CC BY
11© Коллектив авторов, 2013
Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения
Н.Б. ГОРДОВСКАЯ1, Л.В. КОЗЛОВСКАЯ2, 4, С.Ю. МИЛОВАНОВА3, 5, Т.М. ИГНАТОВА3, 5, Ю.В. КОРОТЧАЕВА4
1Кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ, 2кафедра терапии и профессиональных заболеваний Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; 3лаборатория изучения ревматологических проблем заболеваний печени ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, Москва; 4отдел нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, 5НОКЦ здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis with renal involvement: current possibilities of treatment
N.B. GORDOVSKAYA1, L.V. KOZLOVSKAYA2-4, S.YU. MILOVANOVA3- 5, T.M. IGNATOVA3- 5, YU.V. KOROTCHAEVA4
1Department of Nephrology and Hemodialysis, Faculty for Postgraduate Professional Training of Physicians; 2Department of Therapy and Occupational Diseases, I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Ministry of Health of Russia; 3Laboratory for Rheumatologie Problems in Liver Diseases, Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences; 4Department of Nephrology, Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health; 5Research Educational Clinical Center for Health-Saving Technologies, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia
Аннотация
Рассмотрены особенности поражения почек, развивающиеся при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV-инфекции), а также современные возможности лечения. Подробно освещены клинические и морфологические проявления криоглобулинемического гломерулонефрита, ассоциированного с HCV-инфекцией, критерии его диагностики, прогноза. Обсуждены новые подходы к лечению (особенно тяжелых форм криоглобулинемического васкулита с поражением почек) — сочетание противовирусной терапии (пегилированный а-интерферон/рибаверин) с биологическими препаратами (моноклональные антитела к CD20 В-лимфоцитов, в частности ритуксимаб) с целью достижения клинической, вирусологической, иммунологической ремиссии, а также ответа на молекулярном уровне — устранения олиго- и моноклональной пролиферации В-лимфоцитов.
Ключевые слова: криоглобулинемический васкулит, криоглобулинемический гломерулонефрит, HCV-инфекция, противовирусная терапия, ритуксимаб.
The paper considers the specific features of renal involvement developing in chronic infection caused by hepatitis C virus (HCV) and the current possibilities of treatment. It details the clinical and morphological manifestations of HCV-related cryoglobulinemic glomerulonephritis, and criteria for its diagnosis and prognosis. The author discuss new approaches to treating (severe cryoglobulinemic vasculitis with renal involvement in particular) — antiviral therapy (pegylated interferon-a/ribavirin) in combination with biological agents (anti-CD monoclonal antibodies, such as rituximab) to achieve clinical, virological, immunological remissions and a response at a molecular level — to eliminate oligo- and monoclonal B lymphocyte proliferation.
Key words: cryoglobulinemic vasculitis, cryoglobulinemic glomerulonephritis, hepatitis C virus infection, antiviral therapy, ritux-imab.
АГ — артериальная гипертония
ГН — гломерулонефрит
ИЛ-6 — интерлейкин-6
КГ — криоглобулины
КГВ — криоглобулинемический васкулит
КГЕ — криоглобулинемия
КФ — клубочковая фильтрация
НС — нефротический синдром
ПВТ — противовирусная терапия
ПэгИФН-а — пегилированный а-интерферон
РФ — ревматоидный фактор
СВО — стойкий вирусологический ответ
ХГС — хронический гепатит С
ИБУ — вирус гепатита В
ИСУ — вирус гепатита С
ИСУ-ГН — гломерулонефрит, обусловленный ИСУ ^ — иммуноглобулин
История изучения криоглобулинемии (КГЕ) начинается с описания М. "ОДШгоЬе и М. Бие11 в 1933 г. «необычной гиперпро-теинемии» у 56-летней женщины с множественной миеломой, ранее диагностируемой как болезнь Рейно из-за повышенной чувствительности к холоду, побеления кожи и особой депигментации конечностей; у больной отмечались гепатомегалия и тромбоз вен сетчатки. Белки сыворотки крови обладали свойством
обратимо выпадать в осадок на холоде. В последующие 15 лет этот феномен в виде отдельных наблюдений был описан в основном у больных с множественной миеломой, болезнью Вальден-стрема, а также у больных с заболеваниями печени и хроническими инфекциями [1].
Свое название криоглобулины (КГ) получили лишь в 1947 г., после того как A. Lerner и C. Watson, исследовав 121 сыворотку
крови больных различными заболеваниями, у 13 из них выявили связь между охлаждением и преципитацией белков. В дальнейшем интерес к этой проблеме привел к изучению состава КГ при различных патологических состояниях и их иммунохимических свойств.
Криоглобулины представляют собой патологические белки сыворотки крови молекулярной массой около 200 000. Да, выпадающие в осадок в виде кристаллов или желеобразной массы при охлаждении (температура ниже 37 °С). Со времени открытия КГ основным методом их выделения остается преципитация на холоде.
В 1974 г. J. Бгои и соавт. [2] классифицировали КГЕ на 3 типа в зависимости от компонентов криопреципитата. Согласно этой классификации, сохранившей свое значение до настоящего времени, типы II и III относятся к смешанной КГЕ, состоят из антитела — моноклонального иммуноглобулина Мк (тип II) или поликлонального ^М (тип III) со свойствами ревматоидного фактора (РФ) и антигена — обычно поликлонального IgG. При I типе КГ представляют собой моноклональные ^ только одного класса: наиболее часто — моноклональные ^М, редко — IgG и еще реже — IgA.
Оценку КГЕ проводят на основании измерения криокрита (отношение осажденных КГ к остальному объему сыворотки после ее инкубации при температуре 4 °С в течение 4 (7) сут с последующим центрифугированием, диагностическим считается криокрит более 1%) и определения концентрации КГ (путем ре-суспендирования трижды отмытого в фосфатном буфере осадка КГ, положительным считают уровень более 75 мкг в 1 мл сыворотки — 75 мг/л). Изотип и клональность КГ изучают с помощью различных методик (иммуноэлектрофорез, иммунофиксация, иммуноблоттинг, электрофорез в полиакриловом геле).
В исследованиях второй половины прошлого столетия определена частота сочетания КГЕ с различными заболеваниями. Так, КГЕ I типа часто обнаруживали при лимфопролифератив-ных заболеваниях (плазмоклеточных дискразиях), а КГЕ II и III типов — при аутоиммунных, опухолевых заболеваниях, бактериальных или паразитарных инфекциях, а также у больных с заболеваниями почек и печени. Выделяли «вторичную» к какому-либо из заболеваний КГЕ и «эссенциальную» КГЕ, причина которой считалась неустановленной [1, 3—5].
Первым шагом в установлении ассоциации смешанной КГЕ с вирусной инфекцией послужили наблюдения, выполненные в 1976—1977 гг., когда в составе криопреципитата был обнаружен HbsAg. Однако в последующем инфекцию, обусловленную вирусом гепатита В (НБУ), стали диагностировать только в 4,3—5,4% случаев смешанной КГЕ [6], по собственным данным — в 4% [7].
Поворотным пунктом в истории изучения смешанной КГЕ явилась идентификация в 1989 г. вируса гепатита С (НОУ). Высокая частота обнаружения НСУ-инфекции у больных смешанной КГЕ (до этого считавшейся «эссенциальной») послужило поводом для новой волны интереса к проблеме КГЕ и повлекло за собой кардинальные изменения в ее понимании. В настоящее время смешанную КГЕ II типа рассматривают как специфический
Сведения об авторах:
Козловская Лидия Владимировна — д.м.н., проф. каф. терапии и профессиональных заболеваний, в.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Милованова Светлана Юрьевна — к.м.н., с.н.с. лаб. изучения ревматологических проблем заболеваний печени НИИ ревматологии РАМН, с.н.с. НОКЦ здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Игнатова Татьяна Михайловна — д.м.н., в.н.с. лаб. изучения ревматологических проблем заболеваний печени НИИ ревматологии РАМН, в.н.с. НОКЦ здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; е-mail: tmignatova@gmail. com
Коротчаева Юлия Вячеславовна — к.м.н., с.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: lumis-j@bk.r u
маркер хронической HCV-инфекции, о чем свидетельствует обнаружение HCV-инфекции у 80—95% больных со смешанной КГЕ (главным образом II типа), выявление КГ в сыворотке крови и криопреципитатах примерно у 50% больных хроническим гепатитом С (ХГС). При этом замечено, что концентрация РНК HCV в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит ее концентрацию в сыворотке [8—10].
Доказано участие HCV в образовании иммунных комплексов (anti-HCV IgG — IgMx-РФ) с обнаружением антигенов вируса и РНК HCV методом гибридизации in situ в поврежденных тканях [11].
Согласно результатам исследований, проведенных в клинике им. Е.М. Тареева в разные годы, среди больных со смешанной КГЕ антитела к HCV были обнаружены у 38 (76%) из 50 [7] и у 82 (77%) из 107 [12], из них у 1/3 в сочетании с маркерами HBV-инфекции. Изолированные антитела к HBV, маркеры других вирусов (Эпштейна—Барр, герпеса и цитомегаловируса) выявлялись у 12% обследованных. Среди больных с антителами к HCV у 62% выявлялись PHK HCV в сыворотке крови, криопреципитатах.
Напротив, частота выявления КГЕ среди 130 наблюдаемых нами больных гепатологического отделения с установленным диагнозом ХГС составила 37% [13]. Полученные нами данные практически не отличаются от приводимых в литературе: частота выявления смешанной КГЕ у лиц, инфицированных HCV, в Европе оценивается от 34% в Италии до 54% во Франции [14].
В патогенезе КГЕ, ассоциированной HCV, решающее значение имеет лимфотропность HCV с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Результатом взаимодействия антигенов вируса со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов (установлено взаимодействие E2 HCV с CD81 В-лимфоцитов), является поли-, олиго-, моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией широкого спектра аутоантител и образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных КГ. Они создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе клинических проявлений КГЕ. HCV имеет высокий тропизм к мононуклеарам периферической крови, которые могут служить его резервуаром. У отдельных больных длительная активация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [11, 15—17].
Период от момента инфицирования до развития КГЕ III типа составляет 7,6±,7 года, КГЕ II типа — 14,2+13,7 года [10], в собственном наблюдении — 12,2+7,4 года.
Существует, по-видимому, генетическая предрасположенность к развитию КГЕ и продукции моноклонального РФ у индивидуума с полиморфизмом гена VHI-69/JH4 [11].
Синтез IgM-РФ — основное звено в процессе формирования смешанной КГЕ при HCV-инфекции. Преципитация крио-комплекса возможна при наличии всех 3 компонентов — HCV, IgG (апй-HCV) и IgM-РФ, где anti-HCV IgG выступает как ауто-антиген, а IgM-РФ — как аутоантитело, их взаимодействие могут привести к структурным изменениям комплекса, способствующим криопреципитации. Важную патогенетическую роль в осуществлении связи криоиммунного комплекса, содержащего HCV, с эндотелиальными клетками сосудов придают фракции öq-комплеменга [18].
В результате взаимодействия dq с dq-рецепторами, которые широко экспрессированы на поверхности этих клеток, развивается криоглобулинемический васкулит (КГВ) лейкоцито-кластического типа. Васкулит преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра служит патофизиологической основой клинических проявлений, объединяемых в понятие «криоглобули-немический синдром».
Клиническое значение КГЕ отметили еще в 1966 г. M. Meitzer и E. Franklin, связавшие с «эссенциальной» смешанной КГЕ
Контактная информация:
Гордовская Надежда Борисовна — к.м.н., доц. каф. нефрологии и гемодиализа Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; тел.: +7(499)246-6176, +7(910)441-7158; е-шай: ког_уёт @гатЬ1ег.ги
(из иммуноглобулинов разных изотипов) клинические симптомы — пурпуру, артралгии и слабость, впоследствии обозначаемые как триада Мельтцера, к которой затем причислили гломеру-лонефрит (ГН).
Клинические симптомы развиваются примерно у 30% больных с ассоциированной с HCV смешанной КГЕ [17, 19, 20], в собственном наблюдении — у 32,8% больных.
Патогенез КГВ наиболее хорошо изучен на примере кожного васкулита: иммунные комплексы в сосудах кожи формируются in situ из антигенов HCV (core, E2), IgG (anti-HCV) и монокло-нального IgMx-РФ. Активации C ^-комплемента, ведущей к формированию мультимолекулярного комплекса с эндотелием и с последующим развитием воспаления (лейкоцитокластический васкулит), способствуют охлаждение, стаз и гипоксия ткани.
Кожный васкулит, вовлечение суставов, в том числе в составе классической триады Мельтцера (пурпура, артралгии и слабость), — наиболее частые проявления КГВ. Кроме того, наблюдаются поражение слюнных желез, периферической нервной системы, почек. Реже развивается легочный васкулит, вовлекаются сосуды желудочно-кишечного тракта, головного мозга, коронарные сосуды [15, 20—24]. В настоящее время считают, что нет органа или системы, которые не могли бы быть вовлечены в патологический процесс при смешанной КГЕ.
В России изучение клинических системных проявлений смешанной КГЕ, ассоциированной с HCV-инфекцией, в течение многих лет проводятся в клинике им. Е.М. Тареева.
У больных с HCV-инфекцией без КГЕ также возможно развитие системных проявлений, но у больных с КГЕ частота этих проявлений значительно выше и спектр шире, чем у больных без КГЕ (см. рисунок).
Системные проявления, ассоциированные со смешанной КГЕ и HCV-инфекцией, могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни и, индуцируя ревматологические, гематологические, дерматологические и другие маски, быть причиной ее позднего распознавания.
Больные смешанной КГЕ характеризуются и значимо более высокой частотой иммунных нарушений — высокой активно-
Частота внепеченочных поражений у больных ХГС с КГЕ (п=64) и без КГЕ (п=62). Собственные данные: С.Ю. Ми-лованова, Л.В. Козловская, Т.М. Игнатова, 2004.
стью РФ (у 84,4% против 24,2%), снижением гемолитической активности комплемента (у 92,2% против 29%), повышением уровня IgM (у 68,8% против 20,9%) [17].
Прогностически наиболее неблагоприятным клиническим проявлением КГВ и HCV-инфекции служит поражение почек, нередко определяющее прогноз заболевания [2, 4, 5, 13, 24].
Почки при смешанной КГЕ, ассоциированной с HCV, вовлекаются в 20—56% случаев [7—9, 20, 25], по данным клиники им. Е.М. Тареева — в 28% случаев (у 14 из 50 больных с КГ) в 1998 г., в 17,5% (у 10 из 57 больных с КГЕ, выявленной среди 180 больных с установленным диагнозом ХГС) в 2002 г. и в 25,4% (у 28 из 110 больных с ХГС и КГЕ) в 2012 г. [7, 13, 17, 26].
В ассоциации с HCV-инфекцией описано несколько гистологических типов ГН: криоглобулинемический и некриоглобу-линемический мезангиокапиллярный ГН (МКГН) или, по зарубежной терминологии, мембранозно-пролиферативный ГН, диффузный пролиферативно-экссудативный ГН, мембранозный ГН. Имеются отдельные наблюдения у лиц, инфицированных HCV, нефрита с минимальными изменениями, фокально-сегментарного гломерулосклероза, IgA-нефропатии и более редких типов (фибриллярного ГН, иммунотактоидного ГН), однако причинная связь этих типов ГН с HCV-инфекцией окончательно не доказана.
Основной морфологической формой поражения почек (почти у 80%), возникающей в рамках КГВ, ассоциированного с HCV-инфекцией, является криоглобулинемический МКГН, что впервые отмечено в работах R. Johnson и соавт. в 1993—1994 г. и подтверждено последующими работами других исследователей [27, 28]. Так, по данным Итальянского регистра почечных биопсий за 1996 г., HCV-инфекция выявлена у 88,4% больных с крио-глобулинемическим МКГН, существенно реже — у больных с МКГН без смешанной КГЕ (17,8%) [29]. Среди 128 биопсий от 146 больных с КГЕ, ассоциированной с HCV (суммированы данные 25 центров Италии), диффузный МКГН выявлен в 108 случаях, очаговый МКГН — в 10 и МПГН — только в 10 [30].
По нашим данным, среди больных с HCV-инфекцией и поражением почек морфологическая картина криоглобулинемиче-ского МКГН выявлена у 75%, значительно реже отмечались криоглобулинемический и некриоглобулинемический МКГН [13].
К развитию МКГН приводит отложение иммунных комплексов, состоящих из IgMx-РФ и анти-HCV класса IgG, в су-бэндотелиальном пространстве почечных клубочков и мезангия.
Предполагают, что в генезе криоглобулинемического ГН основная роль принадлежит моноклональному компоненту (IgMx-РФ) КГ II типа, благодаря наличию в его антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа, обладающего уникальной способностью перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фибронектином мезангиального матрикса. Этим объясняют высокую частоту развития ГН при ассоциированной с HCV КГЕ II типа (в 3 раза чаще, чем при КГЕ III типа).
Высокая нефритогенность II типа убедительно показана в эксперименте: IgMx-РФ, выделенный от больного ГН с хронической HCV-инфекцией, при внутривенном введении мышам обнаруживался фиксированным в клубочках почек и вызывал поражение, сходное с криоглобулинемическим ГН человека. Нефрит у мышей не индуцировался РФ, выделенным у больного без ГН, несмотря на отсутствие существенных различий по идиотипу и физико-химическим свойствам [31].
Особые клинико-морфологические черты поражения почек при II типе смешанной КГЕ позволили G. Mazzuco и соавт. в 1986 г. предложить для его обозначения термин «криоглобулинемический ГН»; при III типе изменения в почках неспецифичны.
Считают, что длительная персистенция HCV — необходимое условие для эволюции III типа смешанной КГ, содержащего два поликлональных компонента иммуноглобулинов, во II тип, содержащий моноклональный IgMx, которому придают основную роль в развитии клинических проявлений КГВ, включая ГН.
Длительность периода инфицирования HCV до появления у больных признаков поражения почек в собственных исследованиях составляет в среднем около 197 мес [13], по данным литературы, — около 4 лет (от 0 до 492 мес) [15, 20, 32]. Однако у 14% больных в нашем наблюдении клинические признаки поражения
Кожный васкулит _
112,9
Триада Мельтцера
Поражение суставов
| 21,0
Синдром Рейно
111,3
Синдром Шегрена
112,9
Поражение периферической нервной системы
_| 8,1
Поражение почек | 26,6
116,1
Поражение легких | 6,3
1 11,3 п С КГЕ
Поражение щитовидной железы □ Без К1Е
19,7 '
} 10 20 30 40 50
Частота, %
почек возникали одновременно с другими системными проявлениями смешанной КГЕ (кожная пурпура, триада Мельтцера, невропатия, синдромы Рейно и Шегрена, поражение желудочно-кишечного тракта, легких) и даже предшествовали им («нефритические маски» КГЕ). Криоглобулинемический МКГН (МКГН II типа) считают основным типом поражения почек при HCV-инфекции.
Морфологические изменения в почках при криоглобулине-мическом МКГН имеют некоторые особенности, позволяющие отличать его от идиопатического МКГН I типа. Этими особенностями являются внутрикапиллярные («внутрипросветные») тромбы, состоящие из преципитатов КГ и при электронной микроскопии имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур; гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моноцитов в острую стадию заболевания может достигать 80 в одном клубочке, что в среднем в 4 раза больше у больных, например, активным пролиферативным волчаночным нефритом); выраженное удвоение и утолщение базальной мем-бранны клубочков почек (в большей степени за счет расположения по периферии моноцитов, а не в связи с интерпозицией мезанги-ального матрикса и мезангиальных клеток); васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрации стенки. Склеротические изменения чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно. Однако примерно в 10% случаев обнаруживается картина МКГН с зонами центролобулярного склероза. Морфологическая и иммунологическая картина напоминает идиопатический лобулярный МКГН I типа, за исключением выраженной моноцитарной инфильтрации [15, 20, 32].
Картина мезангиопролиферативных изменений более характерна для смешанной КГТ III типа и обычно выявляется у больных с умеренно выраженным мочевым синдромом (примерно в 25%), а также после интенсивной терапии.
Клинически криоглобулинемический МКГН при ХГС примерно у 50% больных проявляется умеренной протеинурией и/ или микрогематурией с признаками нарушения функции почек или без таковых.
В 20—25% случаев поражение почек начинается с развития нефротического синдрома (НС) и/или остронефритического синдромов. У 5—9% больных может осложняться олигурической острой почечной недостаточностью или протекать по типу бы-стропрогрессирующего нефрита. Особенностью всех форм поражения почек в рамках смешанной КГЕ является гематурия, раннее развитие тяжелой артериальной гипертонии — АГ (80—90%), нередко трудно контролируемой с тяжелыми изменениями на глазном дне и сердечно-сосудистыми осложнениями [10, 20, 26].
Дифференциально-диагностическими признаками, которые позволяют отнести нефрит к криоглобулинемическому (помимо указанных морфологических и клинических проявлений), являются повышенный уровень КГ в сыворотке крови (криокрит больше 1%), выявление РФ, снижение уровня компонентов комплемента (СН50, С3, С4), признаки репликации HCV.
Проведенное нами сравнение основных нефрологических синдромов у 25 больных с HCV-ассоциированным поражением почек показало, что у 16 (64%) ГН протекал латентно с умеренным мочевым синдромом: небольшой протеинурией, у большинства (и=14) больных в сочетании с эритроцитурией, в том числе выраженной (более 100 в поле зрения) у 6. У 4 (16%) больных наблюдался НС: отеки до степени анасарки, высокая про-теинурия (более 3,5 г/сут), гипопротеинемия, гиперлипидемия. У 2 больных (у одного с умеренным мочевым синдромом и у другого с НС) отмечена умеренная преходящая креатининемия (соответственно 1,5 и 2,8 мг/дл), у остальных функция почек была сохранна. АГ наблюдалась у большинства больных с умеренным мочевым синдромом (у 9 из 16) и у всех 4 больных с НС. У 5 (20%) из 20 больных констатирован остронефритический синдром — выраженные протеинурия с гипопротеинемией, эритроцитурия, высокая АГ, у всех выявлялась гиперкреатини-немия [13].
Тяжесть поражения почек зависит от типа и степени смешанной КГЕ. Так, в нашем раннем наблюдении [7, 26] среди 50
больных, у которых были типированы КГ, все тяжелые формы ГН, проявляющиеся НС или остронефритическим синдромом, у отдельных с олигурической острой почечной недостаточностью, соотносилась со II типом и высоким уровнем смешанной КГЕ (более 800 мкг/мл; криокрит более 5%).
В еще более раннем исследовании, проведенном с участием 40 больных (18 — с ХГН, 8 — с нефритом при системных васкули-тах, 14 — с волчаночном нефритом), по оценке особенностей клинического течения ГН, сочетающегося с КГЕ высокого уровня (от 170 до 600 мкг/мл), отмечена прямая зависимость тяжести ГН с уровнем КГ в сыворотке крови: с протеинурией (/=0,478), уровнем КГ (/=0,398) [33].
Нами также показано, что информативным критерием активности криоглобулинемического ГН может служить уровень экскреции интерлейкина-6 (ИЛ-6) с мочой.
По результатам нашего исследования установлено, что у 90% больных с ассоциированным с ХГС криоглобулинемиче-ским ГН экскреция ИЛ-6 с мочой пропорциональна тяжести поражения почек: наиболее высокий уровень ИЛ-6 в моче отмечался у больных с остронефритическим синдромом и НС (от 83,5 до 250 нг/мл), при этом он не коррелировал с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и протеинурией (р>0,05). Это может свидетельствовать о местном (внутрипочечном) происхождении ИЛ-6 в моче, отражающем активность иммуновоспалительной реакции в почке [34].
Течение криоглобулинемического нефрита, ассоциированного с НСУ-инфекцией, чаще волнообразное. Периоды обострения (усиление мочевого синдрома, возврат эпизодов остронефритического синдрома или НС) обычно совпадают с обострением системного васкулита. Однако примерно в 30% случаев у больных с минимальным мочевым синдромом клиническое течение болезни может быть медленным и с длительным (многие годы) сохранением функция почек.
По данным D. Rocate11o и соавт. [30], проанализировавших течение криоглобулинемического ГН у 146 больных (78% из них с НСУ), выявлена прямая зависимость между числом обострений и развитием почечной недостаточности к концу периода наблюдения (р<0,004); общая 10-летняя выживаемость, рассчитанная по методу Каплана—Майера, составила 80%, при этом наиболее тяжелые исходы наблюдали при уровне креатинина в сыворотке крови более 1,5 мг/дл (>133 мкмоль/л) на момент биопсии почки. Основными причинами смерти были сердечно-сосудистые осложнения (62%), печеночная недостаточность (19%) и инфекции (10%).
В работе В.И. Васильева и соавт. [35] показано, что КГВ, ассоциированный с НСУ-инфекцией, был непосредственной причиной смерти в 14% случаев при наблюдении за пациентами в течение 1—2 лет.
К клиническим критериям неблагоприятного прогноза кри-оглобулинемического ГН в рамках НСУ-инфекции относят возраст старше 50 лет, рецидивирующую кожную пурпуру, повышение в дебюте заболевания уровня креатинина в сыворотке крови (более 1,5 мг/дл), низкий уровень С3 (менее 54 мг/дл), высокий уровень криокрита — более 10% [4, 7, 13, 26].
Морфологическими критериям неблагоприятного прогноза служат наличие массивных внутрикапиллярных (внутрипросвет-ных) тромбов, острый васкулит почечных артерий с полями фи-бриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки [10, 20, 30].
Следует отметить, что тяжелые системные проявления КГЕ, ассоциированной с НСУ-инфекции (криоглобулинемический МКГН, развитие В-клеточной неходжкинской лимфомы), могут определять прогноз. Это обосновывает применение противовирусной терапии на более ранних стадиях, в том числе до развития клинических проявлений васкулита.
Установление роли НСУ в качестве основного этиологического фактора смешанной КГЕ радикально повлияло на тактику лечения больных с ассоциированным с ХГС криоглобулинемиче-ским синдромом. Противовирусная терапия (ПВТ) является наиболее важной составляющей лечения, поскольку достижение ремиссии ХГС и устранение этиологического фактора способны привести к стойкой ремиссии васкулита, в том числе криоглобу-
линемического ГН. Однако пациенты с ИСУ-КГВ — наиболее трудная для лечения категория больных с ХГС.
Сложность криоглобулинемического синдрома, представляющего собой одновременно и хроническую прогрессирующую инфекцию, и индуцированную ИСУ В-клеточную лимфопроли-ферацию, и аутоиммунный процесс, обусловливает необходимость применения средств, действующих на различные звенья патогенеза. Помимо современных противовирусных препаратов применяют средства, направленные на устранение олиго- и мо-ноклональной пролиферации В-лимфоцитов (ритуксимаб), на подавление иммунного воспаления, продукцию аутоантител и образование иммунных комплексов (традиционные иммуносу-прессивные препараты), плазмаферез для быстрого удаления иммунных реактантов и медиаторов воспаления, а также симптоматическую терапию. При этом выбор тактики лечения основывается на тщательной оценке тяжести клинических проявлений и активности васкулита [32, 36—39].
В 2008 г. разработаны рекомендации по тактике лечения ГН, ассоциированного с ХГС, которые отражены ниже [40, 41].
Тактика лечения больных ГН, обусловленного HCV ЩОУ-ГН), в зависимости от тяжести поражения почек (по [41]).
Больные ИСУ-ГН с незначительной протеинурией и медленным прогрессированием почечной недостаточности:
— ПВТ в течение 12 мес:
ПэгИФН-а2а: 180 мкг/нед подкожно (135 мкг/нед при
снижении КФ)
или
ПэгИФН-а2Ь: 1,5 мкг/кг/нед (1 мкг/кг/нед при снижении КФ)
рибавирин: 800—1200 мг/сут внутрь (при КФ <50 мл/ мин — 200—600 мг/сут, возможно применение эритро-поэтина)
— Симптоматическая терапия:
— ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторы ангиотензиновых рецепторов;
— диуретические средства.
Больные ИСУ-ГН с протеинурией нефротического уровня и/или быстрым прогрессированием почечной недостаточности:
— метилпреднизолон внутривенно 0,5—1,0 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь.
циклофосфан 3 мг/кг/сут внутрь 2—4 мес. ритуксимаб 375 мг/м2/нед внутривенно в течение 4 нед. плазмаферез с обменом до 3 л плазмы 3 раза в неделю до 2—3 нед.
— ПВТ в течение 12 мес (препараты и дозы указаны выше).
Симптоматическая терапия (указана выше)
Эти рекомендации сохраняют свое значение по настоящее время, но каждый из видов лечения продолжает совершенствоваться и результаты дальнейших исследований могут изменить подходы к нему.
Стандартом в лечении больных ХГС на протяжении последнего десятилетия была комбинированная ПВТ: ПэгИФН и риба-вирин (ПэгИФН/РБВ), эффективность которой в отношении достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) составила около 90% у больных, инфицированных ИСУ 2-го и 3-го генотипов, и всего 40—50% у больных, инфицированных ИСУ 1-го генотипа. Наступает новая эра в лечении ХГС — применение препаратов прямого противовирусного действия, из которых два (телапревир и боцепревир) зарегистрированы в ряде стран мира для лечения больных ХГС с ИСУ 1-го генотипа. У больных ИСУ-КГВ эффективность этих препаратов еще не изучалась.
В наиболее крупных исследованиях по оценке эффективности комбинированной ПВТ (ПэгИФН/РБВ) у больных ИСУ-КГВ, проведенных к настоящему времени, частота СВО достигает 50—60% [42, 43]. При ИСУ 2-го и 3-го генотипов частота СВО — 64%, при ИСУ 1-го и 4-го генотипов — 36%, т. е. несколько ниже, чем при ХГС в целом. Это связывают с преобладанием среди больных лиц пожилого возраста, как правило, большей длительностью инфекции и выраженностью фиброза печени [40]. Установлено, что достижение СВО сопровождается ремиссией
HCV-КГВ, однако эффект выражен, как правило, в отношении нетяжелых начальных его проявлений. Наиболее резистентными к ПВТ оказались поражение почек и тяжелые формы невропатии с двигательными нарушениями [42].
Исследования по оценке эффективности ПВТ у больных ассоциированным с HCV криоглобулинемическим ГН выполнялись в основном в небольших группах больных. В опубликованном недавно метаанализе 9 исследований, включавших 156 больных преимущественно криоглобулинемическим ГН, показана значительная вариабельность частоты СВО (от 14 до 100%). Отмечены положительный эффект ПВТ в отношении протеинурии, а также возможность достижения ремиссии патологического процесса в почках (чаще частичной), однако отдаленные результаты терапии оценены недостаточно [41]. У больных с поражением почек рекомендовано длительное лечение (12 мес) независимо от генотипа HCV [40]. Установлено, что основным неблагоприятным прогностическим фактором, влияющим на эффективность ПВТ, является наличие у больного сниженной КФ [42].
Попытка элиминации вируса рекомендуется у всех больных с HCV-ГН, однако не у всех лечение может быть начато с ПВТ и не у всех оно ограничивается только противовирусными препаратами. Тяжелые формы поражения почек, как и наличие других тяжелых проявлений васкулита, обусловливает необходимость патогенетической терапии. В таких случаях проведение ПВТ возможно после подавления активности васкулита.
Помимо тщательной оценки клинических проявлений и активности васкулита, взвешивания риска обострения васкулита, связанного с применением ИФН-а, для принятия решения о проведении ПВТ имеют значение генотип HCV, генетические полиморфизмы, локализованные в 19-й хромосоме (интер-лейкинх-28В) для больных с 1-м генотипом HCV, и стадия фиброза печени [44].
Длительное наблюдение за больными HCV-КГВ после достижения СВО показало, что у некоторых из них сохраняются иммунологические маркеры лимфопролиферации (КГЕ, повышение активности РФ, снижение уровня комплемента в сыворотке крови) и наблюдаются поздние (более 6 мес после ПВТ) рецидивы васкулита, в том числе обострение криоглобулинеми-ческого ГН, и даже развитие de novo поражения почек, В-лимфомы [45—48]. В качестве причины рассматривают перси-стенцию независимой от вируса олиго- и моноклональной В-лимфопролиферации после элиминации вируса, что обусловливает целесообразность применения современных биологических препаратов с анти-В-клеточным механизмом действия.
Среди этих препаратов в последние годы используют химерные моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), вызывающие лизис и апоптоз В-лимфоцитов и, таким образом, воздействующие на олиго- и моноклональную лимфопролиферацию. Первоначально ритуксимаб применяли только в качестве монотерапии у больных с тяжелыми формами КГВ, резистентного к предшествующей иммуносупрессивной терапии и/или ПВТ. Лечение было высокоэффективно в отношении достижения быстрого клинического улучшения (у 80—93%) и полной ремиссии (почти у 50% больных) [32]. В контролируемых исследованиях [49, 50] показана значимо более высокая эффективность ритук-симаба по сравнению с традиционной иммуносупрессивной терапией (глюкокортикостероиды, циклофосфан), однако отмечают нестойкость эффекта лечения с развитием обострения в среднем через 7 мес после лечения, что требует его повторных курсов [32]. Изучаются возможные преимущества применения низких доз ритуксимаба (по 250 мг двукратно) с повторными поддерживающими курсами введения препарата для консолидации ремиссии [51].
Рецидивы васкулита, включая обострение ГН, поддерживаются сохраняющейся HCV-инфекцией, активность которой (вирусная нагрузка) может нарастать после терапии ритуксимабом. Это обосновывает целесообразность проведения после курса лечения ритуксимабом ПВТ.
В контролируемом исследовании по оценке эффективности сочетанной терапии ритуксимабом и ПВТ, включавшем 93 больных ХГС с тяжелым КГВ (поражение почек у 33,3% больных), показало более частое достижение ремиссии криоглобулинемиче-
ского ГН (80,9%) и иммунного ответа с исчезновением КГЕ (68,4%), чем в группе больных, получавших только ПВТ (40 и 43,6% соответственно) [52]. Эти результаты согласуются с результатами другого контролируемого исследования [53], включавшего 37 больных ХГС и КГВ (поражение почек у 24% больных), не получавших прежде лечение. В этом исследовании впервые анализируется частота достижения стойкого полного ответа, включающего вирусологический, клинический, иммунный ответ (исчезновение КГЕ, активности РФ, нормализация уровня С4) и ответ на молекулярном уровне (устранение олиго- и моноклональной пролиферации В-лимфоцитов). Частота стойкого полного ответа через 3 года после лечения в группе сочетанной терапии (22 больных) была значимо выше, чем группе (15 больных) ПВТ (45,5 и 13% соответственно). Эти данные позволяют предполагать синергизм действия противовирусных препаратов и ритуксимаба в отношении достижения полного ответа на лечение [53].
Оптимальные схемы сочетанной терапии до настоящего времени не разработаны. Исследователи из Франции применяли введение ритуксимаба по 375мг/м2 1 раз в неделю на протяжении 4 нед или дважды по 1000 мг 1 раз в 2 нед и последующим (через 1 мес) началом ПВТ [49]. В другом исследовании введение ритук-симаба (375 мг/м2 1 раз в неделю, на курс 4 введения, и еще 2 через каждые 5 мес) применялось одновременно с началом ПВТ [53]. Отмечена удовлетворительная переносимость лечения. В первом исследовании [52] прекращение ПВТ из-за нежелательных явлений потребовалось у 10% больных, во втором [53] все больные завершили лечение, но у 18% из них была уменьшена доза ПегИФН-а. Замечено более частое развитие синдрома сывороточной болезни при введении высоких доз (1000 мг) ритук-
симаба. Описан случай выраженного обострения васкулита после введения 1000 мг ритуксимаба у больного с высоким уровнем криокрита, причиной которого считают способность монокло-нальных антител CD20 образовывать комплексы с ^Мх—КГ. Учитывая это, в настоящее время предпочтение отдают введению ритуксимаба по 375 мг/м2 1 раз в неделю, а у больных с высоким уровнем криокрита рекомендуют проведение сеансов плазмафе-реза перед началом лечения [52].
Согласно нашим неопубликованным данным среди 14 больных ХГС с КГВ и поражением почек (с ранее неэффективной терапией), получавших ритуксимаб по стандартной схеме (375 мг/ м2 еженедельно, на курс 4 введения с последующей ПВТ) ремиссия поражения почек получена у 71,4%, иммунологический ответ — у 64,3% больных. В настоящее время СВО оценен лишь у отдельных больных.
Таким образом, лечение НСУ-криоглобулинемического синдрома с поражением почек представляет сложную проблему. ПВТ рассматривают в качестве основного лечения. В то же время считают, что более эффективно (особенно при тяжелых формах васкулита и наличии поражения почек) сочетание ПВТ (Пэ-гИФН/РБВ) с биологическими препаратами, воздействующими на В-клеточное звено аутореактивных лимфоцитов (ритукси-маб). Это позволяет радикально улучшить прогноз почти у 50% больных. Появление в ближайшие годы новых противовирусных, а также генно-инженерных биологических препаратов (монокло-нальных антител к активатору лимфоцитов и его рецепторам) позволяет рассчитывать на дальнейшее повышение эффективности лечения больных с НСУ-криоглобулинемическим синдромом с поражением почек.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gorevic P.D., Kassab H.J., Levo Y. et al. Mixed cryoglobulinemia: Clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients. Am J Med 1980; 69: 287—308.
2. Brouet J. C., Clouvel J. P., Danon F et al. Biologie and clinical significance of cryoglobulins. Am J Med 1974; 57: 775—788.
3. Invernizzi F., Galli M., Serino G. et al. Secondary and essential cryoglobulinemias. Frequency, nosological classification, and long-term follow-up. Acta Haematol 1983;70: 115—126.
4. Tarantino A., Campise M., Banfi G. et al. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1995; 47: 618—623.
5. Dammaco F., Sansonno D. Mixed cryoglobulinemia as a model of systemic vasculitis. Clin Rev Allergy Immunol 1997; 15: 97—119.
6. Galli M. Viruses and cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol 1995; 13: 63—70.
7. Мухин Н.А., Козловская Л.В., МалышкоЕ.Ю. Криоглобулине-мический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер арх 2000; 6: 1—5.
8. AgnelloV., Romain P.L. Mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Reum Dis Clin North Am 1996; 22 (1): 1—21.
9. Ferri C., Mascia M.T. Cryoglobulinemic vasculitis: Review. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 54—63.
10. D'Amico G. Renal involvement in hepatitis С infection: Cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1998; 54: 650—657.
11. Charles E.D., Dustin L.B. Hepatitis C virus induced cryoglobulinemia. Kidney Int 2009; 76 (8): 818—824.
12. Козловская Л.В., Тэгай С.В., Коротчаева Ю.В. и др. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Клин мед 2003; 4: 11—15.
13. Тэгай С.В., Лопаткина Т.Н., Косминкова Е.Н., Козловская Л.В. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С. Consilium Medicum 2002; 7: 337—341.
14. AgnelloV. Hepatitis C virus infection and II cryoglobulinemia: an immunological perspective. Hepatology 1997; 26: 1375—1379.
15. Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare 2008; 3: 25.
16. Saadoun D., Landau D.A., Calabrese L.H., Cacoub P. Hepatitis c-associated mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. Rheumatology 2007; 46: 1234—1242.
17. Милованова С.Ю., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. HCV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит с тяжелым поражением почек и развитием В-клеточной лимфомы. Современные возможности изменения прогноза с помощью моноклональных антител к CD20 и противовирусная терапия. Клин нефрол 2011; 2: 61—69.
18. Sansonno D, Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinemia, and vasculitis: immune complex relation. Lancet 2005; 5: 227—236.
19. Monti G, Saccardo F., PioltelliP. et al. The natural history of cryoglobulinemia: symptoms at onset and during follow-up. A report by the Italian Group for the Study of Cryoglobulinemias (GISC). Clin Exp Rheumatol 1995; 13 (Suppl.13): 129—133.
20. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic in 443 patients from a simple center. Medicine 2001; 8: 252—262.
21. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченоч-ные проявления хронической HCV-инфекции. Рос мед журн 2001; 32: 13—18.
22. Милованова С.Ю., Игнатова Т.М., КозловскаяЛ.В. Особенности течения хронического гепатита С с криоглобулинемией. Клин гепатол 2006; 1: 15—18.
23. Cacoub P., Poynard T., Ghillani P. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis c. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum 1999; 42: 2204—2212.
24. Ramos-Casais M., Stone J.H., CidM.C., Bosch X. The cryoglobulinemias. Lancet 2012; 379: 340—360.
25. Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D. et al. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serological features, and survival in 231 patients. Sem Artritis Rheum 2004; 33: 355—74.
26. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и др. Крио-глобулинемическое поражение почек: особенности течения и лечения. Нефрол и диализ 2002; 1: 4—8.
27. Jonson R.J., Gretch D.R., Yamabe H. et al. Membrano-proliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. New Eng J med 1993; 328: 465—470.
28. Jonson R.J., Gretch D.R., Couser W.G. et al. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. Effect of a-interferon therapy. Kidney Int 1994; 46:1700—1704.
29. Giannico G., Manno C, Schena F.P. Treatment of glomerulonephritis associated with hepatitis C infection. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 34—38.
30. Roccatello D., Fornasieri A., Giachino O. et al. Multicenter Studi on Hepatitis C Virus — Related Cryoglobulinemic Glomerulone-phritis. Am J Kidney Dis 2007; 49 (1): 69—82.
31. Fomasieri A., Li M., Armelloni S. et al. Glomerulontnephritis induced by human IgMk —IgG cryoglobulins in mice. Lab Inves 1993; 69: 531—540.
32. Cacoub P., Delluc A., Saadoun D. et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? Ann Rheum Dis 2008; 67 (3): 283—287.
33. Гордовская Н.Б., Азарова В.В., Артемьева В.Б. и др. Особенности клинического течения нефрита у больных с криоглобулинемией. Тер арх 1997; 6: 30—34.
34. Коротчаева Ю.В., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Сперанский А.И. Значение определения уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови и моче как маркера активности криоглобу-линемического гломерулонефрита, ассоциированного с хроническим гепатитом С. Современная мед наука 2012; 1: 137—146.
35. Васильев В.И., Пальшина С.Г., Логвиненко О.А. и др. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С. Тер арх 2012; 5: 35—42.
36. Ferri C, Sebastiani M, Antonelli A. et al. Current treatment of hepatitis C-associated rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2012; 14: 215—221.
37. Игнатова Т.М., Мухин Н.А. Современные возможности лечения криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы, обусловленных вирусом гепатита С. Тер арх 2012; 11: 81—88.
38. Логвиненко О.А., Васильев В.И. Ритуксимаб в лечении криоглобулинемического васкулита. Науч-практ ревматол 2009; 1 (прил.): 61—72.
39. Пальшина С.Г., Васильев В.И. Криоглобулинемический васкулит. Науч-практ ревматол 2010; 4: 59—66.
40. Kidney Disease: Impruving Global Outcome. KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis, evaluation and treatment of hepatitis C in chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73 (Suppl 109):S1—S99.
41. Fabrizi F., Fogazzi G.B., Cresseri D. et al. Antiviral therapy for HCV-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis: case report and review of the literature. Kidney Blood Press Res 2012; 35: 687—693.
42. Saadoun D., Reache-Rigon M, Thibault V. et al. Antiviral therapy for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. A long-term follow up study. Arthritis Rheum 2006; 54 (11): 3696—3706.
43. Mazzaro C, Monti G., Saccardo F. et al. Efficacy and safety of pe-ginterferon alfa-2b plus ribavirin for HCV-positive mixed cryo-globulinemia: a multicentre open-label study. Clin Exp Rheuma-tol 2011; 29: 933—941.
44. European Association for the Study of the Liver. Clinical practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245—264.
45. Landau D.-A, Saadoun D., Halfon P. et al. Relapse of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis in patients with sustained viral response. Arthritis Rheum 2008; 58 (2): 604—611.
46. Giannini C, Petrarca A., Monti M. et al. Association between persistent lymphatic infection by hepatitis C virus after antiviral treatment and mixed cryoglobulinemia. Blood 2008; 111: 2943—2945.
47. Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Чернова О.А., Байжанова Ж.Ж. В-лимфома у больной хроническим гепатитом С и смешанной криоглобулинемией 2-го типа. Тер арх 2011; 4: 69—71.
48. Игнатова Т.М., Чернова О.А., Гайдашева Е.В. Успешное лечение ритуксимабом HCV-криоглобулинемического васкули-та с тяжелым язвенно-некротическим поражением кожи. Клин мед 2012; 5: 64—66.
49. De Vita S, Quartuccio L, Isola M. et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vas-culitis. Arthritis Rheum 2012; 64: 843—853.
50. Sneller M. C, Hu Z, Langford C.A. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum 2012; 64: 835—842.
51. Visentini M, Ludovisi S., Petrarca A. et al. A phase II, single-arm multicenter study of low-dose rituximab for refractory mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Auto-imm Rev 2011; 10: 714—719.
52. Saadoun D., Resche Rigon M., Sene D. et al. Rituximab plus Peg-interferon-a/ribavirin compared with Peg-interferon-a/ribavirin in hepatitis C-related mixed cryoglobulinemia. Blood 2010; 116 (3): 326—334.
53. Dammacco F., Tucci F.A., Lauletta G. et al. Pegilated interferon-a, ribavirin and rituximab combined therapy of hepatitis Cvirus-re-lated mixed cryoglobulinemia: a long-term study. Blood 2010; 116 (3): 343—353.
Поступила 17.02.2013
