CC BY
32
УДК 616.718-007.24:616.391:577.161.2]-053.2 DOI: 10.22141/2224-0551.15.2.2020.200271
Марциняк С.М., Страфун С.С., Кнча-Полщук Т.А.
ДУ «1нститут травматологи та ортопедн НАМН Укра'/ни», м. Ки!в, Укра/на
Акування порушень кюткового обмЫу у хворих на вгтамЫ-й-резистентний paxiT
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(2):99-105. doi: 10.22141/2224-0551.15.1.2020.200271
Резюме. Мета: визначити вплив консервативноi терапи на генетично зумовлет порушення метаболiзму кктковог тканини у хворих на вiтамiн-D-резистентний рахт. MamepiaÄU та методи. На базi консульта-тивно-полжлжчного вiддiлу ДУ «1нститут травматологи та ортопеда НАМНУ» були обстежет та про-лжоват 39 пацieнтiв i3 дiагнозом «вiтамiн-D-резистентний рахт, фосфат^абет» (ВДРР). Консервативне лжування пацieнтiв проводилось в кыька етатв. Перший етап включав повне обстеження пащента на визна-чення рiвня кальцш i фосфору в кровi та сечi, кальцидшлу та кальцитршлу кровi, показнитв паратиреогдного гормона та остеокальцину, а також маркера ксткоутворення P1NP i остеорезорбцп B-CTx. На першому етат в обов'язковому порядку дти проходили генетичне до^дження. Метою до^дження було виявлення змн (полiморфiзму) в алеляхрецепторiв до втамшу D (VDR) та колагену першого типу (COL1). Обстеження на наступних етапах проводилось повтстю, о^м генетичних до^джень. Результати. Всебiчне вивчення метаболiзму втамЫу D та бiохiмiчних показнитв життeдiяльностi кктковог тканини у хворих на ВДРР, включаючи формування оргатчног основи кстки, дозволило Грунтовно вивчити деят питання патогенезу та сутностi остеомаляцшних i в подальшому остеопоротичних змт рiзного ступеня. Залежно вiд цих змн вдалось розробити рiзнi схеми медикаментозног корекцп порушень ксткового метаболiзму при фосфат^абети Висновки. Лкування ортопедичних проявiв втамн D-резистентного рахту повинно розпочинатись з 60 000 одиниць втамЫу D, 12 мкг альфакальцидолу та 18 г кальцт глщерофосфату на мсяць. Шсля 3 мкящв лжування повинно проводитись повторне вивчення показнитв тсткового метаболiзму, вна^док чого доза втамi-ну D чи гормональног форми втамну D (альфакальцидолу) може змтюватись. Кальцш-фосфорну сумш дти повинт споживати в середнш дозi 600—800 мг на добу.
Ключовi слова: D-резистентний рахт; фосфат-дiабет; спадкова фосфатемiя;рахт; метаболiзм вiтамi-ну D; кальцидшл; кальцитрюл; деформацп нижтх ктщвок у дтей
Вступ
Уперше захворювання вгтамш^-резистентний ра-хгт (ВДРР, фосфат-даабет, спадкова фосфатемiя) вщ-межовано вщ D-дефщитного рахту McCune в 1935 рощ. Бтьш поглиблено характерш особливост хворо-би та деяы метаболiчнi аспекти вивчеш та висвплеш F. Albright, A.M. Butler, E. Bloomberg в 1937 рощ [1]. Х-зчеплений тип спадковост був описаний R.W. Winters 3i ствавт. в 1958 рощ [2].
Вгтамш^-резистентний рахгт розвиваеться вна-слщок вродженого розпаду кодуючого гена фосфатно-регулюючого бтка (клас ендопептидази) (Grieff M.,
1997), що впливае на процеси реабсорбци фосфатав у ниркових канальцях, викликаючи тим самим фос-фатурш [3]. Фактор росту фiбробластiв 23 (FGF-23) мае пригшчуючий вплив на 1а-пдроксилювання, що безпосередньо впливае на утворення кальцитрюлу (1,25(ОН)^3) [4, 5]. Також FGF-23 збтьшуе реабсорб-щю фосфатав сечею. Таким чином, дитячий оргашзм не отримуе достатньо'1 юлькосп юшв кальщю i втрачае юни фосфору, необхщш для формування ыстково! тка-нини.
6 багато рiзних причин рахггичних (остеомаляцшних) синдромiв, але вс вони призводять до вщсутносп
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Марциняк С.М., кандидат медичних наук, голова консультативно-пол1шшчного вщдтення, ДУ «1нститут травматологи та ортопеди НАМН УкраТ'ни», вул. Бульварно-Кудрявська, 27, м. КиТ'в, 01601, УкраТна; e-mail: martsyniak@icloud.com
For correspondence: S.M. Martsyniak, PhD, Head the Department of policlinic, State Institution "Institute of Traumatology and Orthopaedics of the NAMS of Ukraine'; Bulvarno-Kudriavska st., 27, Kyiv,
01601, Ukraine; e-mail: martsyniak@icloud.com
Full list of author information is available at the end of the article.
доступного кальцш i фосфору для мшер^зацй' но-воутвореного остео!ду. Оскiльки в цих порушеннях е спiльний напрям (дефекти в мiнералiзацi! кiсток), дгга з рахiтом i рахiтоподiбними захворюваннями мають дуже схожу клiнiчну картину. Цей стереотип спону-кае лшаря разом i3 клiнiчними чи рентгенолопчними широко застосовувати досить складнi лабораторш до-слiдження для деталiзацi! характеру порушень ыстко-вого метаболiзму. Деяи з них стали доступними для нас лише вщнедавна [6—8]. Отримаш нами данi щодо метаболiзму ыстково! тканини [9] дали можливiсть проводити лшування порушень кiсткового обмiну при ВДРР тд бiохiмiчним контролем; лшування проводилось на основi даних про патогенез даного захворю-вання.
Метою роботи було визначити вплив консервативно! терапи на генетично зумовлеш порушення ме-таболiзму ыстково! тканини у хворих на вггамш-D-резистентний рахгт.
Матерiали та методи
На базi консультативно-полiклiнiчного вiддiлу ДУ «1нститут травматологй' та ортопедй' НАМНУ» були об-стеженi та пролiкованi 39 пащенпв iз дiагнозом ВДРР. Хлопчиыв було 64 %. Вiк пащентав — 2—18 рокiв, 54,3 % звернулись у вщ 3—9 роив, що збiгалось з про-гресуванням ортопедичних проявiв.
Консервативне лiкування пащенпв з рахiтоподiб-ними захворюваннями проводилось в 4 етапи. Перший етап включав повне обстеження пащента на кальцш, фосфор кровi та сеч^ визначення рiвня кальцидiолу та кальцитрюлу кровi, показникiв паратирео!дного гормона та остеокальцину, а також маркера ысткоутво-рення P1NP i остеорезорбци B-CTx. На першому етапi в обов'язковому порядку дгга проходили генетичне дослщження для виявлення змiн (полiморфiзму) в алелях рецепторiв до вггамшу D (VDR) та колагену першого типу (COL1). Обстеження на наступних ета-пах проводилось в повному обсяз^ окрiм генетичних дослiджень.
Юльысть пролiкованих пацiентiв залежно вiд нозо-логй' й етапу лiкування: 1-й етап — 39, 2-й — 15, 3-й — 5, 4-й етап — 4. Перюдичшсть обстеження мiж етапами лкування — 3—3,5 мюяця.
Результати та обговорення
Патогенез формування рахггачного процесу при ВДРР, а саме пригшчення активностi кальцитрюлу FGF-23, шляхом зниження 1а-пдроксилювання, з супутшм порушенням реабсорбцй' фосфору в нир-ках, спонукав нас застосовувати в л^ванш не тiльки препарати, що мютять кальцiй, фосфор та вгтамш D, але й альфакальцидол, який може обiйти процеси 1а-пдроксилювання в нирках, бо мае формулу, де 1а-пдроксилювання вже проведено штучно (рис. 1).
Л^вання ортопедичних проявiв ВДРР розпочина-лось з 60 000 одиниць вггамшу D, 12 мкг альфакальци-долу та 18 г кальцш глщерофосфату на мюяць. Пiсля 3 мiсяцiв лiкування проводилось повторне вивчення по-казникiв ысткового метаболiзму, внаслiдок чого доза
вггамшу D не мiнялась, а доза гормонально! форми вь тамiну D була знижена до 8 мкг на день (в середньому дгги отримували 0,25 мкг альфакальцидолу на день). Шсля 6 мiсяцiв терапи дозу альфакальцидолу зменшу-вали до 0,25 мкг через день (4 мкг/мюяць). На жаль, альфакальцидол недоступний в Укра'гш в рщый фор-мi, тому ми мали деяк труднощi в застосуваннi даного препарату у малих дiтей. Кальцiй-фосфорну сумш дiти споживали в дозi 600—800 мг на добу.
Тепер розглянемо, як змшювались показники кровi та сечi в процесi метаболiзму ыстково! тканини у хворих на ВДРР шд час патогенетично обГрунтованого лi-кування.
Як видно з табл. 1, шсля першого етапу лшування показники кровi вiрогiдно покращувались, натомють дослiдження фосфору кровi та екскрецг! кальцш з сечею не мали вiрогiдно! рiзницi. Тенденцiю позитивного лшування, близьку до вiрогiдностi, виявлено в показниках кальцш юшзованого та загального, фосфору сечь
Дослщження мiкроелементiв кровi на етапах лшу-вання показало слабопозитивну динамшу лiкування в межах нормовiкових показниыв кальцш. Фосфор кро-вi зростав повтьно, збiльшення в межi норми не вщ-булося (рис. 2).
Вже на першому етат лшування ми спостериали значний прирiст кальцидюлу та кальцитрюлу в кровi, в подальшому рiвень кальцидюлу був в межах вшово! норми, а кальцитрюл мав тенденцiю до утримання в цифрах дещо вище за норму (рис. 3).
У наших дослщженнях ми спостериали зниження рiвня паратирео!дного гормона пiсля першого етапу лшування, який до та шсля лшування загсом не виходив за межi вiкових норм. Маркер ысткового обмшу реагував активнiше з читаю тенденцieю до значного зниження шсля 9 мюяшв терапи, нормаль зуючи утворення гiдроксилапатитно! групи в ыстках (рис. 4).
Кюткоутворення та ысткоруйнування мали чiтку тенденцiю до зменшення показникiв пiсля початку ль кування. Як видно на рис. 5, показники РШР i В-СТх мають стiйку регресiю, що, в свою чергу, значно спо-
70
60
50
ь
ц я 40
о
5 30
Од/
20
10
0
60
60
60
60
18,5
И 12
::Лт
20,4
L
24
Б
24
t
Етап 1
Етап 2
Етап 3
Етап 4
□ Холекальциферол, тис. МО/мюяць
■ Кальцш, г/мюяць
■ Альфакальцидол, мкг/мюяць
Рисунок 1. Середн! м'юячт дози препаратв, що використовувались для л1кування хворих на ВДРР
втьнюе кiстковий обмiн, дозволяючи кiстковiй ткани-нi стати повноцiнно зрiлою.
Ниркова реабсорбщя кальцiю була майже незмш-ною, показник добового вмiсту кальцш в сечi утриму-вався в межах нижче норми, тим самим акумулюючи його в кров'яному русль Фосфор сечi пiсля першого етапу лшування дещо знизився й утримувався в верх-нiй меж! екскреци пiсля лiкування протягом 1 року (рис. 6).
Бiохiмiчнi данi сироватки кровi у пащентав з вiтамiн-D-резистентним рахiтом, яи загсом вiдрiз-няють його вщ iнших форм рахату, характеризуються низьким рiвнем фосфатiв, нормальним або низьким рiвнем кальцитрiолу, нормальним рiвнем кальцш, пдвищеною активнiстю лужно! фосфатази, а також нормальним або злегка пдвищеним рiвнем паратгор-мону (вторинно).
Вивчаючи кореляцiйнi залежност на першому еташ лiкування, ми спостерiгали при адекватнш, так званiй патогенетичнiй терапи, значне збтьшення та посилення кореляцiйних зв'языв. Дане твердження можна чiтко побачити у табл. 2 (до лшування) та 3 (шсля першого етапу лкування). За браком кiлькостi пащенпв в групах 3-го i 4-го етапу лшування кореля-цiйнi подiбностi мiж показниками кровi та сечi не про-раховувались.
На наше переконання, це ушкальш данi, що харак-теризують нормалiзацiю вiдношень мiж учасниками в системi исткового метаболiзму. Вже пiсля 3 мiсяцiв за-пропоновано! нами терапи можна побачити вiрогiдне покращення синхронностi рiвнiв кальцш юшзовано-го та кальцiю загального, кальцитрiолу з кальщем за-гальним та iонiзованим. Кореляцiйна залежнiсть також спостериалась мiж рiвнем паратгормону та кальцитрь олу, якi е антагонютами у впливi на гомеостаз кальцш
2,5 ■
2,34
2,44
2,26
. 2,55
1,5 ■
0,5 ■
1,21
0,62
1,25
0,67
Т2Т
0,9
1,29 0,89
Етап 1
Етап 2
Етап 3
Етап 4
■ Кальцш юшзований - Фосфор
Рисунок 2. Показники кальц1ю та фосфору кровi в процес л1кування
3
2
1
0
Кальцш загальний
Рисунок 3. Показники кальцид 'юлу та кальцитролу в процес л1кування
Таблиця 1. Показники юсткового обм'шу на етапах л1кування хворих на ВД ]РР (М ± т)
Показник юсткового обмшу Етап 1 (п = 39) Етап 2 (п = 15) Етап 3 (п = 5) Етап 4 (п = 4)
Кальцш юшзований 1,21 ± 0,01 1,25** ± 0,02 1,2700* ± 0,0134 1,2900* ± 0,0077
Фосфор кровi 0,62 ± 0,03 0,67 ± 0,07 0,9000** ± 0,0236 0,8900** ± 0,1378
Кальцш загальний 2,34 ± 0,02 2,44** ± 0,03 2,260** ± 0,035 2,5500** ± 0,0262
Втамш D загальний (25(ОН)^) 19,30 ± 2,01 40,97* ± 7,07 38,3000* ± 6,5518 52,3000* ± 18,4309
1,25(ОН)^3 74,15 ± 3,89 134,60* ± 13,39 107,7000* ± 14,5257 127,4000* ± 24,4436
Паратгормон штактний 48,66 ± 4,59 39,01 ± 12,86 28,0300** ± 3,9761 26,3000 ± 4,0618
Остеокальцин 123,35 ± 10,27 59,11* ± 34,05 60,4000** ± 3,0247 29,7000 ± 3,1348
Кальцш сечi (добовий) 2,42 ± 0,25 2,54 ± 0,94 1,2000 ± 0,2668 1,5000 ± 0,3432
Фосфор сечi (добовий) 34,09 ± 1,36 26,52** ± 3,15 18,2000 ± 0,6064 15,1000** ± 0,7370
Р^Р 815,03 ± 59,86 576,40 ± 205,65 450,4000** ± 25,3347 524,6000** ± 32,3429
В-СТх 2,16 ± 0,11 1,69 ± 0,46 1,8000** ± 0,1652 1,5000** ± 0,1367
Примтки: * — в1рогщна р1зниця параметра порiвняно з 1-м етапом л1кування (р < 0,05); ** — тенденц1я до вiрогiдноí р1зниц1 параметра порiвняно з 1-м етапом л'1кування (0,1 > р > 0,05).
в opraHi3Mi, хоча до лiкування взаемозв'язок був по-рушений (кореляцiйна залежшсть була менше —0,40). Також ми спостерГгали синхронiзацiю деяких ланок реабсорбцй' нирок, де показники екскрецй' кальцш та фосфору почали корелювати в тенденцй' до нормалГза-цй'. Процеси ысткоруйнування отримали сильну нега-тивну кореляцш з рiвнем загального вггамшу D, остео-кальцином та екскрещею фосфору.
Вважаемо, що подальше вивчення таких кореля-цiйних зв'язкiв може стати в нагодi при ощнщ норма-лiзацiï процесiв кiсткового метаболiзму не тiльки при остеомаляцшному процеш, але й при дослiдженнi ос-теопоротичних змiн, в тому числГ вiкових.
Лiкар повинен усвiдомлювати важливють ранньо!' дiагностики вiтамiн-D-резистентного рахату, тому що правильний дiагноз та вчасно розпочате лшування на раннiх стадiях захворювання можуть запобiгти тяжким ортопедичним деформащям нижнiх кiнцiвок та вчасно нормалГзувати баланс вiдношень мiж показниками кiсткового метаболiзму. Враховуючи автосомно-домь нантний тип успадкування, дiти в постраждалих сiм'ях повиннi бути обстежеш на рiвень фосфору в сироватщ та сечi й активностi лужно1 фосфатази сироватки про-тягом першого мiсяця життя, а за вщсутносп шформа-тивних даних — знову через 3 i 6 мюящв. Надаш резуль-тати е показанням для рентгенолопчного дослiдження. Якщо рахГт присутнiй, терапiя починаеться з вггамшу D, альфакальцидолу та фосфатiв.
Чому застосовуеться гормональний метаболiт, а не звичайний вггамш D? На це питання нам дають вгд-повгдь сучаснi патофiзiологiчнi погляди на розвиток ВДРР. Хоча PHEX, як вгдомо, е ендопептидазою, роль PHEX в патофiзiологiï ФД дош обговорюеться рГзними авторами. Вгдомо, що рiвень FGF-23 шдвищений при ФД, i ця змша, пiдвищення концентрацй', призводить
до втрати фосфатав та дефiциту концентрацй' кальцитрюлу в сироватщ кровь FGF-23 пригшчуе експре-сш SLC34A1, таким чином пригшчуючи рiвень бтка NaPilIa, що призводить до втрати фосфатав. FGF-23 також знижуе рiвень 1a-гiдроксилази та пiдвищуе рь вень 25-пдроксивггамш^-24-пдроксилази, внаслгдок чого зменшуеться синтез та збгльшуеться шактиващя 1,25(OH)2D3 [10-12]. Альфакальцидол (1a(OH)2D3), на вщмшу вгд готового кальцитрюлу, повинен пройти 25-ггдроксилювання в печшщ i отримати формулу кальцитрюлу — 1,25 (OH)2D3. Таким чином, ми може-мо виключити вплив FGF-23 на 1а-гтдроксилазу i формуемо в оргашзмГ готовий кальцитрюл за допомогою печшкового 25-ггдроксилювання.
Як зазначалось вище, лшування в обов'язковому порядку включало вггамш D звичайний, альфакаль-цидол та кальцш-фосфорну сумш. Пащенти потре-бують регулювання дозування в процеш лшування.
ВДРР
40
30
20
10
34,09
""^■■^26,52
18,2 15,1
2,42 2,54 1,2 1,5
Етап 1 Етап 2 Етап 3 Етап 4
PiBeHb кальцЮ ^ сер PiBeHb фосфатусер в ce4i (добовий) в ce4i (добовий)
Рисунок 6. Показники екскрецй кальцю та фосфору нирками в процес лкування
0
Рисунок 4. Показники паратиреодного гормона та остеокальцину в процес ткування
Рисунок 5. Показники ксткоутворення та юсткоруйнування в процес ткування
Таблиця 2. Кореляцйн зв'язки м'жпоказниками кров! та сеч! ухворихна ВДРР (долкування)
Кореля^я
Виражена кореляшя вiрогiдна при р < 0,5000
N = 39 (видалення по рядках пропущених даних)
Кальцш юшзований Фосфор кровi Кальцш загальний /т. >5 СО "50 XX" 5<°2. ^ (0 а сч X о ¡0 N 1, Паратгормон штактний Остеокальцин Кальцш сечi (добовий) Фосфор сечi (добовий) Р^Р В-СТх
Кальцш юшзований 1,00 0,16 0,24 0,04 0,03 0,06 0,06 0,27 -0,02 0,35 0,02
Фосфор кровi 0,16 1,00 0,25 0,27 0,24 0,07 0,19 -0,04 -0,63 0,04 0,04
Кальцш загальний 0,24 0,25 1,00 0,23 0,52 -0,38 -0,13 -0,18 -0,42 0,24 -0,09
Втамш D загальний 25(0Н)^3 0,04 0,27 0,23 1,00 0,80 -0,34 -0,01 -0,30 -0,13 0,06 0,23
1,25(0Н)^3 0,03 0,24 0,52 0,80 1,00 -0,39 -0,38 -0,31 -0,34 -0,04 0,05
Паратгормон штакт-ний 0,06 0,07 -0,38 -0,34 -0,39 1,00 -0,32 0,49 0,37 -0,36 -0,62
Остеокальцин 0,06 0,19 -0,13 -0,01 -0,38 -0,32 1,00 -0,02 -0,19 0,52 0,60
Кальцш сечi (до-бовий) 0,27 -0,04 -0,18 -0,30 -0,31 0,49 -0,02 1,00 0,41 0,27 -0,01
Фосфор сечi (до-бовий) -0,02 -0,63 -0,42 -0,13 -0,34 0,37 -0,19 0,41 1,00 -0,13 -0,18
P1NP 0,35 0,04 0,24 0,06 -0,04 -0,36 0,52 0,27 -0,13 1,00 0,74
В-СТх 0,02 0,04 -0,09 0,23 0,05 -0,62 0,60 -0,01 -0,18 0,74 1,00
Таблиця 3. Кореляц1йн1 зв'язки м'ж показниками кровi та сеч'1 у хворих на ВДРР
(п1сля першого етапу л'1кування)
Кореля^я
Виражена кореляшя вiрогiдна при р < 0,5000
N = 5 (видалення по рядках пропущених даних)
Кальцш юшзований Фосфор кровi Кальцш загальний /т. >5 СО "ХО XX" м* (О а сч X о ¡0 N 1, Паратгормон штактний Остеокальцин Кальцш сечi (добовий) Фосфор сечi (добовий) Р^Р В-СТх
Кальцш юшзований 1,00 0,11 0,85 -0,35 -0,50 -0,28 0,61 0,06 0,48 0,03
Фосфор кровi 0,11 1,00 -0,37 -0,60 -0,12 0,69 -0,28 0,70 0,59 0,18 -0,53
Кальцш загальний -0,37 1,00 -0,16 -0,70 -0,23 0,18 -0,25 0,24 0,16
Втамш D загальний 25(0Н)^3 -0,35 -0,60 -0,16 1,00 0,16 -0,57 0,90 -0,66 -0,68 0,40 0,92
1,25(0Н)^3 0,86 -0,12 0,75 0,16 1,00 -0,79 0,18 0,38 -0,21 0,75 0,52
Паратгормон штактний -0,50 0,69 -0,70 -0,57 -0,79 1,00 -0,41 0,20 0,56 0-0,50 -0,78
Остеокальцин -0,28 -0,28 -0,23 0,90 0,18 -0,41 1,00 -0,56 -0,75 0,64 0,89
Кальцш сечi (добовий) 0,61 0,70 0,18 -0,66 0,38 0,20 -0,56 1,00 0,77 0,18 -0,46
Фосфор сечi (добовий) 0,06 0,59 -0,25 -0,68 -0,21 0,56 -0,75 0,77 1,00 -0,41 -0,75
Р^Р 0,48 0,18 0,24 0,40 0,75 -0,50 0,64 0,18 -0,41 1,00 0,68
В-СТх 0,03 -0,53 0,16 0,92 0,52 -0,78 0,89 -0,46 -0,75 0,68 1,00
Адекватно це можливо робити лише за наявност монiторингу показникiв кровi та сечi що три мiсяцi, поки показники (кальцш, фосфор кровi та сеч^ ви-значення рiвня кальцидюлу та кальцитрюлу кровi, показникiв паратирео!дного гормона та остеокаль-цину, а також маркера ысткоутворення P1NP i остео-резорбци В-СТх) не наблизяться до нормовшових. В подальшому перевiрку та корекцiю лiкування можна проводити раз на шв року. Метою мониторингу е шд-тримка нормально! концентрацп Са та ПТГ кров^ щоб уникнути гшеркальцшури, а також зниження ак-тивностi процесiв ысткоруйнування, активнiсть яких призводить до пришвидшення обмiнних процесiв в кiстцi.
Шсля 1—2 рокiв лiкування та перюдично пiзнiше треба проводити ультразвукове дослщження нирок для оцiнки розвитку нефрокальцинозу. Якщо при цьому дослiдженнi показники нирок стабшьш, то частоту цього дослщження зменшують. Ми вико-нуемо рентгенографш нижнiх кiнцiвок через 1 рш пiсля лiкування, в тому чи^ оперативного, та кож-ш 2 роки пiсля цього протягом росту дитини, щоб переконатися, що зона росту оптимально реагуе на лшування. Таким чином, рентгенографiчнi характеристики епiфiзiв е важливими датчиками медикаментозного лшування та можуть бути важливими шдикаторами для регулювання доз поряд з бiохiмiч-ними дослiдженнями.
Запропонована нами терашя дозволила нам до-сягнути в пацiентiв з ВДРР нормовшових показникiв тривалост зрощення шсля багаторiвневих корекцш-них остеотомiй iз застосуванням iнтрамедулярних кон-струкци, в тому чи^ тi, де мали мiсце вiдкритi зони росту. Цими даними ми плануемо подiлитись в наших наступних публшащях.
Висновки
Бiохiмiчнi данi сироватки кровi у пащентав з вiтамiн-D-резистентним рахiтом, як! загалом вiдрiз-няють його вiд шших форм рахату, характеризуються низьким рiвнем фосфатiв, нормальним або низьким рiвнем кальцитрюлу, нормальним рiвнем кальцш, шд-вищеною активнiстю лужно! фосфатази, а також нормальним або злегка тдвищеним рiвнем паратгормону (вторинно).
Лiкування ортопедичних проявiв ВДРР повинно розпочинатись з 60 000 одиниць вггамшу D, 12 мкг аль-факальцидолу та 18 г кальцш глщерофосфату на мь сяць. Пiсля 3 мiсяцiв лшування повинно проводитись повторне вивчення показниыв кiсткового метаболiзму,
внаслiдок чого доза вггамшу D чи гормонально! фор-ми вггамшу D (альфакальцидолу) може змшюватись. Кальцш-фосфорну сумiш дiти повинш споживати в середнiй дозi 600—800 мг на добу. Запропонована схема л^вання дозволяе покращити взаемозв'язки мiж учасниками метаболiчного процесу в ыстковш тканинi пацiентiв з ВДРР, що впливае на роботу зон росту, фор-мування деформацiй исток та термши зрощення пiсля остеотомш (p < 0,05).
Конфл1кт штереав. Автори заявляють про в!дсут-нють конфлiкту iнтересiв та власно! фшансово! заць кавленостi при пiдготовцi дано! статп.
References
1. Albright F, Butler AM, Bloomberg E. Rick- ets resistant to vitamin D therapy. Am J Dis Child. 1937;54(3):529-547. doi:10.1001/ archpedi.1937.01980030073005.
2. Winters RW, Graham JB, Williams TF, McFalls VW, Burnett CH. A genetic study of familial hypophosphatemia and vitamin D resistant rickets with a review of the literature. 1958. Medicine (Baltimore). 1991;70(3):215—217.
3. Grieff M, Mumm S, Waeltz P, et al. Expression and cloning of the human X-linked hypophosphatemia gene cDNA. Biochem Biophys Res Commun. 1997;231(3):635-639. doi:10.1006/bbrc.1997.6153.
4. Drezner MK. Hypophosphatemic Rickets. In: Hochberg Z, ed. Vitamin D and Rickets. Endocr Dev. 2003;6:126-155. doi:10.1159/000072774.
5. EconsMJ. Bone disease resulting from inherited disorders of renal tubule transport and vitamin D metabolism. In: Coe FL, Favus ML, Econs MJ, Drezner MK, editors. Disorders of Bone and Mineral Metabolism. New York: Raven Press; 1992. pp. 935-950.
6. Fu GK, Portale AA, Miller WL. Complete structure of the human gene for the vitamin D 1alpha-hydroxylase, P450c1alpha. DNA Cell Biol. 1997;16(12):1499-1507. doi:10.1089/dna.1997.16.1499.
7. Holick MF. The use and interpretation of assays for vitamin D and its metabolites. J Nutr. 1990;120 Suppl 11(Suppl 11): 1464-1469. doi:10.1093/jn/120.suppl_11.1464.
8. Tohme JF, Seibel MJ, Silverberg SJ, Robins SP, Bilezikian JP. Biochemical markers of bone metabolism. Z Rheumatol. 1991;50(3):133-141.
9. Martsyniak S, Guk I, Kinchaya-Polishchuk T, et al. Results of conservative treatment in patients with phosphate diabetes. Bone Abstracts. 2015;4:194.
10. Gattineni J, Baum M. Regulation of phosphate transport by fibroblast growth factor 23 (FGF23): implications for disorders of phosphate metabolism. Pediatr Nephrol. 2010;25(4):591-601. doi:10.1007/s00467-009-1273-z.
11. Ramon I, Kleynen P, Body JJ, Karmali R. Fibroblast growth factor 23 and its role in phosphate homeostasis. Eur J Endocrinol. 2010;162(1):1-10. doi:10.1530/EJE-09-0597.
12. Strom TM, Jüppner H. PHEX, FGF23, DMP1 and beyond. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008; 17(4):357-362. doi:10.1097/ MNH.0b013e3282fd6e5b.
Отримано/Received 05.01.2020 Рецензовано/Revised 10.01.2020 Прийнято додруку/Accepted 16.01.2020 ■
Information about authors
S.M. Martsyniak, PhD, Head the Department of policlinic, State Institution "Institute ofTraumatology and Orthopaedics of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine
S.S. Strafun, MD, PhD, Professor, Head of the Department for Microsurgery and Reconstructive-Recovery Surgery of Upper Limb, State Institution "Institute of Traumatology and Orthopaedics of the NAMS of Ukraine'; Kyiv, Ukraine
T.A. Kincha-Polishchuk, PhD, phisician at the Department of children orthopedic, State Institution "Institute ofTraumatology and Orthopaedics of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine Information about funding.
The work is carried out in accordance with the scientific research plan of State Institution "Institute of Traumatology and Orthopaedics of the NAMS of Ukraine" The research funding institution is the NAMS of Ukraine.
All patients and their parents signed the informed agreement for participating in this study.
Марциняк С.М., Страфун С.С., Кинча-Полищук Т.А.
ГУ «Институт травматологии и ортопедии НАМН Украины», г. Киев, Украина
Лечение нарушений костного обмена у больных витамин-О-резистентным рахитом
Резюме. Цель: определить влияние консервативной терапии на генетически обусловленные нарушения метаболизма костной ткани у больных витамин^-резистентным рахитом. Материалы и методы. На базе консультативно-поликлинического отдела ГУ «Институт травматологии и ортопедии НАМНУ» было обследовано и пролечено 39 пациентов с диагнозом «витамин^-резистентный рахит, фосфат-диабет» (ВДРР). Консервативное лечение пациентов проводилось в несколько этапов. Первый этап включал полное обследование пациента на определение уровня кальция и фосфора в крови и моче, кальцидиола и кальцитриола крови, показателей паратиреоидного гормона и остеокальцина, а также маркера костеобразования P1NP и остеорезорбции B-CTx. На первом этапе в обязательном порядке дети проходили генетическое исследование. Целью исследования было выявление изменений (полиморфизма) в аллелях рецепторов к витамину D (VDR) и коллагену первого типа (COL1). Обследование на следующих этапах проводилось полностью, кроме генетических исследований. Результаты. Всестороннее изучение метаболизма витамина D и биохимических пока-
зателей жизнедеятельности костной ткани у больных ВДРР, включая формирование органической основы кости, позволило основательно изучить некоторые вопросы патогенеза и сущности остеомаляционных и в дальнейшем остеопоро-тических изменений разной степени. В зависимости от этих изменений удалось разработать различные схемы медикаментозной коррекции нарушений костного метаболизма при фосфат-диабете. Выводы. Лечение ортопедических проявлений витамин^-резистентного рахита должно начинаться с 60 000 единиц витамина D, 12 мкг альфакальцидола и 18 г кальция глицерофосфата в месяц. После 3 месяцев лечения должно проводиться повторное изучение показателей костного метаболизма, в результате чего доза витамина D или гормональной формы витамина D (альфакальцидола) может меняться. Кальций-фосфорную смесь дети должны потреблять в средней дозе 600—800 мг в сутки.
Ключевые слова: D-резистентный рахит; фосфат-диабет; наследственная фосфатемия; рахит; метаболизм витамина D; кальцидиол; кальцитриол; деформации нижних конечностей у детей
S.M. Martsyniak, S.S. Strafun, T.A. Kincha-Polishchuk
Institute of Traumatology and Orthopedics of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Treatment of bone metabolic disorders in
Abstract. Background. The purpose was to determine the effect of drug therapy upon genetically determined disorders of bone tissue metabolism in patients with vitamin D-resistant rickets. Materials and methods. In the consultative out-patient department of the Institute of Traumatology and Orthopedics of the NAMSU, 39 patients who had been diagnosed with vitamin D-resistant rickets, phosphate diabetes (VDRR), were examined and treated. Medical treatment of the patients was carried out in several stages. Stage 1 included a patient complete examination to determine the level of calcium and phosphorus in blood and urine, calcidiol and calcitriol in blood, parathyroid hormone and osteocalcin parameters as well as the marker of bone formation P1NP and that of osteoresorp-tion B-CTx. At the first stage, children were obliged to undergo a genetic study. The aim of the study was to detect changes (polymorphism) in receptor alleles to vitamin D (VDR) and collagen type 1 (COL1). The examination at the next stages was conducted entirely, in addition to genetic studies. Results. Comprehensive
patients with vitamin D-resistant rickets
study of vitamin D metabolism and biochemical parameters of bone function in patients with VDRR, including the formation of the organic basis of bone, allowed examine thoroughly some issues of pathogenesis and the essence of osteomalacia and later osteoporotic changes of different degrees. Depending on these changes, it was possible to develop different regimens of medical correction of bone metabolism disorders in phosphate-diabetes. Conclusions. The treatment of orthopedic VDRR should begin with 60 000 units of vitamin D, 12 ^g of alpha-calcidol and 18 g of calcium glycerophosphate per month. In 3 months of treatment, a re-examination of bone metabolism should be performed, resulting in alterations of vitamin D or the hormonal form of vitamin D alpha-calcidol intake. The calcium-phosphorus mixture should be consumed by children at an average dose of 600—800 mg per day. Keywords: D-resistant rickets; phosphate diabetes; hereditary phosphatemia; rickets; vitamin D metabolism; calcidiol; calcitriol; deformations of lower extremities in children
