CC BY
9ЗАСТОСУВАННЯ 1НГ1Б1ТОР1В 80ЬТ-2 ДЛЯ КОРЕКЦП ПРОЯВ1В Г1ПЕРУРИКЕМП ТА НИРКОВО1 ДИСФУНКЦЙ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ Д1АБЕТ 2 ТИПУ
Корпачев В. В., доктор мед. наук, професор Зшич О. В., доктор мед. наук Кушнарьова Н. М. Прибила О. В. Ковальчук А. В.
Украгна, м. Кигв
ДУ «1нститут ендокринологИ' та обм1ну речовин ¡м. В.П.Ком1саренка» DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/12072018/6028
ARTICLE INFO
Received: 22 May 2018 Accepted: 30 June 2018 Published: 12 July 2018
KEYWORDS
type 2 diabetes;
sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor (SGLT2); visceral adiposity index; urinary albumin-to-creatinine ratio; uricemia.
ABSTRACT
The study showed a positive effect of inhibitor SGLT2 dapaglyflozine in patients with type 2 diabetes on the indicators that characterize the risk and simultaneously act as pathogenetic factors for the development of cardiovascular and renal complications. In particular, decreased uricemia, decreased renal excretion of albumin were revealed, which contributed to lowering blood pressure. The treatment effect depended on the gender of patients and on the initial morphological and functional characteristics of abdominal fat tissue assessed using visceral adiposity index. Under the influence of treatment, decline in the urinary albumin-to-creatinine ratio was observed both in subgroups of patients with baseline microalbuminuria and with macroalbuminuria (by 28-35%).
Citation: Корпачев В. В., Зшич О. В., Кушнарьова Н. М., Прибила О. В., Ковальчук А. В. (2018) Zastosuvannia Inhibitoriv Sglt-2 Dlia Korektsii Proiaviv Hiperurykemii ta Nyrkovoi Dysfunktsii u Khvorykh na Tsukrovyi Diabet 2 Typu. World Science. 7(35), Vol.4. doi: 10.31435/rsglobal_ws/12072018/6028
Copyright: © 2018 Корпачев В. В., Зшич О. В., Кушнарьова Н. М., Прибила О. В., Ковальчук А. В. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ. Невпинне зростання захворюваност на цукровий дiабет (ЦД) 2 типу у всьому свт сьогодш становить значну медико-сощальну проблему у зв'язку з важкими наслщками для здоров'я, працездатносп, тривалост та якост життя хворих. Якщо в 2017 р. частку людей, яю страждають на дiабет, оцшювали в 8,8%, то в 2045 рощ прогнозуеться збшьшення цього показника до 9,9% [Ogшtsova 2017].
Вщомо, що хворi на ЦД 2 типу належать до групи високого ризику серцево-судинних i ниркових дисфункцш, вiдомi фактори ризику яких включають пперглшемда, дислшщемда, пперпродукщю сечово! кислоти, що часто супроводжуеться артерiальною гiпертензiею та альбумiнурiею, тому боротьба з цими чинниками е критично важливою для зменшення ризику ускладнень ЦД ^и 2016, Kuwabara 2018, Хш 2018].
Захворювання на ЦД 2 типу, що розвиваеться на основi синдрому шсулшорезистентносп, викликае порушення всiх ланок метаболiзму, у тому числi змши лiпiдного та пуринового обмiнiв. Опублшовано численнi результати вивчення взаемозв'язку топографп жирово! тканини i метаболiчних порушень, на пiдставi яких ожирiння та переважний абдомшальний розподiл жирово! тканини можна розглядати як маркер ризику розвитку серцево-судинних захворювань, гшерурикеми та ускладнень ЦД2 типу [КштаИ 2017]. Змши обмiну пуринiв, що розвиваються
паралельно з дисметаболiзмом лiпiдiв, займають вагоме мюце серед метаболiчних порушень при ЦД 2 типу [Ekiz-Bilir 2017, Wei 2016]. Ешдемюлопчними проспективними дослiдженнями доведено взаемозалежнють мiж гiперурикемieю, ожирiнням, розвитком атеросклерозу, ризиком гшертезп, ССЗ та хронiчних ниркових дисфункцiй [Kuwabara 2017, 2018].
Останшм часом в ктшчних дослiдженнях використовуеться новий пiдхiд до визначення морфологи абдомшально! жирово! тканини та !! функци шляхом розрахунку шдексу вiсцерального ожирiння (1ВО) (Visceral Adiposity Index - VAI). Цей шдекс використовуе як антропометричш вимiри (iндекс маси тiла - 1МТ, об'ем тали - ОТ), так i метаболiчнi параметри (триглiцериди - ТГ, лшопротещи високо! щiльностi - ЛПВЩ), тобто одночасно враховуе характер розташування та функцiональнi особливостi жирово! тканини [Amato 2010, 2014]. Показано, що 1ВО, на вiдмiну вщ попереднiх сурогатних маркерiв, добре корелюе зi ступенем iнсулiнорезистентностi, кардiометаболiчним ризиком та ЦД 2 типу [Farzad 2012, Mohammadreza 2012], що робить цей шдекс щнним iнструментом для штегрально! оцiнки стану лiпiдного обмшу в процесi терапи протидiабетичними засобами, яю впливають на стан лшщного обмiну та утворення вiсцерально! жирово! тканини. Крiм того, методами регресшного аналiзу показана сильна асоцiацiя мiж 1ВО та рiвнем урикеми (OR 6,93; 95% CI 5,79-8,29), яка зберпалась незалежно вiд вiку, стал та метаболiчного фенотипу [Dong 2017].
Дапагтфлозш - потужний i високоселективний шпбггор натрiй-глюкозного котранспортера (Sodium-Glucose Co-transporter-2 - SGLT-2), дiя якого пов'язана зi зниженням реабсорбци глюкози в проксимальних ниркових канальцях. В рандомiзованих контрольованих клiнiчних дослiдженнях показано, що введення дапаглiфлозiну призводило до зменшення частоти серцево-судинних ускладнень та смертносп у хворих на ЦД 2 типу з порiвняно з використанням шших цукрознижувальних засобiв або плацебо, що пов'язують переважно з гемодинамiчними ефектами глiфлозинiв [Abdul-Ghani 2016, Birkeland 2017, Usman 2018, Zinman 2015], зокрема з впливом на артерiальний тиск [Reed 2016, Shin 2016, Sjöstrom 2015, Yanaia 2016]. У хворих на ЦД 2 типу мфлозини, окрiм цукрознижувального ефекту, викликали дозозалежне зниження маси тiла внаслщок осмотичного дiуретичного ефекту i втрати калорш за рахунок глюкозурп [Kim 2012, Nisly 2013, Vallon 2015].
Дослщження впливу iнгiбiторiв SGLT2 на лшщний спектр у бiльшостi випадюв виявило достовiрне пiдвищення рiвня ХС-ЛПВЩ, що супроводжувалось незначним збiльшенням ХС-ЛПНЩ [Abdul-Ghani 2016, Neal 2017, Sinclair 2014]. Так, пiсля 24-тижневого тижнiв спостерiгали пiдвищення ХС-ЛПВЩ (на 0,13 ммоль/л; 95% CI, 0,08-0,18) та ХС-ЛПНЩ (на 0,03 ммоль/л; 95% CI, 0,13-0,20) [Cha 2017]. В шших роботах не виявлено змш рiвня цих показниюв у людей [Fadini 2017, Wang 2016], проте в експеримент на тваринах вщзначено, що помiрне збiльшення ХС-ЛПНЩ та вшьних жирних кислот i кетонових тiл пов'язано зi зниженням експреси рецепторiв ЛПНЩ гепатоцитiв та переключенням енергетичного метаболiзму на утилiзацiю лшщв [Brousseau 2016]. В окремих роботах у хворих на ЦД 2 типу тд впливом мфлозишв зафшсовано зниження триглiцеридiв плазми на rai пiдвищення iнсулiночутливостi та полiпшення функци бета-клiтин [Abdul-Ghani 2016, Bando 2016, Ferrannini 2014, Sinclair 2014]. В систематичному оглядi рандомiзованих контрольованих дослщжень [Y. Wang et al., 2016] повщомляеться, що при порiвняннi ефекпв iнгiбiторiв SGLT2 проти плацебо, чотири випробування (1153 учасники) виявили змши загального рiвня холестерину, 7 дослщжень (2288 учасникiв) зафiксували змiни в порiвняннi з початковим рiвнем ХС-ЛПВП та ЛПНП, а 8 дослщжень (2524 учасники) зауважили змiни рiвня триглiцеридiв [Wang 2016].
Серед корисних позаглiкемiчних ефектiв iнгiбiторiв SGLT2 вщзначаегься глюкозозалежне зменшення реабсорбци уратiв [Kaku 2014, Vallon 2015, Zhao 2018]. Урикозурична дiя глiфлозинiв зумовлена впливом на трансмембранш транспортери глюкози та ура^в - SGLT-2 i GLUT9. Останнш е представником сiмейства транспортерiв глюкози, який переносить одночасно гексозу (фруктозу) i урати, об'еднуючи процеси екскреци вуглеводiв та пуринових похщних [Vallon 2011, Long 2015]. Показано, що щоденний однократний прийом рiзних доз дапаглiфлозину (вiд 2,5 до 50,0 мг) впродовж 12 тижшв знижував концентращю СК в сироватщ кровi хворих на 1 мг/дл, при цьому виявлено негативну кореляцшну залежнiсть мiж рiвнями урикеми, глшемп натще та HbA1c [Ekiz-Bilir 2017]. Мошторинг гiпоурикемiчного та гiперурикозуричного ефекпв iнгiбiторiв SGLT2 вважають важливим для оцшки ефективностi комплексно! протидiабетично!' терапи [Birkeland 2017, Usman 2018].
В результат аналiзу даних багатьох рандомiзованих плацебо-контрольованих клiнiчних дослiджень, зокрема EMPA-REG OUTCOME [Scheen 2017], CANVAS [Neal 2017], отримано докази того, що шпбування SGLT-2 за допомогою препарапв з групи мфлозишв може
спpaвляти як кapдiовaзопpотeктоpнy, тaк i peнопpотeктоpнy дда [Borg 2017, Cherney 2017, Dekkers 2018, Kivimäki 2017, Monami 2014, Plutzky 2018, Vallon 2014, Zhao 2018]. ^^a^, що iнгiбiтоpи SGLT-2 можуть зaпобiгaти поpyшeнню клубочково1' фiльтpaцiï тa змeншyвaти стyпiнь aльбyмiнypiï у тащент1в iз зaxвоpювaннями ниpок, яю пов'язaнi з дiaбeтом, що можe пояснювaтися посилeнням тyбyло-гломepyляpного звоpотного зв'язку, знижeнням внyтpiшньогломepyляpного тиску з супутшм клiнiчно нeзнaчyщим змeншeнням оцiнювaноï швидкосп клубочково1' фiльтpaцiï (ШКФ) тa змeншeнням гiпepфiльтpaцiï [Fioretto 2016, Petrykiv 2017]. Вaжливими мexaнiзмaми цього явищa можуть бути змши мiсцeвого тa системного стyпeня aктивaцiï peнiн-aльдостepон-aнгiотeнзиновоï систeми i змiнa ниpкового мeтaболiзмy в та^ямку викоpистaння бiльш eфeктивниx eнepгeтичниx сyбстpaтiв, тaкиx як кeтоновi тiлa [De Nicola 2014, Gilbert 2014, Inzucchi 2015]. Kpiм того, виявлeно, що лiкyвaння iнгiбiтоpaми SGLT-2 пpиводить до знижeння внyтpiшньоpeнaльного зaпaлeння, подiбно до того, що спостepiгaeться пpи зaстосyвaннi блокaтоpiв peцeптоpiв aнгiотeнзинy, a тaкож можe нaдaвaти додaтковi пpотизaпaльнi eфeкти, коли поеднуеться з iнгiбiтоpaми aнгiотeнзинпepeтвоpюючого фepмeнтy (АПФ) [Dregan 2017]. Позитивш eфeкти iнгiбiтоpiв SGLT-2 нa piзнi aспeкти фyнкцiï ниpок pоблять ïx пpивaбливими для лiкyвaння пaцieнтiв i дiaбeтичими поpyшeннями фyнкцiï ниpок [Terami 2014].
Метою роботи було оxapaктepизyвaти eфeктивнiсть комплeксного лiкyвaння з зaстосyвaнням iнгiбiтоpiв SGLT-2 (дaпaглiфлозинy) щодо впливу нa покaзники вyглeводного обмiнy, лiпiдного спeктpy тa piвня ypикeмiï xropMx ЦД 2 типу в зaлeжностi вiд iндeксy вiсцepaльного ожиpiння, a тaкож нa paннi пpояви н^ково!' дисфyнкцiï (вiдношeння MAУ / ^earam^.
Результати. Oбстeжeно 63 xвоpиx m ЦД 2 типу (з нж 38 жшок i 25 чоловЫв) вiком бiльшe зa 45 pокiв (55,5±8,3 p.). Kpитepiï включeння: дiaгноз ЦД 2 типу, встaновлeний бiльшe нiж зa 6 мiсяцiв до почaткy дослiджeння; пpийом пpeпapaтiв iнгiбiтоpiв АПФ пpотягом нe мeншe 6 мсящв, вiдсyтнiсть лiпiдокоpeгyвaльноï тepaпiï ^отягом pокy. Kpитepiï виключeння: нaявнiсть aктивниx зaпaлювaльниx пpоцeсiв, знижeння швидкостi клубочково1' фiльтpaцiï нижчe 60 мл/xв/1,73 м2, нeконтpольовaнa гiпepтeнзiя, що потpeбyвaлa змши aнтигiпepтeнзивноï тepaпiï. Tpивaлiсть зaxвоpювaння m ЦД 2 типу стaновилa 8,5±6,1 pокiв (M±g). Всi пaцieнти мaли нaдмipнy мaсy тiлa aбо помipнe ожиpiння (IMT 31,3±5,4 кг/м2, M±o) тa дeкомпeнсовaний стaн вyглeводного обмшу (piвeнь глiкозильовaного гeмоглобiнy HbA1c сгановив 8,1±0,9 %, M±g).
У вж пaцieнтiв нa почaткy дослiджeння тa чepeз 12 тижнiв лiкyвaння (10 мг дaпaглiфлозинy (Фоpксигa) один paз нa дeнь) вимipювaлись: мaсa ™a, зpiст, об'ем тaлiï (OT), товщита жиpовоï склaдки (ТЖС), систолiчний i дiaстолiчний apтepiaльний тиск (САТ i ДАТ), визнaчaлaсь концeнтpaцiя HbA1c в ^ов^ aльбyмiнy тa кpeaтинiнy в течь В сиpовaтцi кpовi тащент1в нaтщe визнaчaли концeнтpaцiю зaгaльного xолeстepинy (ХС), тpиглiцepидiв (ТГ), ХС л^^оте^в високо1' щiльностi (ЛПВЩ), ХС л^^оте^в низько1' щiльностi (ЛПНЩ), piвeнь течовох' кислоти. 3a вiдомими фоpмyлaми pозpaxовyвaли iндeкс мaси тiлa (IMT, кг/м2), вiсцepaльного ожиpiння (IВO) для чоловшв i жшок [Amato 2010], у 43 тащент1в додaтково pозpaxовyвaлaся швидкiсть клубочково1' фiльтpaцiï (ШКФ) тa вiдношeння aльбyмiн / кpeaтинiн в течх) [Levey 2012].
Для вж кiлькiсниx пapaмeтpiв пepeвipяли вiдповiднiсть фaктичного pозподiлy pядiв дaниx пapaмeтpaм ноpмaльного pозподiлy зa кpитepieм Шaпipо-Уiлкa. У випaдкy вiдxилeння вiд ноpмaльного pозподiлy, для стaтистичноï обpобки peзyльтaтiв викоpистaнi нeпapaмeтpичнi мeтоди вapiaцiйноï стaтистики (мeдiaнa тa пepцeнтилi) a тaкож ^rneptó Maннa-Уiтнi для нeзaлeжниx вибоpок. ^araerm^ знaчимiсть piзницi встaновлeнa нa piвнi <0,05% (p<0,05).
В peзyльтaтi пpовeдeниx дослiджeнь у всix обстeжeниx жшок виявлeно aбдомiнaльний тип pозподiлy ж^у, з ниx у 30% бyлa нaдлишковa мaсa тiлa (HMT), a у peшти мaло мiсцe зaгaльнe ожиpiння. Cepeд чоловiкiв aбдомiнaльнe ож^шня спостepiгaлось у 60% випaдкiв, ^и цьому зyстpiчaлись piзнi вapiaнти поедшння зaгaльного тa aбдомiнaльного ожиpiння. ^a^mm у всix пaцieнтiв вiдзнaчeно пiдвищeний apтepiaльний тиск (вищe зa 140/80 мм p^CT.). Гiпepypикeмiю (ГУ), тобто концeнтpaцiю СК в сиpовaтцi кpовi вищe зa 420 мкмоль/л у чоловшв тa вищe зa 360 мкмоль/л у жшок [Feig 2008] виявлeно у 28 тщенпв (15 чоловшв i 13 жшок).
Oбстeжeниx пaцieнтiв, окpeмо чоловiкiв i жшок, було pоздiлeно нa 2 ^упи в зaлeжностi вiд знaчeння ffiO (тaбл. 1, 2): з вщносно низьким IВO (<3) тa з високим ffiO (>3), що свщчить пpо дисфyнкцiю жиpовоï ткaнини [Amato 2014].
Taönu^ 1. KmmKo-naöopaTOpm noKa3HHKH b rpynax nonoBiraB, xBopux Ha Hfl 2 THny, 3 pi3HHM 3HaneHHHM iHgeKcy Bic^parnHoro o^upiHHa (IBO) b npo^ci niKyBaHHa ganarai$no3HHoM (M±m)
noKa3HHKH HH3bKHM IBO (n = 14) BhcokhM IBO (n = 1 0
y nonoBiKiB flo nicna A flo nicna A
niKyBaHHH niKyBaHHa mKyBaHHH niKyBaHHa
IBO 1,67±0,10 1,69±0,14 0,02 4,7±0,58# 3,29±0,21* -1,41
IMT, Kr/M2 29,6±1,32 27,3±1,23 -2,3 35,6±1,15# 32,2±1,50* -3,4
OT, cm 94,2±1,42 93,1±1,56 -1,1 109,7±5,8# 107,3±6,7 -2,4
Tob^. n/m CK^agKH, mm 18,0±3,39 17,8±3,25 -0,2 31,25±2,5# 29,55±3,23 -1,7
rmKeMia HET^e, MMonb/n 8,84±0,47 7,51±0,31* -1,33 9,32±0,61 7,58±0,52* -1,74
HbA1c, % 8,69±0,35 7,56±0,22* -1,13 9,17±0,30 8,20±0,32* -0,97
XoneciepHH, MMonb/n 4,69±0,52 4,55±0,68 -0,14 5,23±0,45 4,57±0,89 -0,66
Tpura^epugH MMonb/n 1,75±0,22 1,54±0,13 -0,21 2,89±0,24# 2,12±0,13* -0,77
XC-JnB^, MMojb/n 1,08±0,07 1,12±0,08 +0,04 0,98±0,06 1,05±0,07 +0,07
XC-JnH^, MMonb/n 2,58±0,14 2,62±0,25 +0,04 2,85±0,22 2,67±0,34 -0,18
XC-JnflH^, MMonb/n 1,37±0,08 0,97±0,07 -0,40 1,82±0,09# 1,31±0,07* -0,51
YpHKeMia, mkmoWh 375,9±15,5 341,3±26,4 -34,1 523,2±17,8# 460,6±16,3* -62,5
CAT, mm pi.ci. 158,4±3,7 141,3±3,5* -17,1 167,4±4,1 143,2±3,2* -24,2
flAT, mm pi.ci. 88,5±3,0 86,5±3,5 -2,0 93,0±2,2 85,5±3,9 -7,5
A - pi3HH^ noKa3HHKiB go i nicna niKyBaHHa (b ogHHH^x BHMipy цнх noKa3HHKiB);
* - BiporigHicTb pi3H^i Mm noKa3HHKaMH go i nicna niKyBaHHa (P <0,05);
# - BiporigHicTb рiзннцi Mm BHxigHHMH noKa3HHKaMH b 1-iM Ta 2-iM rpynax (P <0,05)
TaönH^ 2. KmmKO-naöopaTOpm noKa3HHKH b rpynax mhok, xBopux Ha Hfl 2 THny, 3 pi3HHM piBHeM iHgeKcy Bic^parnHoro o^upiHHa (IBO) b пpoцесi niKyBaHHa ganarai$n03HH0M (M±m)
noKa3HHKH HH3bKHM IBO (n = 20) BhcokhM IBO (n = 18)
y mhok flo nicna A flo nicna A
niKyBaHHa niKyBaHHa mKyBaHHa niKyBaHHH
IBO 2,36±0,24 1,52±0,39 -0,84 5,34±0,35# 3,97±0,45* -1,36
IMT, Kr/M2 29,3±1,8 27,1±1,3 -2,2 36,7±1,4# 32,5±1,2* -4,2
OT, cm 100,4±4,3 98,3±5,5 -2,1 109,0±4,9# 104,2±3,9 -4,8
Tob^. n/m CK^agKH, mm 26,4±2,4 25,3±3,0 -1,1 36,3±1,8# 34,8±2,3 -2,5
rmKeMia Hai^e, MMonb/n 7,96±1,35 6,59±1,23 -1,37 10,62±0,78# 8,54±0,37 -2,08
HbA1c, % 7,91±0,33 6,95±0,25* -0,95 9,46±0,33# 8,42±0,40* -1,04
XoneciepHH, MMonb/n 4,69±0,52 4,52±0,21 -0,17 5,23±0,50 4,75±0,59 -0,48
Tpura^epugH MMonb/n 1,54±0,22 1,27±0,22 -0,27 2,93±0,22# 2,24±0,21* -0,69
nnB^, MMonb/n 1,22± 0,07 1,27±0,06 +0,05 1,02±0,06 1,08±0,08 +0,06
Jll IH^,, MMonb/n 2,78±0,54 2,41±0,65 -0,37 3,38±0,42 2,91±0,33 -0,47
nnflH^, MMonb/n 0,79±0,11 0,66±0,09 -0,13 1,25±0,12# 0,85±0,05* -0,40
YpHKeMia, MKMonb/n 310,3±19,3 298,5±21,6 -11,5 439,0±18,6# 385,3±15,2* -53,7
CAT, mm pT.CT 144,9±3,04 134,6±3,0* -10,3 157,0±3,46# 145,3±3,33* -11,7
flAT, mm pT.CT 86,19±4,22 85,3±1,28 -0,89 87,7±2,45 85,9±2,41 -1,8
A - pi3HH^ noKa3HHKiB go i nicna niKyBaHHa (b ogHHH^x BHMipy цнx noKa3HHKiB);
* - BiporigHicTb piзннцi Mm noKa3HHKaMH go i nicna niKyBaHHa (P <0,05);
# - BiporigHicTb pi3HH^ Mm BHxigHHMH noKa3HHKaMH b 1-iM Ta 2-iM rpynax (P < 0,05)
3 Ta6nu^ 1 i 2 BugHO, ^o rpynu пацieнтiв ko^ho! craTi, Buginem 3a BenunuHoro IBO, Bigpi3Hanucb ogHa Big ogHol' 3a piBHeM hh3kh noKa3HHKiB, aK thx, ^o BxogaTb go ^opMynu po3paxyHKy IBO (IMT, OT, Tr), TaK i He3ane^Hux BenunuH, a caMe piBHa raiKeMÜ HaT^e, XC-nn^H^, piBHa ypuKeMii (P<0,05). npu цbомy b rpynax 3 bhcokhm IBO KmmKO-na6opaTopm xapaKTepucTHKH 6y.H ripmuMH (Manu 6i.bme BigxuneHHa Big hopmh), m^ b rpynax 3 HH3bKHM IBO. Цe CBignuTb npo Te, ^o nigBH^eHHa iHgeKcy IBO Bigo6pa^ae nopymeHHa He t№kh rnnigHux noKa3HHKiB, ane h TicHO noB'a3aHux 3 hhmh noKa3HHKiB Byr.eBogHoro Ta nypuHOBoro o6MiHy.
nicna 12 th^mb .iKyBaHHa 3 3acTocyBaHHaM iHri6iTopiB SGLT-2, Ha t. 3ara.bHoro noninmeHHa CTaHy KOMneHca^l 3axBoproBaHHa, y na^emiB 3 bhcokhm piBHeM IBO cnocrepiranocb gocTOBipHe 3HH^eHHa цbого iHgeKcy, ^o Big6yBanocb b ocHOBHOMy 3a paxyHOK 3HH^eHHa IMT Ta OT. y rpynax xBopux 3 HH3bKHM IBO He BuaB.eHO gocTOBipHux 3MiH IBO, IMT Ta mnigHux noKa3HHKiB. y Bcix rpynax 3HH3HBca piBeHb cucToninHoro AT.
KoH^mpa^a CK b cupoBa^i KpoBi HonoBiKiB i mhok gocTOBipHO 3HH3H.acb y oci6 3 bhcokhm IBO, ge nonaTKOBO cnocTepiranacb rinepypuKeMia Ha t. 3ara.bHoro Ta a6goMrnanbHoro o^upiHHa. 3MeHmeHHa cryneHa ry MO»e 6yTH n0B'a3aH0 3 rnri6yBaHHaM ganara$n03HH0M pea6cop6^l ypaTiB b hhpkobhx KaHanb^x, aKe Big6yBaeTbca napanenbHO 3 6.OKyBaHHaM HaTpiH-3a.e^Hux TpaHcnopTepiB raroKO3H. B rpynax 3 HH3bKHM IBO piBeHb BuxigHa KOH^mpa^a CK b cupoBa^i KpoBi HO.OBiKiB i mhok He nepeBH^yBana Me^i cTaTeBOi HopMH. OTpuMam pe3y.bTaTH ^ogo rinoypuKeMinHoro Ta rinoTerouBHoro e^eKTiB ganara$no3HHy, aKi npoaBnaroTbca napa.e.bHO go 3HH^eHHa IBO, BignoBigaroTb gaHHM .iTepaTypu, ge o6rpyHTOBaHO BHKopucraHHa iHgeKcy IBO b aKocTi MapKepa nopymeHHa o6MiHy ceHOBOi khc.oth Ta pu3HKy CC3 [Dong 2017, Kuwabara 2017, Zhao 2018].
3 o6cTe^eHux na^emiB 3 ЦЦ 2 Tuny, y rpyni 3 43 oci6 (28 mhok i 15 HonoBiKiB) 6y.o gocnig^eHO xapaKTepucTHKH hhpkoboi ^yHKujl Ha T.i .iKyBaHHa ganara$n03HH0M. Ha nonaTKy gocnig^eHHa y 6i.bmocTi пaцieнтiв (n=32, a6o 75%) Mana мicцe MiKpoa.b6yMiHypia (MAy), ^o BH3Hana.acb npu go6oBiH eKcKpeujl a.b6yMiHy ceni (UACR) y Me^ax Big 30 Mr/r go 300 Mr/r. y pemTH o6cTe^eHux (n=11, a6o 25%) 3a$iKc0BaH0 MaKpoa.b6yMmypiro (eкcкpeцa a.b6yMiHy >300 Mr/r). y Bcix na^emiB, He 3Ba^aronH Ha npuHoM aHTurinepTeH3HBHux 3aco6iB (iHri6iTopiB AnO a6o 6.0KaT0piB aHrioTerouHnepeTBoproronoro ^epMemy), Big3HaneHO noMipHy rinepTeroiro (CAT /flAT b cepegHbOMy 152 / 91 mm pT. ct).
nic.a 12 TH^HiB npuHoMy ganarai^.O3HHy y пaцieнтiв cnocrepiranocb noninmeHHa raiKeMinHoro Komponro, ^o npoaBH.ocb 3HH^eHHaM KOH^mpa^l HbA1c y nopiBHaHHi 3 BuxigHHM piBHeM npu6.H3HO Ha 0,5%, ^o y BigcoTKOBOMy po3paxyHKy cTaHOBHTb 6,1% (P<0,05) (Ta6.. 3). y xBopux He Big3HaneHO gocTOBipHoro 3MeHmeHHa Macu Tina (b cepegHbOMy -0,75 Kr, P>0,05), Ta IMT (-0,3 Kr/M2, P>0,05), npoTe He Big6y.oca TaKO^ i nigBH^eHHa цнx noKa3HHKiB. npu цbомy 6y.o Big3HaneHO HeBe.HKe 3MeHmeHHa cTyneHa a6goMrna.bHoro o^upiHHa, BHMiproBaHoro 3a o6caroM Ta.il, Ha 4 cm (-3,5%, P<0,05).
Ta6nu^ 3. ^HHaMiKa K.iHiKO-na6opaTopHux noKa3HHKiB y xBopux Ha 2 Tuny (n=43) b пpоцeci .iKyBaHHa ganarai$n03HH0M (M±m)
noKa3HHKH flo .iKyBaHHa Hepe3 4 TH^Hi npuHoMy ganarai$no3HHy Hepe3 12 TH^HiB npuHOMy ganarai^.O3HHy A
Aa6c A%
HbAlc, % 8,1±0,13 - 7,6±0,19* 0,5 -6,1
Maca Tina, Kr 84,4±0,83 83,8±0,90 83,62±0,58 -0,78 -0,92
OT, cm 113,5±1,04 112,3±1,10 109,1±0,89* -4 -3,52
IMT, Kr/M2 31,0±0,30 3,78±0,33 30,7±0,21 -0,3 -0,97
CAT, mm pt.ct. 152,0±1,37 150,4 ±1,45 144,4 ±1,12* -7,60 -5,0
^AT, mm pt.ct. 89,77±1,35 88,89±1,95 86,15±1,72 -3,62 -4,03
A - piзннцa noKa3HHKiB go i nicna .iKyBaHHa (b оgнннцax BHMipy цнx noKa3HHKiB); * - gocTOBipHa piзннцa noKa3HHKa nicna .iKyBaHHa 3 BuxigHHM piBHeM (P<0,05)
B пpоцeci .iKyBaHHa y na^emiB Big3HaneHO 3HanHe 3HH^eHHa cucToninHoro apTepia.bHoro TucKy (CAT) Ha 7,6 mm pt.ct., (P<0,001) ^o cK.a.o 0,5% Big BuxigHoro piBHa. He BuaB.eHO gocTOBipHoro 3HH^eHHa giacToninHoro TucKy (P>0,05).
Визначення показниюв нирково! функци в динамiцi лшування дапаглiфлозином показало, що достовiрне зменшення екскрецп альбумiну с сечею (на 33%, Р<0,01) спостерiгалось за вщсутност значущого зниження ШКФ (-3,5%, P>0,05), шо узгоджуеться з даними л^ератури [Petrykiv 2017]. Цi змiни добре вщображуе позитивна динамiка показника вщношення альбумшури до креатиншури (UACR), зниження якого спостерпалось вже через 4 тижш лiкування та залишалось стабшьним на 12му тижнi, складаючи 39% вщ вихiдного рiвня (табл. 4).
Таблиця 4. Вiдношення альбумiн/креатинiн в ce4i хворих на ЦД2 (n = 43) в динамiцi лшування дапаглiфлозином
Статистичний показник Вщношення альбушн/креатинш, мг/г
До лшування 4 тижш лшування 12 тижшв лшування
Мeдiана 75,0 47,5 50,0
Стандартне вщхилення (о) ±8,65 ±11,3 ±13,9
M±m 74,5±1,32 47,8±1,73* 50,2±2,12*
Мжмум 54,0 33,5 33,0
Максимум 167,0 127,0 128,0
А -40,0 (-23,9%) -39,0 (-23,3%)
А - рiзниця показниюв до i пiсля лiкування;
* - достовiрна рiзниця показника шсля лiкування з вихiдним piBHeM (P < 0,05)
Пщ впливом лшування спостерiгалися змiни вiдношення альбумiн/креатинiн в сечi у пiдгрупах пацieнтiв як iз початковою мiкроальбумiнурieю (-35,4%; P < 0,05), так i з макроальбумiнурiею (-28,3%; P<0,05). Частка пащенпв, у яких на 12му тижш лшування дапаглiфлозином екскрецiя альбумiну зменшилась принаймт на 30%, становила 49,5% (21 пащент). Вiдсоток пацiентiв, яю в результатi лiкування перейшли з категорп макроальбумшури до мшроальбумшури або нормоальбум^ри, становив 41% (18 оаб).
Таким чином, проведене дослiдження продемонструвало позитивний вплив застосування терапп шпбггором SGLT2 дапаглiфлозином на показники, що характеризують ризик та одночасно виступають патогенетичними чинниками розвитку серцево-судинних та ниркових ускладнень у хворих на ЦД 2 типу. Зокрема, виявлено зниження рiвня урикеми, нирково! екскрецi! альбумiну, артерiального тиску, що веде до ренопротекци. Ефект лшування залежав вiд початкових морфо-функцiональних характеристик вiсцерально! жирово! тканини, оцiнюваних за величиною iндексу вiсцерального ожирiння, а також вщ збереження фiльтрацiйно! функци нирок.
Висновки.
1. Застосування препарату з групи iнгiбiторiв натрiй-глюкозного котранспортера дапаглiфлозину у хворих на ЦД 2 типу з високим значенням шдексу вюцерального ожирiння (1ВО), на rai зниження рiвня глiкемi! та 1МТ, сприяло зниженню рiвня урикеми i систолiчного АТ, що може зменшити ризик серцево-судинних ускладнень.
2. У групах чоловiкiв i жшок з низьким рiвнем 1ВО не зафаксовано достовiрних змiн показниюв 1ВО та концентрацп СК в сироватщ кровi, яю вщ самого початку знаходились у межах норми.
3. У загальнш групi хворих на ЦД2 пiсля 12-тижневого курсу лшування дапаглiфлозином, на тлi зниження рiвня HbA1c, ступеня абдомiнального ожирiння та систолiчного артерiального тиску, спостерiгалось зменшення вщношення альбумiн / креатинiн в сечi (на 39%) без змiни швидкостi нирково! фiльтрацi!, що вказуе на ренопротекторний ефект препарату.
Л1ТЕРАТУРА
1. Abdul-Ghani M, Del Prato S, Chilton R, DeFronzo RA. SGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study // Diabetes Care. 2016; 39 (5): 717-725.
2. Amato MC, Giordano C, Galia M et al. Study Group: Visceral adiposity index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk // Diab. Care. 2010; 33: 920-922.
3. Amato MC, Giordano C. Visceral Adiposity Index: An Indicator of Adipose Tissue Dysfunction // Int J Endocr. 2014; 2014. Article ID 730827: 7 p.
4. Bando Y, Tohyama H, Aok K. Ipragliflozin lowers small, dense low-density lipoprotein cholesterol levels in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus // J Clin Translat Endocr. 2016; 6:1-7
5. Birkeland KI, J0rgensen ME, Carstensen B, et al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (9): 709-717.
6. Borg R, Persson F. Empagliflozin reduces albuminuria-a promise for better cardiorenal protection from the EMPA-REG OUTCOME trial // Ann Transl Med. 2017; 5 (23): 478.
7. Brousseau E, Burr N, Urbain I, et al. Empagliflozin, via Switching Metabolism Toward Lipid Utilization, Moderately Increases LDL Cholesterol Levels Through Reduced LDL Catabolism // Diabetes. 2016; 65: 2032-2038
8. Cha S-A, Park Y-M, Yun J-S. A comparison of effects of DPP-4 inhibitor and SGLT2 inhibitor on lipid profile in patients with type 2 diabetes // Lipids Health Dis. 2017; 16: 58.
9. Cherney DZI, Zinman B, Inzucchi SE, Koitka-Weber A, Mattheus M, von Eynatten M, Wanner C. Effects of empagliflozin on the urinary albumin-to-creatinine ratio in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease: an exploratory analysis from the EMPA-REG OUTCOME randomised, placebo-controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (8): 610-621.
10. De Nicola L, Gabbai FB, Liberti ME, Sagliocca A, Conte G, Minutolo R. Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors and prevention of diabetic nephropathy: targeting the renal tubule in diabetes // Am. J. Kidney Dis. 2014; 64: 16-24.
11. Dekkers CCJ, Wheeler DC, Sjostrom CD, Stefansson BV, Cain V, Heerspink HJL. Effects of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and Stages 3b-4 chronic kidney disease // Nephrol Dial Transplant. 2018 Jan 23 [Epub ahead of print]
12. Dong H, Xu Y, Zhang X, Tian S. Visceral adiposity index is strongly associated with hyperuricemia independently of metabolic health and obesity phenotypes // Sci Rep. 2017; 7, Article number: 8822.
13. Dregan A, Chowienczyk P, Molokhia M. Cardiovascular and type 2 diabetes morbidity and all-cause mortality among diverse chronic inflammatory disorders // Heart. 2017; 103 (23) :1867-1873.
14. Ekiz-Bilir B, Bulent Bilir B, Soysal-Atile L, E. Elbuken G. The relationship between serum uric acid and insulin resistance and sensitivity parameters in Turkish type 2 diabetes mellitus patients / // Endoc. Abstr. 2017; 49: EP446.
15. Fadini G, Bonora B, Zatti G, et al. Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on HDL cholesterol, particle size, and cholesterol efflux capacity in patients with type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial // Cardiovasc Diabetol. 2017; 16: 42.
16. Farzad H. Prognostic significance of the Complex "Visceral Adiposity Index" vs. simple anthropometric measures: Tehran lipid and glucose study // Cardiovasc. Diabetol. 2012; 1: 20.
17. Feig DL, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk // N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1811-1821.
18. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients // J Clin Invest. 2014 Feb;124(2):499-508.
19. Fioretto P, Zambon A, Rossato M, Busetto L, Vettor R. SGLT2 Inhibitors and the Diabetic Kidney // Diabetes Care. 2016; 39 Suppl 2: S165-171.
20. Gilbert RE Sodium-glucose linked transporter-2 inhibitors: potential for renoprotection beyond blood glucose lowering? // Kidney Int. 2014; 86: 693-700.
21. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C.SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: Proposed pathways and review of ongoing outcome trials // Diab Vasc Dis Res. 2015; 12 (2): 90-100.
22. Kaku K, Maegawa H, Tanizawa Y. et al. Dapagliflozin as monotherapy or combination therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: an open-label study // Diabetes Ther. 2014; 5 (2): 415-433.
23. Kim Y, Babu AR. Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2012; 5: 313-327.
24. Kivimaki M, Kuosma E, Ferrie JE, et al. Overweight, obesity, and risk of cardiometabolic multimorbidity: pooled analysis of individual-level data for 120 813 adults from 16 cohort studies from the USA and Europe // Lancet Public Health. 2017; 2 (6): e277-e285.
25. Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K et al. Uric Acid Is a Strong Risk Marker for Developing Hypertension From Prehypertension: A 5-Year Japanese Cohort Study // Hypertension. 2018; 71 (1): 78-86.
26. Kuwabara M, Niwa K, Hisatome I. Asymptomatic Hyperuricemia Without Comorbidities Predicts Cardiometabolic Diseases: Five-Year Japanese Cohort Study Hypertension // 2017; 69 (6): 1036-1044.
27. Levey AS. A decade after the KDOQI CKD guidelines // Am J Kidney Dis. 2012; 60 (5): 683-685.
28. Long W, Panwar P., Witkowska K. et al. Critical Roles of Two Hydrophobic Residues within Human Glucose Transporter 9 (hSLC2A9) in Substrate Selectivity and Urate Transport // J. Biol Chem. 2015; 290 (24): 15292-15303.
29. Mohammadreza B, Farzad H. Prognostic significance of the Complex "Visceral Adiposity Index" vs. simple anthropometric measures: Tehran lipid and glucose study // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - V. 11. - P. 20.
30. Monami M, Nardini C, Mannucci E. Efficacy and safety of sodium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials // Diabetes Obes Metab. 2014; 16 (5): 457-466.
31. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N Engl J Med. 2017; 377: 644-657.
32. Nisly SA, Kolanczyk DM, Walton AM. Canagliflozin, a new sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, in the treatment of diabetes // Am. J. Health Syst. Pharm. 2013; 70 (4): 311-319.
33. Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040 // Diab Res Clin Pract. 2017; 128: 40-50.
34. Petrykiv S, Sjôstrôm CD, Greasley PJ, Xu J, Persson F, Heerspink HJL. Differential Effects of Dapagliflozin on Cardiovascular Risk Factors at Varying Degrees of Renal Function // Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (5): 751-759.
35. Plutzky J, Bakris G. Sodium/Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients with Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease // Circulation. 2018; 137: 130-133.
36. Ptaszynska A, Hardy E, Johnsson E, Parikh S, List J. Effects of dapagliflozin on cardiovascular risk factors // Postgrad. Med. 2013; 125: 181-189.
37. Reed JW. Impact of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on blood pressure // Vasc Health Risk Manag. 2016; 12: 393-405.
38. Sinclair A, Bode B, Harris S, et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo in older patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of clinical studies // BMC Endocr Disord 2014; 14: 37.
39. Sjôstrom C.D., Johansson P., Ptaszynska A., List J., Johnsson E. Dapagliflozin lowers blood pressure in hypertensive and non-hypertensive patients with type 2 diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2015; 12: 352-358.
40. Shin SJ, Chung S, Kim SJ, et al. Effect of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor, Dapagliflozin, on Renal Renin-Angiotensin System in an Animal Model of Type 2 Diabetes // PLoS One. 2016; 11 (11): e0165703.
41. Scheen AJ, Delanaye P. Effects of reducing blood pressure on renal outcomes in patients with type 2 diabetes: Focus on SGLT2 inhibitors and EMPA-REG OUTCOME // Diabetes Metab. 2017; 43 (2): 99-109.
42. Terami N, Ogawa D, Tachibana H, et al. Long-term treatment with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, dapagliflozin, ameliorates glucose homeostasis and diabetic nephropathy in db/db mice // PLoS One. 2014; 9: e100777.
43. Usman MS, Siddiqi TJ, Memon MM, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis // Eur J Prev Cardiol. 2018; 25 (5): 495-502.
44. Vallon V. The mechanisms and therapeutic potential of SGLT-2 inhibitors in diabetes mellitus // Annu. Rev. Med. 2015; 66: 255-270.
45. Wang Y, Hu X, Liu X, Wang Z. An overview of the effect of sodium glucose cotransporter 2 inhibitor monotherapy on glycemic and other clinical laboratory parameters in type 2 diabetes patients // Dove Press. 2016: 12, 1113-1131.
46. Wei F, Chang B, Yang X, et al. Serum Uric Acid Levels were Dynamically Coupled with Hemoglobin A1c in the Development of Type 2 Diabetes // Scientific Reports. 2016; 6. - Article number 28549.
47. Xu X, Mishra GD, Dobson AJ, Jones M. Progression of diabetes, heart disease, and stroke multimorbidity in middle-aged women: A 20-year cohort study // PLoS Med. 2018; 15 (3): e1002516.
48. Yanaia H, Katsuyamaa H, Hamasakia H, et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: Possible AntiAtherosclerotic Effects Beyond Glucose Lowering // J Clin Med Res. 2016; 8 (1): 10-14.
49. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
50. Zhao Y, Xu L, Tian D. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: A meta-analysis of randomized controlled trials // Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (2): 458-462.
