CC BY
45
Клиническая медицина. 2017; 95(4) 425 РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-425-431_
Оригинальные исследования
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.36-002.2-022-06:616.16]-085
Игнатова Т.М.1'2, Козловская Л.В.1, Гордовская Н.Б.1, Чернова О.А.1, Милованова С.Ю.1'2, Новиков П.И.1, Бекетова Т.В.1, Некрасова Т.П.1, Мухин Н.А.1
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА C: АНАЛИЗ 60 НАБЛЮДЕНИЙ
ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119021, Москва;
2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, 115522, Москва
Цель. Оценить эффективность иммуносупрессивной и/или противовирусной терапии больных с криоглобулинемиче-ским васкулитом, ассоциированным с вирусом гепатита C (ВГС).
Материал и методы. Обследованы 60 больных (23 мужчины и 37 женщин, средний возраст 45,9 ± 11,1 года) хроническим гепатитом C с ВГС-криоглобулинемическим васкулитом; больные находились под наблюдением в течение 3,5 ± 4,1 года. Оценивалась эффективность (частота достижения ремиссии, частота рецидивов и влияние на прогноз) применения традиционной и селективной (ритуксимаб) иммуносупрессивной терапии, а также интерферон а-содержащей противовирусной терапии (ПВТ). Активность васкулита оценивалась с помощью Бирмингемского индекса активности васкулита (Birmingham vasculitis activity score — BVAS). Изучались факторы, определяющие эффективность терапии, проводился многофакторный логистический регрессионный анализ.
Результаты. У 23 (38%) больных имела место стадия цирроза печени (BVAS от 2 до 36 баллов), у 25 (41,6%) — тяжелая форма васкулита (BVAS не менее 15 баллов), у 6 (10%) — B-клеточная неходжкинская лимфома. ПВТ сопровождалась достижением элиминации вируса у 48% больных, клинической ремиссии — у 68% и имела преимущество перед иммуносупрессивной терапией в отношении отдаленных результатов лечения. Ритуксимаб был значимо более эффективен, чем традиционная иммуносупрессивная терапия (частота ремиссий — 73% против 13%). У больных с тяжелыми формами васкулита наиболее эффективна была сочетанная терапия (ритуксимаб и ПВТ). Приведено наблюдение успешного лечения с применением препаратов прямого противовирусного действия. Обсуждаются причины рецидивов смешанной криоглобулинемии (СКГ) и васкулита после достижения авиремии.
Заключение. ПВТ является терапией выбора у всех больных с ВГС-криоглобулинемическим васкулитом. Предпочтение должно отдаваться высокоэффективным и безопасным современным схемам терапии с применением препаратов прямого противовирусного действия. У больных с тяжелыми формами васкулита ПВТ должна сочетаться с патогенетической терапией.
Ключевые слова: криоглобулинемический васкулит; вирус гепатита С; интерферон а; препараты прямого противовирусного действия; ритуксимаб.
Для цитирования: Игнатова Т.М., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Чернова О.А., Милованова С.Ю., Новиков П.И., Бекетова Т.В., Некрасова Т.П., Мухин Н.А. Эффективность лечения криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с вирусом гепатита C: анализ 60 наблюдений. Клин. мед. 2017; 95(5): 425—431. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-425-431
Для корреспонденции: Игнатова Татьяна Михайловна — д-р мед. наук, вед. науч. сотр.; e-mail: tmignatova@gmail.com
Ignatova T.M.12, Kozlovskaya L.V.1, Gordovskaya N.B.1, Chernova O.A.1, Milovanova S.Yu.12, Novikov P.I.1, Beketova T.V.1, Nekrasova T.P.1, Mukhin N.A.1
THE EFFICIENCY OF TREATMENT OF CRYOGLOBULINEMIC VASCULITIS ASSOCIATED WITH HEPATITIS C VIRUS: ANALYSIS OF 60 CASES
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119021,Moscow, Russia;
2 V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, 115522, Moscow, Russia
Aim. To evaluate the results of immunosuppressive and/or antiviral treatment ofpatients with hepatitis C virus (HCV)-induced mixed cryoglobulinemic (MC) vasculitis.
Material and methods. This prospective study included 60 patients (m/f— 23/49, age — 45,9±11,1) with HCV-MC vasculitis. The Birmingham vasculitis activity score (BVAS) was used before the treatment and during follow-up (3,5±4,1 years). The rate of clinical and immunological responses to the treatment, the frequency of relapses and the influence of different treatment approaches on the prognosis of the disease were evaluated. Logistic regression analysis was used to assess factors influencing the effectiveness of treatment.
Results. 23 (38%) patients had liver cirrhosis. BVAS scores before treatment ranged from 2 to 36. 25 (41,6%) patients had BVAS>15. 6 (10%) patients presented with B-cell non-Hodgkin lymphomas. The antiviral treatment resulted in the elimination of the virus in 48.0% of the cases, complete clinical and immunological responses were achieved in 68,0% and 32,0% respectively. It had an advantage over immunosuppressive therapy in terms of long-term results of the treatment. We established the superiority of anti-CD monoclonal antibodies (rituximab) over conventional immunosuppressive drugs: complete clinical response 73%o vs 13% (p=0,001). Combined therapy (rituximab and antiviral treatment) was more effective in patients with severe vasculitis (BVAS>15). A case of successful treatment using direct-acting antivirals (DAAs) is reported. Causes of MC-vasculitis relapses after achieving sustained viral response are discussed.
Conclusion. Antiviral therapy is the treatment of choice in all patients with HCV- HCV-MC vasculitis. Preference should be given to highly effective and safe modern therapy regimens with the use of DAAs. The antiviral treatment of severe forms of vasculitis must be combined with rituximab therapy.
K e y w o r d s: cryoglobulinemic vasculitis; hepatitis C virus; interferon-alpha; direct-acting antivirals; rituximab.
426 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-425-431
Original investigations
For citation: Ignatova T.M., Kozlovskaya L.V., Gordovskaya N.B., Chernova O.A., Milovanova S.Yu., Novikov P.I., Beketova T.V., Nekrasova T.P., Mukhin N.A. The efficiency of treatment of cryoglobulinemic vasculitis associated with hepatitis C virus: analysis of 60 cases. Klin. med 2017; 95(5): 425—431. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-425-431
For correspondence: Tat'yana M. Ignatova - MD, PhD, DSc, leading research worker; e-mail: tmignatova@gmail.com Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship.
Received 20.09.16 Accepted 20.09.16
Криоглобулины — сывороточные иммуноглобулины (^), обладающие способностью к обратимой преципитации при температуре ниже 37°С. Их подразделяют на 3 основных типа. В состав криоглобулинов типа I входят только моноклональные ^ одного и того же класса. Криоглобулины типов II и III, или смешанные криоглобулины, составляющие до 90% всех криоглобулинов, представлены ^ разных классов — как правило, поликлональным IgG и ^М с активностью ревматоидного фактора (РФ). При этом тип II содержит монокло-нальный ^М-РФ, тогда как при типе III все компоненты поликлональные [1].
В начале 90-х годов прошлого века сразу после идентификации вируса гепатита С (ВГС) была доказана его роль в качестве основного этиологического фактора смешанной криоглобулинемии (СКГ). Частота обнаружения ВГС-инфекции при СКГ достигает 90— 96%, особенно при СКГ типа II. Установлена высокая частота выявления СКГ (почти у 50% больных) и вне-печеночных поражений (38—74%) у больных хроническим гепатитом С (ХГС) [1—3]. Лишь у части (~ 15%) больных ХГС со СКГ развивается криоглобулинемиче-ский васкулит — системный васкулит с криоглобули-немическими иммунными депозитами, поражающий преимущественно мелкие сосуды. Патогенетической основой СКГ являются взаимодействие ВГС со специфическими рецепторами В-лимфоцитов, активация и пролиферация В-лимфоцитов с гиперпродукцией ау-тоантител, в первую очередь поли- и моноклонального ^М-РФ, представляющих основу СКГ соответственно типов III и II. Длительная поли/олиго/моноклональная пролиферация В-лимфоцитов, обнаруживаемая при ВГС-инфекции как в костном мозге, так и в ткани печени, ведет к накоплению генетических мутаций и развитию у части больных злокачественной В-клеточной лимфопролиферации — В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ) [4, 5].
Установление роли ВГС в качестве основного этиологического фактора СКГ радикально изменило лечение больных с криоглобулинемическим васкулитом, на протяжении многих лет сводившееся к применению традиционных иммуносупрессантов — кортико-стероидов (ГКС), циклофосфамида. Противовирусная терапия (ПВТ) стала наиболее важной составляющей лечения больных криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с ВГС [6—8]. Установлена также высокая эффективность CD-20 моноклональных антител — ритуксимаба [9—11]. Тем не менее больные с ВГС-криоглобулинемическим васкулитом представля-
ют собой одну из наиболее трудных для лечения категорий больных, что обусловлено иммуностимулирующими эффектами интерферона а (ИФНа), применяющегося до последнего времени в составе ПВТ, частотой рецидивов и резистентностью ряда проявлений васку-лита к терапии [12—14]. В отечественной литературе работы, посвященные этой проблеме, ограничены анализом эффективности ритуксимаба в малых группах больных с ВГС-криоглобулинемическим васкулитом [15, 16], а также описанием отдельных клинических наблюдений [17—20].
Цель исследования — дать оценку эффективности различных вариантов терапии (иммуносупрес-сивной и/или противовирусной) больных с ВГС-криоглобулинемическим васкулитом.
Материал и методы
Работа основана на изучении 60 больных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом, наблюдавшихся в клинике им. Е.М. Тареева с 1995 по 2014 г. У всех больных исключались другие этиологические факторы поражения печени, ВИЧ-инфекция. Диагноз криогло-булинемического васкулита устанавливался в соответствии с критериями заболевания, предложенными в 2011 г. [21].
Проводилось клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Определяли содержание крио-глобулинов методом преципитации, уровень сывороточных общую гемолитическую активность комплемента (СН50), активность РФ, уровень С-реактивного белка (СРБ), антинуклеарных антител, альфа-фетопро-теина, а также поверхностный антиген вируса гепатита В, антитела к вирусу иммунодефицита человека и ВГС методом иммуноферментного анализа. Выявление РНК ВГС в плазме крови проводили методом полимеразной цепной реакции в ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора Минздрава России.
У 16 больных выполнялось морфологическое исследование ткани печени, у 9 — других органов и тканей (почка, кожа, мышца). У 20 пациентов оценка стадии фиброза печени проводилась методом ультразвуковой эластометрии на аппарате FibroScan (Франция).
У 28 больных выполнено иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи для выявления моноклональных белков. Для диагностики В-НХЛ проводилось гистологическое исследование биоптатов костного мозга, лимфатических узлов, ткани селезенки и печени с последующим иммуногистохимическим исследованием (ФГБУ ГНЦ МЗ РФ).
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-425-431
Оригинальные исследования
За время наблюдения (в среднем 3,5 ± 4,1 года) у всех больных применялся тот или иной вариант терапии: традиционная иммуносупрессивная (ГКС ± ци-клофосфамид), ритуксимаб, ПВТ. У части пациентов последовательно применялись различные виды лечения. Эффективность терапии ГКС (± циклофосфамид) проанализирована в 31 наблюдении, ритуксимабом — в 15, а ПВТ — в 25.
Для объективной оценки активности васкулита до и после лечения определялся Бирмингемский индекс активности васкулита — (Birmingham vasculitis activity score — BVAS) [22]. Активность считалась высокой при BVAS > 15 баллов.
Характеристика больных ВГС-криоглобулинемическим васкулитом
Клинический признак Все больные (n = 60)
Пол, п (%):
мужской 23 (38,3)
женский 37 (61,7)
Возраст, годы (М ± SD) 45,9 ± 11,1
Длительность ВГС-инфекции до дебюта васкулита, годы (М ± SD) 14,7 ± 8,9
Вирусная нагрузка, п (%):
высокая > 800000 МЕ/мл 37 (61,7)
низкая < 800000 МЕ/мл 19 (31,7)
не исследовалась 4 (6,6)
Генотип ВГС, п (%):
1 42 (70,0)
2 1 (1,7)
3 7 (11,7)
не определен 10 (16,6)
Стадия поражения печени, п (%):
цирроз печени 23 (38,3)
нет цирроза печени 37 (61,7)
BVAS, баллы (М ± SD) От 2 до 36 (13,7 ± 7,2)
BVAS > 15 баллов, п (%) 25 (41,6)
Поражение кожи, п (%) 55 (91,7)
В том числе язвенно-некротический васкулит, п (%) 9 (15,0)
Синдром Рейно, п (%) 8 (13,3)
Артралгии, п (%) 30 (50,0)
Полинейропатия, п (%) 22 (36,7)
Поражение почек, п (%) 44 (73,3)
Поражение легких, п (%) 8 (13,4)
Поражение ЖКТ, п (%) 5 (8,3)
Лихорадка, п (%) 23 (38,3)
В-лимфома В-НХЛ, п (%) 6 (10,0)
Снижение СН50, п (%) 55 (91,7)
РФ > 20 МЕд/мл, п (%) 54 (90,0)
%
80 60" 4020 0
73,3
13,0
Полный ответ
66,7
13,3
0,0
32,2
i
Частичный ответ
Полный ответ
Частичный ответ
□ Ритуксимаб ■ ГКС
Примечание. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
Рис. 1. Частота полного и частичного клинического (а) и иммунологического (б) ответов у больных с разными вариантами иммуносупрессивной терапии.
Клинический и иммунологический ответы оценивались через 6 мес после начала иммуносупрессивной терапии или через 6 мес после окончания ПВТ. Сохранение авиремии в течение 6 мес после окончания ПВТ расценивалось как устойчивый вирусологический ответ (УВО).
Полный клинический ответ (ремиссия) констатировали при снижении BVAS до 0, частичный — при снижении BVAS на 50% по сравнению с исходным значением. Рецидив у больных с ремиссией регистрировался при возобновлении симптомов и повышении индекса BVAS более 0; у больных с частичным ответом — при появлении новых симптомов, повышении BVAS на 50%. Полный иммунологический ответ констатировали при элиминации СКГ и нормализации уровня РФ и уровня комплемента (CH50), частичный — при снижении криокрита, РФ и повышении уровня CH50.
Для статистической обработки результатов использовали пакет программ SPSS. Рассчитывали среднее значение (M) и стандартное отклонение (±SD). Для сравнения групп использовались таблицы сопряженности (с расчетом %2 и точного критерия Фишера), /-критерий, а также непараметрические методы (критерии Манна—Уитни, Вилкоксона). С целью выявления факторов, имеющих независимое значение, применен многофакторный логистический регрессионный анализ. Для оценки выживаемости и влияющих на нее факторов использовались регрессионная модель Кокса, кривые Каплана—Майера. Статистически достоверные различия констатировали приp < 0,05.
Результаты
Общая характеристика 60 больных ХГС с криогло-булинемическим васкулитом представлена в таблице.
Преобладали женщины (61,7%), средний возраст составлял 45,9 ± 11,1 года. Как правило, наблюдалось длительное течение ВГС-инфекции до дебюта криогло-булинемического васкулита, при установлении диагноза у 38% больных имела место стадия цирроза печени. B-НХЛ диагностирована у 6 больных. Клиническая картина васкулита характеризовалась широким спектром проявлений с высокой частотой поражения почек, наличием тяжелых язвенно-некротических вариантов
б
30,6
1а
Иммуно-11131 супрессия
Рис. 2. Частота развития рецидива после достижения ремиссии васкулита (а) и длительность ремиссии (б) при проведении ПВТ (п = 14) и иммуносупрессивной терапии (п = 23).
поражения кожи, поражения легких, ЖКТ. Индекс BVAS колебался от 2 до 36 баллов. У 25 (41,6%) больных констатировано наличие тяжелой формы васкулита (BVAS >15 баллов).
Эффективность иммуносупрессивной терапии проанализирована в 46 наблюдениях: в 31 наблюдении — традиционной и в 15 — селективной (ритуксимаб). Иммуносупрессивную терапию получали больные с наиболее тяжелыми формами васкулита. Средний индекс BVAS составил 16,2 ± 6,7 балла, не различаясь значимо в группах ритуксимаба (17,5 ± 8,5 балла) и ГКС (16,3 ± 5,4 балла). При сравнительном анализе эффективности ритуксимаба и традиционной терапии установлено преимущество ритуксимаба в отношении частоты достижения полного клинического и иммунологического ответов (рис. 1).
Кроме того, отмечена более высокая эффективность терапии ритуксимабом в отношении отдельных наиболее тяжелых проявлений васкулита — полиней-ропатии (частота ремиссии 50% против 0%; р = 0,021), поражения почек (81,8% против 32,1%; р = 0,02), язвенно-некротического поражения кожи (80% против 50%; р = 0,19). Отмечено значимо более выраженное снижение BVAS при применении ритуксимаба (с 17,5 ± 8,6 до 1,9 ± 4,6 балла), чем при лечении ГКС (с 16,3 ± 5,9 до 4,7 ± 4,7 балла; р = 0,004).
Частота нежелательных явлений (аллергическая реакция, повышение активности аланинаминотрансфе-разы) при лечении ритуксимабом, составившая 13,3%, была ниже таковой при применении ГКС (тяжелые бактериальные инфекции, развитие сахарного диабета, повышение активности аланинаминотрансферазы и др.) — 48,3% (х2 = 4,7; р = 0,029).
Оценка эффективности ПВТ проведена в 25 наблюдениях, в 18 из которых применялась комбинированная терапия препаратами пегилированного ИФН-а и риба-вирина, в 7 — монотерапия ИФН-а. ПВТ применялась, как правило, при низкой активности васкулита и отсутствии других аутоиммунных синдромов. Индекс BVAS до ПВТ был от 0 до 16 баллов, составив в среднем 6,4 ± 4,5 балла.
УВО достигнут у 12 (48%), полная ремиссия васкулита — у 17 (68%), элиминация смешанных криогло-булинов — у 8 (32%), частичный иммунологический
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-425-431
Original investigations
ответ — у 5 (20%) больных. Установлена ассоциация как клинического (%2 = 20,23; p = 0,002), так и иммунологического (х2 = 29,11; p = 0,005) ответа с достижением УВО. Эффективность ПВТ была наиболее высокой в отношении кожного и суставного синдромов (частота ремиссии 87,5 и 80% соответственно) и существенно ниже в отношении поражения периферической нервной системы и почек (регресс клинических проявлений у 42 и 58% больных соответственно).
Отсутствие клинического ответа (у 4 больных) или развитие обострения васкулита, потребовавшие отмены ПВТ (у 4 больных), ассоциировались с исходно более высокой активностью васкулита (средний индекс BVAS у этих 8 больных был значимо выше, чем у больных, достигших клинического ответа: 10,38 ± 6,5 балла против 4,82 ± 3,7 балла; p = 0,037) и/или проведением монотерапии ИФНа.
У больных с тяжелыми формами васкулита (6 из 25 больных), имевших исходно индекс BVAS 19 ± 5,7 балла, ПВТ проводилась после курса лечения ритуксимабом. Снижение индекса BVAS до 2,6 ± 0,8 балла в результате терапии ритуксимабом позволило провести ПВТ в полном объеме и без развития обострений, а также добиться УВО у 3 (50%) и ремиссии у 5 (83,3%) больных. У одного из этих больных достигнута ремиссия B-НХЛ.
У одной больной, не ответившей на ИФН-а-содер-жащую терапию, проводилась терапия препаратами прямого противовирусного действия (ПППД).
Приводим клиническое наблюдение.
Больная А., 1950 года рождения. В 1979 г. — ге-мотрансфузия. С 2003 г. — рецидивирующая сосудистая пурпура на коже голеней и стоп, боль в суставах. В 2004 г. при обследовании в клинике им. Е.М. Таре-ева впервые диагностирован цирроз печени (данные эластометрии, признаки портальной гипертензии — расширение воротной вены, увеличение селезенки) в исходе ХГС (РНК ВГС генотипа 1b), класс A по Child-Pugh, и криоглобулинемический васкулит с поражением кожи (сосудистая пурпура), суставов, периферической нервной системы (сенсорная полинейропатия). В 2005 г. — ПВТ (пегилированный ИФНа и рибави-рин в течение 12 нед) без достижения вирусологического ответа, но с достижением ремиссии васкулита во время лечения. После отмены терапии — обострение и дальнейшее прогрессирование заболевания с присоединением поражения почек (латентный нефрит), эпизодов лихорадки при обострениях васкулита. В 2015 г. констатированы декомпенсация цирроза печени — класс B по Child-Pugh (снижение уровня альбумина и холинэстера-зы сыворотки, асцит) и наличие варикозного расширения вен пищевода II степени. Данных за B-НХЛ при обследовании не получено. Больная консультирована в одной из зарубежных клиник, где с октября 2015 г. была начата терапия ПППД (софосбувир и даклатасвир), продолжавшаяся в течение 24 нед. Через 24 нед после окончания лечения при обследовании в клинике им. Е.М. Тареева
%
80 60" 40" 20 0
21,4
73,9
ПВТ
Иммуно-супрессия
мес 351 3025" 20" 15" 10"
5"
о1-
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-425-431
Оригинальные исследования
констатированы УВО, восстановление функции печени (нормализация уровня альбумина, холинэстеразы, исчезновение асцита и отмена мочегонной терапии) и клиническая ремиссия васкулита (за исключением остаточных явлений сенсорной полинейропатии). В то же время в сыворотке крови сохраняются смешанные криоглобулины, моноклональная секреция IgM^ высокая активность РФ (613 МЕд/мл).
Течение заболевания после иммуносупрессивной терапии и/или ПВТ оценено в нашей работе у 37 из 60 больных, длительность наблюдения за которыми составила от 6 мес до 20 лет (в среднем 3,5 ± 4,1 года). Отдаленные результаты лечения после ПВТ были лучше, чем после иммуносупрессивной терапии: частота развития рецидива васкулита после ПВТ была более чем в 3 раза ниже, а длительность ремиссии — значимо больше (рис. 2).
Различия в частоте развития рецидива и длительности ремиссии в группах лечения ритуксимабом и ГКС (66,7 против 78,9% и 9,3 ± 4,3 против 7,8 ± 9,5 мес соответственно) не были статистически значимыми, однако при лечении ГКС ремиссия была, как правило, частичной, а рецидивы развивались на фоне продолжающейся терапии. При применении ритуксимаба рецидивы наблюдаются после отмены лечения и достижения ремиссии. При этом повторные курсы терапии (у 2 больных) вновь приводили к полной ремиссии или предотвращали рецидив.
Длительное наблюдение за больными после достижения УВО и ремиссии в результате ПВТ показало, что у части больных сохраняется СКГ. У 3 больных мы наблюдали развитие рецидива васкулита и/или B-НХЛ, несмотря на авиремию (2 из этих наблюдений описаны нами ранее [18, 19]).
Из 60 больных умерли 16; 5- и 10-летняя выживаемость составила 72,8 и 58,7% соответственно. Прогрессирующее поражение печени с развитием кровотечения из вен пищевода и/или печеночно-клеточной недостаточности явилось причиной смерти 4 (25%) больных. Основными причинами смерти были осложнения ва-скулита (сердечно-сосудистые осложнения у больных с поражением почек, легочный васкулит, поражение ЖКТ) и инфекции (пневмония, сепсис), как правило, развивавшиеся в связи с применением ГКС, — у 6 (37,5%) и 6 (37,5%) больных соответственно.
Проведена оценка влияния ряда клинических факторов, а также вариантов лечения на частоту достижения ремиссии, риск рецидива и прогноз заболевания. В результате проведения многофакторного регрессионного анализа независимым фактором, отрицательно влияющим на достижение клинической ремиссии васкулита, было наличие тяжелых форм васкулита (BVAS > 15 баллов) до лечения — отношение шансов (ОШ) 0,09 (p = 0,005). Независимое положительное влияние на достижение ремиссии имело применение ПВТ (ОШ 7,173; p = 0,003) и лечение ритуксимабом (ОШ 14,014; p = 0,004).
Независимыми факторами риска развития рецидива заболевания являются BVAS > 15 баллов до лечения (ОШ 2,357; p = 0,043) и применение ГКС (ОШ 3,340; p = 0,006). Факторами, негативно влияющими на прогноз, были возраст старше 55 лет (ОШ 4,485; p = 0,01), наличие цирроза (ОШ 3,678; p = 0,035), почечной недостаточности — СКФ < 70 мл/мин (ОШ 4,662; p = 0,015) и применение ГКС (ОШ 3,913; p = 0,037).
Обсуждение
В настоящей работе впервые в отечественной литературе представлены результаты лечения большой группы больных с ВГС-криоглобулинемическим ва-скулитом. На различных этапах работы возможности терапии менялись от традиционной иммуносупрессив-ной терапии до современных противовирусных препаратов.
В работе установлено преимущество ПВТ перед им-муносупрессивной терапией в отношении отдаленных результатов лечения (длительность ремиссии, частота рецидивов, прогноз заболевания). Это обосновывает применение ПВТ в качестве терапии выбора у всех больных с ВГС-криоглобулинемическим васкулитом. При этом тяжесть васкулита (BVAS > 15 баллов), а также отдельных его проявлений (язвенно-некротический кожный васкулит, двигательная полинейропатия, поражения почек с нефротическим синдромом и/или СКФ < 70 мл/мин) определяют эффективность лечения и прогноз.
Наши данные об эффективности ИФН-а-содержащей ПВТ согласуются с имеющимся мировым опытом терапии ИФН-а и рибавирином у больных с ВГС-криоглобулинемическим васкулитом: в исследованиях, включавших от 40 до 121 больного, частота достижения УВО составила 50—57%, ремиссии — 44—67%, а также показана зависимость клинического ответа на ПВТ от степени активности васкулита [6—8]. Хорошо известны иммуностимулирующие эффекты ИФН-а, которые обусловливают риск обострения васкулита (чаще поражение почек, нейропатии, язвенно-некротический кожный васкулит) и сочетающиеся со СКГ аутоиммунные синдромы, что ограничивает применение ИФН-а-содержащей ПВТ [6—8, 12, 13]. Эти данные, как и наш опыт, обосновывают применение иммуносупрессивной терапии у больных с тяжелыми формами васкулита до начала ИФН-а-содержащей ПВТ [22—24].
Результаты исследования, как и данные некоторых зарубежных работ [9—11], показали значимое преимущество ритуксимаба перед терапией ГКС. У больных с тяжелыми формами васкулита наиболее эффективной оказалась сочетанная терапия — ритуксимаб с последующей ПВТ [22—24]. Терапию ГКС (± циклофосфа-мид) можно применять при угрожающих жизни состояниях в виде коротких курсов, однако длительное ее применение нецелесообразно в связи с риском осложнений и ухудшением прогноза.
Внедрение в клиническую практику новых схем ПВТ, не содержащих ИФН-а, зарегистрированных в настоящее время в России ПППД позволит не только повысить эффективность лечения (достижение УВО более 90%), но также проводить безопасное лечение у больных с активными формами васкулита, в том числе при наличии декомпенсированного цирроза печени, как это было в приведенном наблюдении. Обнадеживающие результаты получены в первых работах, оценивающих эффективность терапии с применением ПППД (изолированно и одновременно с ритуксима-бом) [25].
Отдельного обсуждения заслуживает проблема рецидивов СКГ, васкулита и B-НХЛ после достижения авиремии в результате ПВТ. В ряде исследований с применением высокочувствительных и высокоспецифичных методов полимеразной цепной реакции не выявлено латентной ВГС-инфекции в B-лимфоцитах после достижения УВО, в том числе при рецидивах СКГ и васкулита [26, 27]. В качестве причины таких рецидивов рассматривается отсутствие ответа на терапию на молекулярном уровне и сохранение индуцированной ВГС олиго/моноклональной пролиферации B-лимфоцитов даже после элиминации вируса [6, 12]. Таким образом, проблему лечения больных с ВГС-криоглобулинемическим васкулитом нельзя считать полностью решенной, несмотря на доступность высокоэффективной ПВТ. У значительной части больных сохраняется необходимость в применении патогенетической терапии; возможно, потребуется разработка новых патогенетических средств [12, 13]. Кроме того, некоторые тяжелые поражения (двигательная нейропа-тия, почечная недостаточность) могут быть необратимыми даже после успешной терапии [28]. Представленные данные обусловливают необходимость как можно более раннего лечения ВГС-инфекции (до развития цирроза и внепеченочных поражений), а также пожизненного наблюдения за всеми больными с криоглобу-линемическим васкулитом (независимо от стадии фиброза печени) после достижения элиминации ВГС.
Заключение
Противовирусная терапия является терапией выбора у всех больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с вирусом гепатита С. Обследование больных хроническим гепатитом С должно включать уточнение наличия внепеченочных поражений и степени их тяжести, что имеет значение для оценки прогноза и выбора терапии. При наличии васкулита предпочтение должно отдаваться высокоэффективным современным схемам противовирусной терапии с применением препаратов прямого противовирусного действия. У больных с тяжелыми формами васкулита противовирусная терапия должна сочетаться с патогенетической терапией ритуксимабом. Лечение на ранних стадиях хронического гепатита С позволит уменьшить число больных с таким тяжелым (иногда необратимым) забо-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-425-431
Original investigations
леванием, как криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита C.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins. J. Clin. Pathol. 2002; 55(1): 4—13.
2. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В., Мухин Н.А., Крель П.Е., Семенкова Е.Н. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита C. Тер. арх. 1998; 70(11): 9—16.
3. Cacoub P., Gragnani L., Comarmond C., Zignego A.L. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Dig. Liver Dis. 2014; 46: 165—73.
4. Saadoun D., Landau D.A., Calabrese L.H., Cacoub P.P. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. Rheumatol. 2007; 46(8): 1234—42.
5. Tasleem S., Sood G.K. Hepatitis C associated B-cell non-Hodgkin lymphoma: clinical features and the role of antiviral therapy. J. Clin. Transl. Hepatol. 2015; 3(2): 134—9.
6. Saadoun D., Resche-Rigon M., Thibault V., Piette J.-C., Cacoub P. Antiviral therapy for hepatitis C virus— associated mixed cryoglob-ulinemia vasculitis: A long-term followup study. Arthr. and Rheum. 2006; 54(11): 3696—706.
7. Mazzarro C., Monti G., Saccardo F., Zignego A.L., Ferri C., De Vita S. et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for HCV-positive mixed cryoglobulinemia: a multicentre open-label study. Clin. Exp. Rheum. 2011; 29(6): 933—41.
8. Gragnani L., Fognani E., Piluso A., Boldrini B., Urraro T., Fabbrizzi A. et al. Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled, open-label, cohort study. Hepatology. 2015; 61(4): 1145—53.
9. Sneller M.C., Hu Z., Langford C.A. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthr. and Rheum. 2012; 64(3): 835—42.
10. De Vita S., Quartuccio L., Isola M., Mazzaro C., Scaini P., Lenzi M. et al. A randomized controlled_trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthr. and Rheum. 2012; 64(3): 843—96.
11. Terrier B., Saadoun D., Sene D., Sellam J., Perard L., Coppere B. et al. Efficacy and tolerability of rituximab with or without PEGylated interferon alfa-2b plus ribavirin in severe hepatitis C virus—related vasculitis: long-term followup study of thirty-two patients. Arthr. and Rheum. 2009; 60(8): 2531—40.
12. Dammacco F., Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1035—45.
13. Игнатова Т.М., Мухин Н.А. Современные возможности лечения криоглобулинемического васкулита и B-клеточной лимфомы, обусловленных вирусом гепатита C. Тер. арх. 2012; 84(11): 81—8.
14. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Игнатова Т.М., Коротчаева Ю.В. Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита C: современные возможности лечения. Тер. арх. 2013; 85(6): 78—84.
15. Васильев В.И. Терапия ритуксимабом криоглобулинемического васкулита. В кн.: Насонов Е.Л. (ред.) Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. М.: ИМА-Пресс; 2012: 233—50.
16. Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В., Игнатова Т.М., Козловская Л.В., Семенкова Е.Н. и др. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях — опыт многопрофильного терапевтического стационара. Научно-практичес-каяревматология. 2013; 51(2): 138—44.
17. Милованова С.Ю., Лопаткина Т.Н., Козловская Л.В., Краснова Т.Н. Моноклональные антитела к B-лимфоцитам (ритуксимаб) в лечении HCV-ассоциированного криоглобулинемического гломерулонефрита. Тер. арх. 2007; 79(6): 37—43.
18. Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Чернова О.А., Байджанова Ж. B-лимфома у больной хроническим гепатитом C и смешанной криоглобулинемией 2 типа. Тер. арх. 2011; 83(4): 69—71.
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-425-431
Оригинальные исследования
19. Игнатова Т.М., Чернова О.А., Гайдашева Е.В. Лечение риту-симабом HCV-криоглобулинемического васкулита с тяжелым язвенно-некротическим поражением кожи. Клин. мед. 2012; 90(5): 64—6.
20. Игнатова Т.М., Чернова О.А., Бурневич Э.З., Милованова С.Ю. Успешное лечение HCV-криоглобулинемического васкулита тяжелого течения с помощью CD-20 моноклональных антител и противовирусных препаратов. Клин. мед. 2014; 92(8): 62—4.
21. De Vita S., Soldano F., Isola M., Monti G., Gabrielli A., Tzioufas A. et al. Preliminary classification criteria for cryoglobulinemic vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(7): 1183—90.
22. Mukhtyar C., Lee R., Broun D., Carruthers D., Dasgupta B., Du-bey S. et al. Modification and validation of the Birmingham vasculitis activity score (Version 3). Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1827— 32.
23. Saadoun D., Resche-Rigon M., Sene D., Terrier B., Karras A., Perard L. et al. Rituximab plus Peg-interferon^/ribavirin compared with Peg-interferon^/ribavirin in hepatitis C—related mixed cryoglobulinemia. Blood. 2010; 116(3): 326—34.
24. Dammacco F., Tucci F.A., Lauletta G., Gatti P., De Re V. et al. Pe-gylated interferon-alpha,_ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a long-term study. Blood. 2010; 116(3): 343—53.
25. Ignatova T., Chernova O., Novikov P., Moiseev S. HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis: triple/dual antiviral treatment and/or rituximab? Ann. Rheum. Dis. 2014; 73(9): 10.
26. Sise M.E., Bloom A.K., Wisocky J., Lin M.V., Gustafson J.L., Lun-dquist A.L. et al. Treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with sofosbuvir-based direct-acting antiviral agents. Hepatology. 2015; 63(2): 408—17.
27. Игнатова Т.М, Лопаткина Т.Н., Чуланов В.П., Гайдашева Е.В., Бацких С.Н., Михайловская Г.В. и др. Отдаленные результаты противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом C, достигших стойкого вирусологического ответа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013; 23(4): 30—6.
28. Halfon P., Bourlirne M., Ouzan D., Sиne D., Saadoun D., Khiri H. et al. Occult hepatitis C virus_infection revisited with ultrasensitive real-time PCR assay. J. Clin. Microbiol. 2008; 46(6): 2106—8.
29. Shiffman M.L., Benhamou Y. Cure of HCV related liver disease. Liver Intern. 2015; 35 (Suppl.1): 71—7.
REFERENCES
1. Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins. J. Clin. Pathol. 2002; 55(1): 4—13.
2. Ignatova T.M., Aprosina Z.G., Serov V.V., Mukhin N.A., Krel' P.E., Semenkova E.N. et al. dr. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. Ter. arkh. 1998; 70(11): 9—16. (in Russian)
3. Cacoub P., Gragnani L., Comarmond C., Zignego A.L. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Dig. Liver Dis. 2014; 46: 165—73.
4. Saadoun D., Landau D.A., Calabrese L.H., Cacoub P.P. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia: a crossroad between autoim-munity and lymphoproliferation. Rheumatol. 2007; 46(8): 1234—42.
5. Tasleem S., Sood G.K. Hepatitis C associated B-cell non-Hodgkin lymphoma: clinical features and the role of antiviral therapy. J. Clin. Transl. Hepatol. 2015; 3(2): 134—9.
6. Saadoun D., Resche-Rigon M., Thibault V., Piette J.-C., Ca-coub P. Antiviral therapy for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis: A long-term followup study. Arthr. and Rheum. 2006; 54(11): 3696—706.
7. Mazzarro C., Monti G., Saccardo F., Zignego A.L., Ferri C., De Vita S. et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for HCV-positive mixed cryoglobulinemia: a multicentre open-label study. Clin. Exp. Rheum. 2011; 29(6): 933—41.
8. Gragnani L., Fognani E., Piluso A., Boldrini B., Urraro T., Fabbriz-zi A. et al. Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled, open-label, cohort study. Hepatology. 2015; 61(4): 1145—53.
9. Sneller M.C., Hu Z., Langford C.A. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthr. and Rheum. 2012; 64(3): 835—42.
10. De Vita S., Quartuccio L., Isola M., Mazzaro C., Scaini P., Lenzi M. et al. A randomized controlled_trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthr. and Rheum. 2012; 64(3): 843—96.
11. Terrier B., Saadoun D., Sene D., Sellam J., Perard L., Coppere B. et al. Efficacy and tolerability of rituximab with or without PEGylated interferon alfa-2b plus ribavirin in severe hepatitis C virus—related vasculitis: long-term followup study of thirty-two patients. Arthr. and Rheum. 2009; 60(8): 2531—40.
12. Dammacco F., Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1035—45.
13. Ignatova T.M., Mukhin N.A. Current possibilities for treatment for hepatitis C virus-induced cryoglobulinemic vasculitis and B-cell lymphoma. Ter. arkh. 2012; 84(11): 81—8. (in Russian)
14. Gordovskaya N.B., Kozlovskaya L.V., Milovanova S.Yu., Ignatova T.M., Korotchaeva Yu.V. Hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis with renal involvement: current possibilities of treatment. Ter. arkh. 2013; 85(6): 78—84. (in Russian)
15. Vasiliev V.I. Rituximab in treatment of cryoglobulinemic vasculitis. In: Nasonov E.L. (Ed.) Anti-B-cell therapy in rheumatology: focus on rituximab. Moscow: IMA Press; 2012: 233—50. (in Russian)
16. Mukhin N.A., Novikov P.I., Moiseev S.V., Ignatova T.M., Kozlovskaya L.V., Semenkova E.N. et al. Evaluation of the short-term efficacy and safety of biological agents in different rheumatic diseases: a multidisciplinary therapeutic hospital's experience. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2013; 51(2): 138—44. (in Russian)
17. Milovanova S.Yu., Lopatkina T.N., Kozlovskaya L.V., Krasnova T.N. Monoclonal antibodies to B-lymphocytes (rituximab) in the treatment of HCV-associated severe cryoglobulinemic glomerulonephritis. Ter. arkh. 2007; 79(6): 37—43. (in Russian)
18. Ignatova T.M., Milovanova S.Yu., Chernova O.A., Baidzhanova Zh. B-cell lymphoma in a woman with chronic hepatitis C and mixed cryoglobulinemia of type 2. Ter. arkh. 2011; 83(4): 69—71. (in Russian)
19. Ignatova T.M., Chernova O.A., Gaidasheva E.V. Successful rituxi-mab therapy of HCV-cryoglobulinemic vasculitis with severe ulce-rative and necrotic lesions of the skin. Klin. med. 2012; 90(5): 64—6. (in Russian)
20. Ignatova T.M., Chernova O.A., Burnevich E.Z., Milovanova S.Yu. Successful treatment of severe HCV-cryoglobulinemic vasculitis with the use of CD20 monoclonal antibodies and antiviral agents. Klin. med. 2014; 92(8): 62—4. (in Russian)
21. De Vita S., Soldano F., Isola M., Monti G., Gabrielli A., Tzioufas A. et al. Preliminary classification criteria for cryoglobulinemic vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(7): 1183—90.
22. Mukhtyar C., Lee R., Broun D., Carruthers D., Dasgupta B., Dubey S. et al. Modification and validation of the Birmingham vasculitis activity score (Version 3). Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1827—32.
23. Saadoun D., Resche-Rigon M., Sene D., Terrier B., Karras A., Perard L. et al. Rituximab plus Peg-interferon-6/ribavirin compared with Peg-interferon-6/ribavirin in hepatitis C—related mixed cryoglobulinemia. Blood. 2010; 116(3): 326—34.
24. Dammacco F., Tucci F.A., Lauletta G., Gatti P., De Re V. et al. Pegylated interferon-alpha, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a long-term_study. Blood. 2010; 116(3): 343—53.
25. Ignatova T., Chernova O., Novikov P., Moiseev S. HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis: triple/dual antiviral treatment and/or rituximab? Ann. Rheum. Dis. 2014; 73(9): 10.
26. Sise M.E., Bloom A.K., Wisocky J., Lin M.V., Gustafson J.L., Lundquist A.L. et al. Treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with sofosbuvir-based direct-acting antiviral agents. Hepatology. 2015; 63(2): 408—17.
27. Ignatova T.M., Lopatkina T.N., Chulanov V.P., Gaydasheva Ye.V., Batskikh S.N., Mikhaylovskaya G.V., Abdurakhmanov D.T., Karpov S.Yu., Nikulkina Ye.N., Chernova O.A. Long-term results of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C with sustained virologic response. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, kolo-proktologii. 2013; 23(4): 30—6. (in Russian)
28. Halfon P., Bourlrnre M., Ouzan D., Sиne D., Saadoun D., Khiri H. et al. Occult hepatitis C virus_infection revisited with ultrasensitive real-time PCR assay. J. Clin. Microbiol. 2008; 46(6): 2106—8.
29. Shiffman M.L., Benhamou Y. Cure of HCV related liver disease. Liver Intern. 2015; 35 (Suppl.1): 71—7.
Поступила 20.09.16 Принята в печать 20.09.16
