CC BY
226
16. Clausen P., Jensen J.S., Jensent G., Feldt-Rasmussen В. Plasma concentrations of endothelial vasoactive substances in clinically healthy subjects associations with urinary albumin excretion and ambulatory blood pressure. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2000; 60(2): 133—40.
17. Natsional'nye rekomendatsii. National rekommendations. Arterial
hypertension diagnosis, treatment. prevention / Mrochek A.G., Sido-renko G.I., Podpalov V.P. et al. Minsk; 2010. (in Russian)
18. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 2013. Eur. Heart J. doi: 10.1093/enrheartj/eht 151
19. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 266—81.
Поступила (received) 04.09.14
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.16-002-022:578.891]-036.1
КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ИНФЕКЦИЕЙ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С
Дюйшеева Г.М., Гурская С.В., Каневская М.З.
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва
Для корреспонденции: Каневская Марина Зиновьевна — д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии № 1; e-mail: [email protected]
Описан случай тяжелого рецидивирующего криоглобулинемического васкулита с поражением почек и распространенным некротическим поражением кожи. Обсуждаются данные литературы и подходы к лечению вариантов заболевания.
Ключевые слова: васкулит; криоглобулинемия; вирус гепатита С.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (6): 56—61.
SEVERE HCV-ASSOCIATED CRYOGLOBULINEMIC VASCULITIS Dyuisheеva G.M., Gurskaya S.V., KanevskayaM.Z.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Correspondence to: Marina Z. Kanevskaya — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail : [email protected]
A case of severe recurrent cryoglobulinemic vasculitis with hepatic lesions and diffuse skin necrosis is described. The relevant literature data and approaches to the treatment of different forms of the disease are discussed.
Key words: vasculitis; cryoglobulinemia; hepatitis C virus.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (6): 56—61. (in Russian)
Вирус гепатита С (ИСУ) часто выявляется у больных с криоглобулинемией. Криоглобулинемия при хроническом вирусном гепатите С (ВГС) может выявляться с частотой до 34—54%, а обнаружение маркеров ИСУ при криоглобулинемии достигает 75—90% [1, 2]. ИСУ может быть ассоциирован не только с криоглобулинемией и васкулитом, но и с антифосфолипидным синдромом, и, возможно, у больных с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой (СКВ) и заболеваниями щитовидной железы [3]. Поражаются кожа (криоглобулине-мическая пурпура; в более тяжелых случаях возникают язвы с преимущественной локализацией на верхних и нижних конечностях), суставы (артралгии), а также развивается генерализованный васкулит с поражением внутренних органов, периферической и центральной нервной системы. Поражение почек чаще всего проявляется в виде мезангиокапиллярного, реже — мезангиопроли-феративного гломерулонефрита [4, 5].
Мы наблюдали за больной 43 лет, которая поступила в отделение ревматологии ГКБ № 20 10.08.13 с жалобами на язвы в области голеней и стоп, сопровождающиеся нестерпимой болью, нарушением сна, а также на артралгии, общую слабость, повышение температуры тела, невозможность ходить из-за поражения кожи стоп и гиперестезии кожи.
Из анамнеза известно, что в 2005 г. на фоне полного благополучия появились отеки (до степени анасар-ки), которые нарастали в течение 3 мес, артериальное давление (АД) повышалось до 200/120 мм рт. ст. Лечилась в нефрологическом отделении; при обследовании выявлены криоглобулинемия и ИСУ-инфекция. Уро-вень креатинина составлял 105—200—120 от 105 до 120 мкмоль/л, суточная протеинурия достигала максимально 1,5 г, значимых изменений осадка мочи не отмечено. Проводилось лечение преднизолоном в максимальной дозе 60 мг/сут. Обсуждался диагноз СКВ, эпизодически отмечалось повышение концентрации мочевой кислоты до 650 ммоль/л. Сформулирован диагноз: хронический гломерулонефрит с криоглобулинемией в рамках ВГС. Генотип, виремию и вирусную нагрузку не определяли. Таким образом, заболевание дебютировало тяжелым поражением почек в виде острого нефритического синдрома; несмотря на известный нам уровень протеинурии, возможно развитие в этот период нефротического синдрома. Длительность терапии преднизолоном точно не известна, но составляла около года с улучшением состояния больной, однако лабораторного контроля в этот период не было — больная не наблюдалась. В 2007 г. впервые появились язвы нижних конечностей. Вновь был назначен преднизолон в
дозе 30 мг/сут, что обеспечило клиническую ремиссию. В этой дозе больная принимала препарат постоянно, но в 2011 г. доза была увеличена до 80 мг/сут в связи с рецидивом нефритического синдрома и нарастанием язвенно-некротического васкулита. Дважды в год пациентка проходила стационарное обследование и лечение в нефрологическом или ревматологическом отделениях, однако характер терапии нам не известен. Обострений в течение нескольких лет не отмечалось, и, по-видимому, была достигнута ремиссия. Тем не менее за 1,5 года доза преднизолона не изменялась до мая 2012 г., когда у больной развился острый психоз. Наблюдалась у психиатра, преднизолон был полностью отменен в течение недели. Развитие психоза связали с длительной терапией большой дозой преднизолона. Более полугода сохранялась ремиссия заболевания без применения преднизолона или какой-либо иной иммуносу-прессивной терапии. В январе 2013 г. при контрольном обследовании в ГКБ № 24 уровень креатинина составлял 103 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации — 58 мл/мин/1,73 м2. Выявлялся нефритический синдром (протеинурия составляла 0,21—0,62 г/л, эритроциту-рия — до 20—25 в поле зрения), нормохромная анемия легкой степени (гемоглобин 101—104 г/л, эритроциты 3,05—2,92 • 1012/л), СОЭ 39—59 мм/ч. Повышен уровень мочевины до 13,1 ммоль/л и гамма-глутамилранспеп-тидазы до 118 Ед/л. Выполнена пункционная биопсия почки (06.02.13). Выявлен мезангиокапиллярный гло-мерулонефрит с крупными субэндотелиальными депозитами, внутрикапиллярными тромбами, утолщением базальной мембраны клубочков. При иммунофлюорес-ценции выявлены иммуноглобулины классов О и М в проекции гиалиновых тромбов и по периферии капиллярных петель (3+). В стационаре проведена терапия артериальной гипертензии и анемии. Эти же препараты рекомендованы для амбулаторного лечения. Иммуносу-прессивная терапия не применялась. С апреля 2013 г. развилось ухудшение в виде прогрессирующего обострения язвенно-некротического васкулита. Больная консультирована в клинике профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, где было рекомендовано проведение генно-инженерной биологической терапии ритуксима-бом. Тем не менее на протяжении последующих нескольких месяцев терапия не менялась, больная наблюдалась амбулаторно. Язвы голеней и стоп прогрессировали, увеличивались в размере, нарастал болевой синдром, из-за которого больная перестала ходить. Летом 2013 г. она возобновила прием преднизолона (по 25 мг/сут).
При поступлении состояние тяжелое; больная кричит из-за боли в ногах, не спит ночью. Активна только в пределах постели, не может наступать на стопы, пятки и передвигаться. Температура тела 37,6—38,50С. Кожные покровы и слизистые оболочки бледные, голени отечны, отмечается припухлость тыла стоп, подошв и пяток. В области обеих голеней, стоп и подошв множественные глубокие некротизированные участки кожи, склонные к абсцедированию, с гнойным отделяемым, резко болезненные, с гиперемией, синюшно-чер-
ной окраской и припухлостью неповрежденной кожи. Очаги диаметром до 12 см на фоне гиперпигментации на месте имевшихся ранее язв занимали максимальную поверхность голеней. Выраженная гиперестезия неповрежденных участков кожи. Лимфатические узлы не увеличены. Молочные железы без особенностей. Питание нормальное, масса тела 52 кг, рост 160 см, индекс массы тела 22 кг/м2. Умеренная припухлость и болезненность голеностопных суставов. Ограничение подвижности в плечевых суставах, преимущественно слева, неполное разгибание левого коленного сустава. Внутренние органы без видимой патологии. Частота сердечных сокращений 70 в минуту, артериальное давление 160/80 мм рт. ст. Печень и селезенка не увеличены. Мочеиспускание свободное, безболезненное, никтурия.
При обследовании была выявлена криоглобулине-мия 4+ (количественное определение и типирование криобелков не проводили). Анализ крови (13.08.13): Hb 98 г/л, эр. 3,06!012/л, тр. 422-1012/л, л. 9,85-109/л; СОЭ 60 мм/ч. С-реактивный белок 163 мг/л, креатинин 117—121—98 мкмоль/л, мочевина 28 ммоль/л, аланина-минотрансфераза 25 МЕ/л, аспартатаминотрансфераза 42 МЕ/л, билирубин 9 мкмоль/л, общий белок 57 г/л, сывороточное железо 12,3 мкмоль/л, гиперхолестери-немия и дислипопротеидемия (холестерин 6,5, ммоль/л триглицериды 1,77 ммоль/л, липопротеины высокой плотности 2,11 ммоль/л, липопротеины низкой плотности 3,93 ммоль/л). Ревматоидный фактор 1,0. Суточная протеинурия (21.08.13) 0,26 г/сут. Антитела к ВИЧ, вирусу гепатита В не обнаружены. Антитела к HCV обнаружены. Генотип, виремию и вирусную нагрузку не определяли.
Инструментальные исследования выраженной патологии внутренних органов не выявили. По данным ультразвукового исследования, размер правой почки составляет 108 х 46 мм, левой — 106 х 48 мм, контуры ровные, четкие, толщина паренхимы 16 мм, эхоген-ность средняя. Чашечно-лоханочная система не расширена.
Сформулирован диагноз: криоглобулинемический васкулит (криоглобулинемия 4+), ассоциированный с HCV-инфекцией, с системными проявлениями: множественным рецидивирующим симметричным поражением кожи в виде некроза в области нижних конечностей, периферической полиневропатией с выраженным болевым синдромом, поражением почек по типу мезангио-капиллярного гломерулонефрита (нефробиопсия справа от 06.02.13), артериальная гипертензия III степени, хроническая болезнь почек 111а, суставным синдромом (артралгии, артрит), высокой клинико-лабораторной активностью. Гиперурикемия. Анемия (нормохромная) средней степени смешанного генеза. Астено-тревож-ный компонент, соматогенно обусловленный.
Проведены троекратная пульс-терапия метилпред-низолоном (по 500 мг), дважды — пульс-терапия ци-клофосфаном (по 600 мг), курс криофереза (6 процедур). Поддерживающая доза преднизолона 25 мг/сут. С обе-
зболивающей целью назначен трамадол (2 мл внутримышечно), при уменьшении болевого синдрома — ди-клофенак (100 мг/сут). Дополнительно психиатром были назначены карбамазепин, хлорпротексен, неулептил. В качестве антибактериальной терапии назначали цеф-триаксон (2 мл внутривенно), проводили обработку язв растворами антисептиков; использовали актовегин (10 мл внутривенно капельно), в качестве антигипертен-зивной терапии — нифекард ХЬ (30 мг/сут), эналаприл (10 мг/сут), бисопролол (5 мг/сут), индапамид (2,5 мг/сут).
По завершении сеансов плазмафереза и пульс-терапии отмечалась положительная динамика, болевой синдром уменьшился, не было потребности в дополнительной обезболивающей терапии в виде тра-мадола внутримышечно; восстановился ночной сон, язвенные дефекты начали регрессировать, покрылись сухими струпами, уменьшились в размере, появились свежие грануляции. Больная могла вставать с постели, была активна в пределах палаты, выходила в коридор. В этот период возникла и нарастала гипопротеинемия, в связи с чем было назначено дополнительное белковое питание. Уровень криоглобулинов изменился незначительно (3+). АД нормализовалось. К 04.09.13 состояние больной на фоне терапии стабилизировалось, уровень гемоглобина возрос до 94 г/л, а общего белка — до 52 г/л. Обсуждался вопрос о выписке домой для продолжения терапии под наблюдением врачей поликлиники по месту жительства. С 05.09.13 на фоне ОРВИ болевой синдром рецидивировал, вновь возникла потребность в дополнительной обезболивающей терапии (трамадол по 2 мл), появилась синюшность, отечность, резкая болезненность в области дистальной фаланги У пальца левой кисти. Криоглобулины 3+, высокая лабораторная активность, лихорадка до 380С. Проведена повторная пульс-терапия циклофосфаном в дозе 600 мг и трехратно метилпреднизолоном (по 500 мг) с некоторым положительным эффектом; продолжена ангиопро-текторная терапия. Для предупреждения тромбозов проводилась антикоагулянтная, антиагрегантная терапия. С 09.09.13 в области язв появилось гнойное отделяемое, температура тела повысилась до 38,50С, в общем анализе крови — лейкоцитоз (до 13,6 • 109/л). В условиях хирургического отделения 13.09.13 произведена некрэктомия: под внутривенным наркозом частично иссечены участки некроза на задней поверхности левой голени, выделилось около 2 мл гноя. Гемостаз достигнут тампонированием. В этот период вновь усилились проявления гломерулонефрита в виде проявлений нефритического синдрома с умеренной протеинурией (около 1 г/с), эритроцитурией (до 30 в поле зрения); уровень креатинина 112 мкмоль/л. АД удавалось поддерживать на уровне 150—160/95 мм рт. ст.
На фоне болевого синдрома повторялись ощущения тревоги, страха перед болью. К терапии добавлен грандаксин. С седативной целью при возбуждении, выраженном болевом синдроме больная получала сиба-зон (2 мл внутримышечно). Повторная пульс-терапия циклофосфаном (по 600 мг) проведена 20.09. и 27.09.13
(суммарная доза 3000 мг). Для стимуляции эритропоэза 26.09.13 однократно подкожно введен препарат мирце-ра (100 мкг/0,3 мл). Дополнительно для коррекции ги-попротеинемии внутривенно вводили 500 мл раствора аминоплазмаля гепа
Самочувствие больной улучшилось, болевой синдром купирован, обезболивающей терапии не требовалось. Язвенные дефекты начали регрессировать, на месте участков некротизированной ткани определялась грануляционная ткань. Температура тела нормализовалась. Лабораторная динамика положительная: СОЭ снизилась с 65 до 47 мм/ч, С-реактивный белок уменьшился со 163 до 8 мг/л.
Больная была выписана 14.09.13. Рекомендовано продолжить регулярный прием преднизолона (30 мг/сут), вводить внутримышечно циклофосфан (по 200 мг 2—3 раза в неделю) под наблюдением ревматолога и строгим лабораторным контролем. При сохранении активности болезни, ее проявлений в виде поражения почек, язвенно-некротического поражения кожи на фоне продолженной иммуносупрессивной терапии больной была рекомендована анти-В-клеточная терапия ритуксимабом (мабтера) по 500 мг внутривенно капельно (4 инфузии с недельным интервалом); курсовая доза 2000 мг.
После выписки лечебные рекомендации выполнены не были, что определило рецидивирование болевого и язвенного процесса и вновь — обездвиженность больной. Дальнейшее лечение проводилось ритуксима-бом (по 500 мг внутривенно капельно в течение 4 нед) в условиях ревматологического отделения ГКБ № 1 с положительным эффектом в виде уменьшения болевого синдрома, полного очищения язвенных дефектов и восстановления кожного покрова. Известно, что планируется проведение второго курса анти-В-клеточной терапии, но до настоящего времени он не проведен. По завершении этой терапии проявления нефритического синдрома купированы, но АД сохранялось не ниже 150/95 мм рт. ст., уровень азотистых шлаков — около 100 мкмоль/л.
Таким образом, приведенное наблюдение демонстрирует тяжелый вариант заболевания с рецидивирующим поражением почек (остронефритический/нефритический синдром), язвенным кожным васкулитом, сенсорной периферической невропатией. К сожалению, за годы болезни пациентка не имела постоянно наблюдавших ее врачей, меняла клиники, что в значительной степени объясняет запоздалое начало иммуносупрес-сивной терапии. Противовирусную терапию для этой больной мы не обсуждали. Наличие тяжелого поражения почек, проводимая иммуносупрессивная терапия определяли противопоказания к назначению противовирусной терапии у нашей пациентки. Вместе с тем представленное наблюдение показывает возможности современной терапии для улучшения состояния тяжелых больных даже в случае длительного и персисти-рующего течения системного криоглобулиемического поражения, ассоциированного с ИСУ.
Известно, что криоглобулинемический васкулит — иммуно- комплексное поражение сосудов мелкого и среднего калибров, включающее криоглобулинемию с клиническими проявлениями в виде криоглобули-немической пурпуры, артралгий, слабости (триада Мельтцера), а также генерализованный васкулит с преимущественным поражением периферической и центральной нервной системы, почек обычно определяют прогноз болезни [5, 6]. Пурпура у пациентов со смешанной криоглобулинемией описана в 80—100% случаев. Причиной развития пурпуры является преципитация иммунных комплексов в мелких сосудах кожи и реже подкожной клетчатки. Кожные изменения полиморфны, имеют инфильтративный характер, волнообразное течение и локализуются преимущественно на нижних конечностях, хотя могут располагаться и на туловище [4]. Часто встречаются язвы кожи, что указывает на активность заболевания. Язвы обычно располагаются в области лодыжек, а также на пальцах рук и ног [7], что и было у наблюдаемой больной.
Поражение суставов (артралгии) — один из самых частых симптомов заболевания (более 70% пациентов). Как правило, боль возникает в области пястно-фалан-говых, проксимальных межфаланговых, бедренных, коленных и голеностопных суставов. Охлаждение нередко усиливает артралгии [5, 6].
Поражение нервной системы развивается у 2—69% больных [8]. Хроническая или рецидивирующая периферическая полиневропатия может наблюдаться как в дебюте заболевания, так и на любой стадии его течения; часто отмечаются проявления сенсорной или сен-сомоторной невропатии. Могут возникать интенсивные двигательные расстройства и боль, что также является показанием к применению плазмафереза [6]. Мононевропатия встречается редко — как следствие ишемии из-за поражения эпиневральных сосудов [8].
Вовлечение почек имеет огромное клиническое значение при любой форме иммунокомплексного ва-скулита [9]. При криоглобулинемии процент пациентов с поражением почек на момент установления диагноза колеблется от 8 до 54%, что, возможно, зависит от критериев отбора больных [10]. Основной морфологической формой поражения почек (почти у 80% больных), возникающей в рамках криоглобулинемическо-го васкулита, ассоциированного с ИСУ-инфекцией, является криоглобулинемический мезангиокапилляр-ный гломерулонефрит (МКГН) (МКГН II типа) [10, 12]. Его особенностями является наличие внутрикапил-лярных («внутрипросветных») тромбов, состоящих из преципитатов криоглобулинов и при электронной микроскопии имеющих вид фибриллярных или кри-сталлоидных структур; гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами, выраженное утолщение и удвоение базальной мембраны клубочков, васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрации стенки [15]. По данным С.В. Тэгай и соавт. [14],
у больных с ИСУ-инфекцией и поражением почек морфологическая картина криоглобулинемического МКГН выявлена у 75%, значительно реже отмечались криглобулинемический и некриоглобулинемический гломерулонефрит. Клинически криоглобулинемиче-ский МКГН при ВГС примерно у половины больных проявляется умеренной протеинурией и/или микрогематурией с признаками нарушения функции почек и без них [11, 12]. В 20—25% случаев поражение почек начинается с нефротического и/или остронефритического синдрома. Особенностью различных форм гломерулонефрита при смешанной криоглобулинемии является раннее развитие тяжелой артериальной ги-пертензии (до 90%), нередко трудноконтролируемой и с изменениями на глазном дне [13, 14]. Течение гломе-рулонефрита чаще волнообразное; периоды обострения совпадают с обострением системного васкулита [11—15].
У наблюдаемой больной выявлен МКГН с преобладанием иммуноглобулинов классов О и М в проекции гиалиновых тромбов, по периферии капиллярных петель и депозитов и, судя по результатам морфологического исследования почечного биоптата, имеется криоглобулинемия типа II [13—15]. Клинические проявления и характер течения почечного поражения демонстрируют тяжелый вариант поражения почек при КГЕ, ассоциированной с ВГС.
Диагностика криоглобулинемического васкулита основывается на оценке клинической картины болезни и подтверждается определением содержания криогло-булинов в сыворотке крови и результатами морфологического исследования биопсийных материалов [15].
Наиболее сложным вопросом является терапия. Еще до открытия НСУ и определения его роли в патогенезе криоглобулинемического васкулита в терапии широко использовались глюкокортикоиды, цитостатики, методы афереза у больных с аутоиммунными проявлениями [16, 17].
Подход к медикаментозной терапии криоглобу-линемического васкулита, ассоциированного с ИСУ-инфекцией, зависит от активности заболевания и наличия у больного угрожающих жизни или значительно ухудшающих ее качество осложнений [15, 17—19]. Противовирусная терапия больных с криоглобулине-мическим синдромом, ассоциированным с хроническим ВГС, является важной составляющей лечения [20-22]. Помимо современных противовирусных препаратов, применяют средства, направленные на устранение В-клеточной пролиферации (ритуксимаб) [23, 24], на подавление иммунного воспаления, продукцию аутоантител и образование иммунных комплексов (традиционные иммуносупрессивные препараты) [16, 17], плазмаферез. Механизм иммуносупрессивного действия ритуксимаба связан с его способностью связываться с СБ20-антигеном В-лимфоцитов, экспрес-сируемым ими на разных стадиях дифференцировки. В результате происходит разрушение В-клеток, участвующих в индукции аутоиммунного ответа. Показа-
но, что ответ на терапию ритуксимабом при антиней-трофильных цитоплазматических антителах (АНЦА)-ассоциированных системных васкулитах и смешанной криоглобулинемии наблюдался у 75—90% пациентов [23, 25, 26]. С накоплением клинического опыта, в том числе результатов применения ритуксимаба, по данным национальных регистров [23, 26] и в результате проведенных контролируемых клинических исследований [25, 26] подтверждена эффективность анти-В-клеточной терапии у больных с тяжелыми, резистентными к стандартной терапии АНЦА-ассоциирован-ными и криоглобулинемическими васкулитами, в том числе у больных с тяжелым васкулитом на фоне ВГС [28—30], а также возможность его использования в сочетании с противовирусной терапией [26]. Выбор терапии основывается на оценке тяжести заболевания.
При ведении больных с системными васкулитами, в том числе с криоглобулинемическим васкулитом, хирургическое вмешательство необходимо при развитии осложнений васкулита (периферическая гангрена, тяжелые язвенное поражение и др.).
Таким образом, хронический гепатит С (до 34— 54%) может быть ассоциирован с криоглобулинемией, которая приводит к развитию криоглобулинемическо-го васкулита с обширным спектром внепеченочных поражений (язвенно-некротических изменений кожи, поражения суставов с развитием артритов, тяжелых форм поражения почек с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью, полиневропатии, легочного васкулита, поражения сердечно-сосудистой системы. Сочетание некротизирующего кожного васку-лита, гломерулонефрита с нарушением функции почек свидетельствует о тяжелом варианте заболевания, что и наблюдалось у наблюдаемой больной. Комплексная активная терапия кортикостероидами и цитостатика-ми должна начинаться при верификации диагноза, а ее объем зависит от проявлений и тяжести заболевания. Персистирующая криоглобулинемия у больных с HCV-инфекцией служит показанием для проведения противовирусной терапии с целью профилактики возникающих в ее рамках тяжелых органных поражений и развития лимфом.
Результаты практического применения монокло-нальных антител к СБ20-рецепторам (препарат ритук-симаб) подтверждают эффективность препарата при устойчивом к стандартному лечению тяжелом васку-лите на фоне вирусного гепатита С.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferri С., Sebastiani D., Giuggioli D. et al. Mixed crioglobulinemia: Démographie, clinical, and serologic features and survival 231 patients. Semin. Arthr. Rheum. 2004; 33 (6): 355—77.
2. Ferri C., Mascia M.N. Crioglobulinemic vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2006; 18: 54—63.
3. Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека. Русский медицинский журнал. 2007; 15 (26): 1958—63.
4. Sanz I. Indications of rituximab in autoimmune diseases. Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2009; 6 (1): 13—9.
5. McMurray R.W. Hepatitis C-associated autoimmune disorders. Rheum. Dis. Clin. N. Am. 1998; 24 (2): 353—74.
6. Monti G., Saccardo F., Pioltelli P. et al. The natural history of cryoglobulinemia: symptoms at onset and during follow-up. A report by the Italian Group for the Study of Cryoglobulinemias. Clin. Exp. Rheum. 1995; 13 (Suppl. 13): 129—33.
7. Galli M., Lnvernizzi F., Monteverde A. et al. Cryoglobulinemic vasculitis. In: Vasculitis. New York: Oxford University Press; 2002: 500—3.
8. Pioltelli P., Maldifassi P., Vacca A. et al. GISC protocol experience in the treatment of essential mixed cryoglobulinemia. Clin. Exp. Rheum. 1995; 13 (Suppl. 13): 187—90.
9. Ferri C., La Civita L., Ciraflssi С. et al. Peripheral neuropathy in mixed cryoglobulinemia: clinical and electrophysiologic investigations. J. Rheum. 1992; 19: 889—95.
10. Fornasieri A., D'Amico G. Type II mixed cryoglobulinemia, hepatitis С virus infection and glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11 (Suppl. 4): 25—30.
11. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В. Поражение почек при смешанной криогло-булинемии. В кн.: Нефрология / Под ред. И.Е. Таре-евой. М.: Медицина; 2000: 304—7.
12. Козловская Л.В., Мухин Н.А., Гордовская Н.Б. и др. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломеруло-нефрита, связанного с вирусом гепатита С. Клиническая медицина. 2001; 4: 32—5.
13. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и др. Крио-глобулинемическое поражение почек — особенности течения и лечение. Нефрология и диализ. 2002; 4 (1): 4—8.
14. Тэгай С.В., Лопаткина Т.Н., Косминкова Е.Н., Козловская Л.В. Поражение почек, ассоциирвоанное с вирусом гепатитов В и С. ConsiliumMedicum. 2002; 7: 337—41.
15. Гордовская Н.Б.. Козловская Л.В., Милованова С.Ю., и др. Кри-оглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения. Терапевтический архив. 2013; 6: 78—84.
16. Thiel J., Peters T., Mas M.A. et al. Kinetics of hepatitis C (HCV) viraemia and quasispecies during treatment of HCV associated cryoglobulinemia with pulse cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 838—41.
17. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. и др. Современные подходы к использованию глюкокортикостероидных и ци-тотоксических препаратов в терапии болезни Шeгрена. Современная ревматология. 2008; 2: 39—59.
18. Мухин Н.А., Козловская Л.В. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Терапевтический архив. 2000; 6: 1—5.
19. Пальшина С.Г., Васильев В.И. Криоглобулинемический васку-лит. Научно-практическая ревматология. 2010; 4: 59—66.
20. McHutchinson J., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med. 1998; 339 (21): 1485—92.
21. Лопаткина Т.Н. Опыт лечения хронического гепатита С высокими дозами интерферона альфа 2b. Вирусные гепатиты. 1999; 3 (7): 16—9.
22. Scagnolari C., Casato M., Bellomi F. et al. Serum Interferon (IFN)-neutrolising antibodies and bioactivities of IFNs in patients with severe type II essential mixed cryoglobulinemia. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003; 10 (1): 70—7.
23. Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека. Российский медицинский журнал. 2007; 15 (26): 1958—63.
24. Levesque M.C., St Clair E.W. B cell-directed therapies for autoimmune disease and correlates of disease response and relapse. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121 (1): 13—21.
25. De Vita S., Quartuccio L. Rituximab as possible first-line therapy for glomerulonephritis in HCV-related mixed cryoglobulinemia. Rheumatology. 2006; 45: 784—5.
26. Saadoun D., Resche-Rigon M., Sene D. Rituximab combined with peg-interferon-ribavirin in refractory HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 1431—6.
27. Милованова С.Ю., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. HCV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лимфомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью монокло-нальных антител к CD20 и противовирусной терапии. Клиническая нефрология. 2011; 2: 61—9.
28. Levesque M.C., St Clair E.W. B cell-directed therapies for autoimmune disease and correlates of disease response and relapse. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121 (1): 13—21.
29. Furst D.E., Keystone E.C., Fleischmann R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: i2—29.
30. Игнатова Т.М., Мухин Н.А. Современные возможности лечения криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы, обусловленных вирусом гепатита С. Терапевтический архив. 2012; 11: 81—8.
REFERENCES
1. Ferri C., Sebastiani D., Giuggioli D. et al. Mixed cryoglobulinemia: Demographic, clinical, and serologic features and survival 231 patients. Semin. Arthr. Rheum. 2004; 33 (6): 355—77.
2. Ferri C., Mascia M.N. Crioglobulinemic vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2006; 18: 54—63.
3. Nasonov E.L. Prospects of application of a rituksimab at autoimmune diseases of the person. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. 2007; 15 (26): 1958—63. (in Russian)
4. Sanz I. Indications of rituximab in autoimmune diseases. Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2009; 6 (1): 13—9.
5. McMurray R.W. Hepatitis C-associated autoimmune disorders. Rheum. Dis. Clin. N. Am. 1998; 24 (2): 353—74.
6. Monti G., Saccardo F., Pioltelli P. et al. The natural history of cryoglobulinemia: symptoms at onset and during follow-up. A report by the Italian Group for the Study of Cryoglobulinemias. Clin. Exp. Rheum. 1995; 13 (Suppl. 13): 129—33.
7. Galli M., Lnvernizzi F., Monteverde A. et al. Cryoglobulinemic vasculitis. In: Vasculitis. New York: Oxford University Press; 2002: 500—3.
8. Pioltelli P., Maldifassi P., Vacca A. et al. GISC protocol experience in the treatment of essential mixed cryoglobulinemia. Clin. Exp. Rheum. 1995; 13 (Suppl. 13): 187—90.
9. Ferri C., La Civita L., Ciraflssi C. et al. Peripheral neuropathy in mixed cryoglobulinemia: clinical and electrophysiologic investigations. J. Rheum. 1992; 19: 889—95.
10. Fornasieri A., D'Amico G. Type II mixed cryoglobulinemia, hepatitis C virus infection and glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11 (Suppl. 4): 25—30.
11. Gordovskaya N.B., Kozlovskaya L.V. Damage of kidneys at the mixed cryoglobulinemia. In: Nefrologiya. Moscow: Meditsina; 2000: 304—7. (in Russian)
12. Kozlovskaya L.V., Mukhin N.A., Gordovskaya N.B. et al. Risk factors of progressing of the cryoglobulinemic glomerulonephritis connected with a hepatitis C virus, Klinicheskaya meditsina. 2001; 4: 32—5. (in Russian)
13. Kozlovskaya L.V., Gordovskaya N.B., Malyshko E.Yu. et al. Cryoglobulinemic damage of kidneys — features of a current and treatment. Nefrologiya i dializ. 2002; 4 (1): 4—8. (in Russian)
14. Tegai S.V., Lopatkina T.N., Kosminkova E.N., Kozlovskaya L.V. The damage of kidneys associated with a virus of hepatitises B and C. Consilium Medicum. 2002; 7: 337—41. (in Russian)
15. Gordovskaya N.B., Kozlovskaya L.V., Milovanova S.Yu. et al. Cryoglobulinemic vasculitis with damage of kidneys associated
with a hepatitis C virus: modern opportunities of treatment. Terapevticheskiy arkhiv. 2013; 6: 78—84. (in Russian)
16. Thiel J., Peters T., Mas M.A. et al. Kinetics of hepatitis C (HCV) viraemia and quasispecies during treatment of HCV associated cryoglobulinemia with pulse cyclophosphamide. Ann. Rheum. Diss. 2002; 61: 838—41.
17. Vasil'ev V.I., Simonova M.V., Safonova T.N. et al. Modern approaches to application the glyukokortikosteroid and cytotoxic medicines in therapy of Shegren disease. SovremennayaRevmatologiya. 2008; 2: 39—59. (in Russian)
18. Mukhin N.A., Kozlovskaya L.V. The cryoglobulinemic nephrite associated with a chronic infection of a virus of hepatitis C. Terapevticheskiy arkhiv. 2000; 6: 1—5. (in Russian)
19. Pal'shina S.G., Vasil'ev V.I. Cryoglobulinemic Vasculitis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2010; 4: 59—66. (in Russian)
20. McHutchinson J., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med. 1998; 339 (21): 1485—92.
21. Lopatkina T.N. Experience of treatment of chronic hepatitis С with high doses of interferon alfa-2b, Virusnye gepatity. 1999; 3 (7): 16— 9. (in Russian)
22. Scagnolari C., Casato M., Bellomi F. et al. Serum Interferon (IFN)-neutrolising antibodies and bioactivities of IFNs in patients with severe type II essential mixed cryoglobulinemia. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003; 10 (1): 70—7.
23. Nasonov E.L. Prospects of application of a rituksimab at autoimmune diseases of the person. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. 2007; 15 (26): 1958—63. (in Russian)
24. Levesque M.C., St Clair E.W. B cell-directed therapies for autoimmune disease and correlates of disease response and relapse. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121 (1): 13—21.
25. De Vita S., Quartuccio L. Rituximab as possible first-line therapy for glomerulonephritis in HCV-related mixed cryoglobulinemia. Rheumatology. 2006; 45: 784—5.
26. Saadoun D., Resche-Rigon M., Sene D. Rituximab combined with peg-interferon-ribavirin in refractory HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 1431—6.
27. Milovanova S.Yu., Kozlovskaya L.V., Gordovskaya N.B. HCV-associated cryoglobulinemic vaskulitis with a severe damage of kidneys and development of the B-cellular lymphoma. Modern opportunities of change of the forecast with monoclonal antibodies to CD20 and antiviral therapy. Klinicheskaya nefrologiya. 2011; 2: 61—9. (in Russian)
28. Levesque M.C., St Clair E.W. B cell-directed therapies for autoimmune disease and correlates of disease response and relapse. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121 (1): 13—21.
29. Furst D.E., Keystone E.C., Fleischmann R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: i2—29.
30. Ignatova T.M., Mukhin N.A. Modern opportunities of treatment of a cryoglobulinemic vaskulitis and the B-cellular lymphoma caused by a hepatitis C virus. Terapevticheskiy arkhiv. 2012; 11: 81—8. (in Russian)
Поступила (received) 26.10.14
