CC BY
22Материалы симпозиума. Менопаузальная гормональная терапия: безопасность длительного применения и междисциплинарные подходы
В рамках Всероссийской конференции по гинекологической эндокринологии и менопаузе с международным участием «Гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы: от новых научных концепций к тактике ведения» в конце октября 2014 г. состоялся симпозиум «Вопросы безопасности длительного применения менопаузальной гормональной терапии: междисциплинарные подходы».
Symposium materials on «Security issues of long-term use of menopausal hormone therapy: interdisciplinary approaches»
Клинико-фармакологические особенности применения гестагенов.
Взгляд клинического фармаколога
Д
окладом о принципах выбора гестагенного компонента в составе менопаузальной гормональной терапии (МГТ) симпозиум открыла Евгения Валерьевна Ших - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им И.М.Сеченова» Минздрава России.
Воздействие на климактерические симптомы и факторы риска при МГТ обеспечивается эстрогенным компонентом препаратов, но именно прогестагены с точки зрения клинической фармакологии обеспечивают безопасность при длительном использовании.
Гестагены (прогестины) - вещества, которые, подобно прогестерону, способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное состояние. Эта группа достаточно разнородна с точки зрения своего происхождения. На основе натурального растительного сырья построено производство прогестерона (масляный раствор для инъекций и микронизированный прогестерон) и модернизированного прогестерона (дидрогесте-рон). Эти гестагены являются полусинтетическими препаратами. Гестаген, полученный таким образом, биоидентичен прогестерону, вырабатываемому в организме женщины. К препаратам синтетического происхождения относятся левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, дроспиренон, тиболон; эти гестагены синтезированы исключительно химическим путем. При выборе гестагена необходимо учитывать выраженность фармакодинамического эффекта (он в основном зависит от биодоступности и силы связывания с рецепторами прогестерона), селективность действия (отсутствие действия на другие рецепторы), воздействие на метаболические процессы организма.
Крупнейшее рандомизированное плацебо-контролируе-мое исследование WHI (Women's Health Initiative study), проведенное с участием почти 100 тыс. женщин, показало, что введение в МГТ синтетических гестагенов повышает риск венозной тромбоэмболии, ишемического инсульта и рака молочной железы. Кроме того, назначение синтетических гестагенов приводит к задержке жидкости в организме, снижению уровня липопротеинов высокой плотности, появлению головной боли, изменениям настроения. Именно эти факты определяют выбор практикующих гинекологов - применение полусинтетических гестагенов, а именно прогестерона и дидрогестерона.
Разные гестагены по-разному влияют на клетки молочной железы. По данным исследований, оптимальной МГТ является сочетание эстрогенов и прогестерона или дид-рогестерона. Особенно важным является то, что дигидро-дидрогестерон, основной активный метаболит дидроге-стерона, обладающий также прогестагенной актив-
Рис. 1. Отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска при применении 17^-эстрадиола/дидрогестерона.
Анализ типа «случай-контроль- на данных общей врачебной практики Великобритании (п=69 412)
Применение Э/Д в течение нескольких месяцев или нескольких лет не связано с повышением сердечно-сосудистого риска по сравнению с отсутствием ЗГТ или другими формами ЗГТ
МО
Без ЗГТ Другая ЗГТ | ЗГТ Э/Д
Schneider С etal. Risk of cardiovascular outcomes in users of estradiol/dydrogesterone or other HRT preparations.
Climacteric2009; 12:445-53
Примечание. Э/Д - 17р-эстрадиол/дидрогестерон, ЗГТ - заместительная гормональная терапия.
ностью, повышает соотношение апоптоза/пролиферации клеток молочной железы в присутствии эстрадиола, тем самым не увеличивая риск возникновения рака молочной железы.
Дидрогестерон может достаточно эффективно профи-лактировать гиперплазию эндометрия, вызванного эстрогенами, в то время как микронизированный прогестерон, по данным исследования Е3^ может не оказывать антипролиферативного действия на эндометрий достаточной выраженности у женщин в менопаузе в связи с особенностями метаболизма. Это объясняется тем, что биодоступность прогестерона, даже в микронизирован-ной форме, остается недостаточно высокой. Кроме того, его метаболиты аллопрегненалон и 11-дезоксикортико-стерон, не обладают прогестагенной активностью и вызывают такие побочные эффекты, как сонливость, раздражительность, задержка жидкости и повышение артериального давления.
Стереоизомер прогестерона дидрогестерон в связи с высокой избирательностью действия не влияет на липидный спектр крови, электролитный баланс и на коагуляцию крови. Сочетание эстрогена и дидрогестерона имеет несколько весомых преимуществ. Такая комбинация не оказывает отрицательного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Применение дидрогестерона улучшает чувствительность к инсулину (в отличие от других проге-стагенов в комбинации с эстрогеном). Кроме того, дидро-
гестерон может снижать тромбогенный эффект эстрогенов путем активации фибринолитической системы, а также через специфические противовоспалительные эффекты, что важно для снижения риска венозных тром-боэмболических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта (см. рисунок 1).
Таким образом, комбинация эстрогена с дидрогестеро-ном позволяет избежать гиперпролиферации эндометрия, сохранить положительное влияние эстрадиола (эффективное подавление климактерических симптомов и предотвращение переломов вследствие остеопороза) и снизить наиболее значимые риски, связанные с проведением МГТ.
Менопаузальная гормональная терапия и молочная железа. Выбор маммолога с точки зрения вопросов безопасности
Обсуждение принципов подбора безопасной мено-паузальной гормональной терапии (МГТ) продолжила Марина Львовна Травина - кандидат медицинских наук, заведующая рентгеновским отделением ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАН, Москва. Она отметила, что главными факторами риска развития рака молочной железы (РМЖ) являются генетическая предрасположенность, возраст и на третьем месте - метаболические нарушения (ожирение и инсулинорези-стентность). Кроме того, до недавнего времени оставался открытым вопрос о влиянии МГТ на риск развития РМЖ.
Гестагены, входящие в состав комбинированной МГТ, оказывают разное влияние на ткань молочной железы. К примеру, медроксипрогестерона ацетат (МПА), как и другие синтетические гестагены, может способствовать повышению риска развития РМЖ, тогда как дидрогестерон, аналог натурального прогестерона, нейтральный и оказывает антипролиферативное действие на ткани молочной железы. Тем не менее для оценки состояния молочных желез перед назначением МГТ обязательным является проведение маммографии и ультразвукового исследования.
Говоря о результатах как наблюдательных, так и рандомизированных контролируемых исследований, Марина Львовна подчеркнула, что, в отличие от сочетания эстрогенов с левоноргестрелом или дрос-пиреноном, назначение комбинации эстрадиола и дидрогестерона (реализованной в препарате Фемостон®) не повышает риск развития РМЖ вне зависимости от длительности приема препарата, то есть применение МГТ именно с этим гестаге-ном предпочтительнее (рис. 1). Кроме того, применение препарата Фемостон оказывает положительное влияние в том числе и на все компоненты метаболического синдрома, сопутствующего 60% женщин в менопаузе, благодаря содержанию метаболически нейтрального гестаген-ного компонента - дидрогестерона.
Выявлены закономерности:
• У женщин с ожирением, никогда не получавших МГТ, в постменопаузе повышается риск развития РМЖ, что связано с прогрессирующим снижением уровня эстрогенов и повышением ин-сулинорезистентности. Напротив, у женщин, получающих МГТ, снижается риск развития РМЖ, поскольку защитный эффект восполнения дефицита эстрогенов может противодействовать системным изменениям, связанным с ожирением. Выявленная обрат-
ная корреляция (рис. 2) между уровнем эстрогенов в плазме и риском развития РМЖ у женщин с ожирением изменяет понимание этиологии РМЖ и позволяет рассматривать МГТ как меру первичной профилактики РМЖ. Тот факт, что у женщин с ожирением, не принимающих препараты МГТ, риск возникновения РМЖ в 5 раз выше, чем у женщин с нормальной массой тела, принимающих МГТ, однозначно говорит о возможно-
Рис. 1. Дидрогестерон - высокий профиль безопасности для молочной железы.
Финское когортное исследование, более 220 тыс. женщин
2,03 2,07
(168-2,18)
1,64
(1,49-1,79)
<1,7»-2,0«)
Эстрадиол/ МП*
Эстрадиол/ NETA
! Нет статистически значимых отличий от риска без ЗГТ Выявлены значимые отличия от риска без ЗГТ
Lyytlnen H o! at. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol2009; 113:65-73.
Примечание. ДИ - доверительный интервал, ЗГТ - заместительная гормональная терапия, NETA - норэтистерон.
Рис. 2. Новые данные о МГТ.
МП" снижает риск РМЖ у женщин в постменопаузе, имеющих ожирение
У постменопаузальных женщин с ожирением, никогда не получавших МГТ, повышается риск РМЖ. что связано с прогрессирующим снижением уровня эстрогенов и повышением инсулинорезистентхости.
Напротив, у женщин в постменопаузе с ожирением, получающих МГТ, снижается риск развития РМЖ, так как защитный зффект восполнения дефицита эстрогенов может противодействовать системным изменениям, связанным с ожирением.
Выявленная обратная корреляция между уровнем эстрогенов в плазме и риском РМЖ у женщин с ожирением может изменить наше понимание этиологии РМЖ и позволяет использовать МГТ как меру первично« профилактики РМЖ.
Suba Z. Recent Pat Anticancer Drug Dtscov20t3; в (2): >54-67. Из доклада Ano roua C.C.. конгресс -Мать и дитя-, сентябрь 2014.
сти назначения пациенткам в менопаузе гормональной терапии с «правильным» метаболически нейтральным гестагенным компонентом - дидрогестероном.
• Регулярные обследования пациенток, получающих МГТ, способствуют раннему и своевременному выявлению заболеваний молочных желез.
X/» Л
Кровотечения на фоне циклическом и непрерывной менопаузальнои гормональной терапии: вопросы безопасности эндометрия.
Взгляд гинеколога
Выступление Яны Зайдиевны Зайдиевой - доктора медицинских наук, профессора, руководителя отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» было посвящено проблеме аномальных кровотечений на фоне менопаузальной гормональной терапии (МГТ). По определению, аномальными считают кровотечения, которые появляются на фоне МГТ после длительного периода аменореи или возникают в течение 6 мес и более на фоне приема МГТ в монофазном режиме. Необходимо помнить, что эпизоды кровотечения, возникающие в первые месяцы МГТ в непрерывном комбинированном режиме, чаще всего обусловлены адаптацией эндометрия, а не его патологией.
Риск гиперплазии и рака эндометрия возрастает на фоне монотерапии эстрогенами у женщин с сохраненной маткой (причем повышенный риск сохраняется в течение многих лет после прекращения терапии), поэтому таким
Рис. 2. Риск развития рака на фоне МГТ. Популяционная выборка 62 415 женщин моложе 70 лет, которые принимали МГТ (3,8 года).
Все случаи Фемостон®
(сравнение без МГТ)
Рак молочной железы - 636
Рак яичников - 47 RR 0.84 (Cl 0,55-1,3)
Рак матки/эндометрия - 30 Rñ 0.31 (Cl 0,04-2,26)
Рак шейки матки - 30 RR 0.89 (Cl 0.17-4,82)
RR 0.25 (Cl 0.04-1.43)
Общий риск развития рака
(сравнение без МГТ)
ЯЯ 1,22 (С11,0-1,49)
Примечание. ЯЯ - относительный риск, О! - доверительный интервал.
Schneider С. Лек SS. Meier CR Risk ol gynecological cancers m users Ы estradiol/
dydrogesterone or other HRT preparations. Climacteric 2009; 12 (ВЦ. 514-24.
Рис. 1. Оценка безопасности эндометрия (эстрадиол/дидрогесте-рон 1/10 и 2/10).
Авторы Тип исслвдоашмя Возраст, пет п Результаты
Ferenczy и ЯР Двойное слепое многоцемтровое плацебо-контролируемое 46-65 579 Кровотечений не было - 68% 1-2 дня мажущие - 14% Простая гиперплазия - 0,27%
Bergeron и ДР 1 год. двойное слепое рандомизированное 40-75 1066 Хороший результат - 98% ЗМПР 1 мг-74%. 2мг-95%
Burch и др. 6 мес, двойное слепое рандомизированное 40-60 271 Эффективная защита эндометрия
Van de Wo** «др. 1 год, двойное слепое рандомизированное 43-64 151 Высокая степень безопасности: 98.3 И 98.5%
Ferenczy и ДР 1 год открытое многоцентровое проспективное 40-65 188 Очень высокая безопасность: 97,2% ЗМПР-85%
Burch и др. 6 мес. двойное слепое рандомизированное 40-60 371 Доза 10 мг дидрогестерона -у 97%
Van de Моогепидр, 2 года, открытое проспективное 49-59 27 Гиперплазии эндометрия не выявлено
Примечание. ЗМПР - закономерная менструальноподобная реакция.
Рис. 3. Гинекологический риск на терапии 17|3-эстрадиолом/дид-рогестероном не выше, чем при отсутствии МГТ.
Анализ типа «случай-контроль» на данных общей врачебной практики Великобритании (п=69 412)
Применение 17(}-эстрадиола/дидрогестерона в течение нескольких месяцев или нескольких лет не связано с повышением риска развития онкогинвкологии по сравнению с женщинами без МГТ или другими Зхэрмами МГТ
■ Без МГТ Щ Другая МГТ
Щ Эстрадиол/дидрогестерон МГТ
Schneider C et al. Risk ol gynecological cancers In users ot estradiol/ dydrogesterone or other HRT preparations. Climacteric 2009:12:514-24.
пациенткам рекомендуется назначать комбинированную МГТ. На фоне непрерывного комбинированного режима МГТ защита эндометрия достигается ежедневным приемом гестагенов в дозах, достаточных для подавления митозов в железах, но не настолько высоких, чтобы вызвать секреторные преобразования в железах и строме одновременно. В этих условиях эндометрий поддерживается в неактивном состоянии с низкой митотической активностью желез и стромы, в результате чего развивается длительная аменорея.
По данным разных авторов (рис. 1), сочетание эстра-диола и дидрогестерона, реализованное в препарате Фемо-
стон® 1/10, 2/10 и 1/5 конти, защищает эндометрий от гиперпластических процессов, демонстрирует высокий профиль безопасности и хорошо переносится пациентками. Результаты выполненных исследований подтверждают, что использование МГТ не сопровождается увеличением риска развития онкологической патологии репродуктивной системы, в то время как долгосрочная монотерапия эстрогенами может быть связана с небольшой вероятностью увеличения риска онкологической патологии. Это еще один аргумент в пользу назначения женщинам в менопаузе препарата комбинированной эстроген-гестагенной терапии, в частности препарата Фемостон® (рис. 2, 3).
Менопаузальная гормональная терапия и тромбозы: нерешенные вопросы. Взгляд кардиолога
В докладе Леонида Олеговича Ворслова - кандидата медицинских наук, профессора кафедры эндокринологии ФПК медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» была затронута проблема кардиопротективных эффектов эстрогенов и ге-стагенов в составе менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Как известно, в менопаузе значительно повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний. По данным выполненных исследований, помимо эффективного устранения умеренных и тяжелых симптомов менопаузы правильно подобранные компоненты МГТ помогают значительно снизить смертность и количество случаев госпитализации пациенток по поводу инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности.
Говоря о том, какой гестаген подойдет женщине в менопаузе с точки зрения кардиолога, Леонид Олегович отметил, что оптимальным вариантом является дидрогестерон. Среди других гестагенов именно он имеет высокую аф-
финность к прогестероновым рецепторам, а главное, является метаболически нейтральным и не обладает анаболическим, глюкокортикоидным, антигонадотропным и другими негативными эффектами. Дидрогестерон не оказывает влияния на свертываемость крови, а чаще всего причинами венозных тромбозов на фоне МГТ бывают лишь скрытая генетическая тромбофилия и антифосфолипид-ный синдром.
В условиях эстрогенного дефицита неминуемо развивается эндотелиальная дисфункция. И если в составе препарата МГТ имеется синтетический прогестин, например медроксипрогестерона ацетат, он, в отличие от собственного прогестерона, ингибирует оксид азота, вызывая вазо-констрикцию и активацию агрегации тромбоцитов, провоцируя тем самым развитие тромбозов. А использование в составе низкодозированной МГТ эстрадиола и дидрогесте-рона способствует снижению жесткости сосудистой стенки, снижает инсулинорезистентность.
Говоря о рисках венозной тромбоэмболии при разных вариантах МГТ, Леонид Олегович привел данные исследования, в котором продемонстрировано отсутствие повышения риска венозной тромбоэмболии при применении дидрогестерона в качестве гестагенного компонента МГТ в отличие от применения синтетических гестагенов (рис. 1).
Эстрадиол и дидрогестерон, входящие в состав препарата Фемостон®, оказывают благоприятное влияние на ли-пиды крови, понижая уровень общего холестерина и липо-протеинов низкой плотности (ЛПНП) и способствуя повышению уровня липопротеинов высокой плотности - ЛПВП (рис. 2), уменьшают инсулинорезистентность уже через 6 мес терапии (рис. 3). Все это может способствовать не только профилактике тяжелых соматических заболеваний у женщин в менопаузе, но и улучшению качества жизни пациенток.
Рис. 1. Риск венозной тромбоэмболии при разных способах введения МГТ и разных гестагенных компонентах.
Лечение Наблюдавшийся риск* (95% доверительный интервал)
Отсутствие ЗГТ 1.0
Эстрадиол трансдермально 0.8(0,4-1,8)
Эстрадиол + прогестерон Эстрадиол * дидрогестерон Эстрадиол + производные нортестостерона 0,9 (0,4-2,2) 0.9 (0,4-2,2) 4,0(1,7-9,4)
Скорректировано по ожирению, венозной тромбоэмболии и варикозной болезни в анамнезе.
CanonlcoMetal. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER Study. Circulation
2007; 115:640-5.
Примечание. ЗГТ - заместительная гормональная терапия.
Рис. 2. Фемостон®: влияние на липиды крови.
* 5 шт
I -10
S 15 о -20
Общий холестерин
Холестерин ЛПНП Длительность лмения - 2 гада
Van der Mooren MJ. Demacker PNM. Thomas CMG. Rolland R. Beneficial effects on serum lipoproteins by 17ß-oestradiol-dydrogestorone therapy in postmenopausal women; a prospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 47:153.
Рис. 3. Фемостон®: влияние на липиды крови. 10
-•-
Уровень глюкозы натощак ■ Уровень инсулина натощак
мес
6 12 18
Grook D. Godsland IPJ. Obstet Gynecol 1997; 104:298-304.
Godsland IF el at. Effects of low and high dose oestradiol and dydrogesterone therapy on insulin and lipoprotein metabolism in healthy postmenopausal women.
din Endocrinol (Oxf) 2004; SO: 541-9.
