Возраст-ассоциированные заболевания: роль инфламмасомного комплекса

Ганковская Людмила Викторовна; Артемьева Ольга Владимировна; Греченко Вячеслав Владимирович; Насаева Екатерина Дмитриевна; Хасанова Елена Минсалимовна

Ганковская Л.В.1, Артемьева О.В.1' 2, Греченко В.В.1, Насаева Е.Д.1,

Хасанова Е.М.1

Возраст-ассоциированные заболевания: роль инфламмасомного комплекса

1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

2 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 105064, г. Москва, Российская Федерация

Резюме

Одним из проявлений иммуностарения является воспалительное старение (inflam-maging), которое считается важным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Важную роль в формировании хронического стерильного воспаления, которое лежит в основе возрастной патологии, отводят хронической активации паттерн-распознающих рецепторов системы врожденного иммунитета и их сигнальных путей прежде всего эндогенными лигандами. При связывании лигандов с соответствующим TLR происходит активация NF-кВ-сигнального пути, который рассматривается в качестве ключевого пути развития воспалительного старения.

Стимуляция NLR приводит к образованию инфламмасомы, одной из функций которой является процессинг провоспалительных цитокинов до биологически активной формы, что также считается важным фактором воспалительного старения и лежит в основе патогенеза различных хронических заболеваний.

В обзоре рассматривается роль инфламмасомного комплекса в иммунопатогенезе основных возраст-ассоциированных заболеваний: болезни Альцгеймера, болезни Пар-кинсона, сахарного диабета 2-го типа, атеросклероза, заболеваний суставов.

Показано, что ведущую роль в развитии возраст-ассоциированных заболеваний играет NLRPS-инфламмасома. Представлены данные, свидетельствующие о вкладе других типов инфламмасом в развитие возрастной патологии. Дальнейшее изучение механизмов воспалительного старения, опосредованных инфламмасомным комплексом, позволит выявить потенциальные мишени для терапии возраст-ассоциированных заболеваний.

Ключевые слова: иммуностарение; воспалительное старение; врожденный иммунитет; инфламмасома; PAMP; DAMP; NLRP3; возраст-ассоциированные заболевания; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз

Статья получена 19.06.2023. Принята в печать 04.08.2023.

Для цитирования: Ганковская Л.В., Артемьева О.В., Греченко В.В., Насаева Е.Д., Хасанова Е.М. Возраст-ассоциированные заболевания: роль инфламмасомного комплекса. Иммунология. 2023; 44 (5): 640-652. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-5-640-652

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 23-1500137, https://rscf.ru/project/23-15-00137.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция - Ганковская Л.В.; написание текста - Артемьева О.В., Греченко В.В., Насаева Е.Д.; Хасанова Е.М., редактирование - Ганковская Л.В.

Для корреспонденции

Ганковская Людмила Викторовна -доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: lvgan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1271-3078

Gankovskaya L.V.1, Artemyeva O.V.1' 2, Grechenko V.V.1, Nasaeva E.D.1, Khasanova E.M.1

Age-associated diseases: the role of the inflammasome complex

1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

2 I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Ministry of Science and High Education of the Russian Federation, 105064, Moscow, Russian Federation

Abstract

Inflammatory aging (inflammaging) is one of the manifestations of immunosenescence and is considered as an important risk factor for morbidity and mortality among the elderly. An important role in the development of chronic sterile inflammation, which underlies age-related pathology, is attributed to chronic activation of pattern recognition receptors of the innate immunity system and their signaling pathways, primarily by endogenous ligands. When these ligands bind to the matching TLR, the NF-kB signaling pathway - which is considered as a key pathway for the development of inflammaging - is activated.

Stimulation of the NLR leads to the formation of inflammasomes, one of the functions of which is the processing of pro-inflammatory cytokines to a biologically active form, which is also an important factor in inflammaging, and underlies the pathogenesis of various chronic diseases.

This review addresses the role of the inflammasome complex in regards to immunopatho-genesis of the following age-related diseases: Alzheimer's disease, Parkinson's disease, type II diabetes mellitus, atherosclerosis, joint diseases. New data frames the NLRP3 inflammasome as the most significant factor in the development of age-related diseases.

The review outlines the contribution of other inflammasome complexes to the development of age-related diseases. Further study of mechanisms of inflammasome-mediated inflammaging should allow for identification of potential targets for the treatment of age-related diseases.

Keywords: immunosenescence; inflammaging; innate immunity; inflammasome complex; PAMP; DAMP; NLRP3; age-associated diseases; Alzheimer's disease, Parkinson's disease; type 2 diabetes mellitus; atherosclerosis

Received 19.06.2023. Accepted 04.08.2023.

For citation: Gankovskaya L.V., Artemyeva O.V., Grechenko V.V., Nasaeva E.D., Khasanova E.M. Age-associated diseases: the role of the inflammasome complex. Immunologiya. 2023; 44 (5): 640-52. DOI: https://doi. org/10.33029/1816-2134-2023-44-5-640-652 (in Russian)

Funding. The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-15-00137, https://rscf.ru/pro-ject/23-15-00137.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Authors' contribution. Concept - Gankovskaya L.V.; writing the text - Artemyeva O.V., Grechenko V.V., Nasaeva E.D., Khasanova E.M., text editing - Gankovskaya L.V.

For correspondence

Lyudmila V. Gankovskaya -MD, PhD, Professor, Prof. of the Immunology Chair of the N.I. Pirogov RNRMU, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: lvgan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1271-3078

Введение

Старение - общий фактор риска всех возраст-ассо-циированных заболеваний. По мере старения увеличиваются заболеваемость и смертность от основных возрастных патологий, в первую очередь от сердечнососудистых, онкологических, нейродегенеративных и метаболических заболеваний. Значительный вклад в увеличение заболеваемости и смертности вносит процесс старения иммунной системы или иммуноста-рение (immunosenescence), которое считают основной причиной ограниченной способности организма реагировать на новые антигены и снижения ответа на вакцинацию, роста частоты и тяжести инфекционных заболеваний и злокачественных новообразований, развития хронической воспалительной реакции и связанных с ней патологий.

Ключевым проявлением иммуностарения является активация воспалительного ответа и развитие воспалительного старения (inflammaging). Показано, что воспалительное старение ассоциировано с развитием

возраст-ассоциированных заболеваний, их тяжелым течением, развитием осложнений и смертностью у пожилых людей [1, 2].

На сегодняшний день рассматриваются различные источники и пути формирования inflammaging («воспалительное старение»). Считается, что источниками воспалительного старения являются экзогенные и эндогенные сигналы опасности - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogen associated molecular patterns - PAMP), а также поврежденные макромолекулы и клетки, которые с возрастом накапливаются в результате повышенной продукции и/или недостаточной элиминации - эндогенные молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (damage associated molecular patterns - DAMP).

Распознавание PAMP и DAMP осуществляется клетками врожденного иммунитета посредством пат-терн-распознающих рецепторов (Pattern Recognition Receptors - PRR). Основные семейства PRR включают Toll-подобные рецепторы (TLR), RIG-I-подобные

642

Обзоры

ß-амилоид, т-белок, АФК, а-синуклеин

Г N

АФК, НЖК, лептин,

адипокины, ОАП

V у

Кристаллы холестерина, оксЛПНП, БТШ, дцДНК, НЖК

АФК, кристаллы моноурата Na, соли Ca, гидроксиапатит

Î>

Активация инфламмасомного комплекса NLRP3

i>

Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона

Инсулино-резистентность, СД2

Атеросклероз, инфаркт миокарда

с Л

Остеоартроз,

подагра, остеопороз

V V

Воспалительное старение

Активация инфламмасомного комплекса при возраст-ассоциированных заболеваниях под действием патогенетически значимых лигандов

АФК - активные формы кислорода; НЖК - насыщенные жирные кислоты; ОАП - островковый амилоидный полипептид; оксЛПНП - окисленные липопротеины низкой плотности; БТШ - белки теплового шока; дцДНК - двухцепочечная ДНК; СД2 - сахарный диабет 2 типа.

рецепторы (RLR), NOD-подобные рецепторы (NLR), AIM2-подобные рецепторы (ALR), лектиновые рецепторы.

Было высказано предположение, что длительная/ избыточная активация PRR и их сигнальных путей прежде всего эндогенными лигандами (DAMP) при старении приводит к развитию хронического стерильного воспаления, которое лежит в основе возрастной патологии [1]. Ведущую роль в этом процессе играют TLR и NLR.

При связывании лигандов с соответствующим TLR происходит передача сигнала с помощью вторичных мессенджеров и транскрипционного фактора NF-kB, который активирует промоторные области многочисленных воспалительных генов. В результате развивается защитная воспалительная реакция, а при старении происходит формирование провоспалительного фенотипа и развитие воспалительного старения. Стимуляция NLR приводит к образованию инфламмасомы, одной из функций которой является процессинг провоспали-тельных цитокинов до биологически активной формы, что является важным фактором воспалительного старения [3].

Термин « инфламмасома» был введен в 2002 г. Ф. Мар-тиноном для описания высокомолекулярного комплекса, который активирует воспалительные каспазы и Hn-1ß. Основными компонентами инфламмасомного комплекса являются PRR, в том числе NLR, и ALR. У человека описано 23 различных NLR, однако не все они участвуют в образовании инфламмасомных комплексов. К настоящему времени идентифицировано несколько инфламмасом, которые включают NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLRC4 и AIM2.

Из числа всех NLR-инфламмасом наиболее изучена NLRP3-инфламмасома. Она экспрессируется во многих

типах клеток, включая макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы и клетки микроглии, представляет собой мультибелковый комплекс, состоящий из цистеиновой протеазы каспазы-1, спирального белка-адаптора ASC и сенсорного белка NLRP3, который воспринимает PAMPs и DAMPs с последующей олигомеризацией и активацией инфламмасомы.

Инфламмасома NLRP3 может быть активирована каноническим и неканоническим путем. Каноническая активация инфламмасомы приводит к переходу каспазы-1 в ее активную форму, что индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-18. Активная каспаза-1 также расщепляет гасдермин-D (GSDMD). Расщепленные N-концевые фрагменты GSDMD встраиваются в клеточную мембрану, образуя поры, через которые высвобождаются ИЛ-1Р и ИЛ-18. В конечном итоге образование GSDMD-пор приводит к литической гибели клеток, называемой пиро-птозом [4].

Кроме того, помимо канонической каспаза-1-за-висимой активации, существуют неканонические инфламмасомы, которые зависят от каспазы-8 и -11 у мышей и каспазы-4, -5 и -8 у человека. Эти каспазы напрямую активируются PAMPs и DAMPs. Показано, что каспаза-11 расщепляет GSDMD, тогда как каспаза-8 участвует в расщеплении про-ИЛ-1р и про-ИЛ-18. Данные каспазы, в свою очередь, активируют каспазу-1 [4].

Избыточная и постоянная активация инфламмасомы NLRP3 тесно связана с патофизиологией различных хронических заболеваний, в том числе аутовоспали-тельных синдромов, неврологических заболеваний (болезни Паркинсона и Альцгеймера, боковой амиотро-фический склероз), сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических расстройств (ожирение и сахарный

диабет 2-го типа) и хронических воспалительных заболеваний, включая подагру, псориаз и воспалительные заболевания кишечника [5]. На рисунке представлена обобщенная схема активации инфламмасомного комплекса при ряде возраст-ассоциированных заболеваний под действием патогенетически значимых лигандов (PAMP и DAMP).

В настоящем обзоре рассматривается роль инфлам-масомного комплекса в иммунопатогенезе основных возраст-ассоциированных заболеваний.

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа

Нарушение баланса между поступлением и расходом энергии вследствие избыточного питания, гиподинамии, употребления продуктов с высоким содержанием жиров и углеводов обусловливает проявление иммунных и метаболических нарушений, а также развитие воспалительного метаболического состояния, которое было названо метаболическим воспалением или метавоспалением.

Считается, что метавоспаление является формой хронического воспаления, которое затрагивает метаболически активные органы и ткани (жировую ткань, печень, поджелудочную железу, мышцы и головной мозг) и сопровождает метаболические заболевания, в частности ожирение [6]. Показано, что метавоспа-ление при ожирении служит основой для формирования инсулинорезистентности (ИР), а в дальнейшем - для манифестации сахарного диабета 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистой патологии. Метавоспаление характеризуется теми же механизмами, что и воспалительное старение [7]. Среди всех инфламмасом при ожирении и связанном с ним нарушениях наиболее изучена NLRPS-инфламмасома [8, 9]. Хотя имеются данные, свидетельствующие о вкладе других типов инфлам-масом в развитие ИР и СД2 [10].

Ряд исследований указывает на участие NLRP3-инфламмасомы в развитии ожирения из-за ее сверхэкспрессии в клетках жировой ткани. Было обнаружено, что у пациентов с ожирением экспрессия компонентов NLRP3, в частности ASC, повышена в адипоцитах. Кроме того, сверхэкспрессия компонентов инфламмасомы NLRP3 в жировой ткани ассоциирована с развитием СД2, атеросклерозом и инфарктом миокарда [11]. Для оценки связи между развитием ожирения и активацией инфламмасомы было проведено несколько исследований in vivo. Показано, что мыши с дефицитом различных компонентов инфламмасомы (NLRP3, ASC и каспазы-1), а также ИЛ-ip или его рецептора IL-1R1 демонстрируют значительное повышение чувствительности к инсулину при ожирении, вызванном диетой с высоким содержанием жиров, по сравнению с мышами дикого типа [8]. Этот эффект, в частности, был опосредован нормализацией сигнального пути инсулин-PI3K-Akt и снижением концентрации провоспалительных цитокинов в метаболически активных тканях (жировой ткани и печени) вследствие дефицита NLRP3, ASC или каспазы-1 [9].

Описываются различные механизмы активации NLRPS-инфламмасомы при метаболических заболеваниях, как на этапе праймирования, так и на этапе 2-го сигнала активации. Активация инфламмасомы при метаболических патологиях может быть опосредована взаимодействием ЛПС с TLR4, поскольку уровень циркулирующего липополисахарида (ЛПС) увеличен при ожирении и СД2 из-за повышенной проницаемости барьеров слизистых оболочек и изменения состава микробиоты кишечника [12]. Фенотип SASP, который характерен для стареющих клеток и характеризуется секрецией ИЛ-6 и ФНОа, напрямую активирует NF-kB через рецепторы ФНОа и ИЛ-6, приводя к праймиро-ванию инфламмасомы и внося дополнительный вклад в общее воспалительное состояние [3].

Второй сигнал, необходимый для активации инфламмасомы, запускается различными молекулами, в том числе активными формами кислорода (АФК), адипокинами, свободными жирными кислотами (СЖК), избытком глюкозы. И ожирение, и СД2 характеризуются митохондриальной дисфункцией и повышенной продукцией АФК, которые участвуют в процессе активации NLRP3-инфламмасомы. Более того, диета, богатая жирами и глюкозой, индуцирует выработку митохондриальных АФК благодаря действию Mirol на митохондрии в р-клетках поджелудочной железы [13].

Уровни СЖК повышены при ожирении и модулируют как этап праймирования, так и этап активации NLRP3-инфламмасомы. Насыщенные жирные кислоты (НЖК), увеличивая экспрессию ФНОа и ИЛ-6 в макрофагах и дендритных клетках, активируют NF-kB-сигналинг через TLR4-зависимый механизм. Пальмитиновая кислота является основной пищевой насыщенной жирной кислотой, которая активирует инфламмасому NLRP3 путем ослабления активации AMPK, ингиби-рования аутофагии и накопления митохондриальных АФК. Чрезмерное количество пальмитиновой кислоты приводит к синтезу церамидов, которые усиливают образование АФК и активируют NLRP3-инфламмасому посредством активирования серин-пальмитоил-транс-феразы-2. Церамид индуцирует NLRP3-зависимую активацию каспазы-1 в макрофагах и адипоцитах [9].

Лептин, высоко экспрессируемый в адипоцитах белой жировой ткани, также вовлечен в активацию NLRP3. Было обнаружено, что лептин способствует NLRP3-опосредованной секреции ИЛ-18 за счет увеличения продукции АФК и оттока K+ [14].

Гипергликемия может стимулировать активацию инфламмасомы NLRP3 во многих типах клеток, включая макрофаги и адипоциты. Конечные продукты усиленного гликирования (AGEs) возникают в результате неферментативного гликирования белков плазмы из-за гипергликемии. Хотя AGEs накапливаются и при нормальном старении, их производство значительно увеличивается у лиц, страдающих ожирением и диабетом. Воздействие AGEs приводит к значительному производству АФК, которые являются активаторами

NLRPS-инфламмасомы. Сообщается, что введение мышам AGEs ведет к повышенному апоптозу островковых ß-клеток, повреждению поджелудочной железы и снижению толерантности к глюкозе [15].

Активация NLRP3-инфламмасомы жировой ткани различными метаболическими стимулами вызывает гиперсекрецию провоспалительных цитокинов ИЛ-lß и ИЛ-18 и является основным фактором развития инсулинорезистентности. Считается, что повышение содержания ИЛ-lß тесно связано с развитием СД2, поскольку способствует развитию инсулинорезистент-ности, нарушению функции и гибели ß-клеток [16]. Показано, что активация NLRP3 снижает чувствительность к инсулину при ожирении путем нарушения передачи сигналов PBK-Akt-пути, управляющего метаболическими эффектами инсулина в периферических тканях.

Эксперименты in vitro демонстрируют, что ИЛ-lß снижает чувствительность к инсулину, способствуя фосфорилированию субстрата инсулинового рецеп-тора-1 (IRS-1), что приводит к подавлению передачи сигналов PI3K-Akt, индуцированной инсулином. Было обнаружено, что ИЛ-^ изменяет содержание белка и фосфорилирование регуляторной субъединицы р85а PI3K и Akt в адипоцитах. Кроме того, индуцированная Hn-1ß экспрессия ФНОа подавляет передачу сигналов инсулина и способствует развитию ИР. В дополнение к ИР провоспалительные цитокины вызывают инфильтрацию макрофагами и апоптоз ß-клеток островков поджелудочной железы, что ставит под угрозу выработку поджелудочной железой более высоких количеств инсулина, необходимых пациентам с ИР. Было продемонстрировано, что ИЛ-18 также участвует в развитии воспаления при ожирении и СД2 [17].

Установлено, что ß-клетки поджелудочной железы наряду с инсулином секретируют пептидный гормон, называемый островковым амилоидным полипептидом, который образует амилоидную структуру в островках поджелудочной железы у пациентов с СД2. Показано, что повышенное отложение амилоидных полипептидов в островках поджелудочной железы является одним из ключевых DAMP, которые активируют NLRP3 [18].

Таким образом, большое количество исследований показывает, что активация NRLP3-инфламмасомы влияет на развитие ИР, приводящее к возникновению СД2. В свою очередь, метаболические изменения при СД2 ведут к дальнейшей активация инфламмасомы, создавая порочный круг.

Показано, что и другие типы инфламмасом (NLRP1, NLRC4, NLRP6, AIM2) участвуют в формировании ИР и манифестации СД2. При этом задействована сложная взаимосвязь между различными инфламмасомами, которые могут оказывать как синергичное действие, так и ингибирующее влияние на развитие ИР в разных органах, тканях и клетках.

Так, обнаружено, что ИЛ-18, продуцируемый NLRP1-инфламмасомой, ингибирует развитие ИР при метаболическом синдроме. Кроме того, NLRP1, экспрес-

сируемая Т-клетками, ингибирует RORgT- и STAT3-пути и подавляет дифференцировку ТЫ7-клеток, участвующих в формировании ИР. Исследования показали, что активация NLRC4-инфламмасомы приводит к развитию ИР путем стимулирования секреции галектина-3. NLRP6-инфламмасома, с одной стороны, ингибирует сигнальные пути NF-kB и MAPK, с другой - может активировать каспазу-11, опосредованно приводящую к ИР. Митохондриальная дисфункция тесно связана с ожирением и его осложнениями. Поврежденные митохондрии выделяют большое количество мтДНК, которая участвует в активации А1М2-инфламмасомы, увеличивает экспрессию ИЛ-1Р, способствует развитию ИР и СД2 [10].

Нейродегенеративные заболевания

Болезнь Альцгеймера (БАл) - первое по распространенности нейродегенеративное заболевание среди пожилых людей. Ее основные клинические проявления - расстройство памяти, апраксия, деменция, нарушение координации, другие когнитивные и функциональные нарушения. Патогенез БАл включает несколько ключевых процессов, которые ведут к потере нейронов и нарушению синаптической пластичности: накопление р-амилоида (Ab) в результате нарушенного процессинга белка-предшественника, а также накопление т-белка, который подвергается аномальной посттрансляционной модификации и формирует нейрофибриллярные клубки. Вышеуказанные патологические изменения тесно связаны с гиперактивацией клеток врожденного иммунитета, в том числе клеток микроглии в головном мозге, что приводит к хроническому нейровоспалению [19].

Будучи одним из центральных звеньев в активации врожденного иммунитета, инфламмасомный комплекс NLRP3 играет важную роль в патогенезе нейровоспа-ления. Первым сигналом для NLRP3 является взаимодействие специфичных для БАл белковых агрегатов с микроглиальными рецепторами, такими как TLR2, TLR4 [19]. Следует отметить, что активацию микро-глии вызывают не только фибриллярные агрегаты Ар, но и олигомеры и протофибриллы с более низкой молекулярной массой [20]. Второй этап активации инфлам-масомы NLRP3 может происходить за счет различных механизмов, приводя к продукции ИЛ-1Р, ИЛ-18 и нейровоспалению [3]. Повышенные уровни ИЛ-1Р и каспазы-1 наблюдались у пациентов с ранней или легкой стадиями БАл, что свидетельствует о том, что активация воспалительных процессов с участием NLRP3 может способствовать ранним патогенным событиям, стимулирующим прогрессирование БАл [21].

В дополнение к гипотезе о роли Ар в патогенезе БАл многие исследователи считают, что накопление т-белка занимает важное место в этиологии заболевания. Прогрессирование т-опосредованной патологии тесно связано с прогрессированием БАл и обычно рассматривается как вторичная таупатия. т-белок, как и А р, способен активировать NLRP3 в первичной микро-

глии, а его ингибирование у т-трансгенных мышей оказывает значительное влияние на т-опосредованную патологию [22].

C. Ising и соавт. проанализировали образцы коры головного мозга у 11- и 3-месячных мышей с первичной таупатией и обнаружили, что у взрослых мышей увеличились уровни ASC, каспазы-1, ИЛ-lß, что свидетельствует об активации NLRP3. При этом снижение продукции компонентов комплекса NLRP3 обеспечивало улучшение пространственной памяти у мышей, что свидетельствует о важности NLRP3 в патогенезе БАл [23]. Применение препаратов, таких как MCC950, JC124, VX-765, OLT117, блокирующих различные компоненты инфламмасомного комплекса, показало свою высокую эффективность в доклинических испытаниях [24].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности возрастное нейродегенеративное заболевание у пожилых людей, которое характеризуется двигательными расстройствами, вызванными агрегацией неправильно свернутого а-синуклеина (aSyn) и потерей доф-аминергических нейронов. Хроническое микро-глиальное нейровоспаление проявляется на ранних стадиях БП и считается ее патологанатомическим признаком [25]. Значительно повышенные уровни про-воспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНОа, были обнаружены в сыворотке и в спинномозговой жидкости пациентов с БП [25]. Однако точный механизм, связывающий патологию aSyn, прогрессирующую дофаминергическую дегенерацию и хроническое нейровоспаление, до конца не определен.

Как и в патогенезе БАл, инфламмасомный комплекс NLRP3 играет важную роль в развитии нейровоспа-ления при БП. NLRP3 обнаруживается в черной субстанции у пациентов с БП на промежуточной стадии потери клеток, а это указывает на то, что активация воспаления является не просто поздним событием или результатом заболевания [25]. Уровни белков NLRP3 и HH-1ß в плазме у пациентов с БП положительно коррелировали с тяжестью двигательной дисфункции [26].

Активация NLRP3 при БП, как и при других патологиях, происходит в два этапа. Праймирующим сигналом при БП является взаимодействие TLR с aSyn. Во многих исследованиях было отмечено повышение уровня TLR2 в мозге пациентов с БП. Кроме того, было отмечено усиление экспрессии генов MYD88 и NFKB в микроглии, что указывает на активацию TLR [27]. Второй сигнал, также известный как активация, обеспечивается за счет нескольких механизмов, среди них наиболее значимыми при БП, являются:

1. Изменение потока ионов. Показано, что инфлам-масома NLRP3 активируется при изменении потока ионов, включая отток K+, приток Na+ и мобилизацию Ca2+ [4]. Этот процесс связан с P2X7, членом семейства рецепторов P2, которое может быть активировано внеклеточным АТФ. В генетическом исследовании полиморфизм гена рецептора P2X7 (1513A>C) связан

с повышенным риском спорадической БП в азиатской популяции [28]. Выявлено, что данный рецептор связан с усиленной активацией микроглии и был идентифицирован как нейровоспалительный маркер при БП [29].

2. Активация лизосомальных белков. Семейство лизосомальных катепсинов участвует в клиренсе а8уп. В макрофагах мышей с дефектом генов катепсинов снижена продукция ИЛ-1 в, что указывает на их значимую роль в процессе активации КЬЯРЗ [4]. В моноцитах человека мономерный а8уп вызывал высвобождение катепсина В и активацию МЬИРЗ [30].

3. Митохондриальная дисфункция. Показано, что а8уп вызывает высвобождение АФК, вызванное повреждением митохондрий, в дофаминергических нейронах человека [31]. Имеющиеся данные свидетельствуют о синергической взаимосвязи между митохондриальной дисфункцией и механизмом активации КЬИРЗ в патогенезе БП. С одной стороны, митохондриальная дисфункция может повышать активность инфламмасом КЬКРЗ, с другой - КЬКРЗ способствует повреждению митохондрий, высвобождая митохондриальную ДНК (мтДНК) и цитохром С в цитозоль. Более того, продукция митохондриальных АФК и нерегулируемая митофагия (особая форма аутофагии, приводящая к избирательной деградации митохондрий) являются ключевыми регуляторами активации КЬИРЗ [З2]. Основываясь на этом, недавнее исследование на модели БП показало, что митофагия может ингибировать активацию КЬИРЗ в микроглии, уменьшая воспаление и, следовательно, потерю нейронов [ЗЗ].

Важно отметить, что каспазы-1 и -8 регулируют активность белка паркина. Этот белок, кодируемый генами РЛКК2 и РЛЯК6, представляет собой лигазу ЕЗ, которая убиквитинирует КЬИРЗ. Мутации с потерей функции паркина связаны с семейной БП. Показано, что макрофаги пациентов с мутациями РЛКК2 избыточно секретируют ИЛ-1 в и ИЛ-18 [З4]. Эти исследования связывают регуляцию воспаления и специфические кас-пазы с наследственными, а также со спорадическими формами БП.

Сердечно-сосудистые заболевания

Несмотря на значительные достижения в понимании механизмов патогенеза и терапии, сердечно-сосудистые заболевания стабильно занимают лидирующие позиции по смертности людей. Их распространенность растет вместе с увеличением продолжительности жизни населения. В основе таких сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ) и последующая сердечная недостаточность (СН), лежит окклюзия сосудов атеро-склеротическими бляшками.

Атеросклероз (АС) связан с дислипидемией, воздействием неблагоприятных экологических факторов и нездорового образа жизни, а также с генетической предрасположенностью. Кроме того, известно, что женщины репродуктивного возраста имеют более низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по

сравнению с мужчинами того же возраста ввиду кар-диопротективного действия эстрадиола. При снижении уровня эстрогена в постменопаузе у женщин повышаются частота и распространенность ССЗ, снижается переносимость ишемии и увеличивается смертность после ИМ [35]. Кроме того, АС часто ассоциирован с протеканием процессов старения организма и нарушения баланса между про- и противовоспалительными факторами, свойственного воспалительному старению [35].

В патогенезе АС, ИМ и ИБС значимая роль отводится вкладу воспалительных иммунных процессов, в частности активации инфламмасомных комплексов NLRP1, NLRP3, NLRC4 и AIM2 [36]. Однако начинается атеросклеротический процесс с повышения концентрации частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) выше физиологической нормы и их отложения в интиме артерий.

В интиме миелопероксидаза, липоксигеназа и АФК приводят к образованию окисленных ЛПНП ( оксЛПНП). При АС в роли эндогенных сигналов опасности DAMPs выступают продукты метаболизма холестерина: кристаллы холестерола, оксЛПНП, окисленные фосфо-липиды и продукты клеточного распада, такие как белки теплового шока (БТШ), жирные и нуклеиновые кислоты и др.

Далее эти частицы способны активировать клетки эндотелия и поглощаться макрофагами. В ответ на аккумулирование модифицированных липопротеинов в зоне атеросклеротической бляшки эндотелиальные клетки экспрессируют больше молекул адгезии VCAM-1, рекрутирующих из кровотока моноциты и лейкоциты. Моноциты дифференцируются в макрофаги, которые при поглощении оксЛПНП становятся пенистыми клетками. В конечном счете они погибают и формируют ядро бляшки. Другие иммунные клетки инфильтрата продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, таких как ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-6, стимулирующих рост бляшек и их дестабилизацию в дальнейшем [37].

Циркулирующие моноциты конститутивно экспрес-сируют компоненты инфламмасомных комплексов и продуцируют большое количество ИЛ-lß в ответ на действие провоспалительных стимулов [38]. Кардио-миоциты и эндотелиальные клетки напротив, экспрес-сируют очень низкие или почти неопределяемые уровни ИЛ-lß, NLRP3 и каспазы-1 в норме. Показано, что в этих клетках экспрессия генов, кодирующих необходимые структурные компоненты инфламмасомы, носит индуцибельный характер и зависит от активности транскрипционного фактора NF-kB [39].

Накоплено немало данных, связывающих активацию комплекса NLRP3 в клетках аорты с распространенностью ССЗ. Среди пациентов с коронарным АС уровни NLRP3 в моноцитах аорты и периферической крови были повышены и положительно коррелировали с тяжестью заболевания и факторами риска атеросклероза [40]. Также известно, что по сравнению со здоровыми взрослыми людьми экспрессия инфламмасомы

NLRP3 и концентрация ее эффекторных цитокинов ИЛ-lß и ИЛ-18 в сыворотке пациентов с ИБС была значительно выше [35].

Также было показано, что у пациентов с первичными атеросклеротическими поражениями увеличивается экспрессия других инфламмасомных комплексов, в частности NLRP1 и NLRC4, по сравнению со здоровыми людьми [41]. Повышенный уровень триглице-ридов и ЛПНП в плазме пациентов с АС способствуют активации инфламмасомы NLRP1 в артериальных эндо-телиоцитах человека [42]. Все больше данных свидетельствует о том, что инфламмасома NLRP1 индуцирует воспалительные процессы в артериальных ЭК. Также она способна влиять на ремоделирование сосудов.

Примечательно, что инфламмасома AIM2 конститутивно экспрессируется в нормальной интиме и медии сонной артерии, а также в аорте человека. Ее содержание повышается в области некротического ядра ате-росклеротических поражений. Увеличение содержания AIM2 на поздних стадиях АС обнаружено в местах отложения двуцепочечной ДНК (дцДНК), высвобождаемой из некротических клеток. Отложения дцДНК активируют инфламмасому AIM2. Это в свою очередь способствует высвобождению цитокинов, а АШ2-опо-средованная гибель клеток увеличивает высвобождение дцДНК [43].

Обнаружено, что содержание инфламмасомных комплексов AIM2 и NLRC4 в макрофагах сердечной ткани и кардиомиоцитах увеличивается вокруг области инфаркта, что также приводит к гибели кардиомио-цитов [44]. Таким образом, ингибирование провоспалительных каскадов NLRP1 и AIM2 тоже может служить новым перспективным подходом к терапии ССЗ.

На сегодняшний день принято считать, что инги-бирование каскада NLRP3Mn-1ß поможет снизить воспалительный процесс и положительно повлиять на сократительную способность сердца [45]. Активно исследуется действие селективного ингибитора инфламмасомы NLRP3 MCC950 на животных моделях. Показано, что у мышей, имеющих нокаут гена аполи-попротеина Е (apoE-/-), наблюдалось снижение роста атеросклеротических бляшек при действии MCC950. Также данный препарат положительно влиял на сердечную функцию и редуцировал площадь поражения в модели ИМ на свиньях [46].

Другой селективный ингибитор инфламмасомы NLRP3 Дапансутрил (OLT1177) прошел фазу клинических исследований 1В с участием пациентов со стабильной СН со сниженной фракцией выброса. Наблюдалось увеличение фракции выброса левого желудочка через 2 нед лечения [47]. Эти результаты являются многообещающими для первого клинического испытания селективного перорального ингибитора NLRP3 при СН.

Заболевания опорно-двигательного аппарата

Заболевания костей и суставов, такие как остео-пороз (ОП), остеоартрит (ОА) и др., в той или иной

степени поражают большинство людей старше 65 лет [48]. Большинство DAMP, вовлеченных в патогенез воспалительных заболеваний костей и суставов, являются компонентами внеклеточного матрикса (бигликан, фибронектин, гепарансульфат и гиалуронан), некоторые представляют собой клеточные белки - HMGB-1, БТШ, белки семейства S100, а также белки плазмы (фибронектин) или кристаллы (например, фосфат кальция однозамещенный). Бигликан, фибриноген, гиалуронан, фибриноген, HMGB-1, HSP, тенасцин-с и белки семейства S100 связываются с TLR и RAGE, а соли кальция и другие кристаллы взаимодействуют с инфламмасомой NLRP3 [49].

ОП - это хроническое заболевание, характеризующееся снижением костной массы и изменением микроструктуры костей, приводящими к повышению их хрупкости и риску переломов. ОП является важным фактором заболеваемости и смерти у пожилых людей. В настоящее время ключевым фактором развития ОП считается дефицит эстрогенов. Однако, помимо влияния гормонов на костный метаболизм, потере костной массы и возникновению ОП может способствовать хроническое воспаление [50].

Имеется ряд прямых доказательств того, что повышенная активация инфламмасомного комплекса NLRP3 связана с остеопенией при старении. Показано, что NLRP3 избыточно экспрессируется в модели стареющих мышей, а его нокаут увеличивает плотность костного кортикального слоя и трабекул [51]. Дефицит NLRP3 предотвращает потерю костной массы из-за ова-риэктомии (OVX) у мышей [52]. Кроме того, ИЛ-Щ связанный с инфламмасомой, играет важную роль в потере костной массы, связанной с дефицитом эстрогена, а блокада ИЛ-1 у женщин в постменопаузе снижает экспрессию маркеров резорбции кости [53]. У гуманизированных мышей, созданных путем замены локуса NLRP3 мыши соответствующим аллелем человека, связанным с заболеванием, проявляется острая чувствительность к эндотоксинам и развивается прогрессирующий ОА, характеризующийся гранулоци-тарной инфильтрацией, повышенным уровнем цито-кинов, эрозией костей и ОП [54].

Предполагается, что активация инфламмасом-ного комплекса при ОП опосредуется оксидативным стрессом и АФК. Эксперименты in vitro показали, что АФК могут индуцировать пироптоз остеобластов и приводить к остеогенной дисфункции [55]. Z. Тао и соавт. обобщили взаимосвязь между АФК и NLRP3 при ОП, учитывая, что АФК являются важным компонентом в патогенезе ОП, и предположили, что АФК могут быть триггерным фактором пироптоза [56]. Таким образом, инфламмасома NLRP3 не только активирует провоспа-лительные факторы в патогенезе ОП, но и индуцирует гибель остеобластов путем пироптоза, поддерживая или усугубляя воспаление.

ОА - прогрессирующее заболевание суставов и наиболее распространенный тип артрита, характеризующийся деградацией суставного хряща. Точный

механизм деградации хряща при ОА остается неясным, но считается, что он вызван механическим стрессом и воспалением в суставах. ИЛ-1Р участвует в патогенезе ОА, опосредуя синовиальное воспаление и разрушение хряща [57].

Исследования показывают, что экспрессия белка NLRP3 увеличена у пациентов с ОА коленного сустава по сравнению с контролем [58]. Кроме того, активация воспаления с участием NLRP3 была обнаружена в синовиальной оболочке пациентов с ОА и в моделях ОА на животных [59]. Эти данные указывают на то, что АФК в синовиальных тканях ОА участвуют в активации инфламмасомы NLRP3.

Помимо АФК, с патогенезом ОА связано эктопическое отложение кристаллов гидроксиапатита (ГА) в суставах [60]. Кристаллы ГА индуцируют секрецию ИЛ-1 в и ИЛ-18 в макрофагах через образование инфламмасомы NLRP3. Мыши, лишенные NLRP3 или каспазы-1, имеют уменьшенные поражения суставов со спонтанным отложением ГА в модели прогрессирующего артрита с дефицитом анкилоза. Более того, кристаллы кальция из синовиальной жидкости пациентов с ОА проявляют активность при стимуляции воспаления NLRP3 in vitro [60].

Подагра - это воспалительный артрит, который проявляется болью и отеком суставов из-за отложения в них кристаллов моноурата натрия вследствие нарушения пуринового обмена. Избыток пуринов в норме расщепляется до мочевой кислоты, которая выводится с мочой. Однако если вырабатывается избыток пуринов или если мочевая кислота не выводится в достаточном количестве, количество мочевой кислоты в организме увеличивается. Мочевая кислота кристаллизуется в виде моноурата натрия и накапливается в суставах, вызывая подагру.

Кристаллы солей мочевой кислоты активируют инфламмасому NLRP3, приводя к продукции активных ИЛ-ip и ИЛ-18 [61]. Кроме того, есть данные о связи полиморфизмов NLRP3 и предрасположенности к подагрическому артриту [62].

Псевдоподагра - острая форма артрита, вызванная кристаллами дигидрата пирофосфата кальция без повышения уровня мочевой кислоты. Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция также участвуют в активации инфламмасомы NLRP3 [61]. Основная роль ИЛ-1Р при подагре и псевдоподагре была подтверждена эффективностью блокирующих агентов против передачи сигналов ИЛ-1. Было обнаружено, что ана-кинра, рекомбинантный антагонист ИЛ-Жа, и канаки-нумаб, моноклональное антитело против ИЛ-1Р, уменьшают ОА [63].

Инфламмасома NLRP3 участвует в патогенезе заболеваний костей и суставов, способствуя воспалению, резорбции и ремоделированию кости. Поскольку сигнальные пути NLRP3 и ИЛ-1 являются критическими факторами в возникновении и прогрессировании различных воспалительных и хронических заболеваний, блокада этих сигнальных путей считается эффективной

терапевтической стратегией лечения или профилактики заболеваний, связанных с инфламмасомным комплексом NLRP3 [64].

Заключение

В последние годы был достигнут значительный прогресс в изучении структуры инфламмасом и механизмов их активации. Показано, что ведущую роль в развитии возраст-ассоциированных заболеваний

■ Литература

1. Артемьева О.В., Ганковская Л.В. Воспалительное старение как основа возраст-ассоциированной патологии. Медицинская иммунология. 2020; 22 (3): 419-32. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-IAT-1938

2. Артемьева О.В., Греченко В.В., Громова Т.В., Ганковская Л.В. Синдром старческой астении: неодназначная роль воспалительного старения. Иммунология. 2022; 43 (6): 746-56. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-746-756

3. Sebastian-Valverde M., Pasinetti G.M. The NLRP3 inflammasome as a critical actor in the inflammaging process. Cells. 2020; 9 (6): 1552. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9061552

4. Zhan X., Li Q., Xu G., Xiao X., Bai Z. The Mechanism of NLRP3 inflammasome activation and its pharmacological inhibitors. Front Immunol. 2023; 13: 1109938. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2022.1109938

5. Pellegrini C., Fornai M., Antonioli L., Blandizzi C., Calderone V. Phytochemicals as novel therapeutic strategies for NLRP3 inflammasome-related neurological, metabolic, and inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 2019; 20 (12): 2876. DOI: https://doi.org/10.3390/IJMS20122876

6. Hotamisligil G.S. Inflammation, metaflammation and immuno-metabolic disorders. nature. 2017; 542 (7640): 177-85. DOI: https://doi. org/10.1038/nature21363

7. Franceschi C., Garagnani P., Parini P., Giuliani C., Santoro A. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14 (10): 576-90. DOI: https://doi. org/10.1038/s41574-018-0059-4

8. Fusco R., Siracusa R., Genovese T., Cuzzocrea S., Paola R. Di focus on the role of NLRP3 inflammasome in diseases. Int J Mol Sci. 2020; 21 (12): 1-25. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21124223

9. Wu K.K.L., Cheung S.W.M., Cheng K.K.Y. NLRP3 Inflammasome activation in adipose tissues and its implications on metabolic diseases. Int J Mol Sci. 2020; 21 (11): 1-22. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21114184

10. Lu S., Li Y., Qian Z., Zhao T., Feng Z., Weng X., Yu L. Role of the Inflammasome in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Front Immunol. 2023; 14: 1052756. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2023.1052756

11. Pirzada R.H., Javaid N., Choi S. The roles of the NLRP3 inflam-masome in neurodegenerative and metabolic diseases and in relevant advanced therapeutic interventions. Genes (Basel). 2020; 11 (2): 131. DOI: https://doi.org/10.3390/genes11020131

12. Anhe F.F., Jensen B.A.H., Varin T.V., Servant F., Van Blerk S., Richard D., Marceau S., Surette M., Biertho L., Lelouvier B., Schert-zer J.D., Tchernof A., Marette A. Type 2 diabetes influences bacterial tissue compartmentalisation in human obesity. Nat Metab. 2020; 2 (3): 233-42. DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-020-0178-9

13. Chen L., Liu C., Gao J., Xie Z., Chan L. W. C., Keating D. J., Yang Y., Sun J., Zhou F., Wei Y., Men X., Yang S. Inhibition of miro1 disturbs mitophagy and pancreatic p-cell function interfering insulin release via IRS-Akt-foxo1 in diabetes. Oncotarget. 2017; 8 (53): 90693705. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.20963

14. Fu S., Liu L., Han L., Yu Y. Leptin promotes IL-18 secretion by activating the NLRP3 inflammasome in RAW 264.7 cells. Mol Med Rep. 2017; 16 (6): 9770-6. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7797

15. Kong X., Lu A.L., Yao X.M., Hua Q., Li X.Y., Qin L., Zhang H.M., Meng G.X., Su Q. Activation of NLRP3 inflamma-some by advanced glycation end products promotes pancreatic islet damage. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017: 9692546. DOI: https://doi. org/10.1155/2017/9692546

играет NLRPS-инфламмасома. При этом значительный вклад в активацию NLRP3-инфламмасомы вносит воспалительное старение. NLRP3-инфламмасома является наиболее привлекательной терапевтической мишенью для лечения возрастной патологии. В настоящее время на разных стадиях доклинических и клинических испытаний находятся таргетные препараты, мишенями для которых являются компоненты инфламмасомного комплекса.

16. Tsalamandris S., Antonopoulos A.S., Oikonomou E., Papamikroulis G. A., Vogiatzi G., Papaioannou S., Deftereos S., Tousoulis D. The role of inflammation in diabetes: current concepts and future perspectives. Eur Cardiol Rev. 2019; 14 (1): 50. DOI: https://doi.org/10.15420/ ecr.2018.33.1

17. Ahmad R., Thomas R., Kochumon S., Sindhu S. Increased adipose tissue expression of IL-18R and its ligand IL-18 associates with inflammation and insulin resistance in obesity. Immunity, Inflamm Dis. 2017; 5 (3): 318-35. DOI: https://doi.org/10.1002/iid3.170

18. Böni-Schnetzler M., Meier D.T. Islet Inflammation in Type 2 Diabetes. Semin Immunopathol. 2019; 41 (4): 501-3. DOI: https://doi. org/10.1007/s00281-019-00745-4

19. Hanslik K.L., Ulland T.K. The role of microglia and the Nlrp3 inflammasome in Alzheimer's disease. Front Neurol. 2020; 11: 570711. DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2020.570711

20. Friker L.L., Scheiblich H., Hochheiser I.V., Brinkschulte R., Riedel D., Latz E., Geyer M., Heneka M.T. ß-Amyloid clustering around ASC fibrils boosts its toxicity in microglia. Cell Rep. 2020; 30 (11): 3743-54.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.02.025

21. Sudduth T.L., Schmitt F.A., Nelson P.T., Wilcock D.M. Neuro-inflammatory phenotype in early Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2013; 34 (4): 1051. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neurobio-laging.2012.09.012

22. Stancu I.C., Cremers N., Vanrusselt H., Couturier J., Vano-osthuyse A., Kessels S., Lodder C., Brône B., Huaux F., Octave J.N., Terwel D., Dewachter I. Aggregated Tau activates NLRP3-ASC inflamma-some exacerbating exogenously seeded and non-exogenously seeded Tau pathology in vivo. Acta Neuropathol. 2019; 137 (4): 599-617. DOI: https:// doi.org/10.1007/s00401-018-01957-y

23. Ising C., Venegas C., Zhang S., Scheiblich H., Schmidt S.V., Vieira-Saecker A., Schwartz S., Albasset S., McManus R.M., Tejera D., Griep A., Santarelli F., Brosseron F., Opitz S., Stunden J., Merten M., Kayed R., Golenbock D. T., Blum D., Latz E., Buée L., Heneka M.T. NLRP3 Inflammasome activation drives Tau pathology. Nature. 2019; 575 (7784): 669-73. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z

24. Насаева Е.Д., Хасанова Е.М., Ганковская Л.В. Иммунопа-тогенез и таргетная терапия болезни Альцгеймера. Иммунология. 2023; 44 (2): 231-42. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-231-242

25. Anderson F.L., von Herrmann K.M., Andrew A.S., Kuras Y.I., Young A.L., Scherzer C.R., Hickey W.F., Lee S.L., Havrda M.C. Plasmaborne indicators of inflammasome activity in parkinson's disease patients. NPJ Park Dis. 2021; 7 (1): 2. DOI: https://doi.org/10.1038/s41531-020-00147-6

26. Fan Z., Pan Y.T., Zhang Z.Y., Yang H., Yu S.Y., Zheng Y., Ma J.H., Wang X.M. Systemic activation of NLRP3 inflammasome and plasma а-synuclein levels are correlated with motor severity and progression in parkinson's disease. J Neuroinflammation. 2020; 17 (1): 1-10. DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6

27. Béraud D., Twomey M., Bloom B., Mittereder A., Ton V., Neitz-ke K., Chasovskikh S., Mhyre T. R., Maguire-Zeiss K.A. а-Synuclein alters Toll-like receptor expression. Front Neurosci. 2011; 5: 80. DOI: https://doi. org/10.3389/fnins.2011.00080

28. Liu H., Han X., Li Y., Zou H., Xie A. Association of P2X7 receptor gene polymorphisms with sporadic parkinson's disease in a Han Chinese population. Neurosci Lett. 2013; 546: 42-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j. neulet.2013.04.049

29. Van Weehaeghe D., Koole M., Schmidt M.E., Deman S., Jacobs A.H., Souche E., Serdons K., Sunaert S., Bormans G., Vanden-berghe W., Van Laere K. [11C]JNJ54173717, a novel P2X7 receptor radioligand as marker for neuroinflammation: human biodistribution, dosimetry, brain kinetic modelling and quantification of brain P2X7 receptors in patients with Parkinson's disease and healthy volunteers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; 46 (10): 2051-64. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00259-019-04369-6

30. Codolo G., Plotegher N., Pozzobon T., Brucale M., Tessari I., Bubacco L., de Bernard M. Triggering of inflammasome by aggregated a-synuclein, an inflammatory response in synucleinopathies. PLoS One. 2013; 8 (1): 55375. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055375

31. Ganjam G.K., Bolte K., Matschke L.A., Neitemeier S., Dolga A.M., Höllerhage M., Höglinger G.U., Adamczyk A., Decher N., Oertel W.H., Culmsee C. Mitochondrial damage by a-synuclein causes cell death in human dopaminergic neurons. Cell Death Dis. 2019; 10 (11): 865. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-2091-2

32. Freeman D., Cedillos R., Choyke S., Lukic Z., McGuire K., Marvin S., Burrage A.M., Sudholt S., Rana A., O'Connor C., Wiet-hoff C.M., Campbell E. M. Alpha-Synuclein induces lysosomal rupture and cathepsin dependent reactive oxygen species following endocytosis. PLoS One. 2013; 8 (4): 62143. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0062143

33. Zhou Y., Lu M., Du R.H., Qiao C., Jiang C.Y., Zhang K.Z., Ding J.H., Hu G. MicroRNA-7 targets nod-like receptor protein 3 inflam-masome to modulate neuroinflammation in the pathogenesis of parkinson's disease. Mol Neurodegener. 2016; 11 (1): 1-15. DOI: https://doi. org/10.1186/s13024-016-0094-3

34. Mouton-Liger F., Rosazza T., Sepulveda-Diaz J., Ieang A., Hassoun S. M., Claire E., Mangone G., Brice A., Michel P.P., Corvol J.C., Corti O. Parkin deficiency modulates NLRP3 inflammasome activation by attenuating an a20-dependent negative feedback loop. Glia. 2018; 66 (8): 1736-51. DOI: https://doi.org/10.1002/glia.23337

35. He Y., Chen Y., Yao L., Wang J., Sha X., Wang Y. The inflamm-aging model identifies key risk factors in atherosclerosis. Front Genet 2022; 13: 865827. DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2022.865827

36. Liao Y., Liu K., Zhu L. Emerging roles of inflammasomes in cardiovascular diseases. Front. Immunol. 2022; 13: 834289. DOI: https:// doi.org/10.3389/fimmu.2022.834289

37. Gistera A., Hansson G.K. The Immunology of atherosclerosis. Nat Rev Nephrol. 2017; 13 (6): 368-80. DOI: https://doi.org/10.1038/ nrneph.2017.51

38. Netea M.G., Nold-Petry C.A., Nold M.F., Joosten L.A.B., Opitz B., Van Der Meer J.H.M., Van De Veerdonk F.L., Ferwerda G., Hein-huis B., Devesa I., Joel Funk C., Mason R.J., Kullberg B.J., Rubartelli A., Van Der Meer J.W.M., Dinarello C.A. Differential requirement for the activation of the inflammasome for processing and release of IL-1beta in monocytes and macrophages. Blood. 2009; 113 (10): 2324-35. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2008-03-146720

39. Welsh P., Grassia G., Botha S., Sattar N., Maffia P. Targeting inflammation to reduce cardiovascular disease risk: a realistic clinical prospect? Br J Pharmacol. 2017; 174 (22): 3898-913. DOI: https://doi. org/10.1111/bph.13818

40. Afrasyab A., Qu P., Zhao Y., Peng K., Wang H., Lou D., Niu N., Yuan D. Correlation of NLRP3 with severity and prognosis of coronary atherosclerosis in acute coronary syndrome patients. Heart Vessels. 2016; 31 (8): 1218-29. DOI: https://doi.org/10.1007/S00380-015-0723-8

41. Borborema M.E. de A., Crovella S., Oliveira D., de Azevedo Silva J. Inflammasome activation by NLRP1 and NLRC4 in patients with coronary stenosis. Immunobiology. 2020; 225 (3): 151940. DOI: https:// doi.org/10.1016/J.IMBro.2020.151940

42. Bleda S., De Haro J., Varela C., Ferruelo A., Acin F. Elevated levels of triglycerides and vldl-cholesterol provoke activation of Nlrp1 inflammasome in endothelial cells. Int J Cardiol. 2016; 220: 52-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.06.193

43. Paulin N., Viola J.R., Maas S.L., De Jong R., Fernandes-Alnemri T., Weber C., Drechsler M., Döring Y., Soehnlein O. Double-strand DNA sensing aim2 inflammasome regulates atherosclerotic plaque vulnerability. Circulation. 2018; 138 (3): 321-3. DOI: https://doi.org/10.1161/circu-lationaha.117.033098

44. Durga Devi T., Babu M., Mäkinen P., Kaikkonen M.U., Heinaniemi M., Laakso H., Ylä-Herttuala E., Rieppo L., Liimatainen T., Naumenko N., Tavi P., Ylä-Herttuala S. Aggravated postinfarct heart failure

in type 2 diabetes is associated with impaired mitophagy and exaggerated inflammasome activation. Am J Pathol. 2017; 187 (12): 2659-73. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.ajpath.2017.08.023

45. Olsen M.B., Gregersen I., Sandanger 0., Yang K., Sokolova M., Halvorsen B. E., Gullestad L., Broch K., Aukrust P., Louwe M. C. Targeting the inflammasome in cardiovascular disease. JACC Basic to Transl Sci. 2022; 7 (1): 84-98. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacbts.2021.08.006

46. Van Der Heijden T., Kritikou E., Venema W., Van Duijn J., Van Santbrink P. J., Slütter B., Foks A. C., Bot I., Kuiper J. NLRP3 inflammasome inhibition by MCC950 reduces atherosclerotic lesion development in apolipoprotein e-deficient mice-brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017; 37 (8): 1457-61. DOI: https://doi.org/10.1161/ atvbaha.117.309575

47. Wohlford G.F., Van Tassell B.W., Billingsley H.E., Kadariya D., Canada J.M., Carbone S., Mihalick V.L., Bonaventura A., Vecchié A., Chiabrando J.G., Bressi E., Thomas G., Ho A.C., Marawan A.A., Dell M., Trankle C.R., Turlington J., Markley R., Abbate A. Phase 1B, randomized, double-blinded, dose escalation, single-center, repeat dose safety and pharmacodynamics study of the oral NLRP3 inhibitor dapansutrile in subjects with NYHA II-III systolic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2020; 77 (1): 496-500. DOI: https://doi.org/10.1097/ fjc.0000000000000931

48. Curtis E.M., van der Velde R., Moon R.J., van den Bergh J.P.W., Geusens P., de Vries F., van Staa T.P., Cooper C., Harvey N.C. Epidemiology of Fractures in the United Kingdom 1988-2012: variation with age, sex, geography, ethnicity and socioeconomic status. Bone. 2016; 87: 19-26. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.bone.2016.03.006

49. Rosenberg J.H., Rai V., Dilisio M.F., Agrawal D.K. Damage-associated molecular patterns in the pathogenesis of osteoarthritis: potentially novel therapeutic targets. Mol Cell Biochem. 2017; 434 (1-2): 171-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11010-017-3047-4

50. Redlich K., Smolen J.S. Inflammatory bone loss: pathogenesis and therapeutic intervention. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11 (3): 234-50. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd3669

51. Youm Y.H., Grant R.W., McCabe L.R., Albarado D.C., Nguyen K.Y., Ravussin A., Pistell P., Newman S., Carter R., Laque A., Münzberg H., Rosen C.J., Ingram D.K., Salbaum J.M., Dixit V.D. Canonical Nlrp3 inflammasome links systemic low-grade inflammation to functional decline in aging. Cell Metab. 2013; 18 (4): 519-32. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cmet.2013.09.010

52. Alippe Y., Wang C., Ricci B., Xiao J., Qu C., Zou W., No-vack D.V., Abu-Amer Y., Civitelli R., Mbalaviele G. Bone matrix components activate the NLRP3 inflammasome and promote osteoclast differentiation. Sci Rep. 2017; 7 (1): 6630. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41598-017-07014-0

53. Charatcharoenwitthaya N., Khosla S., Atkinson E.J., McCrea-dy L.K., Riggs B.L. Effect of dlockade of TNF-Alpha and Interleukin-1 action on bone resorption in early postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2007; 22 (5): 7-9. DOI: https://doi.org/10.1359/jbmr.070207

54. Snouwaert J.N., Nguyen M.T., Repenning P.W., Dye R., Livingston E.W., Kovarova M., Moy S.S., Brigman B.E., Bateman T.A., Ting J.P.Y., Koller B.H. An NLRP3 mutation causes arthropathy and osteoporosis in humanized mice. Cell Rep. 2016; 17 (11): 3077-88. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.11.052

55. Liu S., Du J., Li D., Yang P., Kou Y., Li C., Zhou Q., Lu Y., Hasegawa T., Li M. Oxidative stress induced pyroptosis leads to osteogenic dysfunction of MG63 cells. J Mol Histol. 2020; 51 (3): 221-32. DOI: https://doi.org/10.1007/s10735-020-09874-9

56. Tao Z., Wang J., Wen K., Yao R., Da W., Zhou S., Meng Y., Qiu S., Yang K., Zhu Y., Tao L. Pyroptosis in osteoblasts: a novel hypothesis underlying the pathogenesis of osteoporosis. Front Endocrinol. 2021; 11: 548812. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.548812

57. Glyn-Jones S., Palmer A.J.R., Agricola R., Price A.J., Vincent T.L., Weinans H., Carr A.J. Osteoarthritis. Lancet. 2015; 386 (9991): 376-87. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)60802-3

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

58. Clavijo-Cornejo D., Martínez-Flores K., Silva-Luna K., Martínez-Nava G.A., Fernández-Torres J., Zamudio-Cuevas Y., Guadalupe Santamaría-Olmedo M., Granados-Montiel J., Pineda C., López-Reyes A. The overexpression of NALP3 inflammasome in knee osteoarthritis is associated with synovial membrane prolidase and NADPH Oxidase 2. Oxid Med Cell Longev. 2016; 2016: 1472567. DOI: https://doi. org/10.1155/2016/1472567

59. Chen Z., Zhong H., Wei J., Lin S., Zong Z., Gong F., Huang X., Sun J., Li P., Lin H., Wei B., Chu J. Inhibition of Nrf2/HO-1 signaling leads to increased activation of the NLRP3 Inflammasome in osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2019; 21 (1): 1-13. DOI: https://doi.org/10.1186/ s13075-019-2085-6/figures/10

60. Jin C., Frayssinet P., Pelker R., Cwirka D., Hu B., Vignery A., Eisenbarth S.C., Flavell R.A. NLRP3 inflammasome plays a critical role in the pathogenesis of hydroxyapatite-associated arthropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 (36): 14867-72. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas. 1111101108/-/dcsupplemental

61. Martinon F., Petrilli V., Mayor A., Tardivel A., Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome.

Nature. 2006; 440 (7081): 237-41. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature04516

62. Zhang Q.B., Qing Y.F., He Y.L., Xie W.G., Zhou J.G. Association of NLRP3 polymorphisms with susceptibility to primary gouty arthritis in a chinese han population. Clin Rheumatol. 2018; 37 (1): 235-44. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-017-3900-6

63. Dalbeth N., Gosling A.L., Gaffo A., Abhishek A. Gout. Lancet. 2021; 397 (10287): 1843-55. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00569-9

64. Murakami T., Nakaminami Y., Takahata Y., Hata K., Nishi-mura R.Activation and Function of NLRP3 Inflammasome in Bone and Joint-Related Diseases. Int J Mol Sci. 2022; 23 (10): 5365. DOI: https:// doi.org/10.3390/ijms23105365

■ References

1. Artemyeva O.V., Gankovskaya L.V. Inflammaging as the basis of age-associated diseases. Med Immunol. 2020; 22 (3): 419-32. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-IAT-1938 (in Russian)

2. Artemyeva O.V., Grechenko V.V., Gromova T.V., Gankov-skaya L.V. Frailty: a controversial role of inflammaging. Immunologiya. 2022; 43 (6): 746-56. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-746-756 (in Russian)