CC BY
17doi: 10.17116/terarkh2015876112-117
© Коллектив авторов, 2015
Криоглобулинемический васкулит с поражением почек: исторический аспект проблемы
Н.Б. ГОРДОВСКАЯ1, Л.В. КОЗЛОВСКАЯ2, С.Ю. МИЛОВАНОВА3
'Кафедра нефрологии и гемодиализа ИПО, 2кафедра внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии медико-профилактического факультета, 3НИО здоровьесберегающих технологий НИЦ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Cryoglobulinemic vasculitis with renal involvement: A historic aspect of the problem
N.B. GORDOVSKAYA1, L.V. KOZLOVSKAYA2, S.Yu. MILOVANOVA3
'Department of Nephrology and Hemodialysis, Faculty for Postgraduate Professional Training of Physicians; 2Department of Internal and Occupational Diseases and Pulmonology, Faculty of Preventive Medicine, 3Research Department of Health Promotion Technologies, Research Center, I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Аннотация
В статье представлены этапы изучения криоглобулинемии (КГЕ) от «эссенциальной» до криоглобулинемического васку-лита, ассоциированного с вирусом гепатита С. На примере 3 клинических случаев (с разницей в несколько десятилетий во времени наблюдения) показаны достижения в изучении этиологии КГЕ, диагностике, особенностей поражения почек и современные подходы к лечению криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с HCV-инфекцией и поражением почек.
Ключевые слова: криоглобулинемия, HCV-инфекция, криоглобулинемический гломерулонефрит, многокомпонентная терапия.
The paper presents the steps for studying cryoglobulinemia from essential to cryoglobulinemic vasculitis associated with hepatitis C virus. It shows advances in the study of the etiology of cryoglobulinemia, diagnosis, specific features of renal injury, and current approaches to treating HCV infection-related cryoglobulinemic vasculitis with renal involvement, by using 3 clinical cases (with a difference of a few decades during a follow-up).
Key words: cryoglobulinemia, HCV infection, cryoglobulinemic glomerulonephritis, multicomponent therapy.
АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление ГКС — глюкокортикостероиды КГ — криоглобулины
КГЕ-В — криоглобулинемический васкулит КГЕ — криоглобулинемия
МКГН — мезангиокапиллярный гломерулонефрит НПВП — нестероидные противовоспалительные пр
НХЛ — неходжкинская лимфома
ОПН — острая почечная недостаточность
ПА — плазмаферез
ПВТ — противовирусная терапия
РФ — ревматоидный фактор
СПУ — суточная протеинурия
HCV — вирус гепатита С
HCV-инфекции — инфекция, вызванная HCV
По современным представлениям криоглобулинемия (КГЕ) — состояние, которое характеризуется наличием в сыворотке крови одного или более иммуноглобулинов, обратимо преципи-тирующих при температуре ниже 37 °С. В зависимости от имму-нохимических свойств белков, входящих в состав криоглобули-нов (КГ), их подразделяют на 3 типа. Типы II и III относятся к смешанной КГЕ и состоят из антигена — обычно поликлональ-ного IgG и антитела — моноклонального IgMk (II тип) или полигонального ^ (III тип) со свойствами ревматоидного фактора (РФ). При I типе КГЕ представляют собой моноклональные ^ только одного класса: чаще всего — моноклональные IgM, редко — IgG и еще реже — ^ [1].
Сведения об авторах:
Козловская Лидия Владимировна — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии медико-профилактического факультета
Милованова Светлана Юрьевна — д.м.н., в.н.с. НИО здоровьесбе-регающих технологий
КГЕ I типа обычно обнаруживают при лимфопролифера-тивных заболеваниях (плазмоклеточных дискразиях), в то время как смешанная КГЕ II и III типов может развиваться при целом ряде аутоиммунных и инфекционных заболеваний, и в этом случае ее рассматривают как вторичную КГЕ. До недавнего времени примерно у 30% пациентов не удавалось установить связь КГЕ с другой патологией, что привело к появлению термина «эссенци-альная» КГЕ [2—4].
Обнаружение тесной связи смешанной КГЕ с вирусом С (HCV) после его открытия в 1989 г. позволило сузить рамки понятия «эссенциальная», сделав этот термин практически условным [5—9].
При хронической инфекции, вызванной HCV (HCV-инфекции), формируется КГЕ преимущественно II типа, в которой IgG фактически является антителом к HCV (anti-HCV-IgG),
Контактная информация:
Гордовская Надежда Борисовна — к.м.н., доц. каф. нефрологии и гемодиализа; тел.: +7(499)246-6176; е-mail: koг_vdm rambler.ru
а вторым компонентом — моноклональный IgMk со свойствами РФ [10—12].
В патогенезе КГЕ, ассоциированной с HCV, решающее значение имеет лимфотропность HCV с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Результатом взаимодействия антигенов вируса со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов (установлено взаимодействие Е2 HCV с CD81 B-лимфоцитов), является поли/олиго/моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией широкого спектра антител, в том числе смешанных КГЕ. Смешанные КГЕ, в первую очередь II типа, создают субстрат иммунопатологических реакций с развитием криоглобулинемического васкулита (КГЕ-В) как основы многих системных клинических проявлений хронического гепатита С, включая поражение почек. Именно поражение почек имеет большое клиническое значение, нередко определяющее прогноз заболевания в целом [13—17].
Первые сообщения, касающиеся КГЕ, относятся к 30—40-м годам прошлого столетия. Как особый клинический и биохимический синдром КГЕ впервые описана в 1933 г. M. Wintrobe и M. Bull [18] у 56-летней женщины, страдавшей множественной мие-ломой, ранее диагностируемой как болезнь Рейно из-за повышенной чувствительности к холоду, побледнения кожи и особой пигментации конечностей. У больной отмечались гепатомегалия и тромбоз сетчатки, а белки сыворотки крови обладали свойством выпадать в осадок, который полностью растворялся при последующем подогревании до 37 °С.
В 1942 г. L. Stein и E. Wertheimer назвали сывороточный белок, дающий преципитат при охлаждении до 7—11 °С, «холодной фракцией» или «чувствительной к холоду фракцией». Несколько позже (в 1947 г.) A. Lerner и соавт. [19] для определения чувствительных к холоду белков предложили термин «криоглобулины». Авторы, исследовав сыворотки от 121 пациента с различной патологией, в 31 случае обнаружили патологические белки крови молекулярной массы около 200 тыс. Да, которые выпадали в осадок в виде кристаллов или желеобразной массы при охлаждении (ниже 37 °С) и вновь растворялись при нагревании. При этом преципитация не выявлена ни в одной из 40 контрольных сывороток от 40 здоровых индивидуумов.
По выраженности криопреципитата авторами выделены 3 степени (градации) КГЕ: 1-я — от следовой до 6 мг/дл (у 18 больных), 2-я — от 6 до 25 мг/дл (у 12 больных), 3-я — более 25 мг/дл. Эта степень КГЕ выявлена лишь у одного больного с криопреци-питатом 800 мг/дл. A. Lerner и C. Watson [20] подробно описали клиническую картину у этого больного.
Приводим данное наблюдение.
Пациент 56 лет представитель европеоидной расы наблюдался в Университетской клинике г. Миннесота дважды — с 01.12.42 по 30.01.43 и повторно до дня смерти с 15.10.43 по 20.02.44. Из анамнеза известно, что до болезни пациент работал на пыльном производстве метел и агентом по их продаже, а после 1935 г. — на прииске, где имел контакт со свинцом, цинком, медью, висмутом, мышьяком, серебром и золотом.
В 1934 г. после падения перенес эпизод острых болей в области эпигастрия с иррадиацией в правое подреберье, в последующие дни отмечал тупые боли в области печени, периодически — эпизоды острых болей, которые затем самостоятельно исчезли. Желтухи не наблюдал.
Летом 1935 г. в теплый день через 10 мин после купания в озере возник озноб, пациент почувствовал резкую слабость, обморочное состояние; все тело покрыла крапивница, которая исчезла на следующее утро. Однако через несколько месяцев пациент отметил покраснение, точечную пламенеющую сыпь в области голеностопных суставов, развитие пузырей, позднее поблед-нение и пигментацию кожи в месте появления сыпи. У пациента развилась повышенная чувствительность к холоду, вследствие чего приходилось носить теплую одежду в любое время года.
В апреле 1937 г. он испытал несколько атак острых болей в эпигастрии без желтухи продолжительностью до недели, аналогичных тем, что предшествовали началу заболевания. Кроме того, отмечал рецидивирующие эпизоды пурпуры, локализующейся, помимо кожи ног, на ушах, коленях, бедрах, животе, ягодицах, мошонке.
В связи с жалобами на сниженную работоспособность из-за «жгучих» и острых болей в ногах с припуханием кожи и подкожными геморрагиями пациент был обследован в клинике Мейо США в марте и июле 1942 г. На момент госпитализации он едва держался на ногах от слабости, был не в состоянии носить обычную обувь, вместо которой надевал комнатные туфли и галоши. Пульс и температура были нормальными, артериальное давление (АД) 108/72 мм рт.ст. Выявлены сужение и склероз сосудов глазного дна, но без геморрагий. Обращала внимание разная выраженность и «возраст» подкожных геморрагий, гиперпигментация кожи нижних конечностей, а также в области ушей, живота, ягодиц и мошонки. Уровень Hb крови составил 138 г/л, тромбоцитов 118—196 тыс., время свертывания крови и протромбиновое время не изменены, азот мочевины 32 мг/дл, глюкоза, холестерин, кальций, фосфор, билирубин в пределах нормы. Серологические тесты на сифилис отрицательные. Рентгенография грудной клетки без патологических изменений. Диагностирована «холодовая аллергия». Проводилась терапия гистамином, витамином Р без эффекта.
Через 4 мес в декабре 1942 г. впервые госпитализирован в университетскую клинику г. Миннесота. Общее состояние тяжелое, беспокоили сильные боли в ногах с усилением геморрагической пурпуры, в грудной клетке, одышка, кашель с прожилками крови в мокроте, лихорадка, которая появилась уже в предыдущие 2 мес. Отмечались тяжелые приступы сердечной астмы, особенно после физической нагрузки.
Объективно: повышение АД до 156/94, пульс 90 уд/мин, частота дыханий 20 в минуту, притупление перкуторного звука и ослабление дыхания в легких сзади слева, смещение границ сердца влево, тоны сердца ритмичные, шумы не выслушивались; печень выступала на 2 см из-под края реберной дуги, на коже ушей, шеи, рук, запястья, живота, бедер определялись свежие геморрагические высыпания и отцветающая петехиальная сыпь разной степени выраженности. Впервые выявлена протеи-нурия (1+/2+). Hb 11,2 г/л, тромбоциты 165 тыс., СОЭ 36 мм/ч (Westergren method), азот мочевины 25 мг/дл, время кровотечения 7,5 мин, манжеточный тест положительный. На рентгенограммах грудной клетки выявлены тотальное расширение сердца, изогнутость аорты, застойные явления в легких, жидкость в плевральных полостях. Данных, подтверждающих инфаркт миокарда по результатам рентгенокимографии, не выявлено, при электрокардиографии определены признаки «перегрузки» левого предсердия. При биопсии кожи выявлена гистологическая картина капилляритов с инфильтрацией вокруг сосудистых ветвей. В дельтовидной мышце подобных изменений не обнаружено. Пациент получал терапию витамином С по 100 мг 2 раза в день без эффекта, с 30 января 1943 г. начал принимать геспере-дин (hesperidin) по 500 мг 4 раза в день. Выписан из клиники с диагнозом: идиопатическая нетромбоцитопеническая пурпура, коронарный атеросклероз и эссенциальная артериальная гипертония (АГ).
В связи с резким ухудшением состояния — прогрессирующей пурпурой, выраженными генерализованными отеками, олигурией (диурез менее 500 мл/сут), носовыми кровотечениями 15 октября 1943 г. пациент вновь госпитализирован в Университетскую клинику г. Миннесота: прикован к постели из-за резкой слабости, массивных отеков и болей в суставах, выраженной пурпуры, усиливающихся при любой попытке изменения положения тела. Пациент мог употреблять лишь молоко и воду. Во время госпитализации продолжалось прогрессирующее ухудшение общего состояния — нарастали отеки до степени анасарки с водянкой полостей, распространенные геморрагии, включая область мошонки, кожа пальцев стоп сине-черного цвета (гемосидероз по данным биопсии). АД 182/106 мм рт.ст.; в моче белок (от 1+ до 3+), эритроциты, цилиндры, белок Бенс-Джонса не выявлен; Hb 79 г/л, эр. 2 600 000 в 1 мкл, л 6000— 16 000 в 1 мкл с преобладанием нейтрофилов, азот мочевины 28—36 мг/дл, общий белок сыворотки 5,0 и 5,3 г/дл, альбумины 3,5 г/дл, глобулины 2,3 г/дл. СОЭ 122 мм в 30 мин, гематокрит 22,8 %, ретикулоцитов 0,8%, тромбоцитов 410 000 в 1 мкл. Манжеточный тест положительный. Серологические тесты на сифилис повторно отрицательные. В сыворотке крови при охлажде-
Н.Б. Гордовская и соавт.
нии появлялись хлопья, которые растворялись при инкубации сыворотки при температуре 37 °С и вновь появлялись при охлаждении ее (позднее КГ были определены в количестве 800 мг/ дл). Рентгенография грудной клетки показала выраженное расширение левого желудочка и двусторонний гидроторакс. Данные биопсии почки позволили диагностировать гломерулонеф-рит, который был подтвержден впоследствии и по результатам аутопсии. Больной умер 20 февраля 1944 г.
Данные аутопсии: гипертрофия левого желудочка, сердце массой 560 г. Коронарные артерии умеренно сужены вследствие атеросклероза. Не было доказательств коронарного тромбоза. В легких — застойные явления, микроскопически — клетки сердечной недостаточности, признаки эпителизации альвеол. Печень застойная, массой 1900 г, желчный пузырь без патологии. Почки правая и левая массой 135 и 190 г соответственно. Микроскопически — типичные признаки хронического гломерулонеф-рита.
Авторы в дискуссии подчеркивают, что ранее до этого описания в литературе было представлено только 9 случаев спонтанной преципитации белков сыворотки крови преимущественно от больных множественной миеломой или макроглобулинемией Вальденстрема, а также 3 случая без определенного диагноза, имевших слабовыраженную КГЕ, которых объединяло наличие кожной пурпуры и гиперглобулинемии.
Необходимо подчеркнуть, что у представленного ранее пациента наблюдалось по сути естественное течение заболевания практически без лечения, причем по мере его прогрессирования диагноз «холодовая аллергия» был изменен на идиопатическую нетромбоцитопеническую пурпуру. Характерной чертой течения КГЕ-В, замеченного по существу впервые, было присоединение к выраженному кожному синдрому через несколько лет тяжелого поражения почек, закончившегося смертью больного.
Позднее клиническое наблюдение, представленное A. Lerner и соавт. [21], стали рассматривать как первый случай «идиопати-ческой» или «эссенциальной» смешанной КГЕ — заболевания, долгое время (до установления его связи с HCV) остававшегося болезнью с неясным подходом к лечению. С современных позиций у описанного пациента в основе КГЕ-В с поражением кожи и полиорганным вовлечением (почки, печень, легкие, сердце) можно предполагать смешанную КГЕ II типа, а не моноклональ-ную КГЕ I типа, ввиду отсутствия в клинической картине и при аутопсии определенных признаков опухолевого лимфопролифе-ративного заболевания. Не исключена связь с HCV-инфекцией, которая, как теперь установлено, является наиболее частой причиной еще недавно «идиопатической» или «эссенциальной» КГЕ II типа.
Большой вклад в уточнение клинической симптоматики эс-сенциальной КГЕ как синдрома внесли в 1966 г. M. Meitzer и соавт. [22]. В их классическом описании она включала такие симптомы, как общая слабость, пурпура, артралгии (триада Мель-тцера), к которым затем причислили поражение почек и других органов в сочетании с КГЕ II типа. Так, у 9 из 20 наблюдаемых ими пациентов с КГЕ, обладающей активностью РФ, имелись в начале болезни геморрагические кожные высыпания, боли в суставах и выраженная слабость. Позднее у них развилось поражение почек — диффузный гломерулонефрит с острой почечной недостаточностью (ОПН), причем у 3 из них почечная недостаточность прогрессировала в терминальную стадию.
Возможность тяжелого поражения почек, в том числе быстро прогрессирующего, отличает современное течение КГЕ-В. Мы приводим одно из первых наших клинических наблюдений КГЕ-В, схожего по симптоматике и прогнозу с описанным A. Lerner и соавт. [21], которое предварило интерес в клинике им. Е.М. Тареева к этой проблеме (и нашло дальнейшее продолжение после появления возможности этиологического метода лечения).
Пациентка 36 лет жительница Якутии поступила в нефроло-гическое отделение клиники терапии и профзаболеваний I ММИ им. И.М. Сеченова 21 октября 1987 г. в тяжелом состоянии с картиной системного васкулита: лихорадка до 39 °С, поражение кожи — петехиальная сыпь по всему телу сливного характера (в области ягодиц), язвенно-некротическими изменениями (в обла-
сти лодыжек), слизистых оболочек (на слизистой оболочке твердого неба, носоглотки с изъязвлениями), суставов (передвижение только с помощью костылей из-за выраженной слабости и болей в суставах), почек (нефротический синдром, креатининемия), желудочно-кишечного тракта (диарея). Резкое ухудшение состояния наступило после переохлаждения и дегидратации в дороге (перелет с несколькими пересадками в ночное время). В анамнезе: осенью 1985 г. после переохлаждения появились боли в правом голеностопном суставе с петехиальной сыпью кожи вокруг сустава, субфебрилитет. Краткий прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) привел к быстрому купированию артрита и сыпи. Повторно подобный эпизод уже с вовлечением обоих голеностопных суставов с явлениями крапивницы повторился после охлаждения в мае 1986 г. Диагностировали ревматоидный артрит, терапия преднизолоном в дозе 20 мг/сут коротким курсом дала быстрый эффект. Очередное ухудшение состояния наступило в августе 1987 г. после прерывания беременности. Возобновились боли в суставах, появились гиперемия и припухлость в области голеностопных, коленных суставов, геморрагические высыпания на голенях, впервые выявлена проте-инурия до 0,5 г/л с эритроцитурией, СОЭ 48 мм/ч, креатинин в сыворотке крови 1 мг/дл. В течение 2 мес потеряла 10 кг массы тела. В дифференциально-диагностическом плане по месту жительства обсуждались системная красная волчанка, аллергический (язвенно-некротический) васкулит. Была возобновлена терапия преднизолоном в дозе 30 мг/сут, однако ожидаемого эффекта не получено.
При поступлении в клинику в октябре 1987 г. (через неделю после прилета в Москву) суточная протеинурия (СПУ) 9,5 г, эри-тоцитурия до 100 в п/зр., НЬ 98 г/л, СОЭ 60 мм/ч, общий белок в сыворотке 50 г/л, альбумины 26 г/л, креатинин 216 мкмоль/л . Отмечалось быстрое желирование сыворотки крови при комнатной температуре, обнаружены криоглобулины (+4). При элек-трофоретическом исследовании сыворотки крови М-компонент не обнаружен. При изоэлектрофокусировании белков сыворотки и мочи белок Бенс-Джонса не выявлен, не выявлены HBSAg, антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, ЬБ-клетки; титр комплемента 30 ед., IgA 1,75 г/л, ^М 1,08 г/л, IgG 1,02 г/л. Реакция Кумбса, реакция Ваалер-Роузе, латест-тест отрицательные. Обращали внимание повышенные уровни ингибитора трипсина (до 1060 мед) и глюкозы в крови (до 150 мг/дл).
Через несколько дней после поступления в клинику у больной резко снизился диурез до 200 мл/сут и вырос уровень креати-нина в сыворотке до 624 мкмоль/л. Проведен плазмаферез (ПА). Уже после первого сеанса исчезли свежие геморрагические высыпания в области лица, волосистой части головы, стали эпите-лизироваться язвы в области лодыжек и слизистой оболочки носоглотки, увеличился диурез до 1,5 л, исчезли абдоминалгии.
Одновременно с ПА проводилась терапия преднизолоном в дозе 40 мг/сут, гепарином до 20 000 ЕД, дважды пульс-терапия циклофосфаном по 1000 мг/сут. После 4-го сеанса ПА уровень креатинина в сыворотке крови снизился до 168 мкмоль/л. Несмотря на некоторое улучшение самочувствия больной, нормализацию температуры, уменьшение слабости, исчезновения кожных высыпаний, чувства зябкости кожи головы, тенденцию к улучшению отдельных лабораторных показателей (повышение уровня альбумина в сыворотке крови до 28 г/л, уменьшение эри-троцитурии до 25 в п/зр., уровень ингибитора трипсина до 366 мед, КГЕ (+)), сохранялась активность процесса в почках — протеинурия 8,0 г/сут, креатинин в сыворотке крови вновь повысился до 368 мкмоль/л.
При биопсии кожи выявлена картина тяжелого деструктив-но-пролиферативного васкулита. Тщательное эндоскопическое и рентгенологическое исследование, стернальная пункция позволили исключить опухолевую природу заболевания, в том числе гемобластоз. Не нашли подтверждения также обсуждаемые диагнозы гранулематоза Вегенера, инфекционного заболевания. С диагнозом КГЕ-В рецидивирующего течения с преимущественным поражением почек по типу быстропрогрессирующего нефрита, кожи (рецидивирующая сосудистая пурпура с язвенно-некротическими изменениями), суставов (артриты, артралгии), нервной системы (полиневропатия), желудочно-кишечного
тракта (абдомиалгии, диарея), леченная преднизолоном, пульс-терапией циклофосфаном (суммарная доза 2000 мг), гепарином, четырьмя сеансами ПА. Больная выписана для продолжения лечения по месту жительства. Умерла через 3 мес после выписки из клиники от уремии.
Таким образом, наше наблюдение, демонстрируя целесообразность применения ПА и иммуносупрессии в лечении КГЕ-В с поражением почек, свидетельствовало лишь о временном улучшении в отсутствие этиотропной терапии. Это объяснялось также редкостью патологии и отсутствием на тот период знаний о причинных факторах, влияющих на развитие этой формы васкулита.
До установления ключевой роли вирусных инфекций (в первую очередь ИСУ) в генезе смешанной КГЕ II типа тактика ведения больных с «эссенциальной» смешанной КГЕ при нетяжелом течении заболевания (пурпура, артралгии, астенический синдром) сводилась к профилактике простуд, общеукрепляющим мероприятиям, гипоаллергенной диете. Затем на протяжении нескольких десятилетий с этой целью назначались НПВП и глюко-кортикостероиды (ГКС) в низких дозах, а при тяжелом течении (гломерулонефрит, невропатия, системный васкулит) проводилась монотерапия в более высоких дозах или в комбинации с ци-тостатиками и/или экстракорпоральными методами (ПА, криоа-ферез), что остается стандартом лечения до последнего времени [23, 24].
Установление связи ИСУ-инфекции со смешанной КГЕ повлекло за собой кардинальные изменения в ее лечении, прежде всего применению этиотропной противовирусной терапии [25— 27]. Такой подход открыл новые перспективы в улучшении прогноза у больных КГЕ-В, в том числе с поражением почек.
Приводим еще одно наблюдение пациента 56 лет, пенсионера, в прошлом военнослужащего, который наблюдается в клинике им. Е.М. Тареева с 2007 г. до настоящего времени по поводу КГЕ-В, ассоциированного с ИСУ-инфекцией с системными проявлениями — поражением кожи, почек, легких, периферической нервной системы. Болезнь в течение 6 лет до госпитализации в клинику проявлялась рецидивирующей сосудистой пурпурой на коже голеней, усиливающейся после физической нагрузки, переохлаждения, оставляя после себя стойкую гиперпигментацию кожи. Летом 2007 г. при плановом медосмотре впервые выявлены антитела к ИСУ, РНК ИСУ, генотип 1в, высокая вирусная нагрузка (1,3-104 копий/мл), предположено вирусное поражение печени. При обследовании отмечено умеренное повышение активности аспартат- и аланинаминотрансферазы (61 и 62 ед/л соответственно), высокий уровень СРБ и РФ, впервые КГЕ, нулевой уровень комплемента, СПУ 0,3 г, эритроцитурия до 20— 30 в п/зр. В результате комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) пегилированным интерфероном-а2Ь и рибавирином в течение 12 мес получен ранний вирусологический ответ — исчезновение РНК ИСУ из сыворотки крови, уменьшение выраженности мочевого синдрома, КГЕ, других клинических проявлений васкулита. По месту жительства продолжена ПВТ, но с заменой пегилированного интерферона короткоживущим реафе-роном. Лечение завершено к августу 2008 г.
Новое обострение КГЕ-В возникло летом 2009 г. на фоне рецидива НСУ-инфекции (вирусная нагрузка составила 2,6-106 копий/мл) после травмы и переохлаждения. Оно характеризовалось развитием язвенно-некротического ангиита, полиневропатии, фиброзирующего альвеолита с тяжелым обострением гломерулонефрита (нефротическим и нефритическим синдромами, высокой АГ и почечной недостаточностью — уровень креатинина в сыворотке крови 1,6 мг/дл), а также развитием В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ). В результате начатой в клинике в сентябре 2009 г. иммуносупрессивной терапии преднизолоном в дозе 60 мг/сут с усилением пульс-терапией преднизолоном (суммарно 1500 мг) наблюдались начальная эпителизация язв, уменьшение выраженности петехиальных высыпаний, однако сохранялись массивные периферические отеки, АГ, нефротический и нефритический синдромы, продолжали обнаруживаться КГ и нулевой уровень комплемента. При биопсии почки выявлена картина мезангиокапиллярного (мембранопролиферативного по зарубежной терминологии)
гломерулонефрита — МКГН (лобулярный вариант). Кроме того, впервые при электрофорезе белков сыворотки выявлен М-градиент, в связи с чем больной консультирован и дополнительно обследован в ГНЦ РАМН.
Иммунохимически в крови обнаружен парапротеин М-к, в моче — белок Бенс-Джонса к-типа. При исследовании трепано-биоптата костного мозга выявлена очаговая зрелоклеточная пролиферация В-лимфоцитов, клональных по цепи IgM, CD19+, CD20+, CD22+. При повторном исследовании костного мозга выявлен ингибитор апоптоза bci-2, диагностирована В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны.
С учетом выявленной В-клеточной НХЛ, нефротического синдрома торпидного течения, а также развития инфекционных осложнений (повторные пневмонии) на фоне терапии ГКС принято решение о назначении анти-СD20-моноклональных антител — ритуксимаба — после снижения дозы преднизолона до 20 мг/сут. Выполнено 2 внутривенных введения ритуксимаба по 500 мг с интервалом 1 нед, через 1 мес — еще одно вливание. В результате полностью эпителизировались язвенно-некротические дефекты кожи, исчезли отеки, нормализовалось АД, СПУ снизилась с 7,7 до 3 г, эритроцитурия (от «сплошь» до 20—25 в п/зр).
С января 2010 г. после полной отмены преднизолона начата ПВТ (пегинтрон 100 мкг/нед и ребетол 1000 мг/сут), продолженная в течение 48 нед, которая привела к устойчивому вирусологическому ответу. Результатом комплексной активной терапии с применением ритуксимаба, преднизолона и ПВТ стали минимизация проявлений КГЕ-В с исчезновением КГЕ, пара-протеина и стойкой авиремии, которая сохраняется до настоящего времени.
Таким образом, характерной особенностью последнего наблюдения, как и двух предыдущих, является тяжелое поражение кожи с развитием язвенно-некротического васкулита в дебюте болезни и в последующем — поражение почек с формированием нефротического и нефритического синдромов, быстрым про-грессированием почечной недостаточности с эпизодами ОПН.
Прогностически наиболее тяжелым клиническим проявлением КГЕ-В, ассоциированного с HCV-инфекцией, остается поражение почек — криоглобулинемический мезангиокапилляр-ный (мембранопролиферативный по зарубежной терминологии) гломерулонефрит (МКГН), хотя в ассоциации с HCV-инфекцией описаны и другие более редкие морфологические формы нефрита [10, 12, 17, 28].
Вновь обращаясь к истории изучения проблемы КГЕ-В, следует отметить, что первое сообщение о связи МКГН с HCV-инфекцией принадлежит R. Johnson и соавт. [29], которые в 1993 г. наблюдали 8 больных с наличием антител к HCV, протеинури-ей и МКГН, сходным с идиопатическим МКГН I типа. У 3 из них обнаружена смешанная КГЕ.
В публикации этих же авторов [30] представлены данные уже о 34 больных с HCV-инфекцией и МКГН или острым пролифе-ративным ГН, среди которых при повторных исследованиях только у 5 больных не обнаружена смешанная КГЕ.
Связь криоглобулинемического МКГН с HCV-инфекцией в дальнейшем подтверждена в исследованиях, проведенных в Европе (Италия, Испания, Франция), США и Японии, России [4, 6, 31—33]. В основе криоглобулинемического МКГН, развивающегося в рамках смешанной КГЕ, в том числе ассоциированной с HCV, лежит повышенная тропность моноклонального компонента IgMK РФ (вследствие наличия в его антигенсвязывающей части кросс-идиотипа WA) к мезангиальному матриксу почки, в частности к фибронектину. Этим и объясняют высокую частоту развития МКГН при смешанной КГЕ II типа (в 3 раза чаще, чем при III типе).
Как очевидно из трех представленных наблюдений, у всех клиническая картина характеризовалась наличием нефротиче-ского и остронефритического синдромов с тяжелой АГ, гипер-креатининемией в сочетании с признаками активного КГЕ-В — высоким уровнем КГЕ, нулевым уровнем комплемента (у 2-го и 3-го больного).
По наши данным, с января 1995 г. по декабрь 2011 г. в гепато-логическом отделении Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. Сеченова среди больных с диагнозом хро-
Н.Б. Горловская и соавт.
нического гепатита частота развития КГЕ составила 32,8% (у 339 из 1035). Поражение почек, выявленное у 50% больных с КГЕ, протекало с нефротическим и нефритическим синдромами, в том числе у 25% по типу быстро прогрессирующего ГН, у остальных (как и у всех больных без КГЕ) — с умеренным мочевым синдромом и высокой АГ независимо от формы ГН. Морфологически у 86% больных с КГЕ и поражением почек обнаруживался МКГН, коррелирующий по тяжести течения с величиной криокрита (>5%) [34—36]. В ранней нашей работе МКГН выявлен в 75% случаев хронического гепатита С и КГЕ [37]. У большинства больных с умеренным мочевым синдромом наблюдалось длительное течение нефрита с его медленным прогрессированием.
С современных позиций выбор тактики лечения основывается на тщательной оценке проявлений и активности васкулита и прежде всего выраженности поражения почек. Изолированное применение ПВТ рекомендуется при низкой активности васку-лита, поражении почек, протекающего латентно с умеренным мочевым синдромом и нормальным или умеренно повышенном уровне креатинина в сыворотке крови (до 1,5 мг/дл). При тяжелых клинических формах нефрита целесообразна активная патогенетическая терапия (ГКС, цитостатики, терапия ПА, криоафе-резом) с последующим курсом ПВТ [38].
В последнее время предпочтение отдают новому подходу — применению моноклональных антител СБ20 (ритуксимаба) у больных с тяжелыми формами HCV-КГЕ-В, особенно при его резистентности к предшествующей иммуносупрессивной терапии [39—41]. Доказана высокая эффективность — достижение клинического улучшения у 80—90%, ремиссии — почти у 50% больных. С 2011 г. в лечении гепатита С стали применять высокоэффективные противовирусные препараты прямого действия на вирус, препятствующие процессу его репликации (боцепре-вир, телапревир, софосбувир и др.). Эффективность их применения для 100% пациентов со 2-м генотипом достигала 94— 100% [42, 43].
Итак, представленные 3 случая КГЕ-В со схожей клинико-лабораторной картиной, несмотря на длительный (несколько десятилетий) период наблюдения, позволяют вновь подчеркнуть актуальность проблемы КГЕ. Необходимы дальнейшие исследования на больших группах больных для определения оптимального режима многокомпонентной («мультитаргентной») терапии криоглобулинемического ГН.
ЛИТЕРАТУРА
1. Brouet JC, Clauvel JP, Dannon F, Klein M, Seligmann M. Biological and clinical significance of cryoglobulins. Am J Med. 1974;57:775-788.
2. Invernizzi F, Galli M, Serino G, Monti G, Meroni PL, Granatie-ri C, Zanussi C. Secondary and essential cryoglobulinemias. Frequency, nosological classification, and long-term follow-up. Acta Haematol. 1983;70:73-82.
3. Tarantino A, Campise M, Banfi G, Confalonieri R, Bucci A, Montoli A, Colasanti G, Damilano I, D'Amico G, Minetti L. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulin-emic glomerulonephritis. Kidney Int. 1995;47:618-623.
4. Trejo O, Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Yagüe J, Jiménez S, de la Red G, Cervera R, Font J, Ingelmo M. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic in 443 patients from a simple center. Medicine. 2001;8:252-262.
5. Misiani R, Bellavita P, Fenili D, Borelli G, Marchesi D, Massazza M, Vendramin G, Comotti B, Tanzi E, Scudeller G. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med. 1992;117:573-577.
6. Monti G, Saccardo F, Pioltelli P, Rinaldi G. The natural history of cryoglobulinemia: symptoms at onset and during follow-up. A report by the Italian Group for the Study of Cryoglobulinemias (GISC). Clin Exp Rheumat. 1995;13(Suppl.13):129-133.
7. Galli M. Viruses and cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol. 1995;13:63-70.
8. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. Криоглобу-линемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Терапевтический архив. 2000;6:1-5.
9. Agnello V, Romain PL. Mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Reum Dis Clin Of North Am. 1996;22(1):1-21.
10. D'Amico G. Renal involvement in hepatitis С infection: Cryo-globulinemic glomerulonephritis. Kidney Int. 1998;54:650-657.
11. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Клиническая медицина. 2003;4:11-15.
12. Ferri C, Mascia MT. Cryoglobulinemia vasculitis: Review. Curr Opin Rheumatol. 2006;18:54-63.
13. Васильев В.И., Пальшина С.Г., Логвиненко О.А., Сафонова Т.Н., Родионова Е.Б., Варламова Е.Ю., Некрасова Т.П., Ра-денска-Лоповок С.Г., Пробатова Н.А., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С. Терапевтический архив. 2012;5:35-42.
14. Козловская Л.И., Мухин Н.А., Гордовская Н.Б., Константинова Н.А., Мухин Я.А., Малышко Е.Ю. Факторы риска про-грессирования криоглобулинемического гломерулонефри-та, связанного с вирусом гепатита С. Клиническая медицина. 2001;4:32-35.
15. Sansonno D, Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinemia, and vasculitis: immune complex relation. Lancet. 2005;5:227-236.
16. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с HCV-инфекцией. Практическая гепатология. М.; 2005:263-267.
17. Ozkok A, Yildiz A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies. World J Gastroenterol. 2014;20(24):7544-7554.
18. Wintrobe M, Bull MV. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma. With report of a case in which an extraordinary hyperproteinemia was associated with thrombosis of the retinal veins and symptoms suggesting Raynauds disease. Bull Johns Hopkins Hosp. 1933;52:156-165.
19. Lerner AB, Barnum CP, Watson CJ. Studies of cryoglobulins. II. The spontaneous precipitation of protein from serum at 50C in various disease states. Am J Med Sci. 1947;214:416-421.
20. Lerner AB, Watson CJ. Studies of cryoglobulins. I. Usuel purpura associated with the presence of a high concentration of crioglobulin (cold precipitable serum globulin). Am J Med Sci. 1947;214:410-415.
21. Gorevic PD, Kassab HJ, Levo Y, Kohn R, Meltzer M, Prose P, Franklin EC. Mixed cryoglobulinemia: Clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients. Am J Med. 1980;69:287-308.
22. Meltzer M, Franklin EC. Cryoglobulinemia — a study of twenty-nine patients. Am J Med. 1966;40(6):826-836.
23. Ferri C, Moriconi L, Gremignai G, Bibolotti E, Camici M, Fosel-la PV, Pasero G, Moriconi L. Treatment of renal involment in essential mixed cryoglobulinemia with prolonged plasma exchance. Nephron. 1986;43:246-251.
24. Ferri C, Pietrogrande M, Cecchetti C, Tavoni A, Cefalo A, Buz-zetti G, Vitali C, Bombardieri S. Low-antigen-content diet in the treatment of mixed cryoglobulinemia patients. Am J Med. 1989;87:519-524.
25. Saadoun D, Reache-Rigon M, Thibault V, Piette JC, Cacoub P. Antiviral therapy for hepatitis C virus-associated mixed cryoglob-ulinemia vasculitis. A long-term follow up study. Arthritis Rheum. 2006;54(11):3696-3706.
26. Dammacco F, Tucci FA, Lauletta G, Gatti P, De Re V, Contedu-ca V, Sansonno S, Russi S, Mariggi6 MA, Chironna M, Sansonno D. Pegilated interferon-a, ribavirin and rituximab combined therapy of hepatitis Cvirus-related mixed cryoglobulinemia: a long-term study. Blood. 2010;116(3):343-353. doi:10.1182/blood-2009-10-245878.
27. Милованова С.Ю. Козловская Л.В. Современные возможности лечения HCV-ассоциированного лечения криоглобу-линемического васкулита. Гепатологический форум. 2011;3: 11-13.
28. Roccatello D, Fornasieri A, Giachino O, Rossi D , Beltrame A, Banfi G, Confalonieri R, Tarantino A, Pasquali S, Amoroso A, Savoldi S, Colombo V, Manno C, Ponzetto A, Moriconi L, Pani A, Rustichelli R, Di Belgiojoso GB, Comotti C, Quarenghi MI. Multicenter Study on Hepatitis C Virus-Related Cryoglobuline-mic Glomerulonephritis. Am J Kidney Dis. 2007;49(1):69-82. doi: org/10.1053/j.ajkd.2006.09.015.
29. Jonson RJ, Gretch DR, Yamabe H, Gretch D, Johnson RJ. Mem-brano-proliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. New Eng J Med. 1993;328:465-470.
30. Jonson RJ, Gretch DR, Couser WG, Alpers CE, Wilson J, Chung M, Hart J, Willson R. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. Effect of a-interferon therapy. Kidney Int. 1994;46:1700-1704.
31. Sansonno D, Gesualdo L, Manno C, Schena FP, Dammacco F. Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis C virus infected patients with cryoglobulinemic membranoprolifera-tive glomerulonephritis. Hepatology. 1997;26:1687-1688.
32. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Игнатова Т.М., Коротчаева Ю.В. Криоглобулинемический васку-лит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения. Терапевтический архив. 2013;6:78-84.
33. Takada S, Shimizu T, Hadano Y, Matsumoto K, Kataoka Y, Ari-ma Y, Inoue T, Sorano S. Cryoglobulinemia (review). Mol Med Rep. 2012;6(1):3-8.
doi:10.3892/mmr.2012.861.
34. Милованова С.Ю., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. Полиморфизм клинических проявлений криоглобулинемическо-
го васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом С. Альманах клинической медицины. 2014;30:46-51.
35. Гордовская Н.Б., Азарова В.В., Артемьева В.Б. Особенности клинического течения нефрита у больных с криоглобулине-мией. Терапевтический архив. 1997;6:30-34.
36. Коротчаева Ю.В., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Сперанский А.И. Значение определения уровня интерлейкина 6 в сыворотке крови и моче как маркера активности криогло-булинемического гломерулонефрита, ассоциированного с хроническим гепатитом С. Современная медицинская наука. 2012;1:137-146.
37. Тэгай С.В., Лопаткина Т.Н., Косминкова Е.Н., Козловская Л.В. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С. Consilium Medicum. 2002;4(7):337-341.
38. Dammaco F., Sansonno D. Therapy for Hepatitis C Virus-Related Cryoglobulinemic Vasculitis. N Engl J Med. 2013;369:1035-1045.
39. Игнатова Т.М., Чернова О.А., Гайдашева Е.В. Успешное лечение ритуксимабом HCV-криоглобулинемического васкулита с тяжелым язвенно-некротическим поражением кожи. Клиническая медицина. 2012;5:64-66.
40. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Тэгай С.В., Гордовская Н.Б., Игнатова Т.М., Кудлинский И.С. HCV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лим-фомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью моноклональных антител к СD20 и противовирусной терапии. Клиническая нефрология. 2011;2:61-69.
41. Saadoun D, Cacoub P. HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis: triple/dual antiviral treatment and/or rituximab? Ann Rheum Dis. 2014;73(9):e59.
doi:10.1136/annrheumdis-2014-206022.
42. Bailly F, Virlogeux V, Dufour C, Pradat P, Hfeode C, Larrey D, Alric L, Samuel D, Bourlifere M, Mdtivier S, Zarski JP, Fontaine H, Loustaud-Ratti V, Serfaty L, Bronowicki JP, Carrat F, Zoulim F; CUPIC Study Group. Early virological assessment during tela-previr- or boceprevir-based triple therapy in hepatitis C cirrhotic patients who failed a previous interferon based regimen — The ANRS C020-CUPIC study. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015 Jan 27.
doi:10.1016/j.clinre.2014.12.007.
43. Sterling RK, Kuo A, Rustgi VK, Sulkowski MS, Stewart TG, Fen-kel JM, El-Genaidi H, Mah'moud MA, Abraham GM, Stewart PW, Akushevich L, Nelson DR, Fried MW, Di Bisceglie AM. Vi-rological outcomes and treatment algorithms utilisation in observational study of patients with chronic hepatitis C treated with boceprevir or telaprevir. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(7):671-685.
doi:10.1111/apt.13095.
Поступила 13.02.2015
