CC BY
34
© Артемьева О.В., Ганковская Л.В., 2022 Артемьева О.В.1' 2, Ганковская Л.В.1
Роль полиморфных вариантов генов врожденного иммунитета в долголетии и возраст-ассоциированных заболеваниях
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 105064, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Старение представляет собой одно из самых сложных биологических явлений, которое затрагивает все физиологические системы организма человека, в том числе иммунную систему, вызывая процесс иммуностарения (дттипоБепеБсепсе). Одно из проявлений иммуностарения - так называемое воспалительное старение (inflammaging), которое считается важным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей, поскольку хроническое воспаление лежит в основе возраст-ассоциированных заболеваний. Генетические варианты про-/противовоспалительных факторов врожденного иммунного ответа могут быть ассоциированы с уровнем воспалительной реакции и влиять на предрасположенность к возраст-ассоциированным заболеваниям, выживание и достижение долголетия, изменяя реакцию хозяина на окружающую среду и эндогенный стресс. В обзоре представлены данные об ассоциации полиморфных вариантов генов врожденного иммунитета - ТЬК, ЫЬКРЗ, про-/противовоспалительных цитокинов -с долголетием и возраст-ассоциированной патологией.
Ключевые слова: иммуностарение; воспалительное старение; врожденный иммунитет; полиморфные варианты генов; ТЬК; ЫЬКРЗ; провоспалительные цитокины; долголетие; возраст-ассоциированные заболевания
Статья получена 24.03.2022. Принята в печать 14.05.2022.
Для цитирования. Артемьева О.В., Ганковская Л.В. Роль полиморфных вариантов генов врожденного иммунитета в долголетии и возраст-ассоциированных заболеваниях. Иммунология. 2022; 43 (3): 333-342. Б01: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-333-342
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Общая концепция обзора - Ганковская Л.В.; поиск и анализ литературы, написание текста обзора - Артемьева О.В., Ганковская Л.В.; редактирование - Артемьева О.В.
Artemyeva O.V.1' 2, Gankovskaya L.V.1
Polymorphic variants of innate immunity genes in longevity and age-associated diseases
1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 105964, Moscow, Russian Federation
Abstract
Aging is one of the most complex biological phenomena that affects all human physiological systems, including the immune system, causing the process of immunosenescence. One of the manifestations of immunosenescence is the so-called inflammaging, which is considered an important risk factor for morbidity and mortality in the elderly, since chronic inflammation underlies age-related diseases. Genetic variants of pro-/anti-inflammatory factors of the innate
Для корреспонденции
Артемьева Ольга Владимировна -кандидат медицинских наук, заместитель директора ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова Минобрнауки России; ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии старения Института изучения старения РГНКЦ; доцент кафедры иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: artemyevaov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
334 Обзоры
immune response can be associated with the level of the inflammation and influence the predisposition to age-associated diseases, survival and achievement of longevity, altering the host's response to the environment and endogenous stress. The review presents data on the association of polymorphic variants of innate immunity genes - TLR, NLRP3, pro-/anti-inflammatory cytokines - with longevity and age-associated pathology.
Keywords: immunosenescence; inflammaging; innate immunity; polymorphic variants of genes; TLR; NLRP3; proinflammatory cytokines; longevity; age-associated diseases
Received 24.03.2022. Accepted 14.05.2022.
For citation. Artemyeva O.V., Gankovskaya L.V. Polymorphic variants of innate immunity genes in longevity and age-associated diseases. Immunologiya. 2022; 43 (3): 333-42. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-333-342 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. Authors declare no conflict of interests.
Authors contribution. General concept of the review - Gankovskaya L.V.; search and analysis of literature, writing the text - Artemyeva O.V., Gankovskaya L.V.; editing - Artemyeva O.V.
For correspondence
Olga V. Artemyeva -PhD, Deputy Director, I.I. Mechnikov RIVS, MSHE of Russia; Leader Researcher, Laboratory of Immunology of Aging, Institute of Aging Research, RCRCG; Associate Professor, Immunology Chair, Med.-Biol. Faculty of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: artemyevaov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Введение
Старение - одно из самых сложных биологических явлений, которое характеризуется постепенной потерей организмом физиологической целостности, ведущей к нарушениям его функций и увеличению риска смерти. Старение является главным фактором риска основных патологий человека, включая рак, диабет, сердечнососудистые и нейродегенеративные заболевания [1].
Было определено 9 ключевых признаков, которые являются общими для процесса старения различных организмов. К этим признакам можно отнести нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, нарушение распознавания питательных веществ, мито-хондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток изменение межклеточного взаимодействия [2].
Старение затрагивает все системы организма, в том числе и иммунную систему, вызывая процесс имму-ностарения (immunosenescence). На сегодняшний день под иммуностарением понимают структурные и функциональные изменения системы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Эти изменения приводят к ограниченной способность организма реагировать на новые антигены и вакцинацию, способствует высокой восприимчивости к инфекционным, сердечно-сосудистым и другим возраст-ассоциированным заболеваниям [3, 4]. В настоящий момент возрастная дисфункция иммунной системы рассматривается как 10-й отличительный признак старения [5].
В течение ряда лет иммуностарение рассматривалось как деструктивный процесс, поскольку оно могло привести к хроническому стерильному воспалению низкой интенсивности - так называемому «воспалительному старению» (inflammaging) [6]. Воспалительное старение считается важным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Сегодня хорошо известно, что хроническое воспаление лежит
в основе возраст-ассоциированных заболеваний, таких, как остеопороз, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сахарный диабет 2-го типа [7-9].
В последние годы многие геронтологи пересмотрели отрицательную роль иммуностарения. С эволюционной точки зрения возрастные изменения иммунной системы предложено рассматривать как адаптационные [10, 11]. В этом контексте иммуностарение с одной стороны может приводить к развитию возраст-ассоциированных заболеваний, где воспаление играет патогенную роль (патологическое старение), с другой - к долголетию с отсутствием или отсроченным развитием возрастной патологии (физиологическое старение) [12].
Путь, по которому может пойти процесс иммуноста-рения, по-видимому, зависит от ряда влияний. Старение и долголетие рассматриваются как многофакторные явления, включающие генетические, эпигенетические, стохастические факторы и факторы окружающей среды [13]. Считается, что на процесс старения иммунной системы может влиять несколько факторов: генетика, питание, физическая активность, воздействие микроорганизмов, пол [14].
Известно, что у долгожителей часто имеются признаки системного воспаления, однако им удается избежать развития или отсрочить начало основных возраст-ассоциированных заболеваний и достичь преклонного возраста. Объяснить этот парадокс может понятие «айь inflammaging» или «антивоспалительное старение», предложенное итальянскими иммунологами. Согласно концепции антивоспалительного старения долгожители справляются с хроническим воспалением благодаря действию различных противовоспалительных факторов. Следовательно, у некоторых людей, таких как многие долгожители, воспалительное старение может развиваться медленнее или быть ограничено/сбалансировано противовоспалительными ответами, что менее заметно среди общей популяции [15].
Согласно теориям эволюционного старения, большая часть параметров иммуностарения, по-видимому,
находится под генетическим контролем. Концепция воспалительного и антивоспалительного старения базируется на теории антагонистической плейотропии, объясняющей старение многообразием функций полиморфных вариантов различных генов, продукты которых обеспечивают важные на ранних этапах жизнедеятельности метаболические реакции (пролиферация клеток, процессы дифференцировки), но выступающих в качестве факторов риска многих мультифакториаль-ных болезней в зрелом возрасте. Таким образом, плейо-тропные гены оказывают противоположный эффект на выживание организма в течение разных периодов жизни: гены, полезные в течение периода репродукции, оказывают вредное воздействие в поздние периоды жизни; гены, нейтральные или опасные в молодом возрасте, становятся полезными в старческом возрасте и возрасте долгожителей [16, 17].
Система врожденного иммунитета, участвующая в нейтрализации инфекционных агентов, играет благотворную роль в репродуктивном возрасте. В старости -периоде, который в значительной степени не запрограммирован эволюцией, может определить противоположный и пагубный эффект из-за развития хронического воспалительного ответа. Таким образом, генетические варианты про-/противовоспалительных факторов врожденного иммунного ответа могут быть ассоциированы с уровнем воспалительной реакции и влиять на предрасположенность к возраст-ассоциированным заболеваниям, выживание и достижение долголетия, изменяя реакцию хозяина на окружающую среду и эндогенный стресс [18].
То11-подобные рецепторы
Было показано, что старение связано с нарушением регуляции экспрессии и сигнальной трансдукции мно-
гих рецепторов врожденного иммунитета, в том числе То 11-подобных рецепторов (ТЬЯ) [19].
ТЬЯ распознают экзогенные и эндогенные ли-ганды, что ведет к активации фактора транскрипции №-кВ, а далее - к активации экспрессии генов про-воспалительных цитокинов, хемокинов, М0-синтазы, антимикробных пептидов. В результате развивается защитная воспалительная реакция, а при старении происходит формирование провоспалительного фенотипа и развитие воспалительного старения. Поэтому №-кВ-сигнальный путь рассматривается в качестве ключевого сигнального пути развития воспалительного старения [20].
ТЬЯ4 является одним из ключевых рецепторов, который распознает бактериальные липополисахариды (ЛПС) и некоторые эндогенные лиганды, в том числе белки теплового шока, Р-амилоид, фибриноген и фиб-ронектин. Активация ТЬЯ4 ведет к последующей передаче сигналов и активации фактора транскрипции №-кВ, что определяет продукцию различных провос-палительных медиаторов.
Ген ТЬК4 расположен на хромосоме 9д3 3.1. Полиморфные варианты гена ТЬК4 модулируют активность и функцию рецептора. У человека выявлено всего 2 одиночных нуклеотидных полиморфизма (8№) этого гена: +896Л/в ^р299в1у; ге4986790) и +1196С/Т С1Ът39911е; ге4986791). Частота их встречаемости составляет > 5 %.
Исследования полиморфных вариантов генов ТЬК в контексте старения и продолжительности жизни в основном посвящены гену ТЬК4 и его полиморфному варианту +896Л/в (см. таблицу).
Было показано, что уровни ИЛ-6, ФНОа и ИЛ-10 в ЛПС-стимулированных образцах цельной периферической крови подвержены влиянию генетичес-
Ген Полиморфизм Аллель/ генотип Уровень цитокинов Взаимосвязь с патологией, долголетием Ссылка
ТЬК4 +896Л/С в, вв ТИЛ-10 Положительная ассоциация с долголетием, отрицательная ассоциация с инфарктом миокарда, повышение риска развития инфекций [21-25]
А ТИЛ-6, |ФНОа Положительная ассоциация с болезнью Альцгеймера, атеросклерозом, злокачественными новообразованиями [26, 27]
МЬКРЗ +2113 С/А А ТИЛ-1Р, ИЛ-18 Положительная ассоциация с болезнью Альцгеймера и инфарктом миокарда [36, 37]
1Ь6 -174 С>0 в, вв ТИЛ-6 Отрицательная ассоциация с долголетием. Положительная ассоциация с, сердечно-сосудистыми заболеваниями [41, 44-48]
С, СС |ИЛ-6 Положительная ассоциация с долголетием [41, 44]
ТЖА -3080>Л А, АА ТФНОа Отрицательная ассоциация с долголетием. Положительная ассоциация с инфарктом миокарда, сахарным диабетом 2 типа, сепсисом, хронической обструктивной болезнью легких, бронхиальной астмой, С0УГО-19 [49, 51-55, 57]
Шв +874Т>Л Т ТИФН-у Отрицательная ассоциация с долголетием [58]
А |ИФН-у Положительная ассоциация с долголетием [58]
1Ь10 -10820>А в, вв ТИЛ-10 Положительная ассоциация с долголетием. Отрицательная ассоциация с болезнью Альцгеймера [59-63]
А, АА, вА 4ИЛ-10 Положительная ассоциация с инфарктом миокарда [59, 64]
Ассоциация генотипов/аллелей полиморфных вариантов генов рецепторов врожденного иммунитета, про- и противовоспалительных цитокинов с долголетием и возраст-ассоциированной патологией
кого полиморфизма TLR4. Показано, что у носителей аллеля +896G TLR4 уровень провоспалительных цитокинов был значительно ниже, тогда как уровень противовоспалительного ИЛ-10 были выше [21].
У носителей аллеля G наблюдается ослабление ТЬЯ4-опосредованного воспалительного ответа, что ведет к повышению риска развития инфекций, но в то же время снижает риск развития возрастной патологии и увеличивает вероятность долголетия [22].
Показано, что генотип TLR4 +896GG связан с повышенным риском развития инфекционного моно-нуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Бар у детей и подростков [23]. Продемонстрировано повышение встречаемости противовоспалительного аллеля +896G TLR4 у мужчин-долгожителей Сицилии и ее снижение у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда [24, 25]. С другой стороны, носительство аллеля А ассоциировано с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, риском развития болезни Альцгеймера, а также атеросклероза и злокачественных новообразований [26, 27].
Одним из наименее изученных является TLR9, который способен к распознаванию ДНК микроорганизмов и синтетических олигодезоксинуклеотидов, содержащих неметилированные СрG-тандемы. Имеются данные об ассоциации алелля А и генотипа АА полиморфизма +2848G>A гена TLR9 с предрасположенностью к опухолевым процессам, сахарному диабету 2 типа, ишемической болезни сердца [28, 29].
Анализ распределения генотипов по полиморфному локусу +2848G>A гена TLR9 у долгожителей показал повышение частоты встречаемости генотипов AG и GG и снижение генотипа АА по отношению к группе сравнения. У долгожителей также снижалась частота аллеля А и повышалась частота аллеля G гена TLR9 (+2848G>A) [30].
Инфламмасома NLRP3
Инфламмасома NLRP3 является одним из ключевых компонентов системы врожденного иммунитета, участвующим в распознавании микробных лигандов и эндогенных сигналов опасности. При активации сенсорный белок NLRP3 вместе с адаптерным белком ASC и прокаспазой-1 образует мультибелковый комплекс, названный инфламмасомой. Образование инфламма-сомы приводит к аутопротеолитическому созреванию каспазы-1 и внеклеточному высвобождению провоспалительных цитокинов ИЛ-ip и ИЛ-18.
Образование инфламмасомы является важным фактором развития воспалительного старения и формирования провоспалительного фенотипа при старении. Инфламмасома NLRP3 опосредует большинство клеточных и молекулярных механизмов воспалительного старения: клеточное старение, оксидативный стресс, митохондриальную дисфункцию [31, 32].
В последние годы ряд исследований подтвердил потенциальную роль инфламмасомы NLRP3 в патофизиологии воспалительных заболеваний, в том числе воз-
растной патологии: болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, ожирения, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита [33].
Результаты генетических исследований подтверждают ассоциацию полиморфных вариантов гена ЫЬКРЗ с иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями [34, 35]. К настоящему времени идентифицировано около 60 в гене ЫЬКРЗ. Среди них наиболее распространенными полиморфизмами являются ге35829419 (0705К), ге10754558, ге4612666, ге4925648 и ге10925019. Наиболее изучен полиморфизм 2113С/А (ге35829419), расположенный в экзоне 3 гена ЫЬКРЗ. Данный функциональный вариант приводит к усилению функциональной активности белка (повышению вероятности олигомеризации и образования инфлам-масомы) и к чрезмерной продукции ИЛ-1Р и ИЛ-18 с развитием хронического воспаления [36]. Показано, что женщины - носители аллеля А гена ЫЬКРЗ (2113С/А) имеют высокий риск развития болезни Аль-цгеймера и инфаркта миокарда [37].
В моделях на животных удаление гена ЫЬКРЗ увеличивало продолжительность жизни, защищая мышей от возрастного воспаления и связанных с ним патологий. Это позволяет предполагать, что супрессия ЫЬКРЗ может предотвратить развитие возраст-ассоциированных заболеваний и увеличить продолжительность жизни [38].
Про- и противовоспалительные цитокины
У пожилых людей по сравнению с молодыми в сыворотке крови выявляются более высокие уровни провос-палительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-12, ИЛ-22, ИЛ-18, а также других воспалительных маркеров, в частности С-реактивного белка (СРБ). Высокий уровень провоспалительных цитокинов ассоциирован с высокой заболеваемостью, тяжелым течением заболеваний, высоким риском смертности у старых людей [39, 40], поэтому содержание циркулирующих ци-токинов и продукция цитокинов рассматриваются как маркеры долголетия и возрастной патологии.
8КР промоторных участков генов про- и противовоспалительных цитокинов играют ключевую роль в определении транскрипции соответствующих цитоки-нов, и, соответственно, уровня цитокинов в периферической крови и в развитии воспалительного старения. Результаты исследований по изучению ассоциаций генотипов/аллелей полиморфных вариантов генов про-и противовоспалительных цитокинов с долголетием/ возрастной патологией суммированы в таблице.
Полиморфизм -174С>в промоторного участка гена 1Ь6 играет ключевую роль в определении уровня ИЛ-6 в периферической крови. Показано, что у носителей генотипов ОО и СС, отмечается соответственно более высокий и более низкий уровень ИЛ-6 в сыворотке [41].
В ряде европейских исследований показана взаимосвязь полиморфизма гена 1Ь6 (-174С>в) с продолжительностью жизни [42, 43]. В результате обследования 700 итальянцев от 60 до 110 лет продемонстрирована повы-
шенная частота аллеля C гена IL6 (-174C>G) у 100-летних мужчин. В этом исследовании также было установлено, что мужчины - носители аллеля С имеют более низкий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови. В то же время мужчины - носители аллеля G гена IL6 (-174C>G), генетически предрасположенные к продукции высоких уровней ИЛ-6, имеют низкую вероятность достижения крайних пределов продолжительности жизни. Показано, что у женщин уровень ИЛ-6 в сыворотке крови в более позднем возрасте выше, чем у мужчин, а возрастное повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови у женщин не зависит от полиморфного варианта -174 C/G. Не найдено возрастных различий в частотах аллель-ных вариантов гена IL6 у женщин, что исследователи объясняют гендер-зависимым влиянием генетической вариабельности IL6 (-174C>G) на продолжительность жизни [44]. Показано, что генотип -174GG IL6 ассоциирован с высоким уровнем ИЛ-6 в периферической крови у пожилых и продемонстрирована отрицательная ассоциация генотипа -174GG гена IL6 с долголетием у мужчин [45]. Проведенный в последующем метаана-лиз подтвердил связь между полиморфизмом гена IL6 и вероятностью достижения возраста супердолгожителей (> 100 лет) - генотип 174GG IL6 оказался отрицательно ассоциирован с долголетием, а его носительство у мужчин снижало шанс стать долгожителем [46].
Рядом исследователей показано, что у пациентов старческого возраста GG-генотип IL6 (-174C>G) ассоциирован с заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистой патологии [47, 48].
Показано, что полиморфизм -308G>A промоторной области гена TNFA ассоциирован с уровнем его экспрессии: аллель А ассоциирован с высоким уровнем экспрессии гена и высоким уровнем цитокина. При этом продемонстрировано, что частота аллеля А гена TNFA (-308G>A) с возрастом у мужчин снижается [49]. Российскими исследователями выявлена ассоциация полиморфизма 308G>A гена TNFA с возрастом у женщин [50].
Носители генотипа АА полиморфизма TNFA (-308G>A) имеют высокий уровень ФНОа в плазме крови и высокий риск развития инфаркта миокарда и сахарного диабета 2 типа [51, 52].
В ряде исследований показана ассоциация аллеля А с риском развития сепсиса, хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы, тогда как при лихорадке Денге он являлся протективным [53-56].
Установлено, что генотип AA и аллель A полиморфизма -308 (G/A) гена TNFA чаще встречались у пациентов с COVID-19 по отношению к группе сравнения. Более того, генотип AA был связан с возрастом старше 60 лет, высокой степенью лимфопении, высоким уровнем СРБ и ферритина сыворотки крови. Генотип AA чаще встречался при тяжелом течении заболевания, при этом генотип GG не обнаружен среди пациентов с тяжелым течением COVID-19. Все умершие пациенты в этом исследовании несли генотип AA [57].
Ген IFNG кодирует ИФН-у - цитокин, участвующий в защите от вирусов и внутриклеточных патогенов,
а также в индукции иммуноопосредованного воспалительного ответа. Его продукция регулируется генетически. Переменная длина последовательного повтора CA в первом интроне гена IFNG ассоциирована с высокой продукцией ИФН-у. Кроме того, описан SNP +874 T/A на 59-м конце CA-области повтора, который совпадает с предполагаемым сайтом связывания NF-kB, что может иметь функциональные последствия для транскрипции гена IFNG. Таким образом, этот SNP может напрямую влиять на уровень продукции ИФН-у.
Итальянскими исследователями было проведено изучение полиморфизма IFNG (+874T>A) у 174 жителей в возрасте 100 лет. Показано, что частота встречаемости Г-аллеля была ниже у 100-летних женщин, чем у 100-летних мужчин и у молодых женщин, а A -аллель, ассоциированный с низкой продукцией ИФН-у, значительно повышает вероятность долголетия. Авторы считают, что избыточную представленность +874А-аллеля гена IFNG у сицилийских женщин-долгожителей можно объяснить способностью эстрогенов положительно модулировать многие типы иммунного ответа и противовирусный иммунитет [58].
Ген IL10 кодирует один из основных иммунорегу-ляторных цитокинов, участвующих в подавлении иммунного ответа и воспалительных реакций. Описано несколько полиморфных вариантов гена IL10, контролирующих продукцию цитокина: -1082A/G, -819C/T и -592 C/T. Показано, что гомозиготный генотип -1082GG и аллель G ассоциированы с более высокой продукцией ИЛ-10 по сравнению с гетерозиготным GA и гомозиготным генотипом АА и аллелем А [59].
Выявлена положительная ассоциация полиморфизма -1082G>A промоторной области гена IL10 с долголетием: у 100-летних итальянских мужчин выявлена высокая частота встречаемости генотипа GG, связанного с высокой продукцией цитокина [59, 60]. Аналогичные результаты были получены исследователями Иордании и Болгарии [61, 62].
-1082GG-генотип IL10, ассоциированный с долголетием, редко встречается у пациентов с болезнью Альцгеймера - возможно, это связано с тем, что низкая способность к продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10 увеличивает риск болезни Альцгеймера [63].
Было показано, что у носителей генотипа -1082АА гена IL10 (низкий уровень продукции ИЛ-10), вероятно, будет развиваться ряд хронических воспалительных заболеваний. Так частота встречаемости генотипа АА, ассоциированного с низкой продукцией цитокина, была повышена у пациентов с инфарктом миокарда [64].
Заключение
Наша иммунная система эволюционировала, чтобы контролировать патогены, и провоспалительные ответы, вероятно, запрограммированы эволюцией, чтобы противостоять смертельным инфекциям. Соответственно, низкая продукция противовоспалительных факторов коррелирует с повышенной устойчивостью к болезне-
творным микроорганизмам. В старших возрастах, не запрограммированных эволюционно, высокий уровень противовоспалительных факторов может улучшить контроль воспалительных реакций, нивелировать проявления хронического системного воспаления и снизить риск развития возрастной патологии. Это может позволить достичь исключительного возраста в окружающей среде с пониженной патогенной нагрузкой.
Действительно, генетические маркеры, взаимосвязанные с провоспалительным фенотипом и ассоциированные с возрастной патологией, очень редко встречаются у долгожителей, в то время как генетические маркеры, взаимосвязанные с противовоспалительной активностью, встречаются значительно чаще, чем в общей популяции [25].
Таким образом, генетические полиморфизмы, ассоциированные с высокой продукцией провоспалительных цитокинов и низкой продукцией противовоспалительных цитокинов, ассоциированы с возраст-ассоцииро-ванной патологией, но их носители имеют низкий риск развития инфекционной патологии. Генетические полиморфизмы, связанные с низкой продукцией про-воспалительных цитокинов и высокой продукцией противовоспалительных цитокинов, ассоциированы с физиологическим старением и долголетием, но в молодом возрасте их носители имеют риск ранней смерти от серьезных инфекций.
Интересно, что генетический профиль, характеризующийся «противовоспалительными» аллелями и ассоциированный с долголетием, предполагает развитие умеренного воспаления, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, и может защитить носителя от тяжелых форм коронавирусной инфекции с развитием «цито-кинового шторма» [65].
Перспективы дальнейших исследований
Однако, хотя генетические варианты могут дать некоторую информацию о предрасположенности человека
■ Литература
1. Kennedy B.K., Berger S.L., Brunet A., Campisi J., Cuervo A.M., Epel E.S. et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell. 2014; 159: 709-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.10.039
2. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroe-mer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153: 1194-217. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039
3. Rodrigues L.P., Teixeira V.R., Alencar-Silva T., Simonassi-Paiva B., Pereira R.W., Pogue R. et al. Hallmarks of aging and immunosenescence: connecting the dots. Cytokine Growth Factor Rev. 2021; 59: 9-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.01.006
4. Barbe-Tuana F., Funchal G., Schmitz C.R.R., Maurmann R.M., Bauer M.E. The interplay between immunosenescence and age-related diseases. Semin. Immunopathol. 2020; 42 (5): 545-57. DOI: https://doi. org/10.1007/s00281-020-00806-z
5. Sayed N., HuangY., Nguyen K., Krejciova-Rajaniemi Z., GraweA.P., Gao T. et al. An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nat. Aging. 2021; 1: 598-615.
6. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 908: 208-18.
к развитию воспалительного старения, многие другие факторы (пол, географические и климатические условия, диета, состав кишечной микробиоты) способны оказать влияние на этот процесс. Совокупность воздействий этих факторов на иммунную систему на протяжении жизни предложено обозначать термином «иммуно-биография». Первостепенной чертой иммунобиографии является иммунная память, т. е. способность вызывать более быстрый и эффективный ответ при повторном контакте с антигеном [66].
В последние годы становится ясно, что иммунная память является не только свойством адаптивного иммунитета. Клетки врожденного иммунитета также наделены своего рода памятью, получившей название «тренированный иммунитет». Считается, что «тренированный иммунитет» не только участвует в обеспечении защиты от инфекций, но и вносит вклад в развитие хронических неинфекционных воспалительных состояний [67]. Можно предположить, что с возрастом «тренированный иммунитет», с одной стороны, может подвергаться функциональному снижению, а с другой -может избыточно активироваться, участвовать в развитии и поддержании воспалительного старения и возрастных хронических заболеваний. В настоящее время неизвестно, как может измениться «тренированный иммунитет» при старении, поэтому необходимы новые экспериментальные исследования для выяснения возможной роли тренированного иммунитета в развитии иммуностарения и воспалительного старения.
Быстрое продвижение, использование знаний и технологий для изучения иммунной системы в интеграции с генетическими, эпигенетическими, метаболическими и экологическими факторами позволит улучшить понимание положительных и негативных эффектов «тренированного иммунитета» на физиологическое старение и долголетие, в том числе на уровне отдельного индивидуума.
7. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflamma-ging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69 (1): S4-9. DOI: https://doi.org/10.1093/ gerona/glu057
8. Fulop T., Witkowski J.M., Olivieri F., Larbi A. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin. Immunol. 2018; 40: 17-35.
9. Ганковская Л.В., Артемьева О.В., Намазова-Баранова Л.С., Се-менков В.Ф., Свитич О.А., Греченко В.В. Иммунологические аспекты старения и возраст-ассоциированная патология. Москва : Педиатръ, 2021: 156 с. ISBN: 978-5-6042576-7-8.
10. Pawelec G., Bronikowski A., Cunnane S.C., Ferrucci L., Franceschi C., Fülop T. et al. The conundrum of human immune system «senescence». Mech. Ageing Dev. 2020; 192: 111357. DOI: https://doi. org/10.1016/j. mad.2020.111357
11. Fulop T., Larbi A., Hirokawa K., Cohen A.A., Witkowski J.M. Immunosenescence is both functional/adaptive and dysfunctional/mal-adaptive. Semin. Immunopathol. 2020; 42 (5): 521-36. DOI: https://doi. org/10.1007/s00281-020- 00818-9
12. Franceschi C., Garagnani P., Morsiani C., Conte M., Santoro A., Grignolio A., Monti D., Capri M., Salvioli S. The continuum of aging and
age-related diseases: common mechanisms but different rates. Front. Med. 2018; 5: 61. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00061
13. Moskalev A.A., Aliper A.M., Smit-McBride Z., Buzdin A., Zhavoronkov A. Genetics and epigenetics of aging and longevity. Cell Cycle. 2014; 13: 1063-77. DOI: https://doi.org/10.4161/cc.28433
14. Pawelec G. The human immunosenescence phenotype: does it exist? Semin. Immunopathol. 2020; 42 (5): 537-44. DOI: https://doi. org/10.1007/s00281-020-00810-3
15. Franceschi C., Capri M., Monti D. et al. Inflammaging and anti-in-flammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007; 128 (1): 92-105.
16. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution. 1957; 11: 398-411.
17. Capri M., Salvioli S., Monti D., Caruso C., Candore G., Vasto S. et al. Human longevity within an evolutionary perspective: the peculiar paradigm of a post-reproductive genetics. Exp. Gerontol. 2008; 43: 53-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.exger.2007.06.004
18. Vasto S., Candore G., Balistreri C.R., Caruso M., Colonna-Roma-no G., Grimaldi M.P. et al. Inflammatory networks in ageing, age-related diseases and longevity. Mech. Ageing Dev. 2007; 128: 83-91. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.mad.2006.11.015
19. Solana R., Tarazona R., Gayoso I., Lesur O., Dupuis G., Fulop T. Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans. Semin. Immunol. 2012; 24 (5): 331-41.
20. Tilstra J.S., Clauson C.L., Niedernhofer L.J., Robbins P.D. NF-kB in aging and disease. Aging Dis. 2011; 2 (6): 449-65.
21. Balistreri C.R., Caruso C., Listi F., Colonna-Romano G., Lio D., Candore G. LPS-mediated production of pro/anti-inflammatory anti-inflammatory cytokines and eicosanoids in whole blood samples: biological effects of +896A/G TLR4 polymorphism in a Sicilian population of healthy subjects. Mech. Ageing Dev. 2011; 132: 86-92.
22. Balistreri C.R., Colonna-Romano G., Lio D., Candore G., Caruso C. TLR4 polymorphisms and ageing: implications for the pathophysiology of age-related diseases. J. Clin. Immunol. 2009; 29: 406-15.
23. Jablonska A., Studzinska M., Szenborn L., Wisniewska-Ligier M., Karlikowska-Skwarnik M., Gesicki T., Paradowska E. TLR4 896A/G and TLR9 1174G/A polymorphisms are associated with the risk of infectious mononucleosis. Sci. Rep. 2020; 10 (1): 13154. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-020-70129-4
24. Balistreri C.R., Candore G., Colonna-Romano G., Lio D., Caruso M., Hoffmann E., Franceschi C., Caruso C. Role of Toll-like receptor 4 in acute myocardial infarction and longevity. JAMA. 2004; 292: 2339-40.
25. Balistreri C.R., Candore G.,Accardi G., Bova M., Buffa S., Bulati M. et al. Genetics of longevity. data from the studies on Sicilian centenarians. Immun. Ageing. 2012; 9: 8.
26. Balistreri C.R., Grimaldi M.P., Chiappelli M., Licastro F., Cas-tiglia L., Listi F., Vasto S., Lio D., Caruso C., Candore G. Association between the polymorphisms of TLR4 and CD14 genes and Alzheimer's disease. Curr. Pharm. Des. 2008; 14: 2672-7.
27. Kutikhin A.G. Impact of Toll-like receptor 4 polymorphisms on risk of cancer. Hum. Immunol, 2011; 72: 193-206.
28. Liu F., Lu W., Qian Q., Qi W., Hu J., Feng B. Frequency of TLR 2, 4, and 9 gene polymorphisms in Chinese population and their susceptibility to type 2 diabetes and coronary artery disease. Biomed. Bio-technol, 2012; 2012: 373945.
29. Zhang L.S., Qin H.J., Guan X., Zhang K., Liu Z.R. The TLR9 gene polymorphisms and the risk of cancer: evidence from a meta-analysis. PLoS One. 2013; 8 (8): e71785.
30. Ганковская Л.В., Свитич О.А., Артемьева О.В., Мирошничен-кова А.М., Русанова К.В. Ассоциация полиморфизмов генов врожденного иммунитета TLR9 и DEFB1 с долгожительством человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 159 (1): 87-90.
31. Latz E., Duewell P. NLRP3 inflammasome activation in inflam-maging. Semin. Immunol. 2018; 40: 61-73.
32. Gritsenko A., Green J.P., Brough D., Lopez-Castejon G. Mechanisms of NLRP3 priming in inflammaging and age related diseases. Cyto-kine Growth Factor Rev. 2020; 55: 15-25.
33. Fusco R., Siracusa R., Genovese T., Cuzzocrea S., Di Paola R. Focus on the Role of NLRP3 inflammasome in diseases Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 4223. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21124223
34. Lee Y.H., Bae S.C. Association between functional NLRP3 polymorphisms and susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases: a meta-analysis. Lupus. 2016; 25 (14): 1558-66.
35. Zhang Q., Fan H.W., Zhang J.Z., Wang Y.M., Xing H.J. NLRP3 rs35829419 polymorphism is associated with increased susceptibility to multiple diseases in humans. Genet. Mol. Res. 2015; 14 (4): 13 968-80.
36. Verma D., Sarndahl E., Andersson H., Eriksson P., Fredrikson M., Jonsson J.I. et al. The Q705K polymorphism in NLRP3 is a gain-of-func-tion alteration leading to excessive interleukin-1p and IL-18 production. PLoS One. 2012; 7: e34977.
37. Varghese G.P., Fransen K., Hurtig-Wennlof A., Bengtsson T., Jansson J.H., Sirsjo A. Q705K variant in NLRP3 gene confers protection against myocardial infarction in female individuals. Biomed. Rep. 2013; 1 (6): 879-82.
38. Marin-Aguilar F., Lechuga-Vieco A.V., Alcocer-Gomez E., Caste-jon-Vega B., Lucas J. et al. NLRP3 inflammasome suppression improves longevity and prevents cardiac aging in male mice. Aging Cell. 2020; 19 (1): e13050.
39. Roubenoff R., Parise H., Payette H.A., Abad L.W., D'Agostino R., Jacques P.F., Wilson P.W., Dinarello C.A., Harris T.B. Cytokines, insulinlike growth factor 1, sarcopenia, and mortality in very old community-dwelling men and women: the Framingham Heart Study. Am. J. Med. 2003; 115 (6): 429-35.
40. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D., Ross O.A. Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines. Front. Immunol. 2018; 9: 586.
41. Singh M., Mastana S., Singh S., Juneja P.K., Kaur T., Singh P. Promoter polymorphisms in IL-6 gene influence pro-inflammatory cytokines for the risk of osteoarthritis. Cytokine. 2020; 127: 154985. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cyto.2020.154985
42. Christiansen L., Bathum L., Andersen-Ranberg K., Jeune B., Christensen K. Modest implication of interleukin-6 promoter polymorphisms in longevity. Mech. Ageing Dev. 2004; 125: 391-5.
43. Hurme M., Lehtimaki T., Jylha M., Karhunen P.J., Hervonen A. Interleukin-6 -174G/C polymorphism and longevity: a follow-up study. Mech. Ageing Dev. 2005; 126: 417-8.
44. Bonafe M., Olivieri F., Cavallone L., Giovagnetti S., Mayegiani F., Cardelli M. et al. A gender- dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur. J. Immunol. 2001; 31: 2357-61.
45. Capurso C., Solfrizzi V., D'Introno A., Colacicco A.M., Capurso S.A., Semeraro C., Capurso A., Panza F. Interleukin 6 variable number of tandem repeats (VNTR) gene polymorphism in centenarians. Ann. Hum. Genet. 2007; 71: 843-8.
46. Di Bona D., Vasto S., Capurso C. et al. Effect of interleukin-6 polymorphisms on human longevity: a systematic review and meta-analy-sis. Ageing Res. Rev. 2009; 8: 36-42.
47. Hou H., Wang C., Sun F., Zhao L., Dun A., Sun Z. Association of interleukin-6 gene polymorphism with coronary artery disease: an updated systematic review and cumulative meta-analysis. Inflamm. Res. 2015; 64: 707-20.
48. Li L., Li E., Zhang L.H., Jian L.G., Liu H.P., Wang T. IL-6-174G/C and IL-6-572C/G polymorphisms are associated with increased risk of coronary artery disease. Genet. Mol. Res. 2015; 14: 8451-7.
49. Cardelli M., Cavallone L., Marchegiani F., Oliveri F., Dato S., Montesanto A., Lescai F., Lisa R., De Benedictis G., Franceschi C. A genetic-demographic approach reveals male-specific association between survival and tumor necrosis factor (A/G)-308 polymorphism. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2008; 63: 454-60.
50. Мустафина О.Е., Паук В.В., Мустафина Р.Ш., Туктарова И. А., Насибуллин Т.Р. Полиморфизм генов цитокинов и долголетие человека. Успехи геронтологии. 2010; 23 (3): 339-45.
51. Antonicelli R., Olivieri F., Cavallone L., Spazzafumo L., Bonafe M., Marchegiani F. et al. Tumor necrosis factor-alpha gene -308G>A polymorphism is associated with ST-elevation myocardial infarction and with high plasma levels of biochemical ischemia markers Coron. Artery Dis. 2005; 16: 489-93.
52. Zhao Y., Li Z., Zhang L., Zhang Y., Yang Y., Tang Y. et al. The TNF-alpha -308G/A polymorphism is associated with type 2 diabetes mel-litus: an updated meta-analysis. Mol. Biol. Rep. 2014; 41: 73-83.
53. Zhang Y., Cui X., Ning L., Wei D. The effects of tumor necrosis factor-a (TNF-a) rs1800629 and rs361525 polymorphisms on sepsis risk. Oncotarget. 2017; 8: 111 456-69.
54. Shi C., Zhao H. Association between tumor necrosis factor-308 G/A polymorphism and chronic obstructive pulmonary disease risk in Chinese population: evidence from a meta-analysis. Clin. Lab. 2019; 65 (10).
55. Kang S.W., Kim S.K., Han Y.R., Hong D., Chon J., Chung J.H., Hong S.J., Park M.S., Ban J.Y. Promoter polymorphism (-308G/A) of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) gene and asthma risk: an updated metaanalysis. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2019; 23: 363-72.
56. Santos N.C.D., Gomes T.N., Gois I.A.F., Oliveira J.S., Coelho L.F.L., Ferreira G.P., Silva F.R.P.D., Pereira A.C.T.D.C. Association of single nucleotide polymorphisms in TNF-a (-308G/A and -238G/A) to dengue: case-control and meta-analysis study. Cytokine. 2020; 134: 155183.
57. Saleh A., Sultan A., Elashry M.A., Farag A., Mortada M.I., Ghan-nam M.A., Saed A.M., Ghoneem S. Association of TNF-a G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients. Immunol. Invest. 2022; 51 (3): 546-57.
58. Lio D., Scola L., Crivello A., Bonafe M., Franceschi, C., Olivieri F., Colonna-Romano G., Candore G., Caruso C. Allele frequencies of +874 T-&A single nucleotide polymorphism at the first intron of interferon gamma gene in a group of Italian centenarians. Exp. Gerontol. 2002; 37: 315-9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0531-5565(01)00198-x
59. Lio D., Scola L., Crivello A., Colonna-Romano G., Candore G., Bonafe M., Cavallone L., Franceschi C., Caruso C. Gender-specific association between -1082 IL-10 promoter polymorphism and longevity. Genes Immun. 2002; 3: 30-3. DOI: 10.1038/sj.gene.6363827
60. Lio D., Scola L., Crivello A., Colonna-Romano G., Candore G., Bonafe M., Cavallone L., Marchegiani F., Olivieri F., Franceschi C., Caruso C. Inflammation, genetics, and longevity: further studies on the protective effects in men of IL-10-1082 promoter SNP and its interaction with TNF-alpha -308 promoter SNP. J. Med. Genet. 2003; 40: 296-9. DOI: https://doi.org/10.1136/jmg.40.4.296
61. Naumova E., Ivannova M., Pawelec G. Immunogenetics of ageing. Int. J. Immunogenet. 2011; 38: 373-81.
62. Khabour O.F., Barnawi J.M. Association of longevity with IL-10 -1082 GA and TNF-alpha -308 GA polymorphisms. Int. J. Immunogenet. 2010; 37: 293-8.
63. Lio D., Licastro F., Scola L., Chiappelli M., Grimaldi L.M., Crivello A., Colonna-Romano G., Candore G., Franceschi C., Caruso C. Interleukin-10 promoter polymorphism in sporadic Alzheimer's disease. Genes Immun. 2003; 4 (3): 234-8.
64. Lio D., Candore G., Crivello A., Scola L., Colonna-Romano G., Cavallone L. et al. Opposite effects of interleukin 10 common gene polymorphisms in cardiovascular diseases and in successful ageing: genetic background of male centenarians is protective against coronary heart disease. J. Med. Genet. 2004; 41: 790-4.
65. Lio D., Scola L., Giarratana R.M., Candore G., Colonna-Romano G., Caruso C., Balistreri C.R. SARS CoV2 infection. The longevity study perspectives. Ageing Res. Rev. 2021; 67: 101299. DOI: https://doi. org/10.1016/j.arr.2021.101299
66. Franceschi C., Salvioli S., Garagnani P., de Eguileor M., Monti D., Capri M. Immunobiography and the heterogeneity of immune responses in the elderly: a focus on inflammaging and trained immunity. Front. Immunol. 2017; 8: 982. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00982
67. Netea M.G., Domínguez-Andrés J., Barreiro L.B., Chavakis T., Divangahi M., Fuchs E., Joosten L.A.B., van der Meer J.W.M., Mhlan-ga M.M., Mulder W.J.M., Riksen N.P., Schlitzer A., Schultze J.L., Stabell Benn C., Sun J.C., Xavier R.J., Latz E. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (6): 375-88. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6
и References
1. Kennedy B.K., Berger S.L., Brunet A., Campisi J., Cuervo A.M., Epel E.S., et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell. 2014; 159: 709-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.10.039
2. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153: 1194-217. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2013.05.039
3. Rodrigues L.P., Teixeira V.R., Alencar-Silva T., Simonassi-Paiva B., Pereira R.W., Pogue R., et al. Hallmarks of aging and immunosenescence: connecting the dots. Cytokine Growth Factor Rev. 2021; 59: 9-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.01.006
4. Barbe-Tuana F., Funchal G., Schmitz C.R.R., Maurmann R.M., Bauer M.E. The interplay between immunosenescence and age-related diseases. Semin. Immunopathol. 2020; 42 (5): 545-57. DOI: https://doi. org/10.1007/s00281-020-00806-z
5. Sayed N., HuangY., Nguyen K., Krejciova-Rajaniemi Z., GraweA.P., Gao T., et al. An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nat. Aging. 2021; 1: 598-615.
6. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 908: 208-18.
7. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammag-ing) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69 (1): S4-9. DOI: https://doi.org/10.1093/ gerona/glu057
8. Fulop T., Witkowski J.M., Olivieri F., Larbi A. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin. Immunol. 2018; 40: 17-35.
9. Gankovskaya L.V., Artem'eva O.V., Namazova-Baranova L.S., Semenkov V.F., Svitich O.A., Grechenko V.V. Immunological aspects of aging and age-associated pathology. Moscow: Pediatr, 2021: 156 с. ISBN: 978-5-6042576-7-8. (in Russian)
10. Pawelec G., Bronikowski A., Cunnane S.C., Ferrucci L., Franceschi C., Fülop T., et al. The conundrum of human immune system «senescence». Mech. Ageing Dev. 2020; 192: 111357. DOI: https://doi. org/10.1016/j. mad.2020.111357
11. Fulop T., Larbi A., Hirokawa K., Cohen A.A., Witkowski J.M. Immunosenescence is both functional/adaptive and dysfunctional/mal-adaptive. Semin. Immunopathol. 2020; 42 (5): 521-36. DOI: https://doi. org/10.1007/s00281-020- 00818-9
12. Franceschi C., Garagnani P., Morsiani C., Conte M., Santoro A., Grignolio A., Monti D., Capri M., Salvioli S. The continuum of aging and
age-related diseases: common mechanisms but different rates. Front. Med. 2018; 5: 61. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00061
13. Moskalev A.A., Aliper A.M., Smit-McBride Z., Buzdin A., Zhavoronkov A. Genetics and epigenetics of aging and longevity. Cell Cycle. 2014; 13: 1063-77. DOI: https://doi.org/10.4161/cc.28433
14. Pawelec G. The human immunosenescence phenotype: does it exist? Semin. Immunopathol. 2020; 42 (5): 537-44. DOI: https://doi. org/10.1007/s00281-020-00810-3
15. Franceschi C., Capri M., Monti D., et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007; 128 (1): 92-105.
16. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution. 1957; 11: 398-411.
17. Capri M., Salvioli S., Monti D., Caruso C., Candore G., Vasto S., et al. Human longevity within an evolutionary perspective: the peculiar paradigm of a post-reproductive genetics. Exp. Gerontol. 2008; 43: 53-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.exger.2007.06.004
18. Vasto S., Candore G., Balistreri C.R., Caruso M., Colonna-Roma-no G., Grimaldi M.P., et al. Inflammatory networks in ageing, age-related diseases and longevity. Mech. Ageing Dev. 2007; 128: 83-91. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.mad.2006.11.015
19. Solana R., Tarazona R., Gayoso I., Lesur O., Dupuis G., Fu-lop T. Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans. Semin. Immunol. 2012; 24 (5): 331-41.
20. Tilstra J.S., Clauson C.L., Niedernhofer L.J., Robbins P.D. NF-kB in aging and disease. Aging Dis. 2011; 2 (6): 449-65.
21. Balistreri C.R., Caruso C., Listi F., Colonna-Romano G., Lio D., Candore G. LPS-mediated production of pro/anti-inflammatory anti-inflammatory cytokines and eicosanoids in whole blood samples: biological effects of +896A/G TLR4 polymorphism in a Sicilian population of healthy subjects. Mech. Ageing Dev. 2011; 132: 86-92.
22. Balistreri C.R., Colonna-Romano G., Lio D., Candore G., Caruso C. TLR4 polymorphisms and ageing: implications for the pathophysiology of age-related diseases. J. Clin. Immunol. 2009; 29: 406-15.
23. Jablonska A., Studzinska M., Szenborn L., Wisniewska-Ligier M., Karlikowska-Skwarnik M., Gesicki T., Paradowska E. TLR4 896A/G and TLR9 1174G/A polymorphisms are associated with the risk of infectious mononucleosis. Sci. Rep. 2020; 10 (1): 13154. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-020-70129-4
24. Balistreri C.R., Candore G., Colonna-Romano G., Lio D., Caruso M., Hoffmann E., Franceschi C., Caruso C. Role of Toll-like receptor 4 in acute myocardial infarction and longevity. JAMA. 2004; 292: 2339-40.
25. Balistreri C.R., Candore G., Accardi G., Bova M., Buffa S., Bulati M., et al. Genetics of longevity. data from the studies on Sicilian centenarians. Immun. Ageing. 2012; 9: 8.
26. Balistreri C.R., Grimaldi M.P., Chiappelli M., Licastro F., Cas-tiglia L., Listi F., Vasto S., Lio D., Caruso C., Candore G. Association between the polymorphisms of TLR4 and CD14 genes and Alzheimer's disease. Curr. Pharm. Des. 2008; 14: 2672-7.
27. Kutikhin A.G. Impact of Toll-like receptor 4 polymorphisms on risk of cancer. Hum. Immunol, 2011; 72: 193-206.
28. Liu F., Lu W., Qian Q., Qi W., Hu J., Feng B. Frequency of TLR 2, 4, and 9 gene polymorphisms in Chinese population and their susceptibility to type 2 diabetes and coronary artery disease. Biomed. Biotechnol, 2012; 2012: 373945.
29. Zhang L.S., Qin H.J., Guan X., Zhang K., Liu Z.R. The TLR9 gene polymorphisms and the risk of cancer: evidence from a meta-analysis. PLoS One. 2013; 8 (8): e71785.
30. Gankovskaya L.V., Svitich O.A., Artem'eva O.V., Mirosh-nichenkova A.M., Rusanova K.V. Association of polymorphisms in innate immunity genes TLR9 and DEFB1 with human longevity. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2015; 159 (1): 77-80. (in Russian)
31. Latz E., Duewell P. NLRP3 inflammasome activation in inflam-maging. Semin. Immunol. 2018; 40: 61-73.
32. Gritsenko A., Green J.P., Brough D., Lopez-Castejon G. Mechanisms of NLRP3 priming in inflammaging and age related diseases. Cyto-kine Growth Factor Rev. 2020; 55: 15-25.
33. Fusco R., Siracusa R., Genovese T., Cuzzocrea S., Di Paola R. Focus on the Role of NLRP3 inflammasome in diseases Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 4223. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21124223
34. Lee Y.H., Bae S.C. Association between functional NLRP3 polymorphisms and susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases: a meta-analysis. Lupus. 2016; 25 (14): 1558-66.
35. Zhang Q., Fan H.W., Zhang J.Z., Wang Y.M., Xing H.J. NLRP3 rs35829419 polymorphism is associated with increased susceptibility to multiple diseases in humans. Genet. Mol. Res. 2015; 14 (4): 13 968-80.
36. Verma D., Sarndahl E., Andersson H., Eriksson P., Fredrikson M., Jonsson J.I., et al. The Q705K polymorphism in NLRP3 is a gain-of-func-tion alteration leading to excessive interleukin-1ß and IL-18 production. PLoS One. 2012; 7: e34977.
37. Varghese G.P., Fransen K., Hurtig-Wennlof A., Bengtsson T., Jansson J.H., Sirsjo A. Q705K variant in NLRP3 gene confers protection against myocardial infarction in female individuals. Biomed. Rep. 2013; 1 (6): 879-82.
38. Marin-Aguilar F., Lechuga-Vieco A.V., Alcocer-Gomez E., Caste-jon-Vega B., Lucas J., et al. NLRP3 inflammasome suppression improves longevity and prevents cardiac aging in male mice. Aging Cell. 2020; 19 (1): e13050.
39. Roubenoff R., Parise H., Payette H.A., Abad L.W., D'Agos-tino R., Jacques P.F., Wilson P.W., Dinarello C.A., Harris T.B. Cytokines, insulin-like growth factor 1, sarcopenia, and mortality in very old community-dwelling men and women: the Framingham Heart Study. Am. J. Med. 2003; 115 (6): 429-35.
40. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D., Ross O.A. Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines. Front. Immunol. 2018; 9: 586.
41. Singh M., Mastana S., Singh S., Juneja P.K., Kaur T., Singh P. Promoter polymorphisms in IL-6 gene influence pro-inflammatory cytokines for the risk of osteoarthritis. Cytokine. 2020; 127: 154985. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cyto.2020.154985
42. Christiansen L., Bathum L., Andersen-Ranberg K., Jeune B., Christensen K. Modest implication of interleukin-6 promoter polymorphisms in longevity. Mech. Ageing Dev. 2004; 125: 391-5.
43. Hurme M., Lehtimaki T., Jylha M., Karhunen P.J., Hervonen A. Interleukin-6 -174G/C polymorphism and longevity: a follow-up study. Mech. Ageing Dev. 2005; 126: 417-8.
44. Bonafe M., Olivieri F., Cavallone L., Giovagnetti S., Mayegiani F., Cardelli M., et al. A gender- dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur. J. Immunol. 2001; 31: 2357-61.
45. Capurso C., Solfrizzi V., D'Introno A., Colacicco A.M., Capurso S.A., Semeraro C., Capurso A., Panza F. Interleukin 6 variable number of tandem repeats (VNTR) gene polymorphism in centenarians. Ann. Hum. Genet. 2007; 71: 843-8.
46. Di Bona D., Vasto S., Capurso C., et al. Effect of interleukin-6 polymorphisms on human longevity: a systematic review and meta-analy-sis. Ageing Res. Rev. 2009; 8: 36-42.
47. Hou H., Wang C., Sun F., Zhao L., Dun A., Sun Z. Association of interleukin-6 gene polymorphism with coronary artery disease: an updated systematic review and cumulative meta-analysis. Inflamm. Res. 2015; 64: 707-20.
48. Li L., Li E., Zhang L.H., Jian L.G., Liu H.P., Wang T. IL-6-174G/C and IL-6-572C/G polymorphisms are associated with increased risk of coronary artery disease. Genet. Mol. Res. 2015; 14: 8451-7.
49. Cardelli M., Cavallone L., Marchegiani F., Oliveri F., Dato S., Montesanto A., Lescai F., Lisa R., De Benedictis G., Franceschi C. A genetic-demographic approach reveals male-specific association between survival and tumor necrosis factor (A/G)-308 polymorphism. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2008; 63: 454-60.
50. Mustafina O.E., Pauk V.V., Mustafina R.Sh., Tuktarova I.A., Nasi-bullin T.R. Polymorphism of cytokine genes and human longevity. Uspekhi gerontologii. 2010; 23 (3): 339-45. (in Russian)
51. Antonicelli R., Olivieri F., Cavallone L., Spazzafumo L., Bonafe M., Marchegiani F., et al. Tumor necrosis factor-alpha gene -308G>A polymorphism is associated with ST-elevation myocardial infarction and with high plasma levels of biochemical ischemia markers Coron. Artery Dis. 2005; 16: 489-93.
52. Zhao Y., Li Z., Zhang L., Zhang Y., Yang Y., Tang Y., et al. The TNF-alpha -308G/A polymorphism is associated with type 2 diabetes mel-litus: an updated meta-analysis. Mol. Biol. Rep. 2014; 41: 73-83.
53. Zhang Y., Cui X., Ning L., Wei D. The effects of tumor necrosis factor-a (TNF-a) rs1800629 and rs361525 polymorphisms on sepsis risk. Oncotarget. 2017; 8: 111 456-69.
54. Shi C., Zhao H. Association between tumor necrosis factor-308 G/A polymorphism and chronic obstructive pulmonary disease risk in Chinese population: evidence from a meta-analysis. Clin. Lab. 2019; 65 (10).
55. Kang S.W., Kim S.K., Han Y.R., Hong D., Chon J., Chung J.H., Hong S.J., Park M.S., Ban J.Y. Promoter polymorphism (-308G/A) of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) gene and asthma risk: an updated meta-analysis. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2019; 23: 363-72.
56. Santos N.C.D., Gomes T.N., Gois I.A.F., Oliveira J.S., Coel-ho L.F.L., Ferreira G.P., Silva F.R.P.D., Pereira A.C.T.D.C. Association of single nucleotide polymorphisms in TNF-a (-308G/A and -238G/A) to dengue: case-control and meta-analysis study. Cytokine. 2020; 134: 155183.
57. Saleh A., Sultan A., Elashry M.A., Farag A., Mortada M.I., Ghannam M.A., Saed A.M., Ghoneem S. Association of TNF-a G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients. Immunol. Invest. 2022; 51 (3): 546-57.
58. Lio D., Scola L., Crivello A., Bonafe M., Franceschi, C., Olivieri F., Colonna-Romano G., Candore G., Caruso C. Allele frequencies of +874 T-&A single nucleotide polymorphism at the first intron of interferon gamma gene in a group of Italian centenarians. Exp. Gerontol. 2002; 37: 315-9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0531-5565(01)00198-x
59. Lio D., Scola L., Crivello A., Colonna-Romano G., Candore G., Bonafe M., Cavallone L., Franceschi C., Caruso C. Gender-specific association between -1082 IL-10 promoter polymorphism and longevity. Genes Immun. 2002; 3: 30-3. DOI: 10.1038/sj.gene.6363827
60. Lio D., Scola L., Crivello A., Colonna-Romano G., Candore G., Bonafe M., Cavallone L., Marchegiani F., Olivieri F., Franceschi C., Caruso C. Inflammation, genetics, and longevity: further studies on the protective effects in men of IL-10-1082 promoter SNP and its interaction with TNF-alpha -308 promoter SNP. J. Med. Genet. 2003; 40: 296-9. DOI: https://doi.org/10.1136/jmg.40.4.296
61. Naumova E., Ivannova M., Pawelec G. Immunogenetics of ageing. Int. J. Immunogenet. 2011; 38: 373-81.
62. Khabour O.F., Barnawi J.M. Association of longevity with IL-10 -1082 GA and TNF-alpha -308 GA polymorphisms. Int. J. Immunogenet. 2010; 37: 293-8.
63. Lio D., Licastro F., Scola L., Chiappelli M., Grimaldi L.M., Crivello A., Colonna-Romano G., Candore G., Franceschi C., Caruso C.
Interleukin-10 promoter polymorphism in sporadic Alzheimer's disease. Genes Immun. 2003; 4 (3): 234-8.
64. Lio D., Candore G., Crivello A., Scola L., Colonna-Romano G., Cavallone L., et al. Opposite effects of interleukin 10 common gene polymorphisms in cardiovascular diseases and in successful ageing: genetic background of male centenarians is protective against coronary heart disease. J. Med. Genet. 2004; 41: 790-4.
65. Lio D., Scola L., Giarratana R.M., Candore G., Colonna-Romano G., Caruso C., Balistreri C.R. SARS CoV2 infection. The longevity study perspectives. Ageing Res. Rev. 2021; 67: 101299. DOI: https://doi. org/10.1016/j.arr.2021.101299
Сведения об авторах
Артемьева Ольга Владимировна - канд. мед. наук, зам. директора ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова Мин-обрнауки России; вед. науч. сотр. лаборатории иммунологии старения Института изучения старения РГНКЦ; доцент каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: artemyevaov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Ганковская Людмила Викторовна - д-р мед. наук, проф., зав. лабораторией иммунологии старения Института изучения старения РГНКЦ; проф. каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: lvgan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1271-3078
66. Franceschi C., Salvioli S., Garagnani P., de Eguileor M., Monti D., Capri M. Immunobiography and the heterogeneity of immune responses in the elderly: a focus on inflammaging and trained immunity. Front. Immunol. 2017; 8: 982. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00982
67. Netea M.G., Domínguez-Andrés J., Barreiro L.B., Chavakis T., Divangahi M., Fuchs E., Joosten L.A.B., van der Meer J.W.M., Mhlan-ga M.M., Mulder W.J.M., Riksen N.P., Schlitzer A., Schultze J.L., Sta-bell Benn C., Sun J.C., Xavier R.J., Latz E. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (6): 375-88. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6
Authors' information
Olga V. Artemyeva - PhD, Deputy Director, I.I. Mechnikov RIVS, MSHE of Russia; Leader Researcher, Lab. of Immunology of Aging, Institute of Aging Research, RCRCG; Associate Prof., Immunology Chair, Med.-Biol. Faculty of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: artemyevaov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Lyudmila V. Gankovskaya - MD, PhD, Prof., Head of Lab. of Immunology of Aging, Institute of Aging Research, RCRCG; Prof. of Immunology Chair, Med.-Biol. Faculty of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: lvgan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1271-3078
