CC BY
0Scholarly Publisher RS Global Sp. z O.O.
ISNI: 0000 0004 8495 2390
Dolna 17, Warsaw, Poland 00-773 Tel: +48 226 0 227 03 Email: editorial_office@rsglobal.pl
JOURNAL p-ISSN e-ISSN PUBLISHER
World Science
2413-1032
2414-6404
RS Global Sp. z O.O., Poland
ARTICLE TITLE
AUTHOR(S)
ARTICLE INFO
DOI
RECEIVED
ACCEPTED
PUBLISHED
MECHANISMS OF THE INFLUENCE OF SODIUM-
GLUCOSE COTRANSPORTER-2 INHIBITORS ON LDL
RECEPTOR FUNCTION AND CARDIOVASCULAR RISK
IN TYPE 2 DM (literature review)
Kushnarova N. M., Zinych O. V., Kovalchuk A. V.,
Prybyla O. V., Shyshkan-Shyshova O. V.
Kushnarova N. M., Zinych O. V., Kovalchuk A. V.,
Prybyla O. V., Shyshkan-Shyshova O. V. (2022) Mechanisms of
the Influence of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors on
LDL Receptor Function and Cardiovascular Risk in Type 2 DM
(Literature Review). World Science. 5(77). doi:
10.31435/rsglobal_ws/30092022/7872
https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30092022/7872 25 August 2022 24 September 2022 30 September 2022
LICENSE
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
© The author(s) 2022. This publication is an open access article.
MECHANISMS OF THE INFLUENCE OF SODIUM-GLUCOSE COTRANSPORTER-2 INHIBITORS ON LDL RECEPTOR FUNCTION AND CARDIOVASCULAR RISK IN TYPE 2 DM (literature review)
Kushnarova N. M.
MD, Ph.D., Senior Researcher, Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology, ORCIDID: https://orcid.org/0000-0002-5390-6784
Zinych O. V.
MD, Ph.D., DMSc, Head of Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0516-0148
Kovalchuk A. V.
MD, Ph.D., Leading Researcher, Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6591-1460
Prybyla O. V.
MD, Junior Researcher, Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2212-1172
Shyshkan-Shyshova O. V.
MD, Junior Researcher, Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0939-5902
State institution "V. P. Komissarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Science", Kyiv, Ukraine
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30092022/7872
ARTICLE INFO
ABSTRACT
Received: 25 August 2022 Accepted: 24 September 2022 Published: 30 September 2022
KEYWORDS
Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, Atherogenesis, Low-Density Lipoprotein Receptors, Sodium-Dependent Glucose Cotransporter-2 Inhibitors, Cardioprotective Effect, Mechanisms
In the modern world, the prevalence of dysmetabolic conditions, which are accompanied by corruption of lipid metabolism and the distribution of adipose tissue in the body, is increasing, and their consequences include cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus (T2DM) etc. These pathologies are characterized by dyslipidemia, which reflects an imbalance in the processes of assimilation, transportation, absorption and use by fatty acids' cells as energy and plastic substrates. A decrease in the relative content of unsaturated fatty acids in low-density lipoproteins (LDL) causes dysfunction of cell membranes, and an increase in serum concentration of LDL means corruption of their absorption by cells, which contributes to the development of atherosclerosis. Absorption of LDL by cells occurs through the interaction of apolipoprotein apoE/B-100 with the membrane receptor of LDL. The cell regulates the supply of lipids and cholesterol by synthesizing these receptors. The expression of LDL receptors is regulated at the level of transcription; particularly, it is stimulated by insulin and suppressed by excess cholesterol, the latter leading to abnormal accumulation of lipids in cells and tissues and the development of pathology in various organs. According to clinical and experimental studies and meta-analyses, drugs from the group of inhibitors of sodium-dependent glucose cotransporter-2 (SGLT2) have a pronounced protective cardiorenal effect in patients with T2DM and in cases of kidney and heart dysfunction. These beneficial effects are associated with improving insulin sensitivity, increasing the level of antiatherogenic HDL cholesterol, reducing the accumulation of lipids in visceral fat, stimulating lipolysis, and switching of oxidation towards the preferential use of lipid substrates. The paradoxical increase in LDL cholesterol is mainly due to less atherogenic large floating particles, and the negative effect is apparently counterweight by the wide range of beneficial pleiotropic effects of gliflozins.
Citation: Kushnarova N. M., Zinych O. V., Kovalchuk A. V., Prybyla O. V., Shyshkan-Shyshova O. V. (2022) Mechanisms of the Influence of Sodium-Glucose Cotransporter-2 inhibitors on LDL Receptor Function and Cardiovascular Risk in Type 2 DM (Literature Review). World Science. 5(77). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30092022/7872
Copyright: © 2022 Kushnarova N. M., Zinych O. V., Kovalchuk A. V., Prybyla O. V., Shyshkan-Shyshova O. V. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Дослщження Всесвггньо1 оргашзацп охорони здоров'я та шших оргашзацш свщчать про те, що близько 70% причин смерт (близько 57 мшьйошв на piK) пов'язаш з «нешфекцшними захворюваннями» (Н1З), яю включають ожиршня, гшертошю та цукровий дiабет 2 типу (ЦД2), у розвитку яких центральну роль вщграють вюцеральна жирова тканина та шсулшорезистентшсть (IP) [3, 23].
Вважаеться, що Н1З пов'язаш з неправильним способом життя та харчування, що викликае порушення енергетичного обмшу оргашзму, проявляючись зокрема аномалiями функщонування мггохондрш, особливо в таких «критичних» органах, як нирки та кишювник. Зниження функцп мiтохондpiй не тшьки призводить до зниження виробництва АТФ, але й збiльшуе пpодукцiю активних форм кисню (АФК), що спричиняе дисфункцiю оpганiв i стаpiння оргашзму [8]. Для пояснення патофiзiологil Н1З висунуто гiпотезу «жадiбних оргашв» ("greedy organs"), що передбачае надмipне поглинання глюкози та жиру кишювником та посилену pеабсоpбцiю натpiю i глюкози нирками (за рахунок глюкозозалежного стимулювання експреси натpiй-глюкозних котpанспоpтеpiв), що веде до гшертони та хрошчно! хвороби нирок, викликае ожиpiння та дiабет, утворюючи «перехресний зв'язок» мiж двома органами та двома захворюваннями [15].
Ожиршня викликае IP i провокуе пiдвищення аpтеpiального тиску (АТ), високий piвень постпранщальнох глюкози та дислшщемда, якi виникають майже одночасно. Постпрацщальна гiпеpглiкемiя часто супроводжуеться гiпеpглiкемiею натще. Цi стани е складовими метаболiчного синдрому (МС, або синдром IP), який лежить в основi виникнення ЦД2, прогресування атеросклерозу та розвитку хрошчно! хвороби нирок. Ц патолопчш процеси призводять до нирково! недостатностi, слiпоти, iнсульту, iнфаpкту мюкарда, серцево! недостатностi та деменци [15].
Система транспорту лшщних сполук та атерогенез. Для метаболiчного синдрому та цукрового дiабету 2 типу характерш змiни лiпiдного спектру сироватки кров^ якi вiдобpажують дисбаланс пpоцесiв засвоення, транспортування, поглинання та використання кттинами лiпiдiв як носив жирних кислот (ЖК) - найважливших енергетичних i пластичних субстpатiв. Враховуючи те, що ЖК надають основну кiлькiсть енергп для синтезу АТФ в м^охоц^ях, припускають, що МС характеризуеться хрошчним станом дефiциту енергп, зумовленим, в першу чергу, порушенням регуляци шсулшом метаболiзму ЖК; при цьому дисглiкемiя може бути вторинною по вщношенню до дислшщеми [38].
Для перенесення у водному сеpедовищi плазми кpовi гiдpофобних лiпiдних сполук, в процес еволюцп сфоpмованi спецiальнi тpанспоpтнi системи, основу яких складають тpанспоpтнi бшки (апо-А1 i апоВ-100), якi формують комплекси з полярними i неполярними лшщами - лшопротеши (ЛП). Встановлено, що piвнi в плазмi кpовi ApoB-100 пов'язанi з iшемiчною хворобою серця i прогнозують ll набагато краще, нiж концентpацiя ХС-ЛПНЩ [34]. До атерогенних апоВ-лшопроте1шв належать хшомшрони, лiпопpотеlни дуже низько1 щiльностi (ЛПДНЩ), лiпопpотеlни пpомiжноl щiльностi (ЛППЩ), лшопротеши низько1 щiльностi (ЛПНЩ) i лшопротеши (а) [27]. Кожний з цих лшопроте1шв мютить одну молекулу апоВ (апоВ-48 в кишкових хшомшронах або апоВ-100 в печiнкових лшопротешах). Таким чином, апоВ плазми вщображуе кiлькiсть усiх апоВ-лiпопpотеlдiв, бiльшiсть з яких (>90%) представлена у фоpмi ЛПНЩ [12].
OigBH^ern KinbKicTb b цнркупнцil nacTHHoK JMIHT npH3BogHTb go KoHKypeH^l 3a рецепторн ApoB-100 nepu^epHHHHx KniTHH - рeцeптoрiв ill IHTT^ 3HH®eHHa mBugKocri noraHHaHHa KniTHHaMH JOHT, nogoB^ye nac ix repe6yBaHHa y цнркупнцil Ta Bege go oKucneHHa Ta iHmux xiMinHux Mogu^iKa^H, ogHonacHo 3MeHmyronu 3gaTHicTb tokchhhhx gna cygHHHoro eHgoTeniro Mogu^iKoBaHux nacTHHoK Buganarucb KnacunHHM mnaxoM nepe3 рeцeптoрн JOHT,. KpiM Toro, 36inbmyerbca 3gaTHicTb Mogu^iKoBaHHx nacTHHoK B3aeMogiaTH 3 рeцeптoрaмн "noraHHanaMu" Ha MaKpo^arax, aKi nepeBaHTa^yroTbca xonecrepuHoM i repetboprorotbca Ha TaK 3BaHi "niHHi KniTHHH". Ihmhh anonpoTelH ApoA-I Bigo6pa®ae amuaTeporeHHHH roTeH^an y nacruHKax JU1BT,, aKi 3a6e3nenyroTb 3axucr Big cepцeвo-cygнннoro pu3HKy. OoDyna^Hm gocnig®eHHa noKa3anu, ^o cmBBigHomeHHa apoB / apoA-I (ano-cmBBigHomeHHa) BKa3ye Ha 6anaHc Mi® areporeHHHMH Ta amnaTeporeHHHMH nacruHKaMH, hum BH^e 3HaneHHa, thm BH^e pu3HK CC3 [12, 38].
JO HH3bKoi i bhcokoi ^inbHocri (JHIHT, i JOBT) oKpeMo nepeHocaTb go KniTHH nonmeHacHHem (OH^K) i Hacunem ®upm KucnoTH, BignoBigHo. ^K Mo®yTb 6yTH nepeHecem b KniTHHH aKTHBHHM a6o nacHBHHM mnaxoM. OpH цboмy JHHTT He 6epyTb ynacri b TpaHcnopTi HacHneHHx ^K; bohh gocraBnaroTb go KniTHH nonieHoBi ^K, nepeBa^Ho oMera-3 OH^K. 3MeHmeHHa BigHocHoro BMicTy HeHacuneHHx ^K y cKnagi JOHT, Mo®e 3yMoBHTH HecnpHaTnHBi 3MiHH BnacTHBocTeM KniTHHHHx MeM6paH. OigBH^eHHa KoH^HTpa^l b KpoBi XC-JOHT, e o3HaKoro nopymeHHa пpoцecy nornHHaHHa KniTHHaMH OH^K y cKnagi XC-JOHT,, ^o cnpHae po3BHTKy aTepocKnepo3y.
Ha gyMKy B.M.THToBa, mgBH^eHHa b KpoBi BMicTy TpHrn^epugiB (Tr) cBignHTb пpo ropymehha тpaнcпopтy b KniTHHH HacuneHHx ^K, ^o пoв'aзaнo 3 eHepreTHnHHM ronogyBaHHaM KniTHH. IcToTHa BigMiHHicTb тpaнcпopтy b KniTHHH pi3HHx ^K gae mgcraBy gu^epeH^roBaTH gBa BHgH ^renor^' - mTonoriro тpaнcпopтy пoniнeнacнneннх (OH^K) i raTonon^ тpaнcпopтy HacHneHHx ^K. flo пepmol BigHocHTbca aTepocKnepo3, go gpyrol - eceнцianbнa riпepтoнia. B.M.Thtob Haronomye, ^o aTepocKnepo3 e cHHgpoMoM ge^^my b KniTHHax пonieнoвнх ^K. CHMmoMaMH aTepocKnepo3y e riпepniпigeмia, riпepтoнia, rmepKoaryna^a, riпepiнcyniнeмia i gia6eT 2 th^, aктнвaцia ryMopanbHol i KniTHHHol naHoK iMyHHol cucTeMH Ta зaпaneннa [38].
MexaHi3MH peryna^l peцeптopiв JOHT,. roMeocTa3 xonecrepuHy i ^K зa6eзпenyroтb ^ro^oTem^ ^o MicTaTb (aпo)B/Е, pa3oM 3 ix peцeптopaмн. Рeцeптopн JOHT,, вigпoвiganbнi 3a пornннaннa xonecTepuHy KniTHHaMH, 6ynu oпнcaнi fl. ronbgmTeHHoM Ta M. EpayHoM y 1973 poцi. B 1985 po^ цi aBTopu oTpuManu Ho6eniBcbKy DpeMiro 3 $i3ionorn Ta мegнцннн 3a BigKpHrra, ^o ^robeno go «hobhx пpннцнпiв niKyBaHHa Ta Dpo^inaKTHKH aTepocKnepo3y». Цa po6oTa gana o6rpyHTyBaHHa gil craTHHiB, aKi 6noKyroTb cuHTe3 xonecrepuHy, mgBH^yroTb BMicT pe^mopiB JMHTT, 3HH®yroTb piBeHb xonecTepuHy b KpoBi Ta зaпo6iraroтb rocrpuM cep^Bo-cygHHHHM 3axBoproBaHHaM [26, 29].
Рeцeптop JHIHT, (pJHIHT,) - цe ogнonaнцroroвнн TpaHcMeM6paHHHH rniKoDpoTelH, HaM6inbme eKcDpecoBaHHH b emTenianbHHx KniTHHax, reпaтoцнтaх, 6poHxax, HagHupHHKoBHx 3ano3ax. Oicna 3B'a3yBaHHa JOHT, 3 MeM6paHHHMH peцeптopaмн Big6yBaeTbca eнgoцнтoз кoмпneкcy pe^mop-niraHg, 3 yTBopeHHaM тpaнcпopтнol Be3HKynu (eHgocoMu), пicna noro JOHT BHBinbHaroTb xonecTepuH i тpнrniцepнgн. flani peцeптopннн 6inoK пoвepтaeтbca Ha MeM6paHy a6o mgnarae gerpagaцil b ni3ocoMax. KniTHHa perynroe Hagxog^eHHa niпigiв Ta XC mnaxoM cuHTe3y aпoЕ/B-100 peцeптopiв. HagnumoK xonecTepuHy b KniTHHax пpнrнinye yTBopeHHa hobhx pe^mopiB JOHT, 3aBgaKH noMy Hagxog^eHHa xonecTepuHy y ^opMi JOHT, go KniTHHH 3MeHmyeTbca, TaKo® пpнrнinyeтbca cuHTe3 xonecTepuHy. Pe3ynbTaToM пopymeннa ^yнкцioнyвaннa 6inKa pJOHT, cTae 3HH®eHHa KnipeHcy 3 пnaзмн 6araTHx xonecTepuHoM nacTHHoK JOHT, a пigвн^eннн piBeHb xonecTepuHy b KpoBi, y cBoro nepry, OTpunHHae paHHiH пonaтoк aTepocKnepo3y Ta mgBH^eHHH pu3HK cepцeвнх 3axBoproBaHb [13, 20].
OT®e, peцeптopн JOHT, e nacTHHoro cucTeMH HeraTHBHoro 3BopoTHoro 3B'a3Ky, aKa Bigirpae Ba®nHBy ponb y peryna^i' пnaзмoвoro Ta BHyTpimHboKniTHHHoro roMeocTa3y xonecTepuHy. Екcпpecia pJOHT, perynroeTbca Ha piBHi тpaнcкpнпцil 6inKoM, ^o 3B'a3ye crepon-perynaTopHHH eneMeHT (SREBP-2, sterol regulatory element-binding protein-2) Ta 6inKoM SCAP (cleavage-activating protein SREBP-2), aKHH aKTHBye poз^eпneннa SREBP Ha пocттpaнcкpнпцiннoмy piBHi [42].
fleperyna^a eкcпpecii JOHT, пpнзвoднтb go aHoManbHoro нaкoпнneннa nimgiB y KniTHHax i TKaHHHax, TaKHx aK cygHHHi KniTHHH rnagKHx M'a3iB, пeniнкoвi KniTHHH, Me3aHrianbHi
клггини нирок, KaHanb^Bi клггини нирок та подоцити. Продемонстровано, що запалення, aктивaцiя ренш-ангютензиново1' системи та гiперглiкемiя iндукують порушення обмiну ЛПНЩ, що може сприяти розвитку пaтологiï рiзних оргaнiв (атеросклероз, неалкогольна жирова хвороба печшки, фiброз нирок тощо) [1, 42].
Важливу регуляторну роль в гомеостaзi холестерину грае фермент PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) - субтитзин / кексинова пропротеïновa конвертаза типу 9. Зв'язування PCSK9 з рецептором ЛПНЩ сприяе дегрaдaцiï рецептора в лiзосомaх. В результaтi PCSK9 гальмуе метaболiзм ЛПНЩ, що призводить до збшьшення плaзмовоï концентрaцiï холестерину ЛПНЩ [40]. Засоби, яю iнгiбують PCSK9 - ш'екцшш моноклонaльнi aнтитiлa проти PCSK9, признaченi для лiкувaння гшерхолестеринеми у пaцiентiв з непереносимiстю або неадекватною реакщею на статини, демонструють нaйкрaщi гiполiпiдемiчнi влaстивостi [24].
Регулятором експреси рЛПНЩ виступае також лептин. У людей iз ожиршням у поеднaннi з гiперхолестеринемiею часто виявляеться гiперлептинемiя та резистентнiсть до лептину. Показано, що лептин в основному шпбуе експресда рЛПНЩ шляхом шпбування фактора трaнскрипцiï SREBP2. Можливою причиною, що робить рЛПНЩ функцюнально неактивним у присутностi лептину, може бути комплексоутворення мiж рЛПНЩ та IP, яю регулюють вiдповiдно метaболiзм глюкози та лiпiдiв [40].
Встановлено, що клггинна експресiя рЛПНЩ та його функцюнальна aктивнiсть стимулюеться iнсулiном. Дефiцит iнсулiну або порушена рецепщя iнсулiну при таких станах, як цукровий дiaбет, модулюе рiвень ЛПНЩ у плaзмi кровi. Це вщбуваеться завдяки колокaлiзaцiï (aсоцiaцiï) рецепторiв iнсулiну (PI) та рецепторiв ЛПНЩ. Встановлено, що ця aсоцiaцiя, як на плазматичнш мембрaнi, так i всередиш клiтини, е ключовим модулятором опосередковано1' iнсулiном aктивaцiï ЛПНЩ. Асощащя з PI викликае зниження функцюнально1' ефективностi рЛПНЩ, а вплив iнсулiну руйнуе зв'язок мiж двома рецепторами i генеруе активш вiльнi форми рЛПНЩ, таким чином шсулш стимулюе як кл^инну експресiю рЛПНЩ, так i його функцюнальну aктивнiсть. Модулящя рецепторно1' aсоцiaцiï е потенцiйною терапевтичною метою для зменшення серцево-судинного ризику [31].
У хворих на ЦД 2 типу з поганим глiкемiчним контролем виявлено знижений кaтaболiзм часток ЛПНЩ. У кшькох кiнетичних дослщженнях було виявлено, що показник фракцшного кaтaболiзму (ФК) ЛПНЩ у моноцитах хворих на ЦД 2 типу був суттево сповшьнений (на 41%), порiвняно з контролем без ЦД, за умов нормально!' швидкост синтезу ЛПНЩ. Було встановлено, що шсулшотерашя сприяла пiдвищенню експресiï рЛПНЩ на 57%, як шляхом норматзаци ФК, так i через збшьшення рiвня його синтезу [31].
Описано також лектиноподiбний рецептор-1 окисленого лшопроте1'ну низько1' щiльностi (LOX-1, lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1), який сприяе дисфункци ендотелiю, iндукуючи проатерогенну передачу сигнaлiв i утворення бляшок через ендотелiaльне поглинання окислених ЛПНЩ (oxLDL) i електронегативних ЛПНЩ, сприяе шщаци, прогресуванню та дестaбiлiзaцiï атероматозних бляшок, що в кшцевому пiдсумку призводить до розвитку шфаркту мiокaрдa та деяких видiв iнсульту. Окрiм експреси в ендотелiaльних клiтинaх, LOX-1 експресуеться в макрофагах, кардюмюцитах, фiброблaстaх, дендритних клiтинaх, лiмфоцитaх i нейтрофiлaх, що додатково залучае цей рецептор до багатьох аспекпв утворення атеросклеротичних бляшок. LOX-1 перспективний як нова дiaгностичнa та терапевтична цшь для деяких ССЗ [1].
Гiполiпiдемiчнa терaпiя i рецепщя ЛПНЩ. На значення рЛПНЩ в пaтофiзiологiï атеросклерозу вказують результати багатьох дослщжень. Так, було виявлено змши гену рЛПНЩ в оаб з пiдвищеним ризиком захворювання на 1ХС, а також посилену кшшчну користь для цих хворих вщ терaпiï статинами [25]. Сучасна гiполiпiдемiчнa терaпiя статинами дозволяе суттево зменшити ризик серцево-судинних ускладнень, проте при застосувант стaтинiв зaфiксовaно збiльшення частоти виникнення ЦД 2 типу. Це явище пов'язують з тим, що статини, зменшуючи синтез холестерину i тим самим сприяючи посиленню експреси гену рЛПНЩ, можуть викликати надшрне накопичення в клiтинaх холестерину та цитотоксичних продуктiв його окислення. Оскшьки пaнкреaтичнi бетa-клiтини е особливо чутливими до прооксидантних впливiв, при цьому може порушуватись секрецiя iнсулiну. У зв'язку з цим е доцшьним одночасно зi статинами застосовувати препарати, якi стимулюють кaтaболiзм ХС-ЛПНЩ.
Останш мiжнароднi настанови щодо корекци дислшщемп проголошують, що ЛПНЩ е важливою терапевтичною мiшенню при ССЗ, а статини рекомендуються як терапiя першо1 лши для лiкування пперхолестеринемп та засоби первинно1 i вторинно! профiлактики ССЗ [22]. Проте в клшчних та експериментальних дослiдженнях xолестеринемiчноl терапи з використанням статишв. Цей ефект може бути безпосередньо пов'язаний з основним ефектом статишв - опосередкованим рЛПНЩ посиленим поглинанням циркулюючих в кровi ЛПНЩ та !х деградаци деякими типами кттин. Зокрема, акумуляцiя ХС-ЛПНЩ в панкреатичних острiвцевих бета-клiтинах може викликати !х дисфункцiю та порушити секрецiю iнсулiну. Виявлено, що ЛПНЩ також безпосередньо провокуе дисфункцiю бшо1 жирово1 тканини людини шляхом активаци iнфламосом, викликае пiдвищення рiвня прозапальних цитокiнiв та xронiчне запалення. Назваш фактори вiдомi як такi, що вщпрають патогенетичну роль у розвитку ЦД 2 типу [12].
Встановлено, що застосування деяких лiпiдотропниx кардюпротекторних препаратiв також пов'язано з шдвищенням рiвня ЛПНЩ. Наприклад, фiбринова кислота та омега-3 НЖК знижують рiвень ТГ i часто пiдвищують рiвень ЛПНЩ. Частково це пов'язано зi зниженою дiею бшка-переносника ефiрiв холестерину (cholesteryl ester transfer protein - CETP), оскшьки зменшуеться вмют його субстрату ЛПДНЩ. Однак шдвищений лiполiз ТГ, що вiдбуваеться тд впливом фiбратiв, також пiдвищуе перетворення ЛПДНЩ в ЛПНЩ. Крiм того, в деяких кшшчних дослiдженняx зафшсовано, що посилений лiполiз також тдвищуе рiвень холестерину ЛПВЩ [7, 3].
Мехашзми впливу iHri6iTopiB НЗКТГ2 на метаболiзм л1шд1в
Фармакологiчне iнгiбування натрш-залежного котранспортера глюкози-2 (НЗКТГ2) у людей призводить до зниження концентрацп ТГ у плазмi кровi, але при цьому часто спостерпаеться пiдвищення рiвня атерогенного ХС-ЛПНЩ, що може викликати певне занепокоення. Разом з тим, останш дослщження свщчать, що тератя НЗКТГ2 знижуе смертнiсть вiд ССЗ, включаючи серцеву недостатнiсть та захворювання судин [5, 10, 28, 41]. Так, результати дослщження EMPA-REG Renal Outcome показали, що застосування iнгiбiторiв НЗКТГ2 дозволило полшшити клiнiчнi результати щодо кардюренального захисту. Для з'ясування причин даного парадоксу проведено низку експериментальних та клшчних дослiджень, в яких вивчали, як шпбування НЗКТГ2 впливае на циркулюючi лшопротеши [37].
В експерименп на моделi дiабетичниx трансгенних мишей, якi експресують людський CETP (cholesteryl ester transfer protein) i ApoB-100 та мають подiбний до людей лшопротешовий профiль, було показано, що введення тваринам iнгiбiторiв НЗКТГ2 асоцiювалось з посиленням лiполiзу та зниженням обмiну ЛПНЩ за рахунок затримки виведення ЛПНЩ з кровообпу. Це дослiдження продемонструвало, що шдвищення загально1 постгепариново1 лшол^ично1 активност плазми та активностi лшопротешшази (ЛПЛ), сприяло зниженню рiвня ТГ та редукци постпрандiальноl лшщеми. Пiдвищення ХС-ЛПНЩ було пов'язане зi збiльшенням активност ЛПЛ плазми. Також виявлено шдвищення конверси ЛПДНЩ у ЛПНЩ, вiрогiдно, пов'язане зi зниженням медийованого СЕТР переносу ХС-ЛПНЩ до ЛПДНЩ [2].
Пщвищена актившсть ЛПЛ у тварин в цьому дослщженш не супроводжувалася вiдповiдною змiною рiвня мРНК ЛПЛ, що свщчить про дда посттранскрипцiйного меxанiзму. Зокрема, виявили, що експрешя в тканинах гена ангiопоетиноподiбного бiлка 4 (ANGPTL4, angiopoietin-like protein 4), який шактивуе ЛПЛ, пом^но зменшувалась пiд впливом лiкування шпб™ром НЗКТГ2. ANGPTL4 в основному регулюеться ядерними рецепторами PPAR, якi, у свою чергу, активуються жирними кислотами [18]. Основним молекулярним ефектом використання ЩЗКТГ2 у тварин було помине зниження мРНК ANGPLT4 в серщ, жировш тканиш та скелетних м'язах модельних тварин, що сприяло збшьшенню активносп ЛПЛ. Генетичнi дослiдження пов'язують зниження ANGPTL4 зi зменшенням ризику ССЗ у популяцп людей, це дозволило припустити участь подiбного мехашзму в забезпеченнi клiнiчниx переваг iнгiбiторiв НЗКТГ2 при ССЗ [25].
Зниження ЛПДНЩ-ТГ i пiдвищена активнiсть ЛПЛ також, ймовiрно, пояснюе збiльшення рiвня ЛПВЩ, яке спостерiгаеться у людей тд впливом терапil iнгiбiторами НЗКТГ2. Зменшення ризику ССЗ у людей тд дiею iНЗКТГ2 може зумовлюватись як шдвищенням антиатерогенно1 фракцil ХС-ЛПВЩ, так i зменшенням постпрандiальноl лшщемп у зв'язку з пiдвищенням ЛПЛ. На користь учасп змiн лiполiзу у розвитку ССЗ свiдчать
результата широкомасштабних скритнгових генетичних дослщжень, якi виявили кореляцiйний зв'язок мiж локусами, пов'язаними з рiвнями ТГ, та ризиком ССЗ.
Мехашзми, за допомогою яких шпб™р НЗКТГ2 емпaглiфлозин пiдвищувaв рiвень холестерину ЛПНЩ, вивчали на моделi хом'якiв з дислiпiдемiею, спричиненою дiетою. Введення емпaглiфлозину протягом 2 тижшв значно збiльшувaло рiвнi ХС-ЛПНЩ у плaзмi кровi натще, вiльних жирних кислот i кетонових тiл (на 25, 49 i 116% вщповщно) порiвняно з контролем. Пiд час голодування рiвень глiкогену в печшщ був додатково знижений на 84%, тодi як aктивнiсть 3-гiдрокси-3-метилглутaрил-КоА-редуктaзи i рiвень загального холестерину в печшщ були вщповщно на 31 i 10% вище (P <0,05). При застосуванш емпамфлозину у тварин спостер^алося значне зниження експресiï бiлкa рецептора ЛПНЩ у печшщ (на 20%). Емпагшфлозин знижував на 20% кaтaболiзм мiченого 3H ЛПНЩ, що вказуе на зниження кaтaболiзму ЛПНЩ. Неочшувано виявлено, що емпaглiфлозин також знижував всмоктування холестерину в кишечнику in vivo, що призвело до значного збшьшення екскреци холестерину ЛПНЩ з фекaлiями i макрофагами (P < 0,05). Ц даш свiдчaть про те, що емпагафлозин, перемикаючи енергетичний метaболiзм з вуглеводiв на використання лiпiдiв, помiрно пiдвищуе вироблення кетошв i рiвнi ХС-ЛПНЩ [4].
Зпдно з опублiковaними за останнш час даними клiнiчних дослiджень, оглядiв та мета-aнaлiзiв рaндомiзовaних, плацебо-контрольованих дослiджень (РКД), вiдзнaчaеться виражений захисний кардюренальний ефект iнгiбiторiв НЗКТГ2 у пащештв з ЦД2 або без нього, а також серед пащештв iз широким дiaпaзоном порушень базово1' функцiï нирок i серця. Клшчш дослiдження фази III пiдтвердили, що у пащештв з ЦД2 може проявлятись вплив ЩЗКТГ2, у тому чи^ дaпaглiфлозину та емпaглiфлозину, на концентращю ЛП в плaзмi кров^ у виглядi помiрного пiдвищення рХС-ЛПНЩ та ХС-ЛПВЩ [6, 9, 11, 19].
Зокрема, анатз субфрaкцiй лшопроте1'шв у подвiйно-слiпому РКД за учасп 42 хворих на ЦД2, показав, що прийом 1 мг емпамфлозину впродовж 3 мюящв сприяв шдвищенню рiвня фосфолiпiдiв ЛПНЩ та апоВ ЛПНЩ у порiвняннi з групою плацебо, що не було пов'язано з гемоконцентращею внаслщок осмотичного дiурезу. Крiм того, емпaглiфлозин пiдвищувaв концентращю вшьних жирних кислот. При цьому не виявлено змши розрахованого розмiру та композицiï частинок ЛПНЩ [32].
У вщкритому одноцентровому рaндомiзовaному проспективному дослщженш, яке включало 80 пащештв з ЦД2, якi приймали дапамфлозин або iнгiбiтор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) ситaглiптин (n = 40/40) протягом 12 тижшв, було виявлено, що дапамфлозин знижував рiвень потужних атерогенних субфрaкцiй ХС-ЛПНЩ - малих щшьних часточок, i одночасно викликав тдвищення вмiсту великих збагачених холестерином часточок ХС-ЛПВЩ-2 - сприятливого кaрдiометaболiчного маркера, який обернено пов'язаний з ТГ плазми та шсулшорезистентнютю. Отже, хоча загальний рiвень ХС-ЛПНЩ шдвищувався при лiкувaннi дaпaглiфлозином, це було зумовлено шдвищенням концентрaцiï менш атерогенних великих часточок ХС-ЛПНЩ та шдвищенням частки кардюпротекторних фракцш ХС-ЛПВЩ. Таю результати не спостершалися пiсля лшування ситaглiптином [14].
Цiкaвi недaвнi повщомлення про те, що iНЗКТГ2 можуть здшснювати кориснi ефекти на серцево-судинну систему через вплив на секрещю нового цитоюну аспрозину, який шдвищуе рiвень глюкози, стимулюе апетит та патолопчно пiдвищуеться у популяцiях, схильних до ЦД2, ожиршня та ССЗ. В РКД за учасп 29 пащештв з недавно виявленим ЦД2 зафшсовано зниження рiвня аспрозину шсля 24 тижшв щоденного прийому 10 мг дапагтфлозину, порiвняно з групою плацебо [16].
За даними вщкритого рaндомiзовaного дослiдження з активним контролем, в якому пащенти з ЦД2 приймали емпaглiфлозин або стандартну терашю (n= 32 / 19), шсля 12 тижшв лшування емпaглiфлозином було виявлено тдвищення кампестеролу - плазмового маркера всмоктування холестерину, на вщмшу вщ контрольно!' групи. Пiсля лшування емпaглiфлозином у пaцiентi, якi не приймали статишв, значно знизився рiвень латостеролу -маркера синтезу холестерину в плазмг Змiни кампестеролу в плaзмi позитивно корелювали зi змшами ХС-ЛПВЩ, iндуковaними iнгiбiтором НЗКТГ2 [17].
Висновки.
Таким чином, шпбггори НЗКТГ2 знижують рiвень глюкози, масу тiла та кров'яний тиск, що е важливими умовами забезпечення захисту серцево-судинно1 системи. 1нпбування НЗКТГ2 мае помiрний вплив на лшщний профiль, зокрема пiдвищуе рiвень антиатерогенного холестерину ЛПВЩ, але разом з тим часто спостерпаеться шдвищення кшькосп ХС-ЛПНЩ -вiдомого фактора ризику ССЗ. Дослщження показали, що шдвищення рiвня ХС-ЛПНЩ може бути пов'язане зi збiльшенням вироблення печшкою та зниженням катаболiзму ЛПНЩ, що вщбуваеться за участi рецепторiв ЛПНЩ (апоЕ/В-100 рецепторiв) на мембранах кттин. Пiдвищений рiвень холестерину ЛПВЩ i зниження рiвня триглiцеридiв пiд впливом ЩЗКТГ2, очевидно, пов'язанi з покращенням чутливостi до iнсулiну та збшьшенням лiполiзу завдяки посиленню активностi лшопротешлшаз. Лiпiднi ефекти iнгiбiторiв НЗКТГ2 додатково модулюються фоновою терашею iнсулiном, шшими протидiабетичними препаратами та статинами [19, 33]. Припускають, що шпб^ори НЗКТГ2 можуть бути перспективними агентами для пригшчення «жадiбниx» органiв та lx захисту [15].
Iнгiбiтори НЗКТГ2 впливають на лшщний обмiн на кшькох рiзниx рiвняx. Вони зменшують накопичення лiпiдiв у вiсцеральному жирi, регулюють рiвень лшопроте1шв у сироватцi кров^ сприятливо змiнюють спiввiдношення частинок ЛПНЩ рiзного розмiру, впливають на Р-окислення та транспортування лiпiдниx молекул у кттинах, змiщують використання субстратiв у бш переважного окислення кетонових тш, якi е бiльш ефективними в метаболiзмi мiокарда, а при lx утатзаци створюеться менше активних форм кисню. Hi позитивнi змiни в метаболiзмi лiпiдiв можуть протидiяти шдвищенню рiвня ЛПНЩ [35]. Szekeres Незначш змiни лiпiдного профiлю, що спостертаються у пацiентiв, якi отримували шпб^ори НЗКТГ2, компенсуються надзвичайно широким дiапазоном корисних плейотропних меxанiзмiв, якi, ймовiрно, пояснюють значну кардiоренальну користь цих препаратiв. Крiм того, виявлено, що шдвищення загального рiвня ХС-ЛПНЩ може супроводжуватись перерозподшом субфракцiй ЛПНЩ на користь менш атерогенних великих плавучих часточок та одночасним шдвищенням вмюту кардюпротекторних фракцш ХС-ЛПВЩ.
Л1ТЕРАТУРА
1. Barreto, J., Karathanasis, S. K., Remaley, A., & Sposito, A. C. (2021). Role of LOX-1 (Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor 1) as a Cardiovascular Risk Predictor: Mechanistic Insight and Potential Clinical Use. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 41(1), 153-166. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315421
2. Basu, D., Huggins, L. A., Scerbo, D., Obunike, J., Mullick, A. E., Rothenberg, P. L., Di Prospero, N. A., Eckel, R. H., & Goldberg, I. J. (2018). Mechanism of increased LDL (Low-Density Lipoprotein) and decreased triglycerides with SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) inhibition. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 38(9), 2207-16. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.311339
3. Bennett, J., Stevens, G., Mathers, C. D. & Bonita, R. (2018) NCD Countdown 2030: worldwide trends in non-communicable disease mortality and progress towards sustainable development goal target 3.4. The Lancet. 392(10152), 1072-1088. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31992-5
4. Briand, F., Mayoux, E., Brousseau, E., Burr, N., Urbain, I., Costard, C., Mark, M., & Sulpice, T. (2016). Empagliflozin, via switching metabolism toward lipid utilization, moderately increases LDL cholesterol levels through reduced LDL catabolism. Diabetes, 65(7), 2032-2038. https://doi.org/10.2337/db16-0049
5. Brunton S. A. (2015). The potential role of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors in the early treatment of type 2 diabetes mellitus. International journal of clinical practice, 69(10), 1071 -1087. https://doi.org/10.1111/ijcp. 12675
6. Cai, T., Gao, Y., Zhang, L., Yang, T., & Chen, Q. (2020). Effects of different dosages of Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors on lipid levels in patients with type 2 diabetes mellitus: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine, 99(29), e20735. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000020735
7. Cha, S. A., Park, Y. M., Yun, J. S., Lim, T. S., Song, K. H., Yoo, K. D., Ahn, Y. B., & Ko, S. H. (2017). A comparison of effects of DPP-4 inhibitor and SGLT2 inhibitor on lipid profile in patients with type 2 diabetes. Lipids in health and disease, 16(1), 58. https://doi.org/10.1186/s12944-017-0443-4
8. Chen, Y., Hamidu, S., Yang, X., Yan, Y., Wang, Q., Li, L., Oduro, P. K., & Li, Y. (2022). Dietary supplements and natural products: an update on their clinical effectiveness and molecular mechanisms of action during accelerated biological aging. Frontiers in genetics, 13, 880421. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.880421
9. Dar, S., Siddiqi, A. K., Alabduladhem, T. O., Rashid, A. M., Sarfraz, S., Maniya, T., Menezes, R. G., & Almas, T. (2022). Effects of novel glucose-lowering drugs on the lipid parameters: A systematic review and meta-analysis. Annals of medicine and surgery, 2012, 77, 103633. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2022.103633
10. de Mortanges P. A., Salvador, D., Jr, Laimer, M., Muka, T., Wilhelm, M., & Bano, A. (2021). The role of SGLT2 Inhibitors in atherosclerosis: a narrative mini-review. Frontiers in pharmacology, 12, 751214. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.751214
11. Fadini, G. P., Bonora, B. M., Zatti, G., Vitturi, N., Iori, E., Marescotti, M. C., Albiero, M., & Avogaro, A. (2017). Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on HDL cholesterol, particle size, and cholesterol efflux capacity in patients with type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Cardiovascular diabetology, 16(1), 42. https://doi.org/10.1186/s12933-017-0529-3
12. Faraj M. (2020). LDL, LDL receptors, and PCSK9 as modulators of the risk for type 2 diabetes: a focus on white adipose tissue. Journal of biomedical research, 34(4), 251-259. https://doi.org/10.7555/JBR.34.20190124
13. Gent, J., & Braakman, I. (2004). Low-density lipoprotein receptor structure and folding. Cellular and molecular life sciences: CMLS, 61(19-20), 2461-2470. https://doi.org/10.1007/s00018-004-4090-3
14. Hayashi, T., Fukui, T., Nakanishi, N., Yamamoto, S., Tomoyasu, M., Osamura, A., Ohara, M., Yamamoto, T., Ito, Y., & Hirano, T. (2017). Dapagliflozin decreases small dense low-density lipoprotein-cholesterol and increases high-density lipoprotein 2-cholesterol in patients with type 2 diabetes: comparison with sitagliptin. Cardiovascular diabetology, 16(1), 8. https://doi.org/10.1186/s12933-016-0491-5
15. Itoh, H., Tanaka, M. "Greedy Organs Hypothesis" for sugar and salt in the pathophysiology of non-communicable diseases in relation to sodium-glucose co-transporters in the intestines and the kidney. Metabolism Open. 2022, 13,100169. doi: 10.1016/j.metop.2022.100169
16. Jiang, A., Feng, Z., Yuan, L., Zhang, Y., Li, Q & She Y. (2021) Effect of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors on the levels of serum asprosin in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Diabetology & Metabolic Syndrome, 13, 34. https://doi.org/10.1186/s13098-021-00652-5
17. Jojima, T., Sakurai, S., Wakamatsu, S., Iijima, T., Saito, M., Tomaru, T., Kogai, T., Usui, I., & Aso, Y.
(2021). Empagliflozin increases plasma levels of campesterol, a marker of cholesterol absorption, in patients with type 2 diabetes: Association with a slight increase in high-density lipoprotein cholesterol. International journal of cardiology, 331, 243-248. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2021.01.063
18. Kersten S. (2021). Role and mechanism of the action of angiopoietin-like protein ANGPTL4 in plasma lipid metabolism. Journal of lipid research, 62, 100150. https://doi.org/10.1016/j.jlr.2021.100150
19. Lazarte, J., Kanagalingam, T., & Hegele, R. A. (2021). Lipid effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. Current opinion in lipidology, 32(3), 183-190. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000751
20. Leren T. P. (2014). Sorting an LDL receptor with bound PCSK9 to intracellular degradation. Atherosclerosis, 237(1), 76-81. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2014.08.038
21. Ljungberg, J., Holmgren, A., Bergdahl, I. A., Hultdin, J., Norberg, M., Naslund, U., Johansson, B., & Soderberg, S. (2017). Lipoprotein(a) and the Apolipoprotein B/A1 ratio independently associate with surgery for aortic stenosis only in patients with concomitant coronary artery disease. Journal of the American Heart Association, 6(12), e007160. https://doi.org/10.1161/JAHA.117.007160; 6:e00
22. Mach, F., Baigent, C., Catapano, A. L, Koskinas K., C, Casula, M., Badimon L, Chapman J., De Backer, G., Delgado V. & Ference B. A. (2020). 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal, 41(1), 111-188. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455
23. Martinez, R., Lloyd-Sherlock, P., Soliz, P., Ebrahim, S., Vega, E., Ordunez, P., & McKee, M. (2020). Trends in premature avertable mortality from non-communicable diseases for 195 countries and territories, 1990-2017: a population-based study. The Lancet. Global health, 8(4), e511-e523. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30035-8
24. Mazhar, F., & Haider, N. (2016). Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 enzyme inhibitors: An emerging new therapeutic option for the treatment of dyslipidemia. Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics, 7(4), 190-193. https://doi.org/10.4103/0976-500X.195906
25. Mega, J. L., Stitziel, N. O., Smith, J. G., Chasman, D. I., Caulfield, M., Devlin, J. J., Nordio, F., Hyde, C., Cannon, C. P., Sacks, F., Poulter, N., Sever, P., Ridker, P. M., Braunwald, E., Melander, O., Kathiresan, S., & Sabatine, M. S. (2015). Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet (London, England), 385(9984), 2264-2271. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61730-X
26. Mironov, A. A. & Beznoussenko, G. V. Opinion: On the way towards the new paradigm of atherosclerosis
(2022). International Journal of Molecular Sciences., 23(4), 2152; https://doi.org/10.3390/ijms23042152
27. Mortensen, M. B., & Nordestgaard, B. G. (2020). Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70-100 years: a contemporary primary prevention cohort. Lancet (London, England), 396(10263), 1644-1652. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32233-9
28. Neal, B., Perkovic, V., & Matthews, D. R. (2017). Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 diabetes. The New England journal of medicine, 377(21), 2099. https://doi.org/10.1056/NEJMc1712572
29. Nicholls M. (2019) Michael S. Brown and Joseph L. Goldstein were jointly awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine 1985 'for their discoveries concerning the regulation of cholesterol metabolism'. European Heart Journal, 40(42), 3447-49. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz723
30. Ptaszynska, A., Hardy, E., Johnsson, E., Parikh, S., & List, J. (2013). Effects of dapagliflozin on cardiovascular risk factors. Postgraduate medicine, 125(3), 181-189. https://doi.org/10.3810/pgm.2013.05.2667
31. Ramakrishnan, G., Aijuman, A., Suneja, S., Das, C., Chandra, N. (2012) The association between insulin and low-density lipoprotein receptors. Diabetes & Vascular Disease Research 9(3),196-204. DOI:10.1177/1479164111430243
32. Rau, M., Thiele, K., Korbinian Hartmann, N. U., Möllmann, J., Wied, S., Böhm, M., Scharnagl, H., März, W., Marx, N., & Lehrke, M. (2021). Effects of empagliflozin on lipoprotein subfractions in patients with type 2 diabetes: data from a randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis, 330, 8-13. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2021.06.915
33. Rader, D. J. Effect of insulin resistance, dyslipidemia, and intra-abdominal adiposity on the development of cardiovascular disease and diabetes mellitus. The American journal of medicine, 120(3, Suppl 1), S12-S18. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2007.01.003
34. Sniderman, A. D., Lamarche, B., Contois, J. H., & de Graaf, J. (2014). Discordance analysis and the gordian knot of LDL and non-HDL cholesterol versus apoB. Current opinion in lipidology, 25(6), 461-467. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000127
35. Szekeres, Z., Toth, K., & Szabados, E. (2021). The Effects of SGLT2 Inhibitors on lipid metabolism. Metabolites, 11(2), 87. https://doi.org/10.3390/metabo11020087
36. Titov, V. N., Shirinsky, V. P. (2016) Insulin resistance: the conflict between biological settings of energy metabolism and human lifestyle (a glance at the problem from evolutionary viewpoint). Diabetes mellitus, 9(4), 286-294. (In Russ.). DOI:10.14341/7959
37. Wanner, C., Inzucchi, S. E., Lachin, J. M., Fitchett, D., von Eynatten, M., Mattheus, M., Johansen, O. E., Woerle, H. J., Broedl, U. C., Zinman, B., & EMPA-REG OUTCOME Investigators (2016). Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. The New England journal of medicine, 375(4), 323334. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1515920
38. Yadav, K., Sharma, M., & Ferdinand, K. C. (2016). Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors: Present perspectives and future horizons. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases: NMCD, 26(10), 853-862. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2016.05.006
39. Zheng, K. H., Arsenault, B. J., Kaiser, Y., Khaw, K. T., Wareham, N. J., Stroes, E., & Boekholdt, S. M. (2019). ApoB/apoA-I Ratio and Lp(a) associations with aortic valve stenosis incidence: insights from the EPIC-Norfolk prospective population study. Journal of the American Heart Association, 8(16), e013020. https://doi.org/10.1161/JAHA. 119.013020
40. Zheng, K. H., Tsimikas, S., Pawade, T., Kroon, J., Jenkins, W., Doris, M. K., White, A. C., Timmers, N., Hjortnaes, J., Rogers, M. A., Aikawa, E., Arsenault, B. J., Witztum, J. L., Newby, D. E., Koschinsky, M. L., Fayad, Z. A., Stroes, E., Boekholdt, S. M., & Dweck, M. R. (2019). Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids promote valve calcification in patients with aortic stenosis. Journal of the American College of Cardiology, 73(17), 2150-2162. https://doi.org/10.1016/jjacc.2019.01.070
41. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J. M., Fitchett, D., Bluhmki, E., Hantel, S., Mattheus, M., Devins, T., Johansen, O. E., Woerle, H. J., Broedl, U. C., Inzucchi, S. E., & EMPA-REG OUTCOME Investigators (2015). Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. The New England journal of medicine, 373(22), 2117-2128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720
