CC BY
7
УДК 613.298:678
Канд. мед. наук М. Г. Власюк
МАТЕРИАЛЫ К ОБОСНОВАНИЮ ДОПУСТИМОГО КОЛИЧЕСТВА МИГРАЦИИ
ДИФЕНИЛГУАНИДИНА ИЗ РЕЗИН, КОНТАКТИРУЮЩИХ С ПИЩЕВЫМИ
ПРОДУКТАМИ
Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс, Киев
Ускоритель вулканизации дифенилгуанидин (ДФГ — С13Н13^) широко применяется в резинах, предназначенных для оборудования пищевой промышленности. Это белый кристаллический порошок без запаха с температурой плавления 151,5°С. Хорошо растворим в органических растворителях и нерастворим в воде. Проведенными нами санитарно-химическими исследованиями около 50 марок «пищевых» резин, содержащих ускоритель вулканизации ДФГ, в моделируемых условиях установлено, что в контактирующие среды происходит систематическое вымывание ДФГ в количествах 0,02—1,3мг/л (Е. А. Шурупова и М. Г. Власюк).
Недостаточно полная информация о токсичности ДФГ на уровне мигрирующих из резин количеств затрудняет решение вопроса о возможности и регламентации его применения для контакта с пищевыми продуктами. Мы изучали степень токсичности ДФГ при пероральных введениях препарата в острых, повторных и хронических опытах на белых крысах, мы-шахГи кроликах. При этом использовали животных двух возрастных периодов: взрослых крыс и мышей и 2-недельных крысят и мышат.
Учитывая данные литературы (Л. Н. Архангельская и Т. А. Рощина; Ю. А. Буров; Г. Я. Верховский) о токсичности ДФГ и веществ, близких к нему по химической структуре, у подопытных животных исследовали адекватные им токсико-динамические тесты: морфологический состав периферической крови, ферментативную активность каталазы и пероксидазы, функциональное состояние печени, почек, центральной нервной системы, иммунобиологическую реактивность организма.
Результаты эксперимента показали, что ДФГ относится к среднетоксич-ным соединениям (см. таблицу).
Как видно из таблицы, чувствительность к препарату на уровне ЬО50 у крысят в 2,6 раза, а у мышат в 1,7 раза выше по сравнению со взрослыми животными. Наиболее чувствительными к действию ДФГ среди взрослых особей оказались кролики. Пороговая доза ДФГ в остром эксперименте, вызвавшая минимальные изменения исследуемых показателей (признаки анемии, повышение активности пероксидазы крови), составила 25 мг/кг, подпороговая — 10 мг/кг. Установлено, что ДФГ относится к веществам с узкой зоной токсического действия (9,84).
Скорость всасывания ДФГ, распределения в организме и выведения его изучали в остром опыте при однократном внутри желудочном введении кроликам в дозе 100 мг/кг. Выявлено относительно быстрое всасывание ДФГ из желудочно-кишечного тракта — через 30 мин после введения препарат обнаруживался в крови, через 1ч — во всех исследуемых органах, на 21-е сутки — в моче, на 6-е сутки выделение ДФГ с мочой прекращалось.
Основные параметры токсичности ДФГ (в мг/кг)
Параметр токсичности Крысята 2-недельные Крысы взрослые Мышата 2-недельные Мыши взрослые Кролики взрослые
ьо1в 53,5 124—30,5 159 230,5 323±36,5 415,5 108 158^47,2 209 208 258^29 280 222,7 246^10,6 275
2*
35
В условиях острого эксперимента установлено относительно быстрое (в течение 5 сут) выведение ДФГ почками. Возможно, быстрым выведением препарата из организма и объясняются слабо выраженные свойства, оцениваемые по летальным исходам.
Однако, как показали опыты, ДФГ обладает способностью к накоплению токсического эффекта. Так, при введении крысам препарата в дозе 32 мг/кг (х/1о Ь05о) наиболее чувствительной оказалась система крови. У подопытных животных уже со 2-го месяца от начала эксперимента выявлялись выраженные признаки анемии, заключающиеся в снижении количества гемоглобина (опыт 13,0±0,9г%, контроль 15,1 ±0,3 г%, Р<0,05), числа эритроцитов (6 390 000±440 ООО и 8 300 000±240 000 в 1 мм* крови, Р<0,01). Анемия носила стойкий характер и сохранялась до конца эксперимента (3—4 мес). На 3-м месяце у подопытных животных нарастало количество ретикулоцитов, достигавшее 23,6±3,7% при 12,0±2,8% в контроле (Р<0,001). Появление ретикулоцитоза у подопытных животных расценивали как результат стимуляции гемопоэза в ответ на распад эритроцитов. Гемолитический характер анемии подтвержден также результатами, полученными при исследовании пигментной функции печени (увеличение уровня общего билирубина в сыворотке крови за счет непрямого), и иато-морфологическими данными (выраженный гемосидероз печени, почек, селезенки, легких).
Многократное введение ДФГ сопровождалось также нарушением антитоксической функции печени, которое носило фазовый характер. При введении ДФГ в дозе 32 мг/кг на 3—4-м месяце опыта выявлено угнетение активности окислительно-восстановительных ферментов крови (ка-талазы и пероксидазы) на 30—45% (Р<0,001). Утановленное нами инги-бирующее действие ДФГ на активность каталазы согласуется с данными Ре1пз1ет.
Наряду с указанными изменениями у подопытных животных было обнаружено нарушение возбудимости нервной системы, о чем свидетельствовало достоверное снижение у них суммационно-порогового показателя на 1, 3 и 4-м месяцах опыта.
Таким образом, изучение кумулятивного действия ДФГ показало, что при слабо выраженной кумуляции по смертельному исходу у животных наблюдалось накопление токсического эффекта (развитие признаков анемии, снижение активности каталазы, пероксидазы, нарушение функции печени и нервной системы).
Пороговую дозу ДФГ определяли в хроническом эксперименте на 24 кроликах. Препарат вводили в течение 12 мес в дозах 1,2 мг/кг (1/200 ЬЭ 5о) и 0,6 мг/кг (1/400 ЬО 50). У животных, получавших ДФГ из расчета 1,2 мг/кг, отмечены преходящие изменения морфологического состава периферической крови, которые выражались в снижении количества гемоглобина к концу 6-го месяца на 10,5(Р<0,01), к концу 7-го месяца — на 8,3% (Р<0,05), количества эритроцитов к концу 7-го месяца — на 22 % (Р<0,05), а также в повышении содержания ретикулоцитов к концу 5-го и 7-го месяцев на 61,8 и 84% (Р<0,05). При фракционном определении содержания билирубина в крови установлено увеличение уровня общего билирубина до 0,41±0,01 мг% против 0,29±0,02мг% в контроле (Р<0,001) за счет непрямого (0,24±0,01 мг% против 0,15±0,03мг% в контроле, Р<0,02). На 8-м месяце опыта выявлено нарушение экскреторной функции печени по задержке элюминацин бромсульфалеина из крови. Так, средний коэффициент ретенции краски у подопытных животных составил 52,23±6,3, у контрольных — 27,68±4,27 (Р<0,01). Указанные изменения функционального состояния организма носили кратковременный и обратимый характер и в последующем каких-либо отклонений от физиологической нормы у подопытных животных не обнаружено.
Длительное введение ДФГ из расчета 0,6 мг/кг не сопровождалось изменениями исследуемых функций организма. Следовательно, доза
1,2мг/кг может рассматриваться как пороговая при пероральном введении в хроническом опыте, а доза 0,6 мг/кг является недействующей.
Изучение характера всасываемости, распределения в органах и выделения ДФГ из организма в хроническом эксперименте позволило выявить в 71 % случаев наличие препарата в крови и моче животных, получавших его в дозе 1,2 мг/кг (1-я группа) и в 57% случаев у получавших 0,6 мг/кг (2-я группа). Выделение ДФГ почками после прекращения введения его в организм наблюдалось в течение 14 сут у животных 1-й группы и в течение 4 сут у животных 2-й группы. Вероятно, относительно быстрое выведение препарата из организма после окончания эксперимента еще раз подтверждает его низкую способность к материальной кумуляции. В условиях нашего эксперимента (пероральное введение ДФГ 250 беспородным белым мышам в максимально переносимой дозе 40 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 нед и 6-месячного наблюдения) бластомогенного действия препарата не обнаружено.
На основании комплексной оценки полученного экспериментального материала был решен вопрос о допустимом количестве миграции ДФГ из резин, контактирующих с пищевыми продуктами. При этом исходили из максимальной безвредной дозы для животных, которая представляет собой подпороговую с учетом коэффициента запаса. В наших исследованиях такой оказалась доза 0,6 мг/кг. -На основании соответствующих расчетов вычислены допустимые количества миграции ДФГ в модельные среды на уровне 0,15 мг в 1 л, которые утверждены Министерством здравоохранения СССР.
Выводы
1. ДФГ в условиях однократного воздействия на животных является веществом средней токсичности. При введении его в желудок ЬО50 для кроликов равна 246 мг/кг, для крыс — 323 мг/кг, для мышей — 258 мг/кг.
2. В остром эксперименте пороговая доза ДФГ, вызвавшая минимальные изменения исследуемых показателей (признаки анемии, повышение активности пероксидазы крови), составила 25 мг/кг, подпороговая — 10 мг/кг. ДФГ относится к веществам с узкой зоной токсического действия.
3. Кумулятивные свойства ДФГ, оцениваемые по летальным исходам, не выражены. Однако нарушение ряда физиологических показателей состояния организма и патоморфологические сдвиги свидетельствуют о возможной функциональной кумуляции препарата.
4. Для действия ДФГ на организм характерно влияние на красную кровь, выражавшееся в снижении количества гемоглобина и числа эритроцитов, а также нарастания числа ретикулоцитов. Это сопровождалось также изменениями пигментной функции печени и гемосидерозом селезенки, печени, почек и легких.
5. В результате экспериментальных исследований рекомендованы допустимые количества миграции ДФГ в модельные среды на уровне 0,15 мг/л. Препарат может быть рекомендован для использования в резинах, контактирующих с пищевыми продуктами, при условии строгого контроля за качеством выпускаемой продукции и соблюдения допустимого количества миграции.
ЛИТЕРАТУРА. Архангельская Л. Н., Рощи на Т. А. — В кн.: Токсикология новых химических вещей, внедряемых в резиновую промышленность. М., 1968, с. 117—127. — Буров Ю. А. — В кн.: Токсикология и гигиена продуктов нефтехимии и нефтехимических производств. Ярославль, 1968, с. 26—27. — Верхов-с к и й Г. Я- Токсичность некоторых химических веществ, применяемых в производстве резины. Дис. канд. Минск, 1954. — Шурупова Е. А., В л а с ю к М. Г. — В кн.: Гигиена применения полимерных материалов и изделий из них. Киев, 1969, вып. 1, с. 79— 89. — Р е 1 п в I е 1 п И. N.. Б е а Ь о 1 т .1. Е., В а 11О Л ОI ГЬ. В. — Епгуто^^а, 1964, V. 27, р. 30—40.
Поступила 8/УШ 1977 г.
DATA FOR SUBSTANTIATION OF PERMISSIBLE QUANTITY OF DIPHENYLGUANIDINE MIGRATION FROM RUBBERS IN CONTACT
WITH FOOD PRODUCTS
M. G. Vlasyuk
As the result of an experimental investigation of its toxicity the accelerator of rubber vulcanization diphenylguanidine (DPG) was found to be moderately toxic. The cumulative properties, judging by the lethal effect, were insignificant. Its threshold (1.2nig/kg) and ineffective (0.6 mg/kg) doses for animals were determined in a chronic (for 12 months) experiment. On the basis of a complex assessment of the data obtained the author recommends the permissible quantity of DPG migration from a model medium to be set at a level of 0.15 mg/kg, that was confirmed by the Public Health Ministry of the USSR.
УДК 614.31:63S]-078:576.8S1.4S(Yersinia)
Канд. мед. наук В. Г. Кузнецов (Уссурийск)
ОБ УСЛОВИЯХ И ФАКТОРАХ, СПОСОБСТВУЮЩИХ ЗАРАЖЕННОСТИ ОВОЩЕЙ, КОРНЕ- И КЛУБНЕПЛОДОВ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ МИКРОБОМ YERSINIA PSEUDOTUBERCULOSIS
Значительное географическое распространение в стране псевдотуберкулеза (дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки — ДСП) человека (Г. П. Сомов; В. С. Матковский и соавт.), алиментарный путь передачи возбудителя и ведущая роль овощей в заражении людей (В. А. Знаменский; В. Г. Кузнецов и соавт.; Л. П. Рожкова) побудили нас исследовать роль условий и факторов, благоприятствующих развитию псевдотуберкулезного микроба (Y. pseudotuberculosis) на овощах, корнеплодах, картофеле \ в солениях при хранении в естественно охлаждаемых хранилищах. Ниже представлены результаты наших наблюдений и бактериологических исследований в 64 активных и 45 неактивных в год работы очагах ДСЛ в Приморском крае с 1974 г. по апрель 1977 г. Смывы (6981) с поверхности овощей и пробы (923) солений исследовали по единой методике (В. Г. Кузнецов и соавт.).
Псевдотуберкулезный микроб обнаружен в 12,9±0,4% исследованных смывов и проб; представлен в порядке убывания частоты сероварианта-ми IB, III, IV и НБ (по Талю). Подробные данные по годам, группам очагов и видам овощей приведены в таблице.
Из таблицы видно, что овощи зимнего хранения заражены псевдотуберкулезным микробом значительно чаще (19,3±0,8%), чем ранние овощи и зелень (4,5±0,5%). Зараженность некоторых видов овощей зимнего хранения наблюдается ежегодно, держится на сравнительно высоком уровне, хотя существенно колеблется в разные годы, в том числе в активных очагах ДСП (см. таблицу). В неактивных очагах овощи инфицированы псевдотуберкулезным микробом реже, менее постоянно и включают меньшее число видов. Наиболее инфицированы морковь, репчатый лук и кочанная капуста зимнего хранения, что имеет непосредственное эпидемиологическое значение: именно эти овощи систематически употребляются в пищу в сыром виде (индивидуально или в составе растительных блюд и гарниров). Реже заражены картофель и свекла, используемые в пищу исключительно или преимущественно после тепловой обработки. Соления инфицировались редко и непостоянно. Зараженности овощей зимнего хранения присуща сезонная цикличность (подъем к весне и спад к лету) и корреляционная связь с нею сезонной динамики ДСЛ человека.
На зараженность овощей псевдотуберкулезным микробом и ее динамику влияют следующие факторы. С октября по апрель уровень заражен-
1 В дальнейшем все они именуются овощами.
