЯС1 с помощью специфических ингибиторов или снижения калорийности диеты [42, 43]. Полная блокировка клеточного старения нежелательна - она может негативно сказаться на защите от вирусов и злокачественного перерождения клеток. При повышенном проникновении РАМР в кровоток необходимы меры по нормализации барьерной функции эпителия (коррекция дисбиоза, прием витамина D для увеличения продукции антимикробных пептидов и т. д.).

Перспективным направлением является прямое воздействие на цитокины, играющие патогенетически значимую роль в воспалительном старении. Например, у мышей с нокаутом гена ИЛ-11 или рецептора к ИЛ-11 процессы старения замедлены [82]; такие мыши живут на 25 % дольше, чем мыши дикого типа, что сопоставимо с увеличением продолжительности жизни при элиминации стареющих клеток [26]. Аналогичное действие оказывает нейтрализация биологических эффектов ИЛ-11 путем длительного введения моноклональ-ных антител к этому цитокину [82]. Наконец, еще одно перспективное направление - модуляция активности сигнальных путей, активированных в результате повышенных концентраций цитокинов и/или агонистов ПРР. Так, кратковременное ингибирование митоген-активи-руемых протеинкиназ (МАП-киназ), играющих ключевую роль в продукции провоспалительных цитокинов при стимуляци ПРР, существенно улучшает результаты вакцинации у пожилых животных [83].

Заключение

Большое количество экспериментальных и эпидемиологических данных указывает на негативную роль воспалительного старения в старении организма. Механизмы развития воспалительного старения разнообразны. По крайней мере некоторые из них объясняются в рамках теории антагонистической плейотропии. Актуальные задачи - разработка и совершенствование способов диагностики и персонализированной коррекции воспалительного старения.

5. Fûlôp T., Larbi A., Witkowski J.M. Human Inflammaging. Gerontology. 2019; 65 (5): 495-504. DOI: https://doi.org/10.1159/000497375

6. De Maeyer R.P.H., Chambers E.S. The impact of ageing on monocytes and macrophages. Immunol. Lett. 2021; 230: 1-10. DOI: https://doi. org/10.1016/J.IMLET.2020.12.003

7. Samson L.D., Boots A.M.H., Verschuren W.M.M., Picavet H.S.J., Engelfriet P., Buisman A.M. Frailty is associated with elevated CRP trajectories and higher numbers of neutrophils and monocytes. Exp. Gerontol. 2019; 125: 110674. DOI: https://doi.org/10.1016/J.EXGER.2019. 110674

8. Li X., Li C., Zhang W., Wang Y., Qian P., Huang H. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Trans-duct. Target Ther. 2023; 8 (1): 239. DOI: https://doi.org/10.1038/S41392-023-01502-8

9. Molony R.D., Nguyen J.T., Kong Y., Montgomery R.R., Shaw A.C., Iwasaki A. Aging impairs both primary and secondary RIG-I signaling for interferon induction in human monocytes. Sci. Signal. 2017; 10 (509): eaan2392. DOI: https://doi.org/10.1126/SCISIGNAL.AAN2392

10. Roubenoff R., Harris T.B., Abad L.W., Wilson P.W.E., Dallal G.E., Dinarello C.A. Monocyte Cytokine Production in an Elderly Population: Effect of Age and Inflammation. Journals Gerontol. Ser. A. 1998; 53A (1): M20-26. DOI: https://doi.org/10.1093/GER0NA/53A.LM20

11. Wang C., Cheng Y., Li B., Qiu X., Hu H., Zhang X., Lu Z., Zheng F. Transcriptional characteristics and functional validation of three monocyte subsets during aging. Immun. Ageing. 2023; 20 (1): 50. DOI: https://doi. org/10.1186/S12979-023-00377-1

12. Franceschi C., Salvioli S., Garagnani P., Eguileor M. de, Monti D., Capri M. Immunobiography and the Heterogeneity of Immune Responses in the Elderly: A Focus on Inflammaging and Trained Immunity. Front. Immunol. 2017; 8: 982. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2017.00982

13. Wikby A., Nilsson B.O., Forsey R., Thompson J., Strindhall J., Lof-gren S., Ernerudh J., Pawelec G., Ferguson F., Johansson B. The immune risk phenotype is associated with IL-6 in the terminal decline stage: Findings from the Swedish NONA immune longitudinal study of very late life functioning. Mech. Ageing Dev. 2006; 127 (8): 695-704. DOI: https://doi. org/10.1016/j.mad.2006.04.003

14. Lu W.H., Guyonnet S., Martinez L.O., Lucas A., Parini A., Vel-las B., de Souto Barreto P. Association between aging-related biomarkers and longitudinal trajectories of intrinsic capacity in older adults. GeroSci-ence. 2023; 45 (6): 3409-18. DOI: https://doi.org/10.1007/s11357-023-00906-2

15. Tegeler C., O'Sullivan J.L., Bucholtz N., Goldeck D., Pawelec G., Steinhagen-Thiessen E., Demuth I. The inflammatory markers CRP, IL-6, and IL-10 are associated with cognitive function - data from the Berlin Aging Study II. Neurobiol. Aging. 2016; 38: 112-17. DOI: https://doi. org/10.1016/j.neurobiolaging.2015.10.039

16. Baylis D., Bartlett D.B., Syddall H.E., Ntani G., Gale C.R., Cooper C., Lord J.M., Sayer A.A. Immune-endocrine biomarkers as predictors of frailty and mortality: a 10-year longitudinal study in community-dwelling older people. Age (Omaha). 2013; 35 (3): 963. DOI: https://doi. org/10.1007/S11357-012-9396-8

17. Yousefzadeh M.J., Schafer M.J., Noren Hooten N., Atkinson E.J., Evans M.K., Baker D.J., Quarles E.K., Robbins P.D., Ladiges W.C., Le-Brasseur N.K., Niedernhofer L.J. Circulating levels of monocyte che-moattractant protein-1 as a potential measure of biological age in mice and frailty in humans. Aging Cell. 2018; 17 (2): e12706. DOI: https://doi. org/10.1111/acel.12706

18. Schafer M.J., Zhang X., Kumar A., Atkinson E.J., Zhu Y., Jachim S., Mazula D.L., Brown A.K., Berning M., Aversa Z., Kota-jarvi B., Bruce C.J., Greason K.L., Suri R.M., Tracy R.P., Cummings S.R., White T.A., LeBrasseur N.K. The senescence-associated secretome as an indicator of age and medical risk. JCI Insight. 2020; 5 (12): e133668. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.133668

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

19. Бурмакина В.В., Ганковская Л.В., Насаева Е.Д., Хасанова Е.М., Греченко В.В., Стражеско И.Д., Городищенская С.В. Связь инфлам-масомного комплекса и цитокинов ИЛ-1р и ИЛ-10 с патологическим фенотипом старения у долгожителей. Иммунология. 2023; 44 (6): 75463. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-6-754-763

20. Arai Y., Martin-Ruiz C.M., Takayama M., Abe Y., Takebayashi T., Koyasu S., Suematsu M., Hirose N., von Zglinicki T. Inflammation, But Not Telomere Length, Predicts Successful Ageing at Extreme Old Age: A Longitudinal Study of Semi-supercentenarians. EBioMedicine. 2015; 2 (10): 1549-58. DOI: https://doi.org/10.1016/J.EBMM.2015.07.029

21. Giannitrapani L., Mirarchi L., Amodeo S., Licata A., Soresi M., Cavaleri F., Casalicchio S., Ciulla G., Ciuppa M.E., Cervello M., Bar-bagallo M., Veronese N. Can Baseline IL-6 Levels Predict Long COVID in Subjects Hospitalized for SARS-CoV-2 Disease? Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (2): 1731. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24021731

22. Bartleson J.M., Radenkovic D., Covarrubias A.J., Furman D., Winer D.A., Verdin E. SARS-CoV-2, COVID-19 and the Ageing Immune System. Nat. Aging. 2021; 1 (9): 769-82. DOI: https://doi.org/10.1038/ S43587-021-00114-7

23. Pereira B.I., Maeyer R.P.H. De, Covre L.P., Nehar-Belaid D., Lanna A., Ward S., Marches R., Chambers E.S., Gomes D.C.O., Rid-dell N.E., Maini M.K., Teixeira V.H., Janes S.M., Gilroy D.W., Larbi A., Mabbott N.A., Ucar D., Kuchel G.A., Henson S.M., Strid J., Lee J.H., Banchereau J., Akbar A.N. Sestrins induce natural killer function in senes-

cent-like CD8+ T cells. Nat Immunol. 2020; 21 (6): 684-94. DOI: https:// doi.org/10.1038/S41590-020-0643-3

24. Akbar A.N., Beverley P.C.L., Salmon M. Will telomere erosion lead to a loss of T-cell memory? Nat. Rev. Immunol. 2004; 4 (9): 737-43. DOI: https://doi.org/10.1038/nri1440

25. Chambers E.S., Akbar A.N. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145 (5): 1323-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.03.016

26. Baker D.J., Childs B.G., Durik M., Wijers M.E., Sieben C.J., Zhong J., A. Saltness R., Jeganathan K.B., Verzosa G.C., Pezeshki A., Khazaie K., Miller J.D., Deursen J.M. Van. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016; 530 (7589): 184-89. DOI: https://doi.org/10.1038/nature16932

27. Yang J.H., Hayano M., Griffin P.T., Amorim J.A., Bonkowski M.S., Sinclair D.A., et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell. 2023; 186 (2): 305-326.e27. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cell.2022.12.027

28. Kim K.A., Jeong J.J., Yoo S.Y., Kim D.H. Gut microbiota lipo-polysaccharide accelerates inflamm-aging in mice. BMC Microbiol. 2016; 16 (1): 9. DOI: https://doi.org/10.1186/S12866-016-0625-7

29. Arnardottir H.H., Dalli J., Colas R.A., Shinohara M., Serhan C.N. Aging delays resolution of acute inflammation in mice: reprogramming the host response with novel nano-proresolving medicines. J. Immunol. 2014; 193 (8): 4235-44. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401313

30. Масютина А.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Клеточное старение: механизмы и клиническое значение. Иммунология. 2024; 45 (2): 221-34. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-221-234

31. Childs B.G., Durik M., Baker D.J., Deursen J.M. Van. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nat. Med. 2015; 21 (12): 1424-35. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4000

32. Li Z., Tian M., Wang G., Cui X., Ma J., Liu S., Shen B., Liu F., Wu K., Xiao X., Zhu C. Senotherapeutics: An emerging approach to the treatment of viral infectious diseases in the elderly. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023; 13: 1098712. DOI: https://doi.org/10.3389/ fcimb.2023.1098712

33. Martinez-Zamudio R.I., Dewald H.K., Vasilopoulos T., Gittens-Williams L., Fitzgerald-Bocarsly P., Herbig U. Senescence-associated ß-galactosidase reveals the abundance of senescent CD8+ T cells in aging humans. Aging Cell. 2021; 20 (5): e13344. DOI: https://doi.org/10.1111/ acel.13344

34. Liu Y., Sanoff H.K., Cho H., Burd C.E., Torrice C., Ibrahim J.G., Thomas N.E., Sharpless N.E. Expression of p16(INK4a) in peripheral blood T-cells is a biomarker of human aging. Aging Cell. 2009; 8 (4): 43948. DOI: https://doi.org/10.1111/J.1474-9726.2009.00489.X

35. Gorgoulis V., Adams P.D., Alimonti A., Bennett D.C., Bischof O., Bishop C., Campisi J., Collado M., Evangelou K., Ferbeyre G., Gil J., Hara E., Krizhanovsky V., Jurk D., Maier A.B., Narita M., Niedernhofer L., Passos J.F., Robbins P.D., Schmitt C.A., Sedivy J., Vougas K., Zglinicki T. von, Zhou D., Serrano M., Demaria M. Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell. 2019; 179 (4): 813-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cell.2019.10.005

36. Brauning A., Rae M., Zhu G., Fulton E., Admasu T.D., Stol-zing A., Sharma A. Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions. Cells. 2022; 11 (6): 1017. DOI: https://doi. org/10.3390/cells11061017

37. Wang T.W., Johmura Y., Suzuki N., Omori S., Migita T., Yamagu-chi K., Hatakeyama S., Yamazaki S., Shimizu E., Imoto S., Furukawa Y., Yoshimura A., Nakanishi M. Blocking PD-L1-PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes. Nature. 2022; 611 (7935): 358-64. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-022-05388-4

38. Pereira B.I., Devine O.P., Vukmanovic-Stejic M., Chambers E.S., Subramanian P., Patel N., Virasami A., Sebire N.J., Kinsler V., Valdovi-nos A., LeSaux C.J., Passos J.F., Antoniou A., Rustin M.H.A., Campisi J., Akbar A.N. Senescent cells evade immune clearance via HLA-E-mediated NK and CD8+ T cell inhibition. Nat. Commun. 2019; 10 (1): 2387. DOI: https://doi.org/10.1038/S41467-019-10335-5

39. Lopes-Paciencia S., Saint-Germain E., Rowell M.-C., Ruiz A.F., Kalegari P., Ferbeyre G. The senescence-associated secretory phenotype and its regulation. Cytokine. 2019; 117 (January): 15-22. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cyto.2019.01.013

40. Glück S., Guey B., Gulen M.F., Wolter K., Kang T.W., Schmacke N.A., Bridgeman A., Rehwinkel J., Zender L., Ablasser A. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS

promotes senescence. Nat. Cell Biol. 2017; 19 (9): 1061-70. DOI: https:// doi.org/10.1038/ncb3586

41. Correia-Melo C., Marques F.D., Anderson R., Hewitt G., Hewitt R., Cole J., Carroll B.M., Miwa S., Birch J., Merz A., Rush-ton M.D., Charles M., Jurk D., Tait S.W., Czapiewski R., Greaves L., Nelson G., Bohlooly-Y M., Rodriguez-Cuenca S., Vidal-Puig A., Mann D., Saretzki G., Quarato G., Green D.R., Adams P.D., von Zglinicki T., Korol-chuk V.I., Passos J.F. Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype. EMBO J. 2016; 35 (7): 724-42. DOI: https://doi. org/10.15252/embj.201592862

42. Carroll B., Nelson G., Rabanal-Ruiz Y., Kucheryavenko O., Dunhill-Turner N.A., Chesterman C.C., Zahari Q., Zhang T., Conduit S.E., Mitchell C.A., Maddocks O.D.K., Lovat P., Zglinicki T. von, Korol-chuk V.I. Persistent mTORC1 signaling in cell senescence results from defects in amino acid and growth factor sensing. J. Cell Biol. 2017; 216 (7): 1949-57. DOI: https://doi.org/10.1083/jcb.201610113

43. Summer R., Shaghaghi H., Schriner D.L., Roque W., Sales D., Cuevas-Mora K., Desai V., Bhushan A., Ramirez M.I., Romero F. Activation of the mTORC1/PGC-1 axis promotes mitochondrial biogenesis and induces cellular senescence in the lung epithelium. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol Physiol. 2019; 316 (6): L1049-60. DOI: https://doi.org/10.1152/ ajplung.00244.2018

44. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013; 14 (10): R115. DOI: https://doi.org/10.1186/GB-2013-14-10-R115

45. Lowe D., Horvath S., Raj K. Epigenetic clock analyses of cellular senescence and ageing. Oncotarget. 2016; 7 (8): 8524-31. DOI: https://doi. org/10.18632/oncotarget.7383

46. Wang H.T., Xiao F.H., Gao Z.L., Guo L.Y., Yang L.Q., Li G.H., Kong Q.P. Methylation entropy landscape of Chinese long-lived individuals reveals lower epigenetic noise related to human healthy aging. Aging Cell. 2024; 23 (7): e14163. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.14163

47. de Toda I.M., Maté I., Vida C., Cruces J., la Fuente M. De. Immune function parameters as markers of biological age and predictors of longevity. Aging (Albany. NY). 2016; 8 (11): 3110-19. DOI: https://doi. org/10.18632/aging.101116

48. Abbas A.A., Akbar A.N. Induction of T Cell Senescence by Cytokine Induced Bystander Activation. Front. Aging. 2021; 2: 714239. DOI: https://doi.org/10.3389/fragi.2021.714239

49. Colombatti A., Doliana R., Schiappacassi M., Argentini C., Tonutti E., Feruglio C., Sala P. Age-related persistent clonal expansions of CD28-cells: Phenotypic and molecular TCR analysis reveals both CD4+ and CD4+CD8+ cells with identical CDR3 sequences. Clin Immunol Immunopathol. 1998; 89 (1): 61-70. DOI: https://doi.org/10.1006/ clin.1998.4580

50. Thevaranjan N., Puchta A., Schulz C., Naidoo A., Sza-mosi J.C., Verschoor C.P., Loukov D., Schenck L.P., Jury J., Foley K.P., Schertzer J.D., Larché M.J., Davidson D.J., Verdú E.F., Surette M.G., Bowdish D.M.E. Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction. Cell Host Microbe. 2017; 21 (4): 455-466.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/j. chom.2017.03.002

51. Rampelli S., Candela M., Turroni S., Biagi E., Collino S., Franceschi C., O'Toole P. W., Brigidi P. Functional metagenomic profiling of intestinal microbiome in extreme ageing. Aging (Albany. NY). 2013; 5 (12): 902-12. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.100623

52. Clarke T.B., Davis K.M., Lysenko E.S., Zhou A.Y., Yu Y., Weiser J.N. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity. Nat. Med. 2010; 16 (2): 228-31. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.2087

53. Youm Y.H., Grant R.W., McCabe L.R., Albarado D.C., Nguyen K.Y., Ravussin A., Pistell P., Newman S., Carter R., Laque A., Münzberg H., Rosen C.J., Ingram D.K., Salbaum J.M., Dixit V.D. Canonical Nlrp3 inflammasome links systemic low-grade inflammation to functional decline in aging. Cell Metab. 2013; 18 (4): 519-32. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cmet.2013.09.010

54. Sendama W. The effect of ageing on the resolution of inflammation. Ageing Res. Rev. 2020; 57 101000. DOI: https://doi.org/10.1016/j. arr.2019.101000

55. Davalos A.R., Kawahara M., Malhotra G.K., Schaum N., Huang J., Ved U., Beausejour C.M., Coppe J.P., Rodoer F., Campisi J. p53-depen-dent release of Alarmin HMGB1 is a central mediator of senescent pheno-

types. J. Cell Biol. 2013; 201 (4): 613-29. DOI: https://doi.org/10.1083/ jcb.201206006

56. Heath J.J., Grant M.D. The Immune Response Against Human Cytomegalovirus Links Cellular to Systemic Senescence. Cells. 2020; 9 (3): 766. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9030766

57. Netea M.G., Domínguez-Andrés J., Barreiro L.B., Chava-kis T., Divangahi M., Fuchs E., Joosten L.A.B., Meer J.W.M. van der, Mhlanga M.M., Mulder W.J.M., Riksen N.P., Schlitzer A., Schultze J.L., Stabell Benn C., Sun J.C., Xavier R.J., Latz E. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (6): 375-88. DOI: https://doi.org/10.1038/S41577-020-0285-6

58. Будихина А.С., Пащенков М.В. Роль гликолиза в иммунном ответе. Иммунология. 2021; 42 (1): 5-20. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-5-20

59. Cheng S.C., Quintin J., Cramer R.A., Shepardson K.M., Saeed S., Kumar V., Giamarellos-Bourboulis E.J., Martens J.H.A., Rao N.A., Aghajanirefah A., Manjeri G.R., Li Y., Ifrim D.C., Arts R.J.W., Meer B.M.J.W. Van Der, Deen P.M.T., Logie C., O'Neill L.A., Willems P., Veerdonk F.L. Van De, Meer J.W.M. Van Der, Ng A., Joosten L.A.B., WijmengaC., Stunnenberg H.G., Xavier R.J., Netea M.G. MTOR- and HIF-1a-mediated aerobic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science. 2014; 345 (6204): 1250684. DOI: https://doi.org/10.1126/sci-ence.1250684

60. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Joosten L.A.B., Ifrim D.C., Saeed S., Jacobs C., Loenhout J. Van, Jong D. De, Hendrik S., Xavier R.J., Meer J.W.M. Van Der, Crevel R. Van, Netea M.G. Bacille Calmette-Guérin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epi-genetic reprogramming of monocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109 (43): 17537-42. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1202870109

61. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Benn C.S., Joosten L.A.B., Jacobs C., Loenhout J. Van, Xavier R.J., Aaby P., Meer J.W.M. Van Der, Crevel R. Van, Netea M.G. Long-lasting effects of BCG vaccination on both heterologous Th1/Th17 responses and innate trained immunity. J. Innate Immun. 2014; 6 (2): 152-58. DOI: https://doi.org/10.1159/000355628

62. Moorlag S.J.C.F.M., Rodriguez-Rosales Y.A., Gillard J., Fanuc-chi S., Theunissen K., Novakovic B., de Bont C.M., Negishi Y., Fok E.T., Kalafati L., Verginis P., Mourits V.P., Koeken V.A.C.M., de Bree L.C.J., Pruijn G.J.M., Fenwick C., van Crevel R., Joosten L.A.B., Joosten I., Koenen H., Mhlanga M.M., Diavatopoulos D.A., Chavakis T., Netea M.G. BCG Vaccination Induces Long-Term Functional Reprogramming of Human Neutrophils. Cell Rep. 2020; 33 (7): 108387. DOI: https://doi. org/10.1016/J.CELREP.2020.108387

63. Biering-Serensen S., Aaby P., Lund N., Monteiro I., Jensen K.J., Eriksen H.B., Schaltz-Buchholzer F., Jergensen A.S.P., Rodrigues A., Fisker A.B., Benn C.S. Early BCG-Denmark and Neonatal Mortality Among Infants Weighing <2500 g: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2017; 65 (7): 1183-90. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ CIX525

64. Pittet L.F., Messina N.L., Orsini F., Moore C.L., Abruzzo V., Barry S., Bonnici R., Bonten M., Campbell J., Croda J., Dalcolmo M., Gardiner K., Gell G., Germano S., Gomes-Silva A., Goodall C., Gwee A., Jamieson T., Jardim B., Kollmann T.R., Lacerda M.V.G., Lee K.J., Lucas M., Lynn D.J., Manning L., Marshall H.S., McDonald E., Munns C.F., Nicholson S., O'Connell A., de Oliveira R.D., Perlen S., Perrett K.P., Prat-Aymerich C., Richmond P.C., Rodriguez-Baño J., dos Santos G., da Silva P. V., Teo J.W., Villanueva P., Warris A., Wood N.J., Davidson A., Curtis N. Randomized Trial of BCG Vaccine to Protect against Covid-19 in Health Care Workers. N. Engl. J. Med. 2023; 388 (17): 1582-96. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2212616

65. Koekenbier E.L., Fohse K., van de Maat J.S., Oosterheert J.J., van Nieuwkoop C., van Werkhoven C.H.H., BCG-PRIME study group. Bacillus Calmette-Guérin vaccine for prevention of COVID-19 and other respiratory tract infections in older adults with comorbidities: a randomized controlled trial. Clin. Microbiol. Infect. 2023; 29 (6): 781-88. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cmi.2023.01.019

66. Groh L.A., Ferreira A. V., Helder L., van der Heijden C.D.C.C., Novakovic B., van de Westerlo E., Matzaraki V., Moorlag S.J.C.F.M., Charlotte de Bree L., Koeken V.A.C.M., Mourits V.P., Keating S.T., van Puffelen J.H., Hoischen A., Joosten L.A.B., Netea M.G., Koop-man W.J.H., Riksen N.P. oxLDL-Induced Trained Immunity Is Dependent on Mitochondrial Metabolic Reprogramming. Immunometabolism. 2021; 3 (3): e210025. DOI: https://doi.org/10.20900/immunometab20210025

67. You M., Chen L., Zhang D., Zhao P., Chen Z., Qin E.Q., Gao Y., Davis M.M., Yang P. Single-cell epigenomic landscape of peripheral immune cells reveals establishment of trained immunity in individuals convalescing from COVID-19. Nat. Cell Biol. 2021; 23 (6): 620-30. DOI: https://doi.org/10.1038/S41556-021-00690-1

68. Gu J., Liu Q., Zhang J., Xu S. COVID-19 and trained immunity: the inflammatory burden of long covid. Front. Immunol. 2023; 14: 1294959. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1294959

69. Saare M., Tserel L., Haljasmägi L., Taalberg E., Peet N., Eimre M., Vetik R., Kingo K., Saks K., Tamm R., Milani L., Kisand K., Peterson P. Monocytes present age-related changes in phospholipid concentration and decreased energy metabolism. Aging Cell. 2020; 19 (4): e13127. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13127

70. Guan Y., Zhang C., Lyu G., Huang X., Zhang X., Zhuang T., Jia L., Zhang L., Zhang C., Li C., Tao W. Senescence-activated enhancer landscape orchestrates the senescence-associated secretory phenotype in murine fibroblasts. Nucleic. Acids Res. 2020; 48 (19): 10909-23. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkaa858

71. Wiley C.D., Campisi J. From Ancient Pathways to Aging Cells-Connecting Metabolism and Cellular Senescence. Cell Metab. 2016; 23 (6): 1013-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.010

72. Divangahi M., Aaby P., Khader S.A., Barreiro L.B., Bekkering S., Chavakis T., Crevel R. van, Curtis N., DiNardo A.R., Dominguez-Andres J., Duivenwoorden R., Fanucchi S., Fayad Z., Fuchs E., Hamon M., Jeffrey K.L., Khan N., Joosten L.A.B., Kaufmann E., Latz E., Matarese G., Meer J.W.M. van der, Mhlanga M., Moorlag S.J.C.F.M., Mulder W.J.M., Naik S., Novakovic B., O'Neill L., Ochando J., Ozato K., Riksen N.P., Sauerwein R., Sherwood E.R., Schlitzer A., Schultze J.L., Sieweke M.H., Benn C.S., Stunnenberg H., Sun J., Veerdonk F.L. van de, Weis S., Williams D.L., Xavier R., Netea M.G. Trained immunity, tolerance, priming and differentiation: distinct immunological processes. Nat. Immunol. 2021; 22 (1): 2-6. DOI: https://doi.org/10.1038/S41590-020-00845-6

73. Bruunsgaard H., Pedersen A.N., Schroll M., Skinhej P., Pedersen B.K. Impaired production of proinflammatory cytokines in response to lipopolysaccharide (LPS) stimulation in elderly humans. Clin. Exp. Immunol. 1999; 118 (2): 235-41. DOI: https://doi.org/10.1046/ J.1365-2249.1999.01045.X

74. Jones P.G., Kauffman C.A., Bergman A.G., Hayes C.M., Kluger M.J., Cannon J.G. Fever in the elderly. Production of leukocytic pyrogen by monocytes from elderly persons. Gerontology. 1984; 30 (3): 182-87. DOI: https://doi.org/10.1159/000212627

75. Metcalf T.U., Cubas R.A., Ghneim K., Cartwright M.J., Grevenynghe J. Van, Richner J.M., Olagnier D.P., Wilkinson P.A.,

Cameron M.J., Park B.S., Hiscott J.B., Diamond M.S., Wertheimer A.M., Nikolich-Zugich J., Haddad E.K. Global analyses revealed age-related alterations in innate immune responses after stimulation of pathogen recognition receptors. Aging Cell. 2015; 14 (3): 421-32. DOI: https://doi. org/10.1111/ACEL.12320

76. Fagiolo U., Cossarizza A., Scala E., Fanales-Belasio E., Ortolani C., Cozzi E., Monti D., Franceschi C., Paganelli R. Increased cytokine production in mononuclear cells of healthy elderly people. Eur. J. Immunol. 1993; 23 (9): 2375-78. DOI: https://doi.org/10.1002/ EJI.1830230950

77. Gill P.S., Ozment T.R., Lewis N.H., Sherwood E.R., Williams D.L. Trained Immunity Enhances Human Monocyte Function in Aging and Sepsis. Front. Immunol. 2022; 13: 872652. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2022.872652

78. Bagchi A., Herrup E.A., Warren H.S., Trigilio J., Shin H.-S., Valentine C., Hellman J. MyD88-Dependent and MyD88-Independent Pathways in Synergy, Priming, and Tolerance between TLR Agonists. J. Immunol. 2007; 178 (2): 1164-71. DOI: https://doi.org/10.4049/ jimmunol.178.2.1164

79. Masyutina A.M., Maximchik P.V., Chkadua G.Z., Pashenkov M.V. Inhibition of specific signaling pathways rather than epigenetic silencing of effector genes is the leading mechanism of innate tolerance. Front. Immunol. 2023; 14: 1006002. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2023. 1006002

80. Kim S.H., Marinov G.K., Bagdatli S.T., Higashino S. Il, Shipony Z., Kundaje A., Greenleaf W.J. Simultaneous Single-Cell Profiling of the Transcriptome and Accessible Chromatin Using SHARE-seq. Methods Mol. Biol. 2023; 2611: 187-230. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2899-7_11

81. Grosse L., Wagner N., Emelyanov A., Molina C., Lacas-Gervais S., Wagner K.D., Bulavin D. V. Defined p16High Senescent Cell Types Are Indispensable for Mouse Healthspan. Cell Metab. 2020; 32 (1): 87-99.e6. DOI: https://doi.org/10.1016ZJ.CMET.2020.05.002

82. Widjaja A.A., Lim W.W., Viswanathan S., Chothani S., Corden B., Dasan C.M., Goh J.W.T., Lim R., Singh B.K., Tan J., Pua C.J., Lim S.Y., Adami E., Schafer S., George B.L., Sweeney M., Xie C., Tripathi M., Sims N.A., Hübner N., Petretto E., Withers D.J., Ho L., Gil J., Carling D., Cook S.A. Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature. 2024; 632 (8023): 157-65. DOI: https://doi. org/10.1038/S41586-024-07701-9

83. Lanna A., Gomes D.C.O., Muller-Durovic B., McDonnell T., Escors D., Gilroy D.W., Lee J.H., Karin M., Akbar A.N. A sestrin-dependent Erk-Jnk-p38 MAPK activation complex inhibits immunity during aging. Nat. Immunol. 2017; 18 (3): 354-63. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.3665

■ References

1. Franceschi C., Bonafè M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000; 908 (1): 244-54. DOI: https://doi.Org/10.1111/J.1749-6632.2000.TB06651.X

2. Löpez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023; 186 (2): 243-78. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CELL.2022.11.001

3. Pinti M., Gibellini L., Tartaro D. Lo, Biasi S. De, Nasi M., Borella R., Fidanza L., Neroni A., Troiano L., Franceschi C., Cossarizza A.A. Comprehensive Analysis of Cytokine Network in Centenarians. Int J Mol Sci. 2023; 24 (3): 2719. DOI: https://doi.org/10.3390/IJMS24032719

4. Chambers E.S., Akbar A.N. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020; 145 (5): 1323-31. DOI: https://doi.org/10.1016/JJACI.2020.03.016

5. Fülöp T., Larbi A., Witkowski J.M. Human Inflammaging. Gerontology. 2019; 65 (5): 495-504. DOI: https://doi.org/10.1159/ 000497375

6. De Maeyer R.P.H., Chambers E.S. The impact of ageing on monocytes and macrophages. Immunol Lett. 2021; 230: 1-10. DOI: https:// doi.org/10.1016/J.IMLET.2020.12.003

7. Samson L.D., Boots A.M.H., Verschuren W.M.M., Picavet H.S.J., Engelfriet P., Buisman A.M. Frailty is associated with elevated CRP trajectories and higher numbers of neutrophils and monocytes. Exp Gerontol. 2019; 125: 110674. DOI: https://doi.org/10.1016J.EXGER.2019. 110674

8. Li X., Li C., Zhang W., Wang Y., Qian P., Huang H. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8 (1): 239. DOI: https://doi.org/10.1038/S41392-023-01502-8

9. Molony R.D., Nguyen J.T., Kong Y., Montgomery R.R., Shaw A.C., Iwasaki A. Aging impairs both primary and secondary RIG-I signaling for interferon induction in human monocytes. Sci Signal. 2017; 10 (509): eaan2392. DOI: https://doi.org/10.1126/SCISIGNAL.AAN2392

10. Roubenoff R., Harris T.B., Abad L.W., Wilson P.W.E., Dallal G.E., Dinarello C.A. Monocyte Cytokine Production in an Elderly Population: Effect of Age and Inflammation. Journals Gerontol Ser A. 1998; 53A (1): M20-26. DOI: https://doi.org/10.1093/GERONA/53A.1.M20

11. Wang C., Cheng Y., Li B., Qiu X., Hu H., Zhang X., Lu Z., Zheng F. Transcriptional characteristics and functional validation of three monocyte subsets during aging. Immun Ageing. 2023; 20 (1): 50. DOI: https://doi. org/10.1186/S12979-023-00377-1

12. Franceschi C., Salvioli S., Garagnani P., Eguileor M. de, Monti D., Capri M. Immunobiography and the Heterogeneity of Immune Responses in the Elderly: A Focus on Inflammaging and Trained Immunity. Front Immunol. 2017; 8: 982. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2017. 00982

13. Wikby A., Nilsson B.O., Forsey R., Thompson J., Strindhall J., Löfgren S., Ernerudh J., Pawelec G., Ferguson F., Johansson B. The immune risk phenotype is associated with IL-6 in the terminal decline stage: Findings from the Swedish NONA immune longitudinal study of

very late life functioning. Mech Ageing Dev. 2006; 127 (8): 695-704. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.mad.2006.04.003

14. Lu W.H., Guyonnet S., Martinez L.O., Lucas A., Parini A., Vellas B., de Souto Barreto P. Association between aging-related biomarkers and longitudinal trajectories of intrinsic capacity in older adults. GeroScience. 2023; 45 (6): 3409-18. DOI: https://doi.org/10.1007/s11357-023-00906-2

15. Tegeler C., O'Sullivan J.L., Bucholtz N., Goldeck D., Pawelec G., Steinhagen-Thiessen E., Demuth I. The inflammatory markers CRP, IL-6, and IL-10 are associated with cognitive function - data from the Berlin Aging Study II. Neurobiol Aging. 2016; 38: 112-17. DOI: https://doi. org/10.1016/j.neurobiolaging.2015.10.039

16. Baylis D., Bartlett D.B., Syddall H.E., Ntani G., Gale C.R., Cooper C., Lord J.M., Sayer A.A. Immune-endocrine biomarkers as predictors of frailty and mortality: a 10-year longitudinal study in community-dwelling older people. Age (Omaha). 2013; 35 (3): 963. DOI: https://doi.org/10.1007/S11357-012-9396-8

17. Yousefzadeh M.J., Schafer M.J., Noren Hooten N., Atkinson E.J., Evans M.K., Baker D.J., Quarles E.K., Robbins P.D., Ladiges W.C., LeBrasseur N.K., Niedernhofer L.J. Circulating levels of monocyte chemoattractant protein-1 as a potential measure of biological age in mice and frailty in humans. Aging Cell. 2018; 17 (2): e12706. DOI: https://doi. org/10.1111/acel.12706

18. Schafer M.J., Zhang X., Kumar A., Atkinson E.J., Zhu Y., Jachim S., Mazula D.L., Brown A.K., Berning M., Aversa Z., Kotajarvi B., Bruce C.J., Greason K.L., Suri R.M., Tracy R.P., Cummings S.R., White T.A., LeBrasseur N.K. The senescence-associated secretome as an indicator of age and medical risk. JCI Insight. 2020; 5 (12): e133668. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.133668

19. Burmakina V.V., Gankovskaya L.V., Nasaeva E.D., Kha-sanova E.M., Grechenko V.V., Strazhesko I.D., Gorodishchenskaya S.V. Link between the inflammasome complex and cytokines IL-1ß and IL-10 and pathological phenotype of aging in centenarians. Immunologiya. 2023; 44 (6): 754-63. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-6-754-763 (in Russian)

20. Arai Y., Martin-Ruiz C.M., Takayama M., Abe Y., Takebayashi T., Koyasu S., Suematsu M., Hirose N., von Zglinicki T. Inflammation, But Not Telomere Length, Predicts Successful Ageing at Extreme Old Age: A Longitudinal Study of Semi-supercentenarians. EBioMedicine. 2015; 2 (10): 1549-58. DOI: https://doi.org/10.1016/J.EBIOM.2015.07.029

21. Giannitrapani L., Mirarchi L., Amodeo S., Licata A., Soresi M., Cavaleri F., Casalicchio S., Ciulla G., Ciuppa M.E., Cervello M., Bar-bagallo M., Veronese N. Can Baseline IL-6 Levels Predict Long COVID in Subjects Hospitalized for SARS-CoV-2 Disease? Int J Mol Sci. 2023; 24 (2): 1731. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24021731

22. Bartleson J.M., Radenkovic D., Covarrubias A.J., Furman D., Winer D.A., Verdin E. SARS-CoV-2, COVID-19 and the Ageing Immune System. Nat Aging. 2021; 1 (9): 769-82. DOI: https://doi.org/10.1038/ S43587-021-00114-7

23. Pereira B.I., Maeyer R.P.H. De, Covre L.P., Nehar-Belaid D., Lanna A., Ward S., Marches R., Chambers E.S., Gomes D.C.O., Rid-dell N.E., Maini M.K., Teixeira V.H., Janes S.M., Gilroy D.W., Larbi A., Mabbott N.A., Ucar D., Kuchel G.A., Henson S.M., Strid J., Lee J.H., Banchereau J., Akbar A.N. Sestrins induce natural killer function in senescent-like CD8+ T cells. Nat Immunol. 2020; 21 (6): 684-94. DOI: https:// doi.org/10.1038/S41590-020-0643-3

24. Akbar A.N., Beverley P.C.L., Salmon M. Will telomere erosion lead to a loss of T-cell memory? Nat Rev Immunol. 2004; 4 (9): 737-43. DOI: https://doi.org/10.1038/nri1440

25. Chambers E.S., Akbar A.N. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020; 145 (5): 1323-31. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2020.03.016

26. Baker D.J., Childs B.G., Durik M., Wijers M.E., Sieben C.J., Zhong J.,A. Saltness R., Jeganathan K.B., Verzosa G.C., Pezeshki A., Khazaie K., Miller J.D., Deursen J.M. Van. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016; 530 (7589): 184-89. DOI: https://doi.org/10.1038/nature16932

27. Yang J.H., Hayano M., Griffin P.T., Amorim J.A., Bonkowski M.S., Sinclair D.A., et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell. 2023; 186 (2): 305-326.e27. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cell.2022.12.027

28. Kim K.A., Jeong J.J., Yoo S.Y., Kim D.H. Gut microbiota lipo-polysaccharide accelerates inflamm-aging in mice. BMC Microbiol. 2016; 16 (1): 9. DOI: https://doi.org/10.1186/S12866-016-0625-7

29. Arnardottir H.H., Dalli J., Colas R.A., Shinohara M., Serhan C.N. Aging delays resolution of acute inflammation in mice: reprogramming the host response with novel nano-proresolving medicines. J Immunol. 2014; 193 (8): 4235-44. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401313

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

30. Masyutina A.M., Pashenkov M.V., Pinegin B.V. Cellular senescence: mechanisms and clinical implications. Immunologiya. 2024; 45 (2): 221-34. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-221-234 (in Russian)

31. Childs B.G., Durik M., Baker D.J., Deursen J.M. Van. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nat Med. 2015; 21 (12): 1424-35. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4000

32. Li Z., Tian M., Wang G., Cui X., Ma J., Liu S., Shen B., Liu F., Wu K., Xiao X., Zhu C. Senotherapeutics: An emerging approach to the treatment of viral infectious diseases in the elderly. Front Cell Infect Microbiol. 2023; 13: 1098712. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1098712

33. Martinez-Zamudio R.I., Dewald H.K., Vasilopoulos T., Gittens-Williams L., Fitzgerald-Bocarsly P., Herbig U. Senescence-associated ß-galactosidase reveals the abundance of senescent CD8+ T cells in aging humans. Aging Cell. 2021; 20 (5): e13344. DOI: https://doi.org/10.1111/ acel.13344

34. Liu Y., Sanoff H.K., Cho H., Burd C.E., Torrice C., Ibrahim J.G., Thomas N.E., Sharpless N.E. Expression of p16(INK4a) in peripheral blood T-cells is a biomarker of human aging. Aging Cell. 2009; 8 (4): 43948. DOI: https://doi.org/10.1111/J.1474-9726.2009.00489.X

35. Gorgoulis V., Adams P.D., Alimonti A., Bennett D.C., Bischof O., Bishop C., Campisi J., Collado M., Evangelou K., Ferbeyre G., Gil J., Hara E., Krizhanovsky V., Jurk D., Maier A.B., Narita M., Niedernhofer L., Passos J.F., Robbins P.D., Schmitt C.A., Sedivy J., Vougas K., Zglinicki T. von, Zhou D., Serrano M., Demaria M. Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell. 2019; 179 (4): 813-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cell.2019.10.005

36. Brauning A., Rae M., Zhu G., Fulton E., Admasu T.D., Stol-zing A., Sharma A. Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions. Cells. 2022; 11 (6): 1017. DOI: https://doi. org/10.3390/cells11061017

37. Wang T.W., Johmura Y., Suzuki N., Omori S., Migita T., Yamagu-chi K., Hatakeyama S., Yamazaki S., Shimizu E., Imoto S., Furukawa Y., Yoshimura A., Nakanishi M. Blocking PD-L1-PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes. Nature. 2022; 611 (7935): 358-64. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-022-05388-4

38. Pereira B.I., Devine O.P., Vukmanovic-Stejic M., Chambers E.S., Subramanian P., Patel N., Virasami A., Sebire N.J., Kinsler V., Valdovi-nos A., LeSaux C.J., Passos J.F., Antoniou A., Rustin M.H.A., Campisi J., Akbar A.N. Senescent cells evade immune clearance via HLA-E-mediated NK and CD8+ T cell inhibition. Nat Commun. 2019; 10 (1): 2387. DOI: https://doi.org/10.1038/S41467-019-10335-5

39. Lopes-Paciencia S., Saint-Germain E., Rowell M.-C., Ruiz A.F., Kalegari P., Ferbeyre G. The senescence-associated secretory phenotype and its regulation. Cytokine. 2019; 117 (January): 15-22. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cyto.2019.01.013

40. Glück S., Guey B., Gulen M.F., Wolter K., Kang T.W., Schmacke N.A., Bridgeman A., Rehwinkel J., Zender L., Ablasser A. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence. Nat Cell Biol. 2017; 19 (9): 1061-70. DOI: https:// doi.org/10.1038/ncb3586

41. Correia-Melo C., Marques F.D., Anderson R., Hewitt G., Hewitt R., Cole J., Carroll B.M., Miwa S., Birch J., Merz A., Rush-ton M.D., Charles M., Jurk D., Tait S.W., Czapiewski R., Greaves L., Nelson G., Bohlooly-Y M., Rodriguez-Cuenca S., Vidal-Puig A., Mann D., Saretzki G., Quarato G., Green D.R., Adams P.D., von Zglinicki T., Korol-chuk V.I., Passos J.F. Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype. EMBO J. 2016; 35 (7): 724-42. DOI: https://doi. org/10.15252/embj.201592862

42. Carroll B., Nelson G., Rabanal-Ruiz Y., Kucheryavenko O., Dunhill-Turner N.A., Chesterman C.C., Zahari Q., Zhang T., Conduit S.E., Mitchell C.A., Maddocks O.D.K., Lovat P., Zglinicki T. von, Korol-chuk V.I. Persistent mTORC1 signaling in cell senescence results from defects in amino acid and growth factor sensing. J Cell Biol. 2017; 216 (7): 1949-57. DOI: https://doi.org/10.1083/jcb.201610113

43. Summer R., Shaghaghi H., Schriner D.L., Roque W., Sales D., Cuevas-Mora K., Desai V., Bhushan A., Ramirez M.I., Romero F. Activation of the mTORC1/PGC-1 axis promotes mitochondrial biogenesis and induces cellular senescence in the lung epithelium. Am J Physiol Lung

Cell Mol Physiol. 2019; 316 (6): L1049-60. DOI: https://doi.org/10.1152/ ajplung.00244.2018

44. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013; 14 (10): R115. DOI: https://doi.org/10.1186/GB-2013-14-10-R115

45. Lowe D., Horvath S., Raj K. Epigenetic clock analyses of cellular senescence and ageing. Oncotarget. 2016; 7 (8): 8524—31. DOI: https://doi. org/10.18632/oncotarget.7383

46. Wang H.T., Xiao F.H., Gao Z.L., Guo L.Y., Yang L.Q., Li G.H., Kong Q.P. Methylation entropy landscape of Chinese long-lived individuals reveals lower epigenetic noise related to human healthy aging. Aging Cell. 2024; 23 (7): e14163. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.14163

47. de Toda I.M., Maté I., Vida C., Cruces J., la Fuente M. De. Immune function parameters as markers of biological age and predictors of longevity. Aging (Albany. NY). 2016; 8 (11): 3110-19. DOI: https://doi. org/10.18632/aging.101116

48. Abbas A.A., Akbar A.N. Induction of T Cell Senescence by Cytokine Induced Bystander Activation. Front Aging. 2021; 2: 714239. DOI: https://doi.org/10.3389/fragi.2021.714239

49. Colombatti A., Doliana R., Schiappacassi M., Argentini C., Tonutti E., Feruglio C., Sala P. Age-related persistent clonal expansions of CD28- cells: Phenotypic and molecular TCR analysis reveals both CD4+ and CD4+CD8+ cells with identical CDR3 sequences. Clin Immunol Immunopathol. 1998; 89 (1): 61-70. DOI: https://doi.org/10.1006/ clin.1998.4580

50. Thevaranjan N., Puchta A., Schulz C., Naidoo A., Szamosi J.C., Verschoor C.P., Loukov D., Schenck L.P., Jury J., Foley K.P., Schertzer J.D., Larché M.J., Davidson D.J., Verdú E.F., Surette M.G., Bowdish D.M.E. Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction. Cell Host Microbe. 2017; 21 (4): 455-466.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/j. chom.2017.03.002

51. Rampelli S., Candela M., Turroni S., Biagi E., Collino S., Franceschi C., O'Toole P.W., Brigidi P. Functional metagenomic profiling of intestinal microbiome in extreme ageing. Aging (Albany. NY). 2013; 5 (12): 902-12. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.100623

52. Clarke T.B., Davis K.M., Lysenko E.S., Zhou A.Y., Yu Y., Weiser J.N. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity. Nat Med. 2010; 16 (2): 228-31. DOI: https:// doi.org/10.1038/nm.2087

53. Youm Y.H., Grant R.W., McCabe L.R., Albarado D.C., Nguyen K.Y., Ravussin A., Pistell P., Newman S., Carter R., Laque A., Münzberg H., Rosen C.J., Ingram D.K., Salbaum J.M., Dixit V.D. Canonical Nlrp3 inflammasome links systemic low-grade inflammation to functional decline in aging. Cell Metab. 2013; 18 (4): 519-32. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cmet.2013.09.010

54. Sendama W. The effect of ageing on the resolution of inflammation. Ageing Res Rev. 2020; 57 101000. DOI: https://doi.org/10.1016/j. arr.2019.101000

55. Davalos A.R., Kawahara M., Malhotra G.K., Schaum N., Huang J., Ved U., Beausejour C.M., Coppe J.P., Rodoer F., Campisi J. p53-dependent release of Alarmin HMGB1 is a central mediator of senescent phenotypes. J Cell Biol. 2013; 201 (4): 613-29. DOI: https://doi.org/10.1083/ jcb.201206006

56. Heath J.J., Grant M.D. The Immune Response Against Human Cytomegalovirus Links Cellular to Systemic Senescence. Cells. 2020; 9 (3): 766. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9030766

57. Netea M.G., Domínguez-Andrés J., Barreiro L.B., Chava-kis T., Divangahi M., Fuchs E., Joosten L.A.B., Meer J.W.M. van der, Mhlanga M.M., Mulder W.J.M., Riksen N.P., Schlitzer A., Schultze J.L., Stabell Benn C., Sun J.C., Xavier R.J., Latz E. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (6): 375-88. DOI: https://doi.org/10.1038/S41577-020-0285-6

58. Budikhina A.S., Pashenkov M.V. The role of glycolysis in immune response. Immunologiya. 2021; 42 (1): 5-20. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-5-20 (in Russian)

59. Cheng S.C., Quintin J., Cramer R.A., Shepardson K.M., Saeed S., Kumar V., Giamarellos-Bourboulis E.J., Martens J.H.A., Rao N.A., Agha-janirefah A., Manjeri G.R., Li Y., Ifrim D.C., Arts R.J.W., Meer B.M.J.W. Van Der, Deen P.M.T., Logie C., O'Neill L.A., Willems P., Veerdonk F.L. Van De, Meer J.W.M. Van Der, Ng A., Joosten L.A.B., Wijmenga C., Stun-nenberg H.G., Xavier R.J., Netea M.G. MTOR- and HIF-1a-mediated aero-

bic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science. 2014; 345 (6204): 1250684. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1250684

60. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Joosten L.A.B., Ifrim D.C., Saeed S., Jacobs C., Loenhout J. Van, Jong D. De, Hendrik S., Xavier R.J., Meer J.W.M. Van Der, Crevel R. Van, Netea M.G. Bacille Calmette-Guerin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epi-genetic reprogramming of monocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (43): 17537-42. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1202870109

61. Kleinnijenhuis J., Quintin J., Preijers F., Benn C.S., Joosten L.A.B., Jacobs C., Loenhout J. Van, Xavier R.J., Aaby P., Meer J.W.M. Van Der, Crevel R. Van, Netea M.G. Long-lasting effects of BCG vaccination on both heterologous Th1/Th17 responses and innate trained immunity. J Innate Immun. 2014; 6 (2): 152-58. DOI: https://doi.org/10.1159/000355628

62. Moorlag S.J.C.F.M., Rodriguez-Rosales Y.A., Gillard J., Fanuc-chi S., Theunissen K., Novakovic B., de Bont C.M., Negishi Y., Fok E.T., Kalafati L., Verginis P., Mourits V.P., Koeken V.A.C.M., de Bree L.C.J., Pruijn G.J.M., Fenwick C., van Crevel R., Joosten L.A.B., Joosten I., Koenen H., Mhlanga M.M., Diavatopoulos D.A., Chavakis T., Netea M.G. BCG Vaccination Induces Long-Term Functional Reprogramming of Human Neutrophils. Cell Rep. 2020; 33 (7): 108387. DOI: https://doi. org/10.1016/J.CELREP.2020.108387

63. Biering-Serensen S., Aaby P., Lund N., Monteiro I., Jensen K.J., Eriksen H.B., Schaltz-Buchholzer F., Jergensen A.S.P., Rodrigues A., Fisker A.B., Benn C.S. Early BCG-Denmark and Neonatal Mortality Among Infants Weighing <2500 g: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2017; 65 (7): 1183-90. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ CIX525

64. Pittet L.F., Messina N.L., Orsini F., Moore C.L., Abruzzo V., Barry S., Bonnici R., Bonten M., Campbell J., Croda J., Dalcolmo M., Gardiner K., Gell G., Germano S., Gomes-Silva A., Goodall C., Gwee A., Jamieson T., Jardim B., Kollmann T.R., Lacerda M.V.G., Lee K.J., Lucas M., Lynn D.J., Manning L., Marshall H.S., McDonald E., Munns C.F., Nicholson S., O'Connell A., de Oliveira R.D., Perlen S., Perrett K.P., Prat-Aymerich C., Richmond P.C., Rodriguez-Bano J., dos Santos G., da Silva P. V., Teo J.W., Villanueva P., Warris A., Wood N.J., Davidson A., Curtis N. Randomized Trial of BCG Vaccine to Protect against Covid-19 in Health Care Workers. N Engl J Med. 2023; 388 (17): 1582-96. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2212616

65. Koekenbier E.L., Fohse K., van de Maat J.S., Oosterheert J.J., van Nieuwkoop C., van Werkhoven C.H.H., BCG-PRIME study group. Bacillus Calmette-Guerin vaccine for prevention of COVID-19 and other respiratory tract infections in older adults with comorbidities: a randomized controlled trial. Clin Microbiol Infect. 2023; 29 (6): 781-88. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cmi.2023.01.019

66. Groh L.A., Ferreira A. V., Helder L., van der Heijden C.D.C.C., Novakovic B., van de Westerlo E., Matzaraki V., Moorlag S.J.C.F.M., Charlotte de Bree L., Koeken V.A.C.M., Mourits V.P., Keating S.T., van Puffelen J.H., Hoischen A., Joosten L.A.B., Netea M.G., Koopman W.J.H., Riksen N.P. oxLDL-Induced Trained Immunity Is Dependent on Mitochondrial Metabolic Reprogramming. Immunometabolism. 2021; 3 (3): e210025. DOI: https://doi.org/10.20900/immunometab20210025

67. You M., Chen L., Zhang D., Zhao P., Chen Z., Qin E.Q., Gao Y., Davis M.M., Yang P. Single-cell epigenomic landscape of peripheral immune cells reveals establishment of trained immunity in individuals convalescing from COVID-19. Nat Cell Biol. 2021; 23 (6): 620-30. DOI: https://doi.org/10.1038/S41556-021-00690-1

68. Gu J., Liu Q., Zhang J., Xu S. COVID-19 and trained immunity: the inflammatory burden of long covid. Front Immunol. 2023; 14: 1294959. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1294959

69. Saare M., Tserel L., Haljasmägi L., Taalberg E., Peet N., Eimre M., Vetik R., Kingo K., Saks K., Tamm R., Milani L., Kisand K., Peterson P. Monocytes present age-related changes in phospholipid concentration and decreased energy metabolism. Aging Cell. 2020; 19 (4): e13127. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13127

70. Guan Y., Zhang C., Lyu G., Huang X., Zhang X., Zhuang T., Jia L., Zhang L., Zhang C., Li C., Tao W. Senescence-activated enhancer landscape orchestrates the senescence-associated secretory phenotype in murine fibroblasts. Nucleic Acids Res. 2020; 48 (19): 10909-23. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkaa858

71. Wiley C.D., Campisi J. From Ancient Pathways to Aging Cells-Connecting Metabolism and Cellular Senescence. Cell Metab. 2016; 23 (6): 1013-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.010

72. Divangahi M., Aaby P., Khader S.A., Barreiro L.B., Bekkering S., Chavakis T., Crevel R. van, Curtis N., DiNardo A.R., Dominguez-Andres J., Duivenwoorden R., Fanucchi S., Fayad Z., Fuchs E., Hamon M., Jeffrey K.L., Khan N., Joosten L.A.B., Kaufmann E., Latz E., Matarese G., Meer J.W.M. van der, Mhlanga M., Moorlag S.J.C.F.M., Mulder W.J.M., Naik S., Novakovic B., O'Neill L., Ochando J., Ozato K., Riksen N.P., Sauerwein R., Sherwood E.R., Schlitzer A., Schultze J.L., Sieweke M.H., Benn C.S., Stunnenberg H., Sun J., Veerdonk F.L. van de, Weis S., Williams D.L., Xavier R., Netea M.G. Trained immunity, tolerance, priming and differentiation: distinct immunological processes. Nat Immunol. 2021; 22 (1): 2-6. DOI: https://doi.org/10.1038/S41590-020-00845-6

73. Bruunsgaard H., Pedersen A.N., Schroll M., Skinhej P., Pedersen B.K. Impaired production of proinflammatory cytokines in response to lipopolysaccharide (LPS) stimulation in elderly humans. Clin Exp Immunol. 1999; 118 (2): 235-41. DOI: https://doi.org/10.1046/ J.1365-2249.1999.01045.X

74. Jones P.G., Kauffman C.A., Bergman A.G., Hayes C.M., Kluger M.J., Cannon J.G. Fever in the elderly. Production of leukocytic pyrogen by monocytes from elderly persons. Gerontology. 1984; 30 (3): 182-87. DOI: https://doi.org/10.1159/000212627

75. Metcalf T.U., Cubas R.A., Ghneim K., Cartwright M.J., Grevenynghe J. Van, Richner J.M., Olagnier D.P., Wilkinson P.A., Cameron M.J., Park B.S., Hiscott J.B., Diamond M.S., Wertheimer A.M., Nikolich-Zugich J., Haddad E.K. Global analyses revealed age-related alterations in innate immune responses after stimulation of pathogen recognition receptors. Aging Cell. 2015; 14 (3): 421-32. DOI: https://doi. org/10.1111/ACEL.12320

76. Fagiolo U., Cossarizza A., Scala E., Fanales-Belasio E., Ortolani C., Cozzi E., Monti D., Franceschi C., Paganelli R. Increased cytokine production in mononuclear cells of healthy elderly people. Eur J Immunol. 1993; 23 (9): 2375-78. DOI: https://doi.org/10.1002/EJI.1830230950

77. Gill P.S., Ozment T.R., Lewis N.H., Sherwood E.R., Williams D.L. Trained Immunity Enhances Human Monocyte Function in Aging and

■ Сведения об авторах

Пащенков Михаил Владимирович - д-р мед. наук, зав. лаб. клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; проф. каф. иммунологии МБФ, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: mvpashenkov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6995-1790

Масютина Анна Михайловна - мл. науч. сотр. лаб. клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация

E-mail: annanikolaeva.msu@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-1904-6714

Sepsis. Front Immunol. 2022; 13: 872652. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2022.872652

78. Bagchi A., Herrup E.A., Warren H.S., Trigilio J., Shin H.-S., Valentine C., Hellman J. MyD88-Dependent and MyD88-Independent Pathways in Synergy, Priming, and Tolerance between TLR Agonists. J Immunol. 2007; 178 (2): 1164-71. DOI: https://doi.org/10.4049/ jimmunol.178.2.1164

79. Masyutina A.M., Maximchik P.V., Chkadua G.Z., Pashenkov M.V. Inhibition of specific signaling pathways rather than epigenetic silencing of effector genes is the leading mechanism of innate tolerance. Front Immunol. 2023; 14: 1006002. DOI: https://doi.org/10.3389/FIMMU.2023. 1006002

80. Kim S.H., Marinov G.K., Bagdatli S.T., Higashino S. Il, Shipony Z., Kundaje A., Greenleaf W.J. Simultaneous Single-Cell Profiling of the Transcriptome and Accessible Chromatin Using SHARE-seq. Methods Mol Biol. 2023; 2611: 187-230. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2899-7_11

81. Grosse L., Wagner N., Emelyanov A., Molina C., Lacas-Gervais S., Wagner K.D., Bulavin D. V. Defined p16High Senescent Cell Types Are Indispensable for Mouse Healthspan. Cell Metab. 2020; 32 (1): 87-99.e6. DOI: https://doi.org/10.1016ZJ.CMET.2020.05.002

82. Widjaja A.A., Lim W.W., Viswanathan S., Chothani S., Corden B., Dasan C.M., Goh J.W.T., Lim R., Singh B.K., Tan J., Pua C.J., Lim S.Y., Adami E., Schafer S., George B.L., Sweeney M., Xie C., Tripathi M., Sims N.A., Hübner N., Petretto E., Withers D.J., Ho L., Gil J., Carling D., Cook S.A. Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature. 2024; 632 (8023): 157-65. DOI: https://doi. org/10.1038/S41586-024-07701-9

83. Lanna A., Gomes D.C.O., Muller-Durovic B., McDonnell T., Escors D., Gilroy D.W., Lee J.H., Karin M., Akbar A.N. A sestrin-dependent Erk-Jnk-p38 MAPK activation complex inhibits immunity during aging. Nat Immunol. 2017; 18 (3): 354-63. DOI: https://doi.org/10.1038/ ni.3665

■ Authors' information

Mikhail V. Pashenkov - MD, PhD, Head of Clinical Immunology Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia; Prof. of the Immunology Chair, MBF, N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation

E-mail: mvpashenkov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6995-1790

Anna M. Masyutina - Junior Researcher of Clinical Immunology Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: annanikolaeva.msu@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-1904-6714

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.