CC BY
34
УДК б1б.718-007.24:б1б.391:577.1б1.2]-053.2 DOI: 10.22141/2224-1507.7.3.2017.11б8б7
Марциняк С.М.
ДУ «1нститут травматологи та opmonediïНАМН УкраУни», м. Кив, УкраУна
Консервативне лiкyвaння пoрyшень
метaбoлiзмy кктковоУ ткaнини y xвoриx Ha втмш^-залежний paxiT II типу з генетичним ушкодженням формування колагену I типу
For cite: Bol, Sustavy, Pozvonochnik. 2017;7(3):120-12б. doi: 10.22141/2224-1507.7.3.2017.11б8б7
Резюме. Мета досл'1дження: визначити вплив консервативно': терапи на генетично зумовлеш порушення метаболiзму кктково''' тканини у хворих на О-залежний рахiт II типу з генетичним ушкодженням формування колагену I типу. Матер'шли та методи. На базi консультативно-полтл^чного вiддiлу ДУ «1нститут травматологи та ортопеди НАМНУ» було обстежено та пролтовано 13 пащ€тчв iз дiагнозом вiтамiн-D-залежного рах^у II типу з генетичним ушкодженням формування колагену I типу (ВДЗР(С01_1)). Консервативне лтуван-ня пацi€нтiв з даним рахiтоподiбним захворюванням проводилось у 4 етапи. Перший етап включав повне обстеження паф€нта щодо рiвня кальцiю, фосфору кровi та сечЬ кальцидiолу та кальцитрiолу кровi, показ-никiв паратирео'дного гормону та остеокальцину, а також маркера ккткоутворення Р1ЫР i маркера остео-резорбци в-СТх. На першому етапi в обов'язковому порядку дiти проходили генетичне дослщження для ви-явлення змiн (полiморфiзму) в алелях рецепторiв до втамшу О та колагену I типу. Обстеження на наступних етапах проводилось у повному обсязЬ о^м генетичних дослщжень. Результати. Виявлено, що генетично зумовлене порушення рецепци втамшу О призводить до значного акумулювання активного метаболiту вiтамiну О у сироватц кровi, що при по€днанш дано'' патологи з генетично детермшованим порушенням формування колагену I типу вiрогiдно впливало на процеси ккткоутворення/ккткоруйнування iз залучен-ням механiзмiв компенсацп остеомаляцiйного процесу (система «паратгормон — втамш О — остеокаль-цин»). Всебiчне вивчення метаболiзму вiтамiну О та бiохiмiчних показникiв житт€дiяльностi мстково''' тканини у хворих на ВДЗР(С01_1) дозволило впритул пiдiйти до розумшня деяких питань патогенезу та сутност остеомаляцiйних, а в подальшому — остеопоротичних змiн рiзного ступеня, об'€ктивувати цi змiни у вщ-повiдних показниках бiохiмiчного дослiдження та залежно вщ змiн розробити рiзнi схеми медикаментозной корекци порушень мсткового обмiну при даному захворюваннi. Висновки. Порушення рецепци до кальци-трюлу в по€днаннi з генетично зумовленим порушенням формування колагену I типу вщобража€ найбтьш тяжкi порушення метаболiзму мстково''' тканини при вiтамiн-D-залежному рахт, що, у свою чергу, виклика€ в органiзмi дитини, яка росте, прискорення мсткового обмiну та прогресування остеомаляцмних процесiв поряд зi значним прискоренням розсмоктування мстково''' тканини. Це, на нашу думку, пов'язано з форму-ванням недосконалого колагену, який оргашзм дитини намага€ться перебудувати, хоча дане припущення потребу€ подальшого вивчення.
Ключовi слова: вiтамiн-D-залежний рахiт; рах^; метаболiзм вiтамiну О; кальцидiол; кальцитрюл; деформа-ци нижнiх кiнцiвок у дтей
Ориг1нальн1 досл1дження I
Original Researches
БОЛЬ.
СУСТАВЫ.
ПОЗВОНОЧНИК
Вступ
Вiтaмiн-D-зaлежний рахгг (ВДЗР) (спадковий рaхiт) — генетично детермшоване захворюван-ня, пов'язане з порушенням метaболiзму вiтaмiну D. ВДЗР подiляeться на два типи. При I тиш ВДЗР не вiдбувaeться чи частково гaльмуeться конверсiя 25-пдроксивггамшу D у 1,25-дигiдроксивiтaмiн D.
Дане порушення вщбуваеться через дефiцит чи ано-малiю нирково! 1,25-гiдроксилази, що необхщна для перетворення 25-гiдроксивiтамiну D у 1,25-дипдрок-сивiтамiн D [3—6, 12]. При II тиш ВДЗР мае мюце нечутливють кiнцевого органа до автогена 1,25-ди-гiдроксивiтамiну D. Порушення взаемодп 1,25-дип-дроксивiтамiну D з рецептором може бути зумовлене
© «Бть. Суглоби. Хребет», 2017 © «Pain. Joints. Spine», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Марциняк С.М., ДУ «1нститут травматологи' та ортопедй' НАМН Укра'ши», вул. Бульварно-Кудрявська, 27, м. Кш'в, 01601, Украина; e-mail: martsyniak@icloud.com
For correspondence: S. Martsyniak, State Institution "Institute of Traumatology and Orthopaedics of the NAMS of Ukraine", Bulvarno-Kudriavska st., 27, Kyiv, 01601, Ukraine; e-mail: martsyniak@icloud.com
повною вiдсутнiстю рецепторiв або дефектами гормонзв'язуючого чи ДНК-зв'язуючого домену рецептора вггамшу D (VDR) [4, 9, 12, 11]. Шд час ви-вчення в наших дослiдженнях генетично зумовленого порушення полiморфiзму до рецепторiв вiтамiну D виявлено, що в деяких пащенпв виявляеться поль морфiзм у алелях гена колагену I типу (COL1), який ми внутршньо класифiкували як вiтамiн-D-залежний рахiт COL1 типу ^3P(COL1)).
Вiдомо, що оргашчний матрикс на 90—95 % скла-даеться з бiлка колагену; тшьки незначна кiлькiсть протеоглiканiв присутня у сформованш щiльнiй кiстцi. Колагеновi волокна ысткового матриксу створенi колагеном, який також входить до складу сухожилыв та шшри. Слушно зауважити, що юнуе декiлька типiв колагену, але для ыстково1 ткани-ни основним е колаген I типу. Його синтезування е складним процесом, що вщбуваеться при нормаль-нiй експресп генiв, якi вiдповiдають за цей процес. Оргашзашя колагену I типу вiдрiзняеться в рiзних тканинах, що можна пояснити !х специфiчними структурними властивостями та здатшстю матриксу до кальцифшацп [2, 10].
1снуе багато рiзних причин рахiтичних (остео-маляцшних) синдромiв, але всi вони призводять до вщсутносп доступного кальцiю та фосфору для мь нералiзацil новоутвореного остео'1ду. Оскiльки в цих порушеннях е спiльний напрям (дефекти в мшера-лiзацil кiсток), дiти з рахггом i рахiтоподiбними за-хворюваннями мають дуже схожу клiнiчну картину. Цей стереотип спонукае лшаря разом з кшшчними чи рентгенологiчними широко застосовувати до-сить складнi лабораторш дослiдження для деталь зацп характеру порушень кiсткового метаболiзму. Деякi з них стали доступними для нас лише вщне-давна [7, 8, 12, 13]. Отримаш нами даш про мета-болiзм кютково1 тканини [1] дали можливють про-водити лкування порушень кiсткового обмiну при ВДЗР I типу шд бiохiмiчним контролем, лiкування проводилось на пiдставi даних про патогенез даного захворювання.
Метою роботи було визначити вплив консервативно! терапи на генетично зумовлеш порушення мета-болiзму ыстково1 тканини у хворих на D-залежний рахи II типу з генетичним ушкодженням формування колагену I типу.
Матерiали та методи
На базi консультативно-пол^Шчного вщдту ДУ «Шститут травматологй' та ортопедп НАМНУ» було обстежено та пролшовано 13 пацiентiв з дiагнозом ВДЗР(COL1). Хлопчикiв було 53,85 %, дiвчаток — 46,15 %. Прогресування ортопедичних проявiв спостерiгалось вже до 1 року. Бшьшють пащенпв (46,15 %) звернулись до лшаря у вiцi 3—5 рокiв.
Консервативне лшування пацiентiв з рахiтоподiб-ними захворюваннями проводили в 4 етапи, 1-й етап включав повне обстеження пащента щодо рiвня кальцш, фосфору кровi та сечi, кальцидюлу та кальцитрь олу кровi, показниыв паратиреощного гормону та ос-
теокальцину, а також маркера ысткоутворення РШР i маркера остеорезорбци Р-СТх. На першому етапi в обов'язковому порядку дгги проходили генетичне дослiдження для виявлення полiморфiзму в алелях рецепторiв до вiтамiну D та колагену I типу. Обсте-ження на наступних етапах проводилось у повному обсяз^ окрiм генетичних дослiджень.
На першому еташ було пролiковано 13 пацieнтiв, на другому — 8 хворих.
Враховуючи, що даш дослщження кровi е довготри-валими, а деякi з лабораторних зразыв вiдправлялись комерцiйними лабораторiями за меж Украши, обстеження мiж етапами лiкування продовжувалися вщ 3 до 3,5 мiсяця.
Як видно з наведених даних, не вш пащенти про-йшли вш запланованi етапи обстеження та лшування, це пов'язано з позитивним ктшчним ефектом уже на перших етапах патогенетично обГрунтованих лку-вальних заходiв.
Результати та обговорення
При обстеженш пацieнтiв з рахiтоподiбними захворюваннями ми виявили дггей, у яких поряд з ура-женням рецепторiв до вiтамiну D встановлено порушення в структурi колагену I типу. Таы пацieнти найтяжче поддавались лiкуванню.
Лiкування проводилось препаратами вггамь ну D, попередником активного метаболгту вггамь ну D — альфакальцидолом та препаратами кальцш (рис. 1).
Лшування ортопедичних проявiв ВДЗР(COL1) розпочиналось з 80 000 МО вггамшу D, 4 мкг аль-факальцидолу та 12 г кальцш на мюяць. Шсля 3 мь сяшв лiкування проводилось повторне вивчення показнишв кiсткового метаболiзму, пiсля чого доза препарапв зменшувалася — близько 60 000 МО вь тамiну D, а альфакальцидол виводився з лшуваль-ного процесу у зв'язку з вщсутшстю потреби об-ходити ниркове 1а-пдроксилювання кальцидiолу. Кальцiй дiти споживали в дозi 400 мг на добу без корекцп.
ВДЗР(СОЫ)
5 100 000
1-й етап 2-й етап
Mr/Mic
Avg-аквадетрим • Препарат Avg-кальцiю • Avg-альфа ДЗ-Тева
Рисунок 1. Схематичне зображення середньоi м'кячно! дози препарат'в, як використовувались для лкування хворих на ВДЗР(COL1)
Тепер розглянемо, як змiнювались показники кровi та сечi в процесi метаболiзму ыстково! тканини у хво-рих на ВДЗР(COL1) пiд час патогенетично обГрунтова-ного лiкування.
Як видно з табл. 1, тсля першого етапу лiкування показники кровi вiрогiдно покращувались, натомiсть данi екскреци мшроелеменпв iз сечею не мали вiроriд-но! рiзницi.
Дослiдження рiвня мшроелеменпв кровi на етапах лiкування показало незначну позитивну динашку в межах втэвих показниюв норми (рис. 2).
Уже на першому етапi лшування ми спостерiгали значний прирiст рiвня кальцидiолу та кальцитрiолу в кров^ у подальшому рiвень кальцидiолу був дещо вищим вiд верхньо! вшово! границi норми, а кальцитрюл мав тенденцiю до утримання на рiвнi, вищому за норму (рис. 3). Слд нагадати, що дози вггамшу D дорiвнювали лiкувальним дозам при ВДЗР I типу, а тсля другого етапу л^вання дгга приймали про-фiлактичнi дози вгтамшу D. Натомiсть кальцитрiол мав тенденцш до рiзкого зростання. Це, на наш по-гляд, зумовлене акумулятивною властивiстю вгта-мiну D: накопичуючись, вiн починае впливати на т VDR, що зберегли здатнiсть виконувати свою функ-
цiю. На тдтвердження нашого припущення терапев-тичний ефект, вирiвнювання деформацiй н/кiнцiвок, ми спостер^али при утриманнi кальцитрiолу над-нормово в межах 250—350 пмоль/л, аналопчно при ВДЗР II типу.
У наших дослщженнях ми спостер^али тсля першого етапу лшування зниження рiвня паратирео!дного
1-й етап
2-й етап
Дуд-кальцш юызований Дуд-фосфор кров1 Дуд-кальцш загальний
Рисунок 2. Показники кальцю та фосфору кров! в процес лкування
150,00 100,00 50,00 0,00
Кальцидюл
1 >- 72,70|-
23,20
1-й етап
2-й етап
500,00
400,00
"I 300,00 о
| 200,00 100,00 0,00
Кальцитрюл
1-й етап
2-й етап
Рисунок3. Показники кальцидолу та кальцитр'юлу в кров! в процеал1кування Таблиця 1. Показники ккткового обмшу на етапахлкуванняхворихна ВДЗР(СОИ), М ± т
Показники ккткового обмшу Етапи лшування
1-й етап 2-й етап
Кальцм юшзований 1,23 ± 0,02 1,29 ± 0,01*
Фосфор кровi 1,83 ± 0,05 1,76 ± 0,05
Кальцiй загальний 2,47 ± 0,03 2,52 ± 0,02
Кальцидюл 23,20 ± 3,17 72,70 ± 13,64*
Кальцитрюл 117,46 ± 9,61 302,13 ± 31,82*
Паратгормон Ытактний 35,63 ± 3,97 24,45 ± 1,81*
Остеокальцин 26,30 ± 3,78 16,80 ± 2,24**
Кальцм сечi (добовий) 1,41 ± 0,05 1,41 ± 0,07
Фосфор сечi (добовий) 12,66 ± 0,91 12,79 ± 1,56
P1NP 1056,46 ± 49,00 770,63 ± 101,69*
р-СТх 1,86 ± 0,14 1,47 ± 0,11**
Прим1тки: * — в'рогднкть р>зниць показника пор'вняно з 1-м етапом лкування: р < 0,05; ** — тенденцш близька до в/рог/дно/ р/зниц/ показника пор1вняно з 1-м етапом лЫування: 0,05 < р < 0,1.
гормону в кровi, який до та тсля лiкування загалом не виходив за меж! вшових норм. Маркер ысткового об-мiну був досить низьким для дитячого органiзму, що росте (рис. 4).
Показники ысткоутворення та юсткоруйнування мали чiтку тенденцш до зменшення пiсля початку ль кування. Як видно на рис. 5, показники РШР i Р-СТх демонструють стiйку регресiю, що, у свою чергу, значно сповтьнюе ыстковий обмiн, дозволяючи ыст-ковiй тканиш стати повноцiнно зрiлою.
Ниркова реабсорбщя кальцiю була майже незмш-ною, показники добового вмiсту кальцiю в сечi утри-мувалися на межi нижче вiд норми, тим самим акуму-люючи його в кров'яному руст (рис. 6).
При аналiзi кореляцiйних залежностей на першо-му еташ лiкування виявилось, що при адекватнш патогенетичнiй терапп спостерiгалось посилення кореляцшних зв'язкiв. Наприклад, покращувався зв'язок мiж iонiзованим кальцieм кровi та вггамшом D. Формувався досить мщний зв'язок мiж процесами кiсткоутворення та ысткоруйнування. Шдтверджен-ня цього можна побачити на рис. 7 (до лшування) та 8 (шсля першого етапу лкування). За браком ктькосп пацieнтiв в групах 3-го i 4-го етапу лiкування коре-ляцшш подiбностi мiж показниками кровi та сечi не прораховувались.
Пацieнти з ВДЗР(COL1) повиннi лiкуватись великими дозами вггамшу D та альфакальцидолу на початку л^вання для активаци рецепторiв вiтамiну D. Поряд з ураженням рецепторiв до вiтамiну D цi хворi мають генетичнi порушення колагену I типу. На вщ-мшу вiд нозологiй, при яких вражаeться лише ко-лаген I типу, а саме патолопчно! ламкосп кусток, ми не спостерiгали залучення механiзму надлишкового
12,66-12,79
о |_
<ч
.0
о
2
1,41 - 1,41
1-й етап 2-й етап
Дуд-кальцш сеч1 (добовий)
— Дуд-фосфор сеч1 (добовий)
Рисунок 6. Показники екскрецн кальцю та фосфору нирками в процеа лкування
Паратгормон ¡нтактний
1-й етап
2-й етап
Остеокальцин
1-й етап
2-й етап
Рисунок4. Показники паратирео)'дного гормону та остеокальцину в процеа лкування
1400,00 1200,00 ,_ 1000,00 800,00 600,00 400,00
P1NP (BДЗP(COL1))
1056,46
770,63
1-й етап
2-й етап
в-СТх (BДЗP(COL1))
1-й етап
2-й етап
Рисунок 5. Показники ккткового формування й резорбцП в процеа лкування
/
# / ъ
.О-
N
Г
^ ^ пР
/ ^ ^ Ос ^ 55° ч4 <*Г
/ </
&
Кальцш юызований 1,00 0,50 0,54 0,27
Фосфор кровi 0,50 1,00 0,85 0,06
Кальцш загальний 0,54 0,85 1,00 0,00
В^амш Э загальний 25(ОН)2Э3 0,27 0,06 0,00 1,00
1,25(ОН)2Э3 0,47 0,58 0,52 0,70
Паратгормон iнтактний 0,43 -0,31 -0,28 0,47
Остеокальцин 0,34 -0,18 0,10 0,02
Кальцш сечi (добовий) -0,53 -0,18 -0,31 0,17
Фосфор сечi (добовий) -0,35 0,25 -0,08 -0,05
Р1ЫР -0,04 0,49 0,44 -0,18
Р-СТх -0,27 -0,22 -0,16 -0,44
0,27 0,47 0,43 0,34
-0,35 0,25
-0,31
0,49 -0,08 0,44
0,04 -0,27 -0,22 -0,16
0,31 -0,18 -0,1 0,28 0,10
0,47 0,02 0,17 -0,05 -0,18 -0,44
1,00 0,12 -0,15 -0,04 0,17 0,21 -0,17
0,12 1,00 НнЯ -0,05
0,15 НШ 1,00 -0,23
0,04 -0,05 -0,23 1,00 ■
И6Н -0,29
ИВД -0,25
0,11 -0,20
1,00 0,15 0,46
0,15 1,00 -0,01
0,46 -0,01 1,00
Рисунок7. Кореляц'шшзв'язким'ж показниками кров'1 та сеч'1 ухворихна ВДЗР(СОИ) (долкування)
.О-
^ ¿г
/
/
• »
р*4 ^ О*
^ кР5 # # о^ # ^
.У
„О*
^ ^
^ #
к- ^ ЧУ ЧУ ^ „ ,0е-
Аег ^ ^
С
Кальцш юызований 1, 00 -0 27 0,18 -0,80 -0,61 -0 14
Фосфор кровi -0, 27 1 00 0,15 -0,15 0,24 0 50
Кальцш загальний 0, 18 0 15 1,00 -0,55 -0,52 -0 22
В^амш Э загальний 25(ОН)2Э3 -0 80 -0 15 -0,55 1,00 0,41 0 07
1,25(ОН)Д -0 61 0 24 -0,52 0,41 1,00 0 20
Паратгормон штактний -0, 14 0 50 -0,22 0,07 0,20 1 00
Остеокальцин -0, 15 0 40 0,09 0,02 0,16 0 62
Кальцш сечi (добовий) -0, 35 0 03 -0,35 0,25 0,63 0 22
Фосфор сечi (добовий) -0 52 0 50 -0,44 0,27 0,81 -0 03
Р1ЫР 0, 23 0 65 0,48 -0,61 -0,13 0 35
Р-СТх 0, 28 0 72 0,32 -0,60 -0,13 0, 52
-0,15 0,40 0,09 0,02 0,16 I
1,00 0,06 0,09 0,38 0,29
-0,35 -0,52 0,23 0,28
0,03 0,50 0,65 0,72
-0,35 -0,44 0,48 0,32
0,25 0,27
0,63 0,81
0,22 -0,03
0,06 -0,09
1,00 0,40
0,40 1,00
-0,36 0,03
-0,61 -0,60
-0,13 -0,13
0,35 0,52
0,38 0,29
-0,50 -0,36
0,00 0,03
1,00 1 0,94
0,94 1,00
Рисунок 8. Кореляц'шш зв'язки м'ж показниками кров'1 та сеч'1 у хворих на ВДЗР(СОИ) (п'кля першого етапу л'кування)
кiсткоруйнування. Показники маркера тсткоруйну-вання були схожими на таы при шших типах вгтамш-D-залежного рахату.
Пашенти з ВДЗР(COL1) проходили лiкувaння, по-дiбне до терапй' ВДЗР II типу. На початку лшування застосовувався вгтамш D у дозi 80 000 МО, 4 мкг аль-факальцидолу на мiсяць, кaльцiй у дозi 400—500 мг/д. За даними деяких aвторiв, що узгоджуються i з нашими результатами, висок! почaтковi дози гормону (кальци-трiолу) виявили спорiднений дефект та пiдвищувaли чутливють до гормону [14]. Нaдaлi лкування не по-требувало високих доз вгтамшу D, а рiвень кальцитрь олу пiдтримувaвся за допомогою профглактичних його доз. Рiвень гормонально! форми вгтамшу D повинен утримуватися в межах 125—165 нг/мл, трохи бгльших, шж при ВДЗР II типу.
ПотрГбно зауважити, що клшчний ефект при лшу-вaннi ВДЗР(COL1) наставав значно шзшше, шж при ВДЗР II типу. Можливо, це пов'язано з тим, що при да-ному захворюванш е не тгльки неадекватна чутливють до рецепторiв до вгтамшу D, але й порушення синтезу колагену, необхiдного для формування оргашчно! основи кютково! тканини.
Дана тератя може використовуватися самостш-но та бути направленою на покращення метaболiзму й структурно-функцiонaльного стану кютково! тканини, а також застосовуватися в перед- та шсляоперацш-ному перюдГ в пaцiентiв, яким проводиться хiрургiчнa корекцiя багатоплощинних деформацш кюток.
Метою розроблено! та застосовано! терапй' було до-сягнення значного зменшення деформaцiй кюток, покращення структури кютки, покращення роботи зон росту дитячого оргашзму. Дана терашя застосовувала-ся як сaмостiйнa, що в бтьшоста випaдкiв призводило до медикаментозно! корекцГ! багатоплощинних деформацш кюток нижшх кшщвок, так i разом з опера-тивними корекщями даних деформaцiй за допомогою малошвазивного методу — гемiепiфiзiодезу чи опера-щями з використанням iнтрaмедулярних конструкцш, що «ростуть».
Висновки
На пiдстaвi вивчення бюхГмГчних покaзникiв у па-цiентiв Гз вiтaмiн-D-зaлежним рaхiтом COL1 типу та з огляду на поеднання порушення рецепцГ! до вь тамшу D i синтезу колагену I типу розроблено пато-генетично обГрунтоване лшування, що повинно роз-починатись з великих доз вгтамшу D (80 000 Од/мю) та альфакальцидолу (4 мкг/мю) на початку лкування для активацГ! рецепторГв вгтамшу D. У подальшому лшування не потребуе високих доз вгтамшу D, а рь вень кальцитрюлу шдтримуеться за допомогою про-фглактичних доз вгтамшу D (близько 60 000 Од/мю). Для досягнення терапевтичного ефекту рГвень гормонально! форми вгтамшу D у сироватш кров! (кальцитрюлу) необхгдно п!дтримувати в межах 125—165 нг/мл (Р < 0,05).
Конфлжт штереав. Автор заявляе про вщсутнють конфлшту штерешв при п!дготовщ дано! статп.
References
1. Martsynyak SM, Kincha-Polischuk TA. Bone metabolism in patients with vitamin-d-dependent rickets type 2 with formation of violation of collagen type 1. Problemy osteologii'. 2015;18(4):29-33. (in Ukrainian).
2. Kadurina TI, Gorbunova VN. Displaziia soedinitel'noi tkani [Connective tissue dysplasia]. Saint-Petersburg: Elbi; 2009. 714 p. (in Russian).
3. Alzahrani AS, Zou M, Baitei EY, et al. A novel G102E mutation of CYP27B1 in a large family with vitamin D-dependent rickets type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4176-83. doi: 10.1210/jc.2009-2278.
4. Brooks MH, Bell NH, Love L, et al. Vitamin-D-dependent rickets type II. Resistance of target organs to 1,25-dihydroxyvitamin D. N Engl J Med. 1978 May 4;298(18):996-9. doi: 10.1056/NEJM197805042981804.
5. Chan JC. Renal hypophosphatemic rickets - a review. Int J Pediatr Nephrol. 1982 Dec;3(4):305-10. PMID: 6762360.
6. Econs MJ, Drezner MK. Bone disease resulting from inherited disorders of renal tubule transport and vitamin D metabolism. In: Coe FL, Favus MJ, editors. Disorders of Bone and Mineral Metabolism. New York: Raven Press, 1992. p.935-950.
7. Fu GK, Portale AA, Miller WL. Complete structure of the human gene for the vitamin D 1a-hydroxylase, P450c1a. DNA Cell Biol. 1997 Dec;16(12):1499-507. doi: 10.1089/dna.1997.16.1499.
8. Holick MF. The use and interpretation of assays for vitamin D and its metabolites. J Nutr. 1990 Nov;120 Suppl 11:1464-9. PMID: 2243289.
9. Katavetin P, Katavetin P, Wacharasindhu S, Shotel-ersuk V. A girl with a novel splice site mutation in VDR supports the role of a ligand-independent VDR function on hair cycling. Horm Res. 2006;66(6):273-6. doi: 10.1159/000095546.
10. Katz EP, Li ST. The intermolecular space of reconstituted collagen fibrils. J Mol Biol. 1973 Feb 19;73(3):351-69. PMID: 4686200.
11. Reade TM, Scriver CR, Glorieux FH, et al. Response to crystalline 1alpha-hydroxyvitamin D3 in vitamin D dependency. Pediatr Res. 1975 Jul;9(7):593-9. DOI: 10.1203/00006450-197507000-00008.
12. Silver J, Landau H, Bab I, et al. Vitamin D-depen-dent rickets types I and II. Diagnosis and response to therapy. Isr J Med Sci. 1985 Jan;21(1):53-6. PMID: 2982764.
13. Tohme JF, Seibel MJ, Silverberg SJ, Robins SP, Bilezikian JP. Biochemical markers of bone metabolism. Z Rheumatol. 1991 May-Jun;50(3):133-41. PMID: 1927060.
14. Whitfield GK, Selznick SH, Haussler CA, et al. Vitamin D receptors from patients with resistance to 1,25-dihydroxyvitamin D3: point mutations confer reduced transactivation in response to ligand and impaired interaction with the retinoid X receptor heterodimeric partner. Mol Endocrinol. 1996 Dec;10(12):1617-31. doi: 10.1210/ mend.10.12.8961271.
OTPMMQHO 20.08.2017 ■
Марциняк С.М.
ГУ «Институт травматологии и ортопедии НАМН Украины», г. Киев, Украина
Консервативное лечение нарушений метаболизма костной ткани у больных витамин-й-зависимым рахитом II типа с генетическим нарушением формирования коллагена I типа
Резюме. Цель исследования: определить влияние консервативной терапии на генетически обусловленные нарушения метаболизма костной ткани у больных вита-мин^-зависимым рахитом II типа с генетическим нарушением формирования коллагена I типа. Материалы и методы. На базе консультативно-поликлинического отделения ГУ «Институт травматологии и ортопедии НАМНУ» были обследованы и пролечены 13 пациентов с диагнозом витамин^-зависимого рахита II типа с генетическим нарушением формирования коллагена I типа (ВДЗР(СОЫ)). Консервативное лечение пациентов с ра-хитоподобным заболеванием проводилось в 4 этапа. Первый этап включал полное обследование пациента относительно уровня кальция, фосфора в крови и мочи, каль-цидиола и кальцитриола в крови, показателей паратире-оидного гормона и остеокальцина, а также маркера ко-стеобразования РШР и маркера остеорезорбции Р-СТх. На первом этапе в обязательном порядке дети проходили генетическое исследование для определения изменений (полиморфизма) в аллелях рецепторов к витамину D и коллагена I типа. Обследование на следующих этапах проводилось в полном объеме, кроме генетических исследований. Результаты. Было обнаружено, что генетически обусловленное нарушение рецепции к витамину D приводит к значительному аккумулированию активного метаболита витамина D в сыворотке крови, что вместе с генетически обусловленным нарушением формирования коллагена I типа достоверно влияло на процессы
костеобразования/костеразрушения с вовлечением механизмов компенсации остеомаляционного процесса (система «паратгормон — витамин D — остеокальцин»). Всестороннее исследование метаболизма витамина D и биохимических показателей жизнедеятельности костной ткани у больных ВДЗР(СОЫ) позволило вплотную подойти к пониманию некоторых вопросов патогенеза и сущности остеомаляционных и в дальнейшем — остеопоро-тических изменений разного уровня, объективизировать эти изменения в соответствующих показателях биохимического исследования и в зависимости от изменений разработать разные схемы медикаментозной коррекции нарушений обмена костной ткани при данном заболевании. Выводы. Нарушение рецепции к кальцитриолу вместе с генетически обусловленным нарушением формирования коллагена I типа отражает наиболее тяжелые нарушения метаболизма костной ткани при витамин^-зави-симом рахите, что, в свою очередь, вызывает в организме растущего ребенка ускорение темпов костного обмена и прогрессирование остеомаляционных процессов вместе со значительным ускорением резорбции костной ткани. На наш взгляд, это связано с формированием несовершенного коллагена, который организм ребенка старается перестроить, хотя данное предположение требует дальнейшего исследования.
Ключевые слова: витамин^-зависимый рахит; рахит; метаболизм витамина D; кальцидиол; кальцитриол; деформации нижних конечностей у детей
S.M. Martsyniak
State Institution "Institute of Traumatology and Orthopaedics of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Conservative treatment of bone tissue metabolic disorders among patients with vitamin D-dependent rickets type II with genetic abnormality of type I collagen formation
Abstract. Background. The purpose of the article is to determine the effect of conservative therapy on genetically caused disorders of bone tissue metabolism in patients with vitamin D-de-pendent rickets type II and genetic abnormality of type I collagen formation (VDDR(COLl)). Materials and methods. At the premises of consulting and outpatient department of SI "Institute of Traumatology and Orthopaedics of the NAMS of Ukraine", 13 patients having VDDR type II and genetic damage of type I collagen formation were examined and treated. The medical treatment was conducted in four stages. The first stage included full examination of patients (calcium and phosphorus levels in the blood serum and their urinary excretion, as well as determination of calcidiol and calcitriol serum levels, indicators of parathyroid hormone and osteocalcin, and a marker of bone formation P1NP and osteoresorption P-CTx). At this stage, children were obligated to undergo a genetic test to detect changes (polymorphism) in alleles of receptors to vitamin D and type I collagen. Besides genetic tests, examinations at the other stages were conducted in full. Results. The study has shown the following. The genetically caused abnormality of reception to vitamin D results into substantial accumulation of vitamin D active metabolite in the blood serum. When combined with genetic abnormality of type I collagen formation, it significantly af-
fected bone formation and destruction processes that causes development of osteomalacia (parathormone — vitamin D — osteocalcin system). The comprehensive study of vitamin D metabolism and biochemical vitals of bone tissue in patients having VDDR (COL1) brought us to understanding of some issues related to pathogenesis and nature of osteomalacia and, in future, osteoporotic changes on different levels, ensured us to express these changes by corresponding indices in the biochemical research and, finally, to develop appropriate schemes for the treatment of bone metabolism abnormalities existing at this disease. Conclusions. The impaired reception to calcitriol, when combined with genetic abnormality of type I collagen formation, shows the most serious bone tissue metabolism disorders in patients with vitamin D-dependent rickets, that further causes bone metabolism acceleration and osteomalation progression in the body of a growing child, as well as substantial acceleration of bone tissue resorption. In our opinion, the cause of the aforesaid phenomenon is formation of compromised collagen, which the child's organism tries to rebuild; however, this assumption requires further study.
Keywords: vitamin-D-dependent rickets; rickets; vitamin D metabolism; calcidiol; calcitriol; lower limb deformity in children
