CC BY
20
КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С: ПРИМЕНЕНИЕ АНТИ-CD 20 МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ
Сагынбаева В.Э.1, Голованова Е. В.2
1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова» Департамент здравоохранения г. Москвы
2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова»
CRYOGLOBULINEMIC VASCULITIS WITH KIDNEY DAMAGE ASSOCIATED
WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS C: ANTI-CD 20 MONOCLONAL ANTIBODIES TREATMENT
Sagynbaeva V. E.1, Golovanova E. V.2
1 State funded medical institution "City clinical hospital № 15 named after O.M. Filatov" Department of healthcare of Moscow.
2 State funded institution of higher professional education "Moscow State Medical and Dental University of A.I. Evdokimov"
Сагынбаева В. Э. — врач
Голованова Е. В. — профессор кафедры поликлинической терапии
Резюме
На клиническом случае обсуждается криоглобулинемический васкулит высокой степени активности с преимущественным поражением почек, ассоциированный с хроническим вирусным гепатитом- С. Результат применения моноклональных антител к CD 20-рецепторам — ритуксимаба (мабтера), — подтверждает эффективность препарата при устойчивом к стандартному лечению тяжелом криоглобулинемическом васкулите на фоне хронического вирусного гепатита С. После биологической терапии стабилизовались гемодинамические показатели, геморрагические высыпания не рецидивировали, уменьшились криоглобулинемия, протеинурия и гематурия. К сожалению, иммуносупрессивная терапия способствовала нарастанию трансаминазы и холестаза, что требовало решения вопроса о проведении противовирусной терапии для элиминации вируса и профилактики рецидива заболевания. Однако диагностика и лечение больных хроническим вирусным гепатитом- С с внепеченочными проявлениями гепатита не разработаны, представляют серьезные проблемы и нуждаются в дальнейшем изучении и выработке схемы обследования и противовирусной терапии.
Ключевые слова: поражение почек, противовирусная терапия, моноклональные антитела к CD 20, ритуксимаб (мабтера), смешанная криоглобулинемия, криоглобулинемический васкулит, хронический вирусный гепатит С
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 144 (8): 91-96
Summary
As a clinical case we discuss cryoglobulinemic vasculitis of high activity with predominant kidney damage associated with chronic viral hepatitis C. The result of the treatment by monoclonal antibodies to CD 20 receptors — rituximab (mabthera) — confirms the efficiency of the drug in case of severe cryoglobulinemic vasculitis persistent to the standard treatment, with underlying chronic viral hepatitis C. After the therapy the hemodynamic indexes have stabilized, the hemorrhagic rash did not recur, cryoglobulinemia, proteinuria and hematuria decreased. Unfortunately the immunosuppressive therapy contributed to the increase of transaminase and cholestasis, which leaded to the need of the antiviral therapy for the elimination of the virus and relapse prevention. However, the ways of diagnostics and treatment of the patients with chronic viral hepatitis C with extrahepatic symptoms are not developed, represent serious problem and need to be further studied; the scheme of testing and antiviral therapy should be worked out.
Key words: kidney damage, antiviral therapy, monoclonal antibodies to CD 20, rituximab (mabthera), mixed cryoglobulinemia, cryoglobulinemic vasculitis, chronic viral hepatitis C
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 144 (8): 91-96
Сагынбаева Венера Эсембаевна
Sagynbaeva Venera E. venera 32@rambler.ru
Впервые о возможности поражения почек при кри-оглобулинемии сообщил в 1966 году M. Meitzer и соавт. [1]. Криоглобулинемия (КГ), описанная еще в начале XX века, характеризуется наличием в сыворотке крови одного или более иммуноглобулинов. В 1974 г. J.L. Brouet и соавт. классифицировали криоглобулинемию по иммунохимическому составу на три типа (I, II и III) в зависимости от компонентов криопреципитата. Согласно этой классификации, типы II и III относятся к смешанной криоглобулинемии, при которой криопреци-питат состоит из иммуноглобулинов разных классов, чаще IgG и IgM со свойствами ревматоидного фактора (РФ) - моноклонального IgMk (II тип) и поликлонального IgM (III тип). При I типе крио-глобулины представляют собой моноклональные иммуноглобулины только одного класса, наиболее часто - IgM, их часто обнаруживают при лимфо-пролиферативных заболеваниях [2, 3].
Смешанная криоглобулинемия (СКГ) - заболевание из группы системных васкулитов, - характеризуется поражением преимущественно мелких и средних сосудов с отложением в них иммуноглобулинов разных классов, обладающих свойством обратимо преципитировать на холоде [4]. Смешанная криоглобулинемия долгое время считалась эссенсиальной (с неясной этиологией), но идентификация хронического вирусного гепатита С при смешанной криоглобулинемии в 1989 г. повлекла за собой кардинальные изменения в ее изучении. У больных смешанной криоглобулинемией репликация HCV и HCV-PHK выявляются в сыворотке крови у 80-95 % больных, причем концентрация HCV-PHK в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит ее концентрацию в сыворотке [5, 6]. По данным клиники им Е.М. Тареева среди 130 больных гепатологического отделения с установленным диагнозом хронического вирусного гепатита С смешанная криоглобулинемия выявляется у 37 % (3), что совпадает с данными литературы (от 34 % в Италии, до 54 % во Франции) [7, 8]. Связь криогло-булинемического васкулита и гломерулонефрита с HCV-инфекцией в дальнейшем была подтверждена и в исследованиях, проведенных в Европе (Италия, Испания, Франция), США и Японии. Доказано наличие anti-HCV и HCV-PHK в поврежденных тканях почек методом in situ гибридизации. В настоящее время смешанную криоглобулинемию II типа рассматривают как специфический маркер хронической HCV-инфекции [6, 9]. Криоглобу-линемический мезангиокапиллярный гломеру-лонефрит (МКГН) развивается примерно у 80 % больных с поражением почек в рамках HCV-инфек-ции и является частью криоглобулинемического васкулита. По данным С.В. Тегай и соавт. у 75 % больных с HCV-инфекцией и поражением почек выявляется морфологическая картина криоглобулинемического МКГН [10].
В патогенезе HCV-ассоциированной КГ решающее значение имеет лимфотропность HCV с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. К развитию МКГН приводит отложение иммунных комплексов, состоящих из anti-HCV класса IgG и РФ IgMk в субэндотелии и мезангии клубочков почек. Отложения иммунных комплексов,
содержащих преципитаты криоглобулинов, в стенках сосудов мелкого и среднего калибра сопровождается потреблением комплемента, приводя к развитию иммунокомплексного васкулита и поражению почек [11, 12].
Морфологические изменения почек при крио-глобулинемическом МКГН имеют некоторые особенности: 1. внутрикапллярные тромбы, состоящие из преципитатов криоглобулинов и имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур при электронной микроскопии; 2. гиперклеточ-ность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами (число моноцитов в острую стадию заболевания может достигать 80 клеток в одном клубочке, что в среднем в 4 раза больше, чем у больных активным пролиферативным волчаночным нефритом); 3. выраженное удвоение и утолщение базальной мембраны клубочков почек (в большей степени из-за расположения по периферии моноцитов, чем в связи с интерпозицией мезангиального матрик-са и мезангиальных клеток); 4. васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибрино-идного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки. Склеротические изменения чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно. Однако примерно в 10 % случаев обнаруживается картина МКГН 1 типа, за исключением выраженной моноцитарной инфильтрации [13, 14, 15].
Клиническая картина поражения почек, сосудов и кожи, связанная со смешанной КГ, проявляется артериальной гипертензией, отеками нижних конечностей, геморрагическими высыпаниями на коже, артралгией [3, 4, 16]. В сыворотке крови и криопреципитатах выявляется апИ-НСУ и НСУ-РНК. Также в сыворотке крови повышается уровень криоглобулинов, отмечается высокий уровень кри-окрита - более 5-10 %, выявляется ревматоидный фактор - ^М, появляется М-градиент, снижается уровень С3 и С4 комплемента. В биохимических анализах крови отмечается снижение уровня общего белка, альбумина, снижение клубочковой фильтрации, повышение уровня мочевины, креа-тинина, мочевой кислоты и С-реактивного белка. В анализах мочи обнаруживается протеинурия и микрогематурия (эритроцитурия). Характерно выявление и большого спектра других аутоантител (антинуклеарный фактор, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные и антифосфо-липидные антитела и антитела к тиреоглобулинам). Важное значение имеет гистологическая картина почечного биоптата с определением у лиц, инфицированных ХГС, НСУ-соге-антигенов в клубочках почек с помощью моно- и поликлональных антител для дифференциального диагноза гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом гепатита С, от других типов нефрита [3, 4, 10].
При смешанном криоглобулинемическом васку-лите с ассоциированной НСУ-инфекцией кроме почек, кожи и суставов поражаются еще и другие органы: легкие, сердце, нервная система, щитовидная и слюнные железы. Поражение периферической нервной системы - нейропатия, связанная с СКГ, отмечается у 7-90 % больных хроническим вирусным гепатитом С. Клинически нейропатия
характеризуется онемением, жжением, покалыванием, ползаньем «мурашек», зудом на руках и ногах [17]. Поражение легких, т.е. легочный васкулит, характеризуется развитием фиброзирующего альве-олита с морфологическим подтверждением и обнаружением НСУ-РНК в ткани легкого. В Италии и Японии частота выявления НСУ-инфекции среди больных фиброзирующим альвеолитом составила 13-14 % [18, 19]. Поражение сердца (поражение миокарда) характеризуется дилатационной кардиомио-патией и обнаружением НСУ-РНК в ткани миокарда [20]. Поражение слюнных и слезных желез - это синдром Шегрена. У больных HCV-инфекцией с высокой частотой (14-77 %) выявляются морфологические признаки лимфоцитарного сиалоаденита и поражение слезных желез (у 26-50 %) [21]. Прямая связь между НСУ-инфекцией и заболеванием щитовидной железы до конца не установлена, однако у 13 % больных, инфицированных НСУ, выявляется гипотиреоз и у 25 % обнаруживаются антитирео-идные антитела [22, 23].
Лечение криоглобулинемического васкулита зависит от степени тяжести заболевания. При тяжелом течении криоглобулинемического васкулита, при наличии у больного остронефритического или нефротического синдрома с быстрым развитием почечной недостаточности рекомендуются комбинированная иммуносупрессивная терапия: плазмаферез, кортикостероиды («пульс-терапия» и внутрь), цитостатики (циклофосфан), монокло-нальные антитела к CD 20 (ритуксимаб/мабтера) и противовирусная терапия. Лечение начинают с проведения плазмафереза с целью удаления циркулирующих криоглобулинов из плазмы и уменьшения отложения иммунных комплексов в почках. Для лечения нарушений клубочковой фильтрации и подавления продукции криоглобулинов одновременно проводят терапию кортикостероида-ми и цитостатиками: метилпреднизолон в дозе 750-1000 мг в/в 3 дня подряд, затем переходят на прием препарата внутрь в сочетании с циклофос-фаном в дозе 2-3 мг на 1 кг массы тела в течение 3-4 мес. [24, 25]. В настоящее время современными и перспективными препаратами представляются моноклональные антитела к СЭ 20 - ритуксимаб (мабтера). Ритуксимаб (мабтера) - это генно-инженерные химерные моноклональные антитела, специфически связывающиеся с трансмембранным антигеном СЭ 20, который расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Механизм иммуносупрессивного действия ритуксимаба (мабтера) связан с его способностью связываться с СЭ 20-антигенами В-лимфоцитов, экспрессиру-емыми ими на разных стадиях дифференцировки. В результате происходит разрушение В-клеток, участвующих в индукции аутоиммунного ответа. Ритуксимаб вводится по схеме: по 375-500 мг в/в капельно один раз в неделю (в течение 4-х нед.). Отмечено более частое развитие синдрома сывороточной болезни при введении высоких доз (1000 мг) ритуксимаба [3, 26]. Больным тяжелыми формами НСУ-ассоциированного криоглобулинемического
васкулита, резистентного к иммуносупрессивной и/или противовирусной терапии (ПВТ) рекомендуется ритуксимаб.
При достижении клинического улучшения, стабильном снижении креатинина в сыворотке крови, протеинурии, эритроцитурии иммунодепрессанты отменяются и проводится противовирусная терапия с целью эрадикации вируса гепатита С.
Современное представление о связи криоглобулинемического гломерулонефрита с HCV-инфек-цией изменило подход к лечению криоглобулинемического васкулита и его почечных осложнений; в настоящее время перспективной представляется этиотропная терапия. Лечение хронического гепатита С со смешанной криоглобулинемией направлено на подавление вирусной репликации и угнетение В-клеточной пролиферации. Противовирусная терапия является «терапией выбора», поскольку устранение этиологического фактора способно привести к стойкой ремиссии васкулита. Обобщение мирового опыта применения пегилированного интерферона-альфа и рибавирина (ПегИФН-аль-фа+рибавирин) у больных HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита показало, что стойкого вирусологического ответа (сохранения авиремии) через 6 месяцев после лечения достигает 60 % больных [27, 28]. Вирусологический ответ сопровождается достижением ремиссии васкулита. Наиболее резистентными к противовирусному лечению оказались поражения почек, тяжелые формы невропатии и язвенно-некротический кожный васкулит. Больным с HCV-ассоциированным кри-оглобулинемическим васкулитом требуются более длительные курсы терапии, нередко - повторное лечение в связи с высокой частотой развития рецидивов HCV-инфекции и васкулита [27, 28]. Причиной рецидивов может служить персистенция ХГС в лимфоцитах при латентной форме.
Применение современной комбинированной терапии ритуксимабом и противовирусными препаратами (с включением ПегИФН-альфа) способствует элиминации вируса и приводит к исчезновению смешанной криоглобулинемии, удлиняет ремиссию заболевания [26].
В последние годы зарегистрированы схемы противовирусной терапии без интерферона с прямым противовирусным действием, обладающие высокой эффективностью и безопасностью. Данные препараты выводятся через печень, поэтому могут применяться у больных с тяжелыми поражениями почек. В апреле 2015 г. крупнейшая международная группа по изучению заболеваний печени EASL (European Association for the Study of the Liver) [29] в клинических рекомендациях для больных клинически значимыми внепеченочными проявлениями HCV-инфекции, в том числе с клиническими признаками криоглобулинемического гломерулонефрита и васкулита, ассоциированного с HCV, и нефропатией, ассоциированной с содержащими HCV иммунными комплексами, рекомендовала проводить противовирусную терапию вне зависимости от уровня вирусной нагрузки и степени фиброза [29]. Назначение Дасабувира ^D-терапии): Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир при крио-глобулинемическом васкулите с поражением почек
в качестве ПВТ без назначения кортикостероидов и цитостатиков привело к достижению устойчивого вирусологического ответа к 12 неделе после завершения терапии, значительному снижению криокрита с 27 % до 8 %, нормализации СКФ, исчезновению протенурии и снижению эритроци-турии [30].
Таким образом, выбор тактики лечения HCV-криоглобулинемического васкулита зависит от степени тяжести заболевания. При васкули-те низкой и умеренной активности (пурпура, ар-тралгия, сенсорная полиневропатия) препаратом выбора является ПегИФН-альфа+рибавирин, т.е противовирусная терапия. При тяжелом васкулите (прогрессирующее поражение почек, множественный нефрит, язвенно-некротический ангиит) назначается ритуксимаб+ПегИФН-альфа+рибавирин.
При угрожающем жизни состоянии (быстропро-грессирующий гломерулонефрит, поражение ЦНС, ЖКТ, легочный васкулит) рекомендуется иммуно-супрессивная терапия с последующим курсом ПВТ: кортикостероиды, плазмаферез, циклофосфан и/ или ритуксимаб, затем ПегИФН-альфа+рибави-рин [31].
Профилактика заключается в раннем выявлении носительства HCV с определением вирусной нагрузки, стадии репликации вируса и наличия смешанной криоглобулинемии, увеличивающей риск поражения почек и кожи, и необходимости проведения активной противовирусной терапии. Применение кортикостероидов при хроническом вирусном гепатите с аутоиммунными нарушениями может приводить к увеличению вирусной нагрузки.
Клинический случай
Приводим клинический случай: история болезни больной Л., 33 года, находившейся на лечении в отделении нефрологии ГКБ 15 им О.М. Филатова:
Больная Л., 33 года, в 2010 г. лечилась у стоматолога (был выполнен кюретаж), в 2013 г. впервые выявлена НСУ-инфекция. В 2014 г. выполнена пунк-ционная биопсия печени, при гистологическом исследовании: белковая и панацинарная среднека-пельная жировая дистрофия гепатоцитов (во всех дольках до 20 % площади дольки). Портальные тракты расширены за счет фиброза и слабовыра-женной воспалительной инфильтрации, частично разрушающей пограничную пластинку. В дольках слабовыраженная воспалительная инфильтрация. МЕТАУШ Б-1. Заключение: хронический гепатит низкой степени активности.
Ухудшение состояния в декабре 2015 г., когда впервые отметила появление симметричных геморрагических высыпаний на коже голеней и стоп, отеки нижних конечностей, появление отдышки, выраженной прогрессирующей слабости, лихорадки до 38,7оС, АД до 160/110 мм рт. ст. Госпитализирована в ГКБ им С.П. Боткина. При обследовании: признаки остронефритического синдрома (протеинурия - 2 г/сут., эритроцитурия до 100 п/з, креатинин 116 мкмоль/л), анемия (Нв - 115 г/л), лейкоцитоз до 15 тыс., АСТ 2 нормы, ГГТП 2 нормы, при рентгенологическом исследовании грудной клетки - правосторонний плеврит, при Эхо-КГ-умеренное количество жидкости в полости перикарда, при УЗИ брюшной полости - признаки перипортальной лимфоаденопатии, гепатоспле-номегалия. Проводилась антибактериальная (АБ) и гипотензивная терапия. Состояние расценено как криоглобулинемический васкулит на фоне НСУ-инфекции и рекомендовано иммунологическое обследование. При исследовании в Институте ревматологии: криоглобулины отрицательные, РФ - 4 нормы, вирусная нагрузка 4,5х104 МЕ/мл, снижение уровня С3 комплемента до 0,39 г/л (норма 0,9-1,8 г/л), С4 комплемента - до 0,024 г/л (норма 0,1-0,4 г/л).
В феврале 2016 г. находилась на стационарном лечении в ревматологическом отделении в ГКБ
№ 52. При обследовании: выявлена анемия - снижение уровня Нв до 107 г/л, тромбоциты, лейкоциты и СОЭ в пределах нормы. Сохраняются признаки остронефритического синдрома (креатинин - 200 мкмоль/л, АД 160/110 мм рт. ст., протеинурия - 0,8 г/л, эритроцитурия), выявлена криоглобулинемия +++, гипокомплементемия, обнаружен М-градиент, АТ к цитоплазме нейтрофилов - отрицательные. При рентгенологическом исследовании грудной клетки - признаки двустороннего гидроторакса (справа 800 мл, слева 300 мл) в сочетании с двухсторонней нижнедолевой пневмонией. При ЭГДС -недостаточность кардии, эрозивный гастрит, умеренный бульбит, дуодено-гастральный рефлюкс. При исследовании костного мозга и иммунофено-типировании - признаки лимфопролиферативного заболевания не выявлены. Проводилась антибактериальная, гипотензивная и гепаринотерапия. Противовирусная терапия не проводилась.
В мае 2016 г. госпитализирована в гепатологиче-ское отделение МГМУ им. И.М. Сеченова (клинику им. Е.М. Тареева). При обследовании выявлены признаки прогрессирующей анемии (Нв - 74 г/л), лейкоцитоз до 11,8 тыс., ускорение СОЭ до 35 мм/ч, тромбоциты в норме (320 тыс.), сохраняется остронефритический синдром с нарастанием уровня креатинина в крови до 2,3 мг/мл, протеинурия 0,9 г/сут., эритроцитурия до 100 п/з, АД 150/90 мм рт ст (на 3-х гипотензивных препаратах), признаки цитолиза и холестаза отсутствуют. Определяется выраженная иммунологическая активность заболевания (СРБ-1,2 мг/дл, ревматоидный фактор (РФ) - 25 норм, антинуклеарный фактор (АНФ) -1/640), АТ к ДНК - в пределах нормы. Посев крови: бактериальная инфекция не выявлена. При компьютерной томографии (КТ) грудной клетки - очаговые и интерстициальные изменения в базальных отделах легких, двусторонний гидроторакс, гидроперикард. Консультирована фтизиатром, проведен Диаскин-тест, признаки туберкулеза легких не выявлены. При иммуноэлектрофорезе (ИЭФ) белков сыворотки крови от 03.06.2016 г. - моноклональная секреция Мк (2,4 г/л), криоглобулинемия, следовая секреция белка Б. Джонса-к. В связи с высокой
активностью заболевания решено применить им-муносупрессивную терапию преднизолоном (МП) в дозе 25 мг/сут (5 таб.), обсуждалась перспектива применения Мабтеры и инициации противовирусной терапии. На фоне проводимой терапии при контрольном КТ грудной клетки отмечалась положительная динамика: исчезновение инфиль-тративных изменений в нижней доле слева, уменьшение количества жидкости в левой плевральной полости, уменьшение выраженности интерсти-циальных изменений в легких. После выписки продолжала принимать МП 25 мг (5 таб.) в сутки, однако на фоне приема препарата отмечено нарастание отеков, в связи с чем доза МП уменьшена до 4 таб. в сутки и присоединены диуретические препараты (диувер 10 мг, верошпирон 50 мг/сутки) с положительным эффектом.
В июле 2016 г. на фоне физической нагрузки ухудшилось состояние, несмотря на проводимую гипотензивную терапию амлодипином 10 мг/сутки, бисопрололом 5 мг/сут, физиотензом 0,6 мг/ сутки, сохранялась артериальная гипертензия до 190/110 мм рт. ст., отмечался эпизод свежих высыпаний. В связи с резистентной к терапии АГ и сохраняющейся активностью почечного процесса больная госпитализирована в отделение «Искусственная почка» клиники им Е.М. Тареева.
При поступлении: Общее состояние средней тяжести. На коже нижней трети голеней и стоп определяются участки гиперпигментации. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД - 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 170/100 мм рт. ст., ЧСС - 60 в мин. При обследовании: в общем анализе крови лейкоцитоз до 15,6 тыс., другие показатели в пределах нормы. В общем анализе мочи белок - 0,26 г/л, Эр - 12-15 п/з. В биохимическом анализе крови - умеренное снижение уровня общего белка до 57,7 г/л (норма 64-82), альбумин в пределах нормы, повышение уровня креатинина до 1,36 мг/мл (норма 0,5-1,3), азота мочевины до 14,4 ммоль/л (норма 3,2-8,2), мочевой кислоты до 619 мкмоль/л (норма 145-416), АЛТ до 101 Ед/л (норма 0-34), АСТ до 66 ЕД/л (норма 0-40), ГГТП до 356 Ед/л (норма 0-73), другие показатели в пределах нормы. Иммунологическое исследование: РФ-508 МЕ/мл (норма 0-20), С3 комплемент - 45,0 мг/дл (норма 79-152), С4-1,67 мк/дл (норма 16-38), СРБ -0,1 (норма 0-0,8), anti-HCV - положительный, ПЦР РНК не проводилась, паратгормон - 9,7 пмоль/л (0,4-4,0), ТТГ в пределах нормы, криоглобулины в работе. Проба Реберга: креатинин крови - 1,36 мг/дл, креатинин мочи - 52,07 мг/мл, концентрационный индекс - 38,29, диурез - 1950 мл, фильтрация - 51,85 мл/мин, реабсорбция - 97,39 %. При рентгенологическом исследовании грудной клетки очаговых и инфильтративных изменений нет. При УЗИ брюшной полости диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Проводилась гипотензивная, мочегонная, иммуносупрессивная (метипред 16 мг/ сут) терапия и УДХК (урсосаном) в дозе 750 мг/сут.
Резюме: Проводимая с июня 2016 г. имуносупрес-сивная терапия преднизолоном 20 мг/сутки привела к уменьшению активности нефропатии (стабилизация почечной функции, уменьшение выраженности протеинурии и гематурии), купированию
гидроторакса, лихорадки и артралгий, отмечалась нормализация уровня гемоглобина. Однако сохраняется высокая активность криоглобулинемического васкулита (25-кратное повышение РФ, криоглобулинемия, гипокомплементемия), наличие М-градиента, что обосновывает лечение препаратом Мабтера с последующим присоединением противовирусной терапии.
За время пребывания в отделении состояние больной улучшилось, в результате проводимой терапии удалось стабилизовать гемодинамические показатели (АД 130-140/80 мм рт. ст.), геморрагические высыпания не рецидивировали. Очаговых и инфильтративных изменений в легких нет. При этом обращает на себя внимание нарастание активности печеночного процесса (синдром цитолиза и холестаза), что, по-видимому, обусловлено проводимой иммуносупрессивной терапией (активация вируса). Больной рекомендована госпитализация в нефрологическое отделение ГКБ15 им. О.М. Филатова для проведения нефробиопсии и терапии ритуксимабом (Мабтера).
В августе 2016 г. больная госпитализирована в отделение нефрологии в ГКБ15 им. О.М. Филатова для проведения индукционного курса ритуксимамбом. С учетом сохраняющейся активности заболевания, резистентности к проводимой ранее терапии, проведены 4 инфузии генно-инженерного препарата Мабтера (Ритуксимаб) в дозе 500 мг 50 мл и «пульс-терапия» глюкокортикостероидами - солумедролом в дозе 1000 мг. Терапию перенесла удовлетворительно. Однако на фоне иммуносупрессивной терапии отмечалось повышение трансаминаз (АЛТ - 210,7 Ед/л, АСТ - 278 Ед/л) и ГГТП до 370,2 Ед/л при норме 0-55, что требует проведения противовирусной терапии.
Диагноз при выписке. Основной: Криоглобулинемический васкулит высокой степени активности с преимущественным поражением почек (формирование остронефритического синдрома), морфологически от 28.08.2016 г. - гломерулонефрит, ассоциированный с вирусным гепатитом С, поражение системы крови (анемия), серозных оболочек (гидроперикард, гидроторакс), легких (интерсти-циальные изменения), кожи (геморрагическая пурпура), суставов, периферической нервной системы (сенсомоторная полинейропатия), развитие моно-клональной секреции Мк, положительная динамика на фоне «пульс-терапии» глюкокортикостероидами и ритуксимабом (Мабтера).
Фоновый: Хронический гепатит С-вирусной этиологии, высокая биохимическая активность. Генотип 1в, репликация 4,5х104 МЕ/мл.
Сопутствующие: Артериальная гипертензия 3 ст., риск 4. Нарушение пуринового обмена (гипе-рурикемия).
Осложнения: Хроническая болезнь почек III ст. (СКФ 33,1 мл/мин по Ребергу).
Таким образом, приведенное наблюдение демонстрирует криоглобулинемический васкулит высокой степени активности с преимущественным поражением почек, ассоциированный с хроническим вирусным гепатитом С. Показана высокая эффективность терапии моноклональными антителами анти-CD 20: после терапии стабилизовались гемодинамические показатели, геморрагические высыпания не
рецидивировали, уменьшилась криоглобулинемия, протеинурия и гематурия. К сожалению, на фоне иммуносупрессивной терапии (активация вируса) отмечалась высокая биохимическая активность, что требовало решения вопроса о проведении противовирусной терапии для элиминации вируса и продления ремиссии заболевания.
Представленные клинические наблюдения вновь подчеркивают актуальность проблемы внепече-ночного проявления хронического вирусного гепатита С и доказывают роль лимфотропного вируса
Литература
1. Meltzer M., Franklin E. C., Elias K. et al. Cryoglobulinemia-clinical and laboratory study. II. Cryoglobulins with rheu-matorid factor activity. Am I Md. 1966. 40. 837
2. Милованова С. Ю., Игнатова Т. М., Козловская Л. В. Особенности течения хронического гепатита С с кри-оглобулинемией // Клиническая гепатология. - 2006.-2(1).-С. 15-18.
3. Козловская Л. В., Гордовская Н. Б., Малышко Е. Ю., Те-гай С. В., Коротчаева Ю. В. Варшавский В. А., Мирошниченко Н. Г., Милованова С. Ю. и др. Криоглобулинемиче-ское поражение почек: особенности течения и лечение // Нефрология и диализ. - Т4. - № 1.-2002. - С. 4-8.
4. Мухин Н. А. Нефрология // Национальное руководство краткое издание. -Москва.-2015 г.-с 597
5. Charles E. D., Dustin L. B. Hepatitis C virus induced cryoglobulinemia. Kidney Int/ 2009; 76 (8): 818-824
6. Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare. 2008: 3:25
7. Мухин Н. А., Козловская Л. В., Малышко Е. Ю. Криоглобу-линемический нефрит, ассоциированный с хронический инфекцией вируса гепатита С // Тер архив. - 2000. - 6: 1-5
8. Agnello V., Romain P. L. Mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Reum. Dis. Clin. of North Am. 1996; 22: (1)
9. Giannico G., Manno C., Scbena F. P. Treatmen of glomer-ulonephitides associated with hepatitis C virus infection. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 34-38
10. Тегай С. В., Лопаткина Т. Н., Косминкова Е. Н. и др. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатита В и С. Consilium Med. 2002. Т. 4. № 7: 337-341
11. Козловская Л, Б., Мухин Н. А., Гордовская Н. Б. и др. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемическо-го гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С // Клиническая медицина. - 2001.-№ 4. - С.32-35.
12. Милованова С. Ю., Игнатова М. Т., Некрасова Т. П. и др. Особенности течения хронического гепатита С с кри-оглобулинемией // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и проктологи, колопроктологии. -2005. -Т. XV- № 5. - С. 48-51.
13. Cacoud P., Poynard T., Ghillani P. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group.Mul-ridepartment Virus C. Arthritis Rheum. 1999; 42:2204-2212.
14. Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare. 2008: 3:25.
15. Trejo O., Romos-Casalis M., Garcia-Carrasco M. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical immunologic in 443 patients from a simple center. Medicine. 2001:8:252-262
16. Дюйшеева Г. М., Гурская С. В., Каневская М. З. Крио-глобулинемический васкулит тяжелого течения, ассоциированный с инфекцией вирусом гепатита С // Клиническая медицина. № 6. 2015. С. 5661. 9-11.
17. Galossi A., Guarisco R., Bellis L., Puoti C. Extrahepatic manifestation of chronic HCV infection. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2007; 16(1): 65-73. 20.
гепатита С в механизме развития криоглобулинеми-ческого васкулита с поражением почек и других органов и систем. Поэтому все больные с васкулитами должны быть своевременно обследованы на наличие криоглобулинов и вируса гепатита С. Оптимальные схемы обследования, терапии и профилактики до настоящего времени не разработаны, поэтому требуется совместно с гепатологами, гастроэнтерологами, нефрологами и ревматологами разработать схемы современной противовирусной и иммуносупрессивной терапии и профилактики рецидива заболевания.
18. Weidensaul D., Imam T., Holyst M. et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and hepatitis C. Arthr. Rheumat. 1995; 38: 437-439.29.
19. Meliconi R., Andreoni P., Fasano L. et al. Incidence hepatitis C virus infection in Italian penitents with idiopathic pulmonary fibroris. Thorax 1996; 51:315-317.32.
20. Matsumori F. Hepatitis C virus and cardiomyopathy. Herz 2000; 25:249254.36.
21. Чернецова О. В., Лопаткина Т. Н., Попова И. В. и др. Синдром Шегрена при хроническом гепатите С: клинические особенности и диагностика // Тер архив. 2003; 4: 33-37.38.
22. Галян Е. В., Кравец Е. Б., Латыпова В. Н., Дамдиндорж Д. Структурно функциональные особенности щитовидной железы у пациентов с хроническими гепатитами В и С // Бюллетень сибирской медицины. 2009; 2: 96-100. 40.
23. Vezali E., Elefsiniotis I., Konstantinou E., Saroglou G. Thyroid dysfunction in patients with chronic hepatitis C: virus - or therapy -related? J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24(6): 1024-9.41.
24. Козловская Л. В., Тегай С. В., Малышко Е.Ю, Лопаткина Т. Н., Косминкова Е. Н. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С // Нефрология. Том 04/N 7/2002. -С 67-78
25. Fabrizi F., Colucci P., Ponticelli C., Locatelli F. Kidney and liver involvement in cryoglobulinemia // Semin. Nephrol. 2002; 22:309
26. Saadoun D., Rigon M. R., Sene D. et al. Rituximab plus Peg-interferon -alfa/ribavirin compared with Peginterfer-on-alfa/ribavirin in hepatitis C-related mixed cryoglobulinemia. Blood.2010; 116:326-334.
27. Cacoub P., Saadoun D., Limal N. et al. PEGylated interferon alfa 2b and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52: 911-915.
28. Saadoun D., Reache-Rigon M., Thibault V. et al. Antiviral therapy for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. A long-term follow up study. Arthritis Rheumatism 2006;54 (11): 3696-3706.
29. EASL Recommendation on Treatment of Hepatitis C 2015. European Association for the Study of the Liver. J. of Hepa-tology. 2015 Jul; 63(1): 199-236.
30. Дунаева Н. В., Караев В. Е., Воробьева О. А., Мазинг А. В., Лапин С. В., Смирнов А. В. Противовирусная терапия хронического гепатита С, осложненного системным криоглобулинемическим васкулитом // Журнал Инфектологии. Оригинальное исследование. - Том 8.-№ 2.-2016. -С.40-47.
31. Saadoun D., Landau D. A., Calabrese L. H., et.al. Hepatitis C - associated mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. Rheumatology. 2007; 46: 1234-1242.
