CC BY
326
ОБЗОРЫ
© ПИРОЖКОв с.в., лИтвИцКИЙ П.Ф., 2018 УдК: 616-092:612.017.1
Пирожков С.В., Литвицкий П.Ф.
инфламмасомные болезни
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Москва, Россия
Важной структурой системы нативного иммунитета человека является семейство рецепторов NLR, реагирующих на продукты как патогенных микроорганизмов, так и распада собственных тканей. В процессе активации NLR образуется мультимолекулярный комплекс, называемый инфламмасомой, под влиянием которой генерируются провоспалительные цитокины IL-ip и IL-18. Различные нарушения регуляции образования инфламмасом лежат в основе ряда аутовоспалительных заболеваний, таких как криопирин-ассоциированные периодические синдромы, семейная средиземноморская лихорадка и др. В обзоре литературы обсуждаются публикации последних лет о формах патологий, в основе которых лежат мутации и генный полиморфизм компонентов инфламмасом NLRP3, NLRP1, NLRC2 и NLRP12.
Ключевые слова: инфламмасома; NLRP3; IL-1ft; криопирин-ассоциированные периодические синдромы; семейная средиземноморская лихорадка. Для цитирования: Пирожков С.В., Литвицкий П.Ф. Инфламмасомные болезни. Иммунология. 2018; 39(2-3):158-165. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-2-3-158-165.
Pirozhkov S.V., Litvitskiy P.F. INFLAMMASOMAL DISEASES
FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the MH (Sechenovskiy University), 119991, Moscow, Russia
NLR family of receptors are important members of the innate immunity that respond to exogenous pathogens and endogenous danger signals. Activation of NLR leads to formation of a multimolecular complex called an inflammasome. This complex is used to drive the processing and release of pro-inflammatory cytokines IL-ip and IL-18. Defects in regulation of an inflammasome activation underlie the development of a series of autoinflammatory diseases such as cryopyrin-associated periodic syndromes, familial Mediterranean fever and others. In this review we discuss forms of pathology associated with mutations and gene polymorphism of inflammasomes NLRP3, NLRP1, NLRC2 and NLRP12.
Keywords: review; inflammasome; NLRP3; IL-1ft; cryopyrin-associated periodic syndromes; familial Mediterranean fever.
For citation: Pirozhkov S.V., Litvitskiy P.F. Inflammasomal diseases. Immunologiya. 2018; 39(2-3): 158-165. DOI: http:// dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-2-3-158-165.
For correspondence: Sergej V. Pirozhkov, Dr. Sci. Med., professor of the Pathophysiology Department, Sechenov First Moscow State Medical University, E-mail: [email protected]
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 18.05.17 Accepted 16.08.17
Понятие «инфламмасомные болезни» охватывает группу заболеваний, в основе которых лежит избыточная активация особых молекулярных комплексов - инфламмасом. Основным звеном патогенеза инфламмасомных болезней является системный нерегулируемый воспалительный процесс. Ин-фламмасомы - это важные элементы нативного (врожденного) иммунитета, клетки-эффекторы которого воспринимают сигналы опасности и обеспечивают первую линии защиты организма от патогенных агентов и повреждения структур организма.
Клетки системы нативного иммунитета принадлежат к миелоидному ряду и имеют на поверхности так называемые «паттерн-распознающие рецепторы» (PRR - pattern-recognizing receptors). Эти рецепторы связываются с определенными молекулярными конфигурациями (комплексами) микробных клеток или с высокомолекулярными (паттерн-генерирующими) продуктами распада тканей организма.
Для корреспонденции: Пирожков Сергей Викторович, д-р мед. наук, проф. кафедры патофизиологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, E-mail: [email protected]
Таким образом, механизмы нативного иммунитета обеспечивают быстрое распознавание чужеродных для системы иммунобиологического надзора организма агентов: инфекционных и/или измененных (поврежденных) структур организма.
PRR экспрессируются главным образом в таких клетках, как моноциты, макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки [1]. Имеется множество семейств PRR. К ним относят Toll-подобные рецепторы, распознающие эндотоксины; лек-тины С-типа; RIG-I-подобные хеликазные рецепторы (RLR); инфламмасомы, содержащие белок NLR (nucleotide-binding oligomerization domain leucine-rich repeat containing, т. е. имеющий нуклеотид-связывающий домен олигомеризации и обогащенные лейциновыми повторами участки). Общая схема иммунного ответа на вне- и внутриклеточные «триггеры» опасности и повреждения включает «пусковой» молекулярный комплекс, который узнают молекулярные сенсоры. Они генерируют сигнал для активации синтеза цитокинов и хе-мокинов, обеспечивающих привлечение иммунных клеток и координацию защитных реакций тканей.
Семейство рецепторов NLR (NOD-подобных рецепторов) млекопитающих состоит из более чем 20 членов, содержащих общий структурный компонент. Последний включает
REVIEWS
С-концевой, обогащенный лейциновыми повторами, лиганд-связывающий домен, в центральной части молекулы - нуклеотид-связывающий домен/домен оли-гомеризации нуклеотидов (NOD, другое название -NACHT ) и на N-конце - эффекторный домен [2].
NLR разделяют на 4 группы в зависимости от состава его амино-терминального мотива: 1) NLRA, содержащий кислый трансактивирующий домен; 2) NLRP с пириновым доменом PYD; З) NLRC, содержащий домен активации и рекрутирования каспаз CARD, и 4) рецепторы NLRB-типа. Последняя группа включает структуры с доменом, который имеет участки, подобные бакуловирус-ингибирующим повторам (BIR), а также NLRX с негомологичным амино-терминальным участком [З]. CARD и PYD принадлежат семейству доменов смерти (DD) и эффекторных доменов смерти (DED), участвующих в реализации апоптоза и воспалительного процесса. CARD домен NLR в отличие от аналогичного домена проапоптотических протеинов взаимодействует с одноимённым доменом серин/ треонин киназы RIP2 (также имеющей названия RICK, CARDIAC), которая связывается с IkB киназой у и, в итоге, активирует NFkB.
Инфламмасома - это макромолекулярный комплекс, образуемый разными видами NLR после их активации. В сущности, он представляет собой молекулярную платформу для активации каспазы-1 - цистеиновой протеазы, опосредующей протеолитический процес-синг и активацию цитокинов IL-1 и IL-18. Инфламма-сомы в типичных случаях содержат три компонента: 1) белок NLR, 2) белок-адаптер с доменом активации каспазы - ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain) и З) молекулы
каспазы-1 (каспазы-эффектора). Наиболее изученные -
инфламмасомы - NLRP1, NLRP3 (называемая криопи-рином) и NLRC4. Кроме NLR в состав инфламмасомы может входить и другой тип рецепторного белка - AIM2 (absent in melanoma - отсутствует при меланоме). AIM2 принадлежит семейству PYHIN и способен узнавать цитоплазматическую двухцепочечную ДНК (dsDNA) [4].
Инфламмасому NLRP1 активирует мурамилдипептид [5], а NLRC4 - цитозольный флагелин бактерий Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa и Legionella pneumo-phila [6]. Одна и та же бактерия может инициировать сборку нескольких инфламмасом. Имеются данные, что Listeria monocytogenes может активировать инфламмасомы NLRP3 и AIM2 [7]. Синтез IL-lß, по-видимому, может идти и по инфламмасома-независимому пути [8].
Инфламмасома NLRP3
Наиболее интенсивно исследуется инфламмасома NLRP3 (криопирин). Она уникальна тем, что может активироваться не только микробными агентами. Эта инфламмасома состоит из белка NLRP3, адаптерной молекулы ASC и каспазы-1 [9] (см. рисунок). Белок NLRP3 (nucleotide-binding oligomeriza-tion domain-like receptor with a pyrin domain 3, т.е. рецептор, подобный домену связывания нуклеотида и олигомеризации с пириновым доменом 3) состоит из трех доменов: С-концевых, обогащенных лейцином повторов (LRR), центрального -NACHT домена и N-концевого эффекторного (пиринового) домена. Домен NACHT обладает АТФ-азной активностью и обеспечивает олигомеризацию протеинов, а LRR обладает регуляторной функцией и участвует во взаимодействии с ли-гандами. Молекула ASC включает N-концевой пириновый домен и С-концевой домен рекрутирования каспазы-1 (CARD). Сборка этой инфламмасомы происходит после активации белка NLRP3. При этом нуклеотид-связывающий домен NLRP3 олигомеризует пириновый домен (PYD), который затем служит платформой для нуклеации белков ASC посред-
о; о;
-J
Q О
CL
CL
Q
о;
s
Q
q;
S
о
CN Œ
IL-1ß
от
о;
-j
V J
fQl
о
г
V J
>-
a
/
s" ^ \
Q
q;
ч
о
V
О
CN
Œ
О
Π/
NLRP3
g CL
Q
q;
S
ASC
Каспаза-1
Pro-IL-1ß
Модель инфламмасомы NLRP3.
ством гомофильных PYD-PYD взаимодействий [10]. После этого ASC переходят в прионоподобную форму и дают начало длинным белковым филаментам, играющим ключевую роль в активации инфламмасомы. Молекулы прокаспазы-1, в свою очередь, присоединяются к ASC за счёт CARD-CARD-взаимодействий и формируют собственные прионоподобные филаменты, которые ответвляются от нитей ASC. В результате сближения молекул прокаспазы-1 происходит их последовательное ауторасщепление и активация. Активированная каспаза-1 расщепляет неактивные проформы цитокинов
- pro-IL-ip и pro-IL-18 с образованием их активных форм
— IL-ip и IL-18. Показано, что каспаза-1 также расщепляет белок гасдермин D (gasdermin D), инициирующий пироптоз, т. е. форму программируемой смерти клетки в процессе воспаления, при которой повышается проницаемость её плазматической мембраны [11].
Для образования NLRP3-инфламмасомы необходимы два сигнала. Источник первого - продукты микроорганизмов и цитокины. TNFa, IL-1P и IL-1a, а также лиганды Toll-подобного рецептора, такие как LPS, или рецептора NLR, в частности мурамил дипептид, вызывают активацию NFkB и усиленную экспрессию белка NLRP3, а также ап-регуляцию pro-IL-1p [12]. Второй сигнал передают внеклеточные молекулы АТФ, порообразующие токсины, кристаллы различных веществ (например, пирофосфата кальция [13], холестерина [14], микробные РНК [15], олигомеры амилоидного полипептида островков поджелудочной железы [16]. Эти агенты активируют белок NLRP3, вызывая олигомеризацию его, и затем молекулы ASC, что заканчивается образованием NLRP3-инфламмасомы. Внутри сформированной инфламмасомы ау-топротеолиз прокаспазы-1 приводит к появлению активной каспазы-1, после чего про-ГИр расщепляется до активной 17 кД формы IL-1p. Стоит отметить, что стимуляция моноцитов человека посредством патоген-ассоциированных мо-
ОБЗОРЫ
лекулярных структур, т. е. лигандов PRR, индуцирует синтез IL-1P и в отсутствие экзогенного сигнала АТФ [17]. Однако в более поздних исследованиях показано, что лиганды PRR инициируют выход из свежевыделенных моноцитов эндогенных молекул АТФ, которые по аутокринному механизму стимулирует пуринергический Р2Х7-рецептор для активации каспазы-1 и образования IL-1P [18 ].
IL-1P - мощный медиатор воспаления. На системном уровне он вызывает лихорадку, стимулирует синтез белков острой фазы воспаления в печени, включая С-реактивный протеин и сывороточный амилоидный протеин А (SAA), усиливает образование нейтрофилов в костном мозге. Локально IL-1P активирует экспрессию клеточных адгезивных молекул, таких как ICAM-1, VCAM-1, P-селектин и E-селектин [19], привлекающих нейтрофилы в очаг воспаления [20 ]. Кроме того, IL-1P непосредственно активирует нейтрофилы и другие лейкоциты, что сопровождается образованием других медиаторов воспаления, включая TNFa и IL-6. На основании экспериментов, в которых в организм инъецировали IL-1P, установили, что для поддержания оптимально эффективного иммунитета доза этого фактора должна составлять от 1 до 10 нг/кг массы тела. Однако образование IL-1P в ткани в течение длительного времени вызывает повреждение её, резорбцию костей, отложение избытка коллагена и неоваскуляризацию. Более того, гиперпродукция IL-1P приводит к системному ответу, включая артериальную гипотензию при дозах более 30 нг/кг и даже шок при дозах более 300 нг/кг [21].
Локальная гиперсекреция IL-1P и IL-18 может сопровождаться уртикарной сыпью, но пациенты обычно не испытывают при ней зуд, так как не происходит выделения гиста-мина [22]. Активация инфламмасомы NLRP3 вызывает также смерть клетки, зависимую от каспазы-1 и называемую пироп-тозом. Эта форма клеточной гибели связана с воспалением и обладает признаками как апоптоза (фрагментация ДНК), так и некроза (набухание клетки и разрывы мембран) [23].
Идентифицированы несколько активаторов инфламмасо-мы NLRP3 - вирусы (аденовирус, вирус гриппа), бактерии (золотистый стафилококк, листерии, шигеллы), грибки, бактериальные порообразующие токсины, АТФ, частицы кристаллов (квасцов, кремниевой кислоты, мочевой кислоты, асбеста), химические раздражители, УФ-свет В-диапазона, амилоид-р и амилоидный полипептид (амилин) островков поджелудочной железы [24]. Исследования на изолированных макрофагах и экспериментальных моделях показали, что активацию NLRP3 инфламмасомы вызывают окисленные ЛНП (oxLDL) и кристаллы холестерина [14, 25]. Учитывая разнообразную природу активаторов NLRP3, можно заключить, что не все они непосредственно связываются с инфламмасомой. Большинство из них, вероятно, действует посредством выделения или модификации общего медиатора, который и является истинным лигандом NLRP3. Однако детальный механизм активации NLRP3 еще предстоит выяснить.
Согласно одной из гипотез, NLRP3 реагирует на концентрацию К+ в цитозоле клетки. Сигнал АТФ, передаваемый через пуринергический рецептор P2X7, а также бактериальные порообразующие токсины, усиливают выходящий ток К+ и снижают его концентрацию в цитозоле [26]. В соответствии с этим, активация NLRP3-инфламмасом блокируется внеклеточными средами с высокой концентрацией К+, которые препятствуют выходу катиона из клетки. По другой гипотезе, дисперсные частицы, попадая в клетку, вызывают повреждение лизосом. Из них выходят ферменты, такие как катепсин В, способные активировать NLRP3 [27]. Следует отметить, что ингибиторы сериновых протеаз эффективно блокируют активацию NLRP3-инфламмасом [28]. Третий предполагаемый механизм образования активной NLRP3-инфламмасомы состоит в том, что радикалы кислорода, генерируемые в митохондриях, активируют сначала тиоредоксин-взаимодействующий белок (TX-INP), который затем связывается с NLRP3-инфламмасомой и
активирует её [29]. Вместе с тем клетки, в которых имеется дефицит TXINP, нормально реагируют на стимулы, активирующие NLRP3-инфламмасомы [16].
С NLRP3-инфламмасомой может взаимодействовать и митохондриальная ДНК, подвергшаяся окислению (oxi-mito DNA), и цАМФ. Связывание oxi-mito DNA активирует NLRP3-инфламмасому [30], а цАМФ - ингибирует её [31].
Аутовоспалительные заболевания
К аутовоспалительным заболеваниям относят такие формы патологии, которые характеризуются развитием спонтанных, не провоцируемых экзогенными факторами, эпизодов системного воспаления. В отличие от аутоиммунных, аутовоспалительные заболевания не опосредованы аутоагрессивны-ми антителами, аутосенсибилизированными Т-лимфоцитами или чёткой ассоциацией с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса [32]. Кроме того, в патогенезе аутовоспалительных заболеваний основную роль играют факторы нативного, а не адаптивного иммунитета [33].
В составе этой группы заболеваний выделяют синдром наследственной периодической лихорадки, для которого характерны повторяющиеся эпизоды подъема температуры и острого системного воспаления при отсутствии признаков инфекции и аутоиммунных стимулов. Этот синдром является основой для таких заболеваний, как семейная средиземноморская лихорадка (FMF); связанный с рецептором для фактора некроза опухолей периодический синдром (TRAPS); криопирин-ассоциированный периодический синдром (CASP) и синдром дефицита мевалонат киназы (MKD). При всех этих синдромах наблюдают выраженную острофазную реакцию, сопровождающуюся в некоторых случаях 100-кратным увеличением SAA. Последнее приводит к АА-амилоидозу и, у существенной части больных, к развитию терминальной стадии почечной недостаточности [34].
Эндогенные криопириновые (NLRP3) инфламмасо-мопатии
Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), или криопиринопатии, - это редкие моногенные аутовоспалительные заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования. Они включают три вида патологии, вызываемые мутацией гена NLRP3 (ранее известного как ген CIAS1) [35], кодирующего белок криопирин. Отдельные фенотипы КАПС не связаны с кластерированием мутаций в определенном участке гена NLRP3, однако большинство их картируют в локусе экзона 3, кодирующем NACHT (он же NOD) домен. Такие мутации относят к типу «приобретения функции», так как они вызывают конститутивную активацию инфламмасомы NLRP3 и, в результате, избыточную продукцию IL-ip [36]. При этом инфламмасомы NLRP3 не нуждаются в дополнительном сигнале, например, в АТФ для повышения своей активности [37].
Показано также, что моноциты пациентов с КАПС вырабатывают в 5 раз больше IL-ip и в 10 раз больше IL-18, чем моноциты здоровых людей, при их стимуляции LPS в концентрации в 1000 раз меньше той, что обеспечивает максимальную секрецию IL-ip [38]. Кроме того, в моноцитах пациентов с КАПС LPS инициировал интенсивную экстер-нализацию АТФ, который, действуя через Р2Х пуриновый рецептор 7, вызывал массивный выброс мононуклеарами IL-ip, IL-18, и IL-1a. В более поздней фазе реакции на LPS в моноцитах пациентов с КАПС наблюдались признаки окислительного стресса, который сопровождался угнетением синтеза противовоспалительного антагониста рецептора для IL-1P (IL-1Ra). Экспрессия IL-1Ra моноцитами восстанавливалась под влиянием антиоксиданта.
Патогенные мутации NLRP3 вызывают ASC-опосредованную активацию NF-kB [36], а также приводят к гибели моноцитов в присутствии липополисахарида, ко-
торый активирует ген NLRP3. Такая LPS-опосредованная смерть моноцитов с мутацией NLRP3 имеет черты некроза, не связана с воспалительным окружением и зависит от активности катепсина В, но не каспазы-1 [39].
Виды КАПС по интенсивности проявлений можно ранжировать от умеренно выраженной формы - семейного хо-лодового аутовоспалительного синдрома, до средней тяжести - синдрома Макла-Уэльса и до тяжёлого неонатального мультисистемного воспалительного расстройства (NOMID), которое также называют хроническим детским неврологическим, кожным и суставным синдромом (CINCA). Все эти синдромы имеют общие черты - наличие признаков воспаления, включая лихорадку, кожную сыпь, конъюктивит, боли в суставах. При анализе крови пациентов обнаруживают ней-трофильный лейкоцитоз, повышенное содержание белков острой фазы воспаления, таких как С-реактивный протеин, увеличение СОЭ [40].
Поражение кожи наблюдают в течение первых 6 мес жизни почти у всех пациентов [41], а сразу после рождения примерно у 2/3 с синдромом NOMID [42]. Кожная сыпь при КАПС напоминает крапивницу, но редко сопровождается зудом, чаще - болевыми ощущениями. При биопсии кожи в участках воспаления находят нейтрофильные инфильтраты [43].
семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FcAS)
FCAS, ранее называемый «семейной холодовой крапивницей», - это мягкая форма КАПС, впервые описанная в 1940 г Он наследуется по аутосомно-доминантному типу. Типичный возраст начала заболевания - до 10 лет, но иногда манифестирует у взрослых людей. Своеобразие FCAS состоит в том, что системные проявления воспаления провоцируются холодом и могут развиваться в течение 8 ч от момента холодового воздействия. Симптомы FCAS включают уртикарную сыпь, лихорадку, боли в суставах и мышцах, конъюктивит [44]. Кроме того, пациенты жалуются на головную боль, тошноту, слабость и снижение слуха [45]. В период обострения в сыворотке крови пациентов не обнаруживают высоких титров холодовых агглютининов или криоглобулина, что отличает аутовоспали-тельные заболевания от аутоиммунных. Редукция симптоматики происходит в течение 24 ч, иногда болезненные проявления сохраняются в течение 72 ч. FCAS может осложняться реактивным системным амилоидозом при активном накоплении в тканях сывороточного амилоида А (SAA). Примерно у 2% пациентов наблюдают признаки амилоидоза почек.
Синдром Макла-Уэльса (Muckle-Wells syndrome)
Синдром Макла-Уэльса (MWS), впервые описанный в 1962 г., по тяжести симптоматики занимает промежуточное положение между FCAS и NOMID. Мутационный анализ свидетельствует об отсутствии изменений в гене NLRP3 примерно у 25% пациентов с синдромом Макла-Уэльса, что предполагает наличие мутаций в других компонентах NLRP3--инфламмасомы [46]. Симптомы появляются в детстве, носят постоянный характер и в отличие от FCAS не обостряются под воздействием холода. Проявления синдрома Макла-Уэльса включают лихорадку, сыпь, конъюктивит, эпи-склерит, отёк диска зрительного нерва [47]. Часто возникает снижение слуха, а у 25% пациентов развивается реактивный вторичный системный амилоидоз [40]. Лечение препаратом анакинра, антагонистом рецептора для IL-1ß, снижает выраженность симптомов воспаления и нефротического синдрома, обусловленного системным амилоидозом [48].
Неонатальное мультисистемное воспалительное расстройство (NOMID)
NOMID, наиболее тяжёлую форму КАПС, впервые описали в 1973 г [49]. Пациенты обычно гетерозиготны по мутантной аллели гена NLRP3, но примерно у 50% страдающих NOMID
REVIEWS
изменения в составе этого гена не выявляются с помощью стандартного секвенирования генома [46], несмотря на такие же проявления синдрома, как и у носителей мутаций, что указывает на наличие генетической гетерогенности. В моноцитах, выделенных из крови негативных по мутации МЛР3-пациентов с NOMID и отобранных in vitro по признаку развития некроза в условиях инкубации с активатором экспрессии этого гена -липополисахаридом, удалось обнаружить мутации NLRP3 как проявление низкочастотного (латентного) мозаицизма [39].
Симптомы NOMID появляются уже в неонатальном периоде или в раннем детстве и носят хронический характер. Они включают лихорадку, лимфаденопатию и гепатоспленомега-лию [50]. Характерную сыпь обнаруживают у 75% пациентов сразу после рождения [42]. У большинства из них со временем развивается артропатия, которая характеризуется окостенением коленных чашечек и эпифизов длинных трубчатых костей, а также вторичным разрастанием костной ткани. Деформация скелета является частой причиной инвалидности. Отмечают контрактуры суставов, варусное и вальгусное искривление коленного сустава, разную длину конечностей, низкий рост [51]. У большинства пациентов обнаруживают признаки энцефалита и проявления асептического лептоменингита, повышение внутричерепного давления, расширение желудочков и атрофию мозга [52]. Последующие неврологические осложнения включают судорожные припадки, нарушение когнитивной способности, атрофию зрительного нерва с прогрессирующей потерей зрения и кохлеарный неврит с потерей слуха. Без лечения смертность пациентов с NOMID составляет около 20% [53]. Лечение генно-инженерным препаратом анакинра ослабляет симптомы лихорадки, уменьшает сыпь, офтальмологические проявления, головные боли и артральгию, а также уменьшает интенсивность воспаления в ЦНС, о чём свидетельствует уменьшение внутричерепного давления, концентрации белка в спинно-мозговой жидкости, улучшение показателей МРТ и слуха [52].
Лечение КАПС
Лечение КАПС проблематично, так как противовоспалительные лекарства, кортикостероиды и базисные препараты для лечения ревматоидного артрита малоэффективны [48, 52]. Однако существенное улучшение оказывает терапия, направленная на подавление эффектов избытка IL-1. Доступные в клинике средства для лечения КАПС включают рекомбинантный антагонист рецептора для IL-1(IL-1Ra) -анакинра; рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов рецептора IL-1 и Fc-фрагмента IgG1 - рилона-цепт; гуманизированное анти-IL-ip- моноклональное антитело - канакинумаб.
Первый из этих препаратов - анакинра - имеет короткое время полужизни - от 4 до 6 ч. Его вводят подкожно ежедневно. Два других агента оказывают более длительный эффект, так как их время полужизни составляет соответственно более 8 и 28-30 дней. Рилонацепт вводят один раз в неделю [54], а канакинумаб - один раз каждые 8 нед [48, 52], что минимизирует локальные реакции ткани в месте инъекций.
Разрабатываются и другие подходы к лечению КАПС, в частности, каспаза-1-ориентированная терапия. Ингибиторы каспазы-1 действуют на более ранних этапах образования IL-ip. В экспериментах in vitro и на животных мощный селективный ингибитор каспазы-1 VX-765 (Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, MA) ингибировал продукцию IL-ip по дозо-зависимому типу [55]. VX-765 также существенно подавлял образование IL-ip моноцитами, выделенными из периферической крови пациентов с FCAS [56]. Однако для оценки эффективности VX-765 у пациентов с КАПС необходимо проведение клинических испытаний.
Внешние NLRP3-инфламмасомопатии
Понятие внешняя инфламмасомопатия обозначает IL-ф-опосредованные формы воспалительной патологии, вы-
ОБЗОРЫ
зываемой дефектом во внешних (по отношению к NLRP3) регуляторных компонентах. К этой группе относят несколько аутовоспалительных расстройств, включая семейную средиземноморскую лихорадку (FMF), синдром пиогенного артрита с гангренозной пиодермией и угревой сыпью (PAPA), синдром гипериммуноглобулинемии D с периодической лихорадкой (HIDS) и синдром Шницлера (SS).
Семейная средиземноморская лихорадка - это самое частое наследственное аутовоспалительное заболевание. Оно характеризуется периодической лихорадкой, перитонитом, плевритом, артритом и сыпью. Болезнь осложняется системным амилоидозом [45]. В типичных случаях болезнь манифестирует внезапным подъёмом температуры тела до 38,5-40°C, сочетающимся с острой болью в животе и артритом крупных суставов [57]. Эпизод длится 1-3 сут, после чего самопроизвольно разрешается. Обострения болезни возникают с интервалом от 1 нед до 1 года.
В основе патогенеза FMF лежит мутация гена MEFV, который кодирует пирин [58]. Последний, связываясь с белком ASC, модулирует функцию инфламмасомы [59]. Следует отметить, что роль пирина в активации синтеза IL-1P неоднозначна. В одном из исследований этот белок активировал инфламмасомный комплекс [60], а в другом - ингибировал синтез IL-ip [61]. Домен В30.2, в сайте кодирования которого находятся большинство мутаций, ассоциированных с FMF, реагирует с доменами каспазы-1, про-IL-ip, NLRP3 и ингибирует активацию и секрецию IL-ip [62]. Образуя комплекс с ASC посредством PYD-PYD взаимодействий, пирин тормозит формирование инфламмасомы и активацию каспазы-1 [63]. Предложена гипотеза о том, что пирин может формировать собственную (пириновую) инфламмасому при участии ASC и каспазы-1. Такая инфламмасома способна активировать IL-1P [64]. В соответствии с этой гипотезой показано, что у гомозиготных трансгенных мышей, содержащих в геноме мутированный ген пирина человека, возникает ау-товоспалительный фенотип, независимо от NLRP3. Это происходит вследствие образования пириновой инфламмасомы. Согласно этой модели, различные варианты пирина - это мутации с приобретением функции, усиливающие активность пириновой инфламмасомы [65].
FMF традиционно считается рецессивным заболеванием, так как у большинства больных имеется два мутантных алле-ля. Однако представлены данные о том, что болезнь развивается и при наличии только одного мутантного гена пирина, а у 20% пациентов мутации пирина не выявляются [66].
Для лечения FMF используют колхицин, но есть и сведения об успешном применении ингибиторов IL-1P у резистентных к колхицину пациентов [67].
Синдром PAPA диагностируют при наличии неинфекционного гнойного артрита, гангренозной пиодермии и кистоз-ной формы угрей. Тип наследования синдрома аутосомно-доминантный. В патогенезе этого синдрома также участвует пирин, способный связывать цитозольный белок PSTPIP-1 (пролин/серин/треонин, фосфатаза-взаимодействующий протеин-1), ген которого ассоциирован с развитием РАРА [68]. Мутации PSTPIP-1 предотвращают его фосфорили-рование и приводят к устойчивому связыванию с пирином. Мутантный PSTPIP-1 оказывает провоспалительный эффект. Однако неясно, связано ли это с ограничением ингибитор-ной функции пирина на NLRP3-инфламмасому из-за его более тесного взаимодействия с PSTPIP-1 [68] или комплекс PSTPIP-1-пирин претерпевает конформационные сдвиги, которые позволяют пирину олигомеризоваться с адаптер-ными белками [64]. Предполагается, что пирин и PSTPIP-1 образуют тримолекулярный комплекс с ASC, который может непосредственно рекрутировать и активировать каспазу-1. Введение анакинра пациентам с PAPA ослабляло симптомы артрита и гангренозной пиодермии [69]. При этом остается вопрос, почему мутации белков, которые обладают общно-
стью механизмов действия, вызывают такие фенотипически отличающиеся заболевания (FMF и PAPA) с разной реакцией на терапию (колхицин не эффективен при лечении PAPA).
HIDS проявляется возвратной лихорадкой, длящейся от 3 до 6 дней, лимфаденопатией, болями в животе, артральгией и повышением концентрации в сыворотке IgD [45]. В основе наследуемого аутосомно-доминантно HIDS лежат мутации гена MVK, который кодирует фермент мевалонатки-назу. Метаболические пути мевалоновой кислоты участвуют в реализации многих функций клетки от синтеза холестерина до N-гликозилирования и пренилирования белков [70]. Показано, что дефицит нестерольных изопреноидных продуктов связан с избыточной активацией каспазы-1 через активацию МЬКГ3-инфламмасомы [71]. Недостаточность пренилирова-ния белков вызывает стресс эндоплазматического ретикулу-ма и инициирует реакцию на белки с аномальной пространственной структурой (unfolded protein response), которая включает активацию аутофагии для разрушения подвергнутой стрессу органеллы [72]. Поскольку аутофагия зависит от пренилированных белков, следует предположить, что нарушение этого процесса может стимулировать воспаление за счёт опосредованной инфламмасомой активации каспазы-1 [73]. Есть основания считать, что расстройства зависимых от мевалонаткиназы метаболических путей приводит к активации ОФазы Rac1, фосфоинозитид-3-киназы и протеинки-назы В. В результате активируется каспаза-1 и усиливается секреция IL-1ß [74].
синдром Шницлера (SS) характеризуется уртикарной сыпью и моноклональной IgM или IgG гаммапатией с сопутствующей лихорадкой, артралгией, артритом, лимфаде-нопатией, гепатомегалией, спленомегалией и повышением содержания в крови белков острой фазы воспаления [75]. С учётом положительного эффекта терапии ингибиторами IL-1ß предполагают, что этот цитокин играет важную роль в патогенезе SS [76].
Другие nLR-ассоциированные воспалительные заболевания
NLRP1-инфламмасомопатии
NLRn-инфламмасома состоит из NLRP1, ASC, каспазы-1 и каспазы-5. Как и в случае с NLRP3 сборка МЪКЛ-инфламмасомы приводит к активации каспазы-1 и усилению секреции IL-1ß. NLRP1 идентифицирован как ген-кандидат», ответственный за развитие витилиго - локальной депигментации кожи вследствие иммунной аутоагрессии в отношении меланоцитов [77]. В настоящее время неясно, в чем состоит дефект NLRP1 при витилиго. Пока известен только один активатор NLRn-инфламмасомы - летальный сибиреязвенный токсин (LeTx), вырабатываемый возбудителем сибирской язвы Bacillus anthracis [74].
Генетические исследования пациентов позволили идентифицировать мутации NLRP1, связанные с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Aддиcона [78], ревматоидный артрит, системный склероз и болезнь Крона [79].
NLRC2-патии
Рецептор NLRC2, или NOD2 (nucleotide-binding oli-gomerization domain-containing protein 2, т.е. содержащий домен связывания нуклеотида и олигомеризации белок-2), также известный под именами CARD15 и IBDI (inflammatory bowel disease protein - белок воспалительного заболевания кишечника), состоит из двух N-концевых CARD доменов, центрального нуклеотид-связывающего домена (NBD) и 9 обогащённых лейцином повторов (LRR) на С-конце. NLRC2 узнаёт бактериальный мурамил-дипептид (MDP), продукт пептидогликана и рекрутирует серин/треонин киназу Rip2 (RICK). RICK и NLRC2 взаимодействуют между собой с помощью доменов CARD (caspase-recruitment domain) на обеих
молекулах, после чего RICK связывается с IkB киназой у, что приводит к активации комплекса IKK. Последний фосфори-лирует IkB, ингибитор ядерного фактора NF-kB. В результате, свободные димеры NF-kB переносятся в ядро и активируют транскрипцию генов провоспалительных цитокинов, а также МАР-киназные сигнальные пути. Дефект гена NOD2/ CARD15 связывают с развитием болезни Крона и синдрома Блау [80].
Болезнь Крона относят к группе воспалительных заболеваний кишечника. Патологический процесс обычно локализуется в подвздошной и ободочной кишке, но может поражать любой отдел желудочно-кишечного тракта. Симптомы включают боли в животе, диарею, похудение и, реже, примесь свежей крови в стуле. Болезнь Крона осложняется образованием гранулём в тонкой кишке, стриктурами и фистулами. Этиология заболевания связана как с наследственными, так и внешнесредовыми факторами. Среди первых называют изменения в гене NOD2/CARD15 [74], хотя имеются и другие гены предрасположенности. Основная доля полиморфизмов гена NOD2/CARD15 при болезни Крона локализуется в участке LRR [81]. Предполагают, что в патогенезе болезни Крона важное значение имеет снижение способности иммунной системы кишечника удалять патогенные микроорганизмы вследствие мутаций NOD2/CARD15 с потерей функции [82].
Синдром Блау - аутосомно-доминантное заболевание с ранним началом. У пациентов с этим синдромом выявляют сыпь, увеит и гранулематозный артрит. Осложнения артрита включают развитие камптодактилии (сгибательной контрактуры 5 пальца кисти) и крупных синовиальных кист [83]. При синдроме Блау также обнаружены мутации гена NOD2/ CARD15, но в отличие от болезни Крона они локализованы в локусе NBD [84].
Псориаз может проявляться псориатическим артритом, представляющим собой серонегативную спондилоартропа-тию с симптомами артрита, дактилита и энтезита (воспаления в местах крепления сухожилий). В популяции жителей Ньюфаундленда NOD2/CARD15 идентифицирован как ген-кандидат», влияющий на развитие псориатического артрита [85]. Однако в исследованиях представителей популяций США, Германии и Италии не удалось подтвердить связь этой патологии с геном NOD2/CARD15 [83]. Выявлена связь мутации по типу «приобретения функции» в белке CARD-14 с пустулезным псориазом в сложных семьях, в которых поражение кожи имело черты аутосомно-доминантной патологии [86]. CARD-14 преимущественно экспрессирован в керати-ноцитах эпидермиса. В изолированных кератиноцитах пациентов с мутацией в гене CARD-14 отмечена повышенная активность фактора NF-kB, сопровождающаяся усиленной транскрипцией генов цитокинов и хемокинов, таких как IL-8, CCL20 и IL-36, которые имеют непосредственное отношение к развитию псориаза [86]. Тот факт, что мутантный CARD-14 проявляется в кератиноцитах, а не в циркулирующих моно-нуклеарных клетках или нейтрофилах, и определяет кожную локализацию аутовоспалительного заболевания.
^КР12-патии
Рецепторный белок NLRP12 - представитель семейства NLR, кодируемый геном NLRP12 (PYPAF7). Он функционирует как негативный регулятор активации NF-kB [87]. NLRP12 ингибирует фосфорилирование киназы IRAK-1 и усиливает деградацию NIK (NF-кБ-индуцирующей киназы), что приводит к ослаблению как TLR-, так и TNF-ассоциированной активации NF-kB [88]. NLRP12 также участвует в активации каспазы-1 под дейстивем таких инфекционных агентов, как Yersinia pestis и Plasmodium [89].
Обнаружена связь мутаций NLRP12 с гваделупским вариантом синдрома периодической лихорадки (одного из видов аутовоспалительных заболеваний). Мутации NLRP12 вызывают снижение функции гена и последующее уменьшение
REVIEWS
опосредованного NLRP12 ингибирования сигнального пути NF-kB. Гваделупский вариант периодической лихорадки манифестирует в течение первого года жизни и провоцируется холодовым воздействием, подобно FCAS. Симптомы его: лихорадка, уртикарная сыпь, боли в суставах и мышцах, лимфа-денопатия также напоминают FCAS. Синдром может осложниться кохлеарным невритом с потерей слуха [90].
Заключение
Следует отметить, что в последнее время активно исследуется роль NLR и инфламмасом в патогенезе воспалительных заболеваний человека. Выяснение этой роли наряду с признанием ключевой функции IL-ip в возникновении и регуляции воспалительного процесса -важный шаг к пониманию патогенеза этих заболеваний, созданию новых групп лекарственных препаратов и эффективных терапевтических технологий.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-44, 46-90 см. в REFERENCES)
45. Салугина С.О., Кузьмина Н.Н., Федоров Е.С. Аутовоспалитель-ные синдромы - «новая» мультидисциплинарная проблема педиатрии и ревматологии. Педиатрия 2012; 5: 120-32. 88. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Роль NOD-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 4. Протеины NLR семейства, участвующие в регуляции процесса воспаления и иммунного ответа. Здоровье ребенка 2013; 5: 150-5.
REFERENcES
1. Fullard N., O'Reilly S. Role of innate immune system in systemic sclerosis. Semin. Immunopathol. 2015; 37: 511-7.
2. Guo H., Callaway J.B., Ting J. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat. Med. 2015; 21: 677-87.
3. Ting J.P., Lovering R.C., Alnemri E.S., Bertin J., Boss J.M., et al. The NLR gene family: a standard nomenclature. Immunity. 2008; 28: 285-7.
4. Sharma D., Kanneganti T.D. The cell biology of inflammasomes: Mechanisms of inflammasome activation and regulation. J. Cell Biol. 2016; 213: 617-29.
5. Faustin B., Lartigue L., Bruey J.M. et al. Reconstituted NALP1 in-flammasome reveals two-step mechanism of caspase-1 activation. Mol. Cell. 2007; 25: 713-24.
6. Lamkanfi M., Dixit V.M. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell. 2014: 157: 1013-22.
7. Kim S., Bauernfeind F., Ablasser A. et al. Listeria monocytogenes is sensed by the NLRP3 and AIM2 inflammasome. Eur. J. Immunol. 2010; 40: 1545-51.
8. Mayer-Barber K.D., Barber D.L., Shenderov K. et al. Caspase-1 independent IL-1beta production is critical for host resistance to my-cobacterium tuberculosis and does not require TLR signaling in vivo. J. Immunol. 2010; 184: 3326-30.
9. Jo E.-K., Kim J.K., Shin D.M., Sasakawa Ch. Molecular mechanisms regulating NLRP3 inflammasome activation. Cell. Mol. Immunol. 2016; 13: 148-59.
10. Cai X., Xu H., Liu S., Jiang Q.X., Halfmann R., Chen Z.J.. Prion-like polymerization underlies signal transduction in antiviral immune defense and inflammasome activation. Cell. 2014; 156: 1207-22.
11. Shi J., Zhao Y., Wang K., Shi X., Wang Y., Huang H. et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature. 2015; 526: 660-5.
12. Embry C.A., Franchi L., Nunez G., Mitchell T.C. Mechanism of impaired NLRP3 inflammasome priming by monophosphoryl lipid A. Sci. Signal. 2011; 4: ra28.
13. Martinon F., Petrilli V., Mayor A., Tardivel A., Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006; 440: 237-41.
ОБЗОРЫ
14. Duewell P., Kono H., Rayner K.J. et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature. 2010; 464: 1357-61.
15. Kanneganti T.D., Ozoren N., Body-Malapel M. et al. Bacterial RNA and small antiviral compounds activate caspase-1 through cryopyrin/ Nalp3. Nature. 2006; 440: 233-6.
16. Masters S.L., Dunne A., Subramanian S.L. et al. Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1beta in type 2 diabetes. Nat. Immunol. 2010; 11: 897-904.
17. Netea M.G., Nold-Petry C.A., Nold M.F. et al. Differential requirement for the activation of the inflammasome for processing and release of IL-1beta in monocytes and macrophages. Blood. 2009; 113: 2324-35.
18. Piccini A., Carta S., Tassi S., Lasiglie D., Fossati G., Rubartelli A. ATP is released by monocytes stimulated with pathogen-sensing receptor ligands and induces IL-1beta and IL-18 secretion in an autocrine way. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105: 8067-72.
19. Bochner B.S., Luscinskas F.W., Gimbrone M.A. et al. Adhesion of human basophils, eosinophils, and neutrophils to interleukin 1-activated human vascular endothelial cells: contributions of endothelial cell adhesion molecules. J. Exp. Med. 1991; 173: 1553-7.
20. Van de Veerdonk F.L., Netea M.G., Dinarello C.A., Joosten L.A. Inflammasome activation and IL-1beta and IL-18 processing during infection. Trends Immunol. 2011; 32: 110-6.
21. Ozkurede V.U., Franchi L. Immunology in clinic review series; focus on autoinflammatory diseases: role of inflammasomes in autoinflammatory syndromes. Clin. Exp. Immunol. 2011; 167: 38290.
22. Nakamura Y., Kambe N., Saito M., Nishikomori R., Kim Y.G., Murakami M. et al. Mast cells mediate neutrophil recruitment and vascular leakage through the NLRP3 inflammasome in histamine-independent urticaria. J. Exp. Med. 2009; 206: 1037-46.
23. Latz E., Xiao T.S., Stutz A. Activation and regulation of the inflammasomes. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13: 397-411.
24. Takahashi M. NLRP3 inflammasome as a novel player in myocardial infarction. Int. Heart J. 2014; 55: 101-5.
25. Liu W., Yin Y., Zhou Z., He M., DaiY. OxLDL-induced IL-1 beta secretion promoting foam cells formation was mainly via CD36 mediated ROS production leading to NLRP3 inflammasome activation. Inflamm. Res. 2014; 63: 33-43.
26. Giuliani A.L., Sarti A.C., Falzoni S., Di Virgilio F. The P2X7 recep-tor-interleukin-1 liaison. Frontiers in Pharmacology. 2017; 8: 123. doi: 10.3389/fphar.2017.00123.
27. Hornung V., Bauernfeind F., Halle A. et al. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat. Immunol. 2008; 9: 847-56.
28. Franchi L., Chen G., Marina-Garcia N. et al. Calcium-independent phospholipase A2beta is dispensable for inflammasome activation and its inhibition by bromoenol lactone. J. Innate Immun. 2009; 1: 607-17.
29. Xiao Y.D., Huang Y.Y., Wang H.X., Wu Y., Leng Y., Liu M. et al. Thioredoxin-interacting protein mediates NLRP3 inflammasome activation involved in the susceptibility to ischemic acute kidney injury in diabetes. Oxidative Med. Cell. Longevity. 2016; 2016, Article ID 2386068, 17 pages http://dx.doi.org/10.1155/2016/2386068.
30. Shimada K., Crother T.R., Karlin J., Dagvadorj J., Chiba N. et al. Oxidized mitochondrial DNA activates the NLRP3 inflammasome during apoptosis. Immunity. 2012; 36: 401-14.
31. Lee G.S., Subramanian N., Kim A.I., Aksentijevich I., Goldbach-Mansky R. et al. The calcium-sensing receptor regulates the NLRP3 inflammasome through Ca2+ and cAMP. Nature. 2012; 492: 123-7.
32. McDermott M.F., Aksentijevich I., Galon J., McDermott E.M., Ogunkolade B.W., Centola M. et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell. 1999; 97: 133-44.
33. McGonagle D., McDermott M.F. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006; 3: e297.
34. Lane T., Loeffler J.M., Rowczenio D.M., Gilbertson J.A., Bybee A. et al. AA amyloidosis complicating the hereditary periodic fever syndromes. Arthritis Rheum. 2013; 65: 1116-21.
35. Aganna E., Martinon F., Hawkins P.N., Ross J.B., Swan D.C., et al. Association of mutations in the NALP3/CIAS1/PYPAF1 gene
with a broad phenotype including recurrent fever, cold sensitivity, sensorineural deafness, and AA amyloidosis. Arthritis Rheum. 2002; 46: 2445-52.
36. Dowds T.A., Masumoto J., Zhu L., Inohara N., Nunez G. Cryopyrin-induced interleukin lbeta secretion in monocytic cells: enhanced activity of disease-associated mutants and requirement for ASC. J. Biol. Chem. 2004; 279: 21924-8.
37. Gattorno M., Tassi S., Carta S., Delfino L., Ferlito F., Pelagatti M.A. et al. Pattern of interleukin-1P secretion in response to lipopolysaccharide and ATP before and after interleukin-1 blockade in patients with CIAS1 mutations. Arthritis Rheum. 2007; 56: 3138-48.
38. Carta S., Penco F., Lavieria R., Martini A., Dinarello C.A., Gattorno M., Rubartelli A. Cell stress increases ATP release in NLRP3 inflammasome-mediated autoinflammatory diseases, resulting in cytokine imbalance. PNAS. 2015; 112: 2835-40.
39. Saito M., Nishikomori R., Kambe N., Fujisawa A., Tanizaki H. et al. Disease-associated CIAS1 mutations induce monocyte death, revealing low-level mosaicism in mutation-negative cryopyrin-associated periodic syndrome patients. Blood. 2008; 111: 2132-41.
40. Goldbach-Mansky R., Kastner D.L. Autoinflammation: the prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124: 1141-9.
41. Hoffman H.M., Wanderer A.A., Broide D.H. Familial cold auto-inflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108: 61520.
42. Prieur A.M. A recently recognized chronic inflammatory disease of early onset characterized by the triad of rash, central nervous system involvement and arthropathy. Clin. Exp. Rheumatol. 2001; 19: 103-6.
43. Shinkai K., McCalmont T.H., Leslie K.S. Cryopyrin-associated periodic syndromes and autoinflammation. Clin. Exp. Dermatol. 2008; 33: 1-9.
44. Muckle T.J., Wells M.. Urticaria, deafness, and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Q. J. Med. 1962; 31: 235-48.
45. Salugina S.O., Kuzmina N.N., Fiodorov E.S. Autoinflammatory syndromes - a new multidisciplinary problem of paediatrics and rheumatology. Pediatriya. 2012; 91(5): 120—32. (in Russian)
46. Aksentijevich I., CDP, Remmers E.F., Mueller J.L., Le J., et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum. 2007; 56: 1273-85.
47. Haas N., Kuster W., Zuberbier T., Henz B.M. Muckle-Wells syndrome: clinical and histological skin findings compatible with cold air urticaria in a large kindred. Br. J. Dermatol. 2004; 151: 99-104.
48. Hawkins P.N., Lachmann H.J., McDermott M.F. Interleukin-1-recep-tor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2583-4.
49. Lorber J. Syndrome for diagnosis: dwarfing, persistently open fontanelle; recurrent meningitis; recurrent subdural effusions with temporary alternate-sided hemiplegia; high-tone deafness; visual defect with pseudopapilloedema; slowing intellectual development; recurrent acute polyarthritis; erythema marginatum, splenomegaly and iron-resistant hypochromic anaemia. Proc. R. Soc. Med. 1973; 66: 1070-1.
50. Hashkes P.J., Lovell D.J. Recognition of infantile-onset multisystem inflammatory disease as a unique entity. J. Pediatr. 1997; 130: 513-5.
51. Hill S.C., Namde M., Dwyer A., Poznanski A., Canna S. et al. Ar-thropathy of neonatal onset multisystem inflammatory disease (NO-MID/CINCA). Pediatr. Radiol. 2007; 37: 145-52.
52. Goldbach-Mansky R., Dailey N.J., Canna S.W., Gelabert A., Jones J. et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 581-92.
53. Prieur A.M., Griscelli C., Lampert F., Truckenbrodt H., Guggenheim M.A. et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 1987; 66: 57-68.
54. Goldbach-Mansky R., Shroff S.D., Wilson M., Snyder C., Plehn S. et al. A pilot study to evaluate the safety and efficacy of the long-acting interleukin-1 inhibitor rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with familial cold autoinflammatory syndrome. Arthritis Rheum. 2008; 58: 2432-42.
55. Wannamaker W., Davies R., Namchuk M. et al. (S)-1-((S)-2-{[1-(4-amino-3-chloro-phenyl)-methanoyl]-amino}-3,3-dimethyl-
butanoyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid ((2R,3 S)-2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-amide (VX-765), an orally available selective interleukin (IL)-converting enzyme/caspase-1 inhibitor, exhibits potent anti-inflammatory activities by inhibiting the release of IL-lbeta and IL-18. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 321: 509-16.
56. Stack J.H., Beaumont K., Larsen P.D. et al. IL-converting enzyme/ caspase-1 inhibitor VX-765 blocks the hypersensitive response to an inflammatory stimulus in monocytes from familial cold autoinflam-matory syndrome patients. J. Immunol. 2005; 175: 2630-4.
57. Fonnesu C., Cerquaglia C., Giovinale M., Curigliano V., Verrecchia E., de Socio G., et al. Familial Mediterranean Fever: a review for clinical management. Joint, bone, spine: revue du rhumatisme. 2009; 76: 227-33.
58. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. The International FMF Consortium. Cell. 1997; 90: 797-807.
59. Richards N., Schaner P., Diaz A., Stuckey J., Shelden E., et al. Interaction between pyrin and the apoptotic speck protein (ASC) modulates ASC-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 2001; 276: 39320-9.
60. Yu J.W., Wu J., Zhang Z., Datta P., Ibrahimi I. et al. Cryopyrin and pyrin activate caspase-1, but not NF-kappaB, via ASC oligomeriza-tion. Cell Death Differ. 2006; 13: 236-49.
61. Chae J.J., Wood G., Masters S.L., Richard K., Park G. et al. The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1beta production. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103: 9982-7.
62. Papin S., Cuenin S., Agostini L., Martinon F., Werner S. et al. The SPRY domain of Pyrin, mutated in familial Mediterranean fever patients, interacts with inflammasome components and inhibits proIL-1beta processing. Cell Death Differ. 2007; 14: 1457-66.
63. Chae J.J., Aksentijevich I., Kastner D.L. Advances in the understanding of familial Mediterranean fever and possibilities for targeted therapy. Br. J. Haematol. 2009; 146: 467-78.
64. Yu J.W., Fernandes-Alnemri T., Datta P., Wu J., Juliana C., Solorzano L. et al. Pyrin activates the ASC pyroptosome in response to engagement by autoinflammatory PSTPIP1 mutants. Mol. Cell. 2007; 28: 214-27.
65. Chae J.J., Cho Y.H., Lee G.S., Cheng J., Liu P.P., Feigenbaum L. et al. Gain-of-function Pyrin mutations induce NLRP3 protein-independent interleukin-1ß activation and severe autoinflammation in mice. Immunity. 2011; 34: 755-68.
66. Hoffman H.M., Simon A. Recurrent febrile syndromes: what a rheu-matologist needs to know. Nat. Rev. Rheumatol. 2009; 5: 249-56.
67. Özen S., Batu E.D., Demir S. Familial mediterranean fever: recent developments in pathogenesis and new recommendations for management. Frontiers in Immunology. 2017; 8: 253. doi: 10.3389/ fimmu.2017.00253.
68. Shoham N.G., Centola M., Mansfield E., Hull K.M., Wood G., Wise C.A., et al. Pyrin binds the PSTPIP1/CD2BP1 protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA syndrome as disorders in the same pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 13501-6.
69. Brenner M., Ruzicka T., Plewig G., Thomas P., Herzer P. Targeted treatment of pyoderma gangrenosum in PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) syndrome with the recombinant human interleukin-1 receptor antagonist anakinra. Br. J. Dermatol. 2009; 161: 1199-201.
70. Van der Burgh R., Ter Haar N.M., Boes M.L., Frenkel J. Mevalonate kinase deficiency, a metabolic autoinflammatory disease. Clin. Immunol. 2013; 147: 197-206.
71. Pontillo A., Paoluzzi E., Crovella S. The inhibition of mevalonate pathway induces upregulation of NALP3 expression: new insight in the pathogenesis of mevalonate kinase deficiency. Eur. J. Hum. Genet. 2010; 18: 844-7.
72. Kim I., Xu W., Reed J.C. Cell death and endoplasmic reticulum
REVIEWS
stress: disease relevance and therapeutic opportunities. Nat. Rev. DrugDiscov. 2008; 7: 1013-30.
73. Nakahira K., Haspel J.A., Rathinam V.A., Lee S.J., Dolinay T., Lam H.C. et al. Autophagy proteins regulate innate immune responses by inhibiting the release of mitochondrial DNA mediated by the NALP3 inflammasome. Nat. Immunol. 2011; 12: 222-30.
74. Kuijk L.M., Beekman J.M., Koster J., Waterham H.R., Frenkel J. et al. HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1beta release through Rac1/PI3K/PKB-dependent caspase-1 activation. Blood. 2008; 112: 3563-73.
75. de Koning H.D., Bodar E.J., van der Meer J.W., Simon A. Schnitzler syndrome: beyond the case reports: review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin. Arthritis Rheum. 2007; 37: 137-48.
76. Pizzirani C., Falzoni S., Govoni M., La Corte R., Donadei S. et al. Dysfunctional inflammasome in Schnitzler's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2009; 48: 1304-8.
77. Jin Y., Mailloux C.M., Gowan K., Riccardi S.L., LaBerge G. et al. NALP1 in vitiligo-associated multiple autoimmune disease. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1216-25.
78. Zurawek M., Fichna M., Januszkiewicz-Lewandowska D., Gryczynska M., Fichna P., Nowak J. A coding variant in NLRP1 is associated with autoimmune Addison's disease. Hum. Immunol. 2010; 71: 530-4.
79. Finger J.N., Lich J.D., Dare L.C., Cook M.N., Brown K.K., Du-raiswami C. et al. Autolytic proteolysis within the function to find domain (FII ND) is required for NLRP1 inflammasome activity. J. Biol. Chem. 2012; 287: 25030-7.
80. Martinon F., Mayor A., Tschopp J. The inflammasomes: guardians of the body. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27: 229-65.
81. Lesage S., Zouali H., Cezard J.P., Colombel J.F., Belaiche J. et al. CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70: 845-57.
82. Abraham C., Cho J.H. Functional consequences ofNOD2 (CARD15) mutations. Inflamm. Bowel Dis. 2006; 12: 641-50.
83. Blau E.B. Familial granulomatous arthritis, iritis, and rash. J. Pe-diatr. 1985; 107: 689-93.
84. Miceli-Richard C., Lesage S., Rybojad M., Prieur A.M., Manouvrier-Hanu S. et al. CARD15 mutations in Blau syndrome. Nat. Genet. 2001; 29: 19-20.
85. Rahman P., Bartlett S., Siannis F., Pellett F.J., Farewell V.T. et al. CARD15: a pleiotropic autoimmune gene that confers susceptibility to psoriatic arthritis. Am. J. Hum. Genet. 2003; 73: 677-81.
86. Jordan C.T., Cao L., Roberson E.D., Pierson K.C., Yang C.F., Joyce C.E. et al. PSORS2 is due to mutations in CARD14. Am. J. Hum. Genet. 2012; 90: 784-95.
87. Lich J.D., Ting J.P. Monarch-1/PYPAF7 and other CATERPILLER (CLR, NOD, NLR) proteins with negative regulatory functions. Microbes Infect. 2007; 9: 672-6.
88. Abaturov A.Ye., Volosovets A.P., Yulish Ye.I. The role of NOD-like receptors in recognition of pathogen-associated molecular patterns of infectious pathogens and in development of inflammation. Part 4. NLR family proteins are involved in the regulation of process of inflammation and immune response. Zdorov'e rebyenka. 2013; 48(5): 150-5. (in Russian)
89. Vladimer G.I., Weng D., Paquette S.W., Vanaja S.K., Rathinam V.A., Aune M.H. et al. The NLRP12 inflammasome recognizes Yersinia pestis. Immunity. 2012; 37: 96-107.
90. Jeru I., Duquesnoy P., Fernandes-Alnemri T., Cochet E., Yu J.W. et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105: 1614-9.
Поступила 18.05.17 Принята к печати 16.08.17
