CC BY
18
DOI 10.26724/2079-8334-2019-3-69-239-244
УДК 616.36-002-003.826-06 : 616.153.922]-091/-092-08
О.О. Якименко. О.Л. \iiiii\ii.\niic. < .О. Манмченко О к-ським iniiiiniin. и.ним ме шчним у шверсшет О 1есса
КОРЕКЦ1Я МОРФО-ФУНКЦ1ОНАЛЬНОГО СТАНУ ПЕЧ1НКИ
ПРИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ НЕАЛКОГОЛЬНОМУ СТЕАТОГЕПАТИТ1
З Г1ПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМ1еЮ
e-mail: egormaznichenko@gmail.com
Метою дослщження було дослiдити динамiку морфо-функцюнальних змш печiнки на тлi комплексно! riполimдeмiчноI терапп при НАСГ i3 ГХ у щурiв. Дослiдження проведено на щурах лшп Wistar. Тварин роздшили на групи: штактна; контрольна з НАСГ та ГХ; I - щури з НАСГ та ГХ, яю отримували розувастатин "Розувастатин 1С" 0,3 мг/кг на добу, 45 дiб; II - щури з НАСГ та ГХ, яю отримували розувастатин 0,3 мг/кг на добу та омега-3 ПНЖК ("Епадол Нео"), 45 дiб; III - щури з НАСГ та ГХ, яю отримували розувастатин 0,3 мг/кг на добу та гепатопротектор "Гепадиф", 45 д1б. Моделювання патологii вщбувалось 90 дiб шляхом застосування атерогенного ращону. Тварин виводили з експерименту на 45-у добу лкування. Формування НАСГ з ГХ тривало 90 дiб. На 45-у добу монотерапп розувастатином у тварин I групи знижувались piвнi атерогенних лiпопpотeIнiв, однак актившсть пeчiнкових фepмeнтiв та пстолопчна картина суттево не змiнювaлися. У II грут виявлявся бiльш виразний гiполiпiдeмiчний ефект, концeнтpaцiя ТГ достовiрно нижчою порiвняно з I та контрольною групами, виразшсть стеатозу була меншою. У III групi виявлен достовiрнi зниження рiвнiв ЗХ, ЛПНЩ, пiдвищення ЛПВЩ, зменшення активностi печшкових трансамiназ, вiдтворення структури печiнки, зменшення стеатозу. Застосування розувастатину та комплексного гепатопротектору призводило до виразного гiполiпiдемiчного ефекту та вщтворення морфо-функщонального стану печшки у тварин з модельованою НАСГ та ГХ.
Ключов1 слова: гiперхолестеринемiя; неалкогольний стеатогепатит; статин; омега-3 полшенасичеш жирнi кислоти;гепатопротектор.
Робота е фрагментом НДР «Розробка та обхрунтування cnoco6ie корекцй фiброзних змш печтки при хротчному гепатитi та цирозi печшки» (№ державноi реестрацн 0116U008927).
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) це поширене хрошчне дифузне захворювання печшки, яке часто е компонентом шших хвороб, зокрема, метабол1чного синдрому, цукрового д1абету, ожиршня [1,6,8,15]. Попри активш лшувально-профшактичш заходи щодо запоб1гання розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) вони i надат сягають перше мюце у структур1 захворюваносп та летальностi в свiтi [1,6,8]. Вщомо, що наявнiсть НАЖХП ассощюеться з високим ризиком розвитку ССЗ [1,6,11,14]. Встановлено, що тдвищення активносп печiнкових трансамiназ, якi е характерними для НАЖХП являються раншм предиктором розвитку ССЗ, але не зважаючи на головш чинники ризику поеднання з НАЖХП багаторазово прискорюе розвиток серцево-судинних катастроф [1,6,15].
НАСГ е складовою формою НАЖХП, що характеризуеться прогресуванням морфолопчних та функцiональних змш печшки: розвитком жировоi дистрофii, запальноi реакцii та процесiв фiброзоутворення, i супроводжуеться пiдвищенням активностi ферментiв цитолiзу у сироватцi кровi [9-11,15].
Гiперхолестеринемiя (ГХ) е одним iз головних факторiв розвитку ССЗ [1-3,6,7]. Вщомо, що за даними ультразвуковоi дiагностики у хворих на серцево-судинну патолопю в 80 % випадкiв спостерпаеться стеатоз печiнки [1,15].
Статини вважають основою гiполiпiдемiчноi терапii, але ix дiя реалiзуеться, головним чином, в гепатоцитi, тому статинотерапiя у пащенпв з НАСГ асоцiюеться iз високим ризиком розвитку несприятливих ефектiв [8]. Таким чином, пошук методiв корекцп морфологiчного та функцiонального стану печшки при НАСГ в поеднанш з ГХ е актуальним питанням.
Метою роботи було вивчення морфо-функцюнальних змш тканини печшки при НАСГ з ГХ у щурiв та на rai гiполiпiдемiчноi терапп з використанням розувастатину, омега-3 полiненасичениx жирних кислот «Епадол-нео» та гепатопротектору «Гепадиф».
Матер1ал i методи досл1дження. Дослiдження було проведено на статевозрших щурах лшп Wistar вагою 140-180 г, окремо були видшеш: група iнтактниx тварин (n=10) та контрольна група з модельованим НАСГ та ГХ (n=20). Моделювання патолопчного стану вiдбувалось протягом 90 дiб шляхом застосування атерогенного рацюну з додаванням пальмово1' олп та свинячого сала iз розрахунку 50 г / кг ваги [7]. Групи дослщження: I - щури з НАСГ та ГХ, яю отримували розувастатин "Розувастатин IC" (Iнтерxiм, Украша) 0,3 мг / кг на добу, 45 дiб (n=20); II - щури з НАСГ та ГХ, яю отримували розувастатин 0,3 мг / кг на добу та омега-3 ПНЖК "Епадол Нео" (Кшвський вгамшний завод, Украша) 0,1 мл / кг, 45 дiб (n=20), III - щури з НАСГ та ГХ, яю отримували розувастатин 0,3 мг / кг на добу та гепатопротектор "Гепадиф" (Волартан Фарма,
© О.О. Якименко, О.Л. Аппельханс, 2019
Казахстан/Украша), 45 дiб (n=20). Пюля проведення комплексного обстеження тварин було розподшено на дослiджувальнi групи. Перший день гiполiпiдемiчноï терапiï вважався першим днем експерименту. Тварин виводили з експерименту на 45-ту добу шляхом дислокаци шийних хребцiв пiд ефiрною анест^ею.
Для верифiкацiï НАСГ з ГХ на 90 добу моделювання патолопчного стану, було проведене бiохiмiчне дослщження сироватки кровi i3 визначенням тшдного спектру (загальний холестерин (ЗХ), лшопротещи низькоï щiльностi (ЛПНЩ), лiпопротеïди висо^' щiльностi (ЛПВЩ), триглiцериди (ТГ)) та активност печiнкових ферментiв (аланiн-амiнотрансферази (АЛТ), аспартат-амiнотрансферази (АСТ), лужноï фосфатази (ЛФ)) також було проведене патоморфолопчне дослiдження тканини печiнки з фарбуванням гематоксилiн-еозином (ГЕ), Ван Гiзоном (ВГ), Суданом III з використанням св^лового мiкроскопу Leica DLMS. Отриманi органи фшсувались у розчинi забуференого формалшу концентрацieю 10 % з подальшим заливанням у парафш "Histomix". Зрiзи були проведет та забарвлеш згiдно чинних стандартних методик CLSI GP28-A[ISBN 1-56238-563-1] шституту клiнiчних та лабораторних дослщжень США. Для забарвлення тканини печшки за Судан III, печiнку фшсували в розчинi забуференого формалiну 10% протягом 48 год, шсля промивки дистильованою водою печiнку заморожували та отримували зрiзи за допомогою мшротому-крюстат МК-25.
Статистичну обробку даних проводили на 90-у добу моделювання патолопчного стану та на 45-у добу терапи, з використанням стандартних програм пакета Microsoft Exele, Statistica 7.0. Оцшку вiрогiдностi розходження середшх величин проводили з використанням парного t-критерiя Стьюдента. Результати рахували статистично достовiрними при значенi p<0,05.
Вс процедури з тваринами були проведет вщповщно до мiжнародних бiотичних правил i норм (European Communities Council Directives of 24 November 1986, 86/609/EEC) протягом перiоду року, коли тривалють свiтлового перiоду доби перевищувала 10 годин. Пiдготовка тварин до експерименту, вс iнвазивнi втручання, знеболювання та виведення з експерименту були здшснеш з дотриманням вiдповiдних шструкцш (Наказ № 755 вiд 112.08.77р. "О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных"; Законом Украши "Про захист тварин вщ жорсткого поводження" № 27, ст.230 вщ 2006 р. iз змшами, внесеними згщно iз Законом № 1759-VI (1759-17) вщ 15.12.2009, ВВР, 2010, № 9, ст.76, а також загальними етичними принципами експериментiв на тваринах (I Нащональний конгрес з бюетики, 20.09.2001 р., м.Киïв). Етичним кодексом вченого Украши (НАНУ, 2009 р.)).
Результати дослщження та ïx обговорення. У тварин iнтактноï групи печшка звичайного вигляду, коричневого кольору, поверхня блискуча, гладенька. Показники бiохiмiчного аналiзу сироватки кровi викладенi в таблиц 1.
Таблиця 1
Бюх1м1чш показники сироватки кров1 штактно'!, контрольно'! та експериментальних груп
Показник 1нтактна група n=10 Контрольна группа n=20 Iгрупа n=20 II група , n=20 III група, n=20
ЗХ ммоль/л 1,5±0,05 3,1±0,38* 2,46±0,17* 2,18±0,63 *# 1,96±0,12 #§
ЛПНЩ ммоль/л 0,24±0,02 1,18±0,12* 1,03±0,14* 0,9±0,05 *# 0,68±0,09 *#§&
ЛПВЩ ммоль/л 0,71±0,04 0,49±0,13* 0,62±0,05* 0,7±0,15 # 0,84±0,07 #
ТГ ммоль/л 1,58±0,02 2,05±0,13* 1,83±0,11* 1,45±0,11 #§ 1,61±0,16 #
АЛТ од/л 1,70±0,21 3,95±0,28* 3,05±0,54* 2,84±0,43 *# 1,68±0,36 #§&
АСТ од/л 1,30±0,15 2,65±0,11* 2,28±0,16* 2,17±0,21* 1,42±0,28 #§&
ЛФ од/л 152±0,51 154±0,68 155±0,72 153±0,5 151±0,48
Примiтка: * : р<0,05 вiдносно iнтактноï групи, #: р<0,05 вiдносно контрольно1' групи, §: р<0,05 вiдносно I групи, &:р<0,05 вiдносно II групи
Патоморфолопчне дослщження тварин контрольно!' групи при моделюванш НАСГ з ГХ виявило, що печшка збшьшена у розмiрi, блiда, свiтло-бурого кольору. Мiкроскопiчно: суттеве венозне повнокрiв'я за рахунок портальних трактiв, вираженi явища бiлковоï дистрофи гепатоцитiв, дiлянки гiдропiчноï дистрофiï переважно по перифери зрiзiв, периваскулярна вогнищева лiмфо-гiстiоцитарна iнфiльтрацiя з поодинокими макрофагальними клiтинами, вогнищевий центролобулярний внутришньокл^инний бiлiрубiностаз (Рис. 1). Також були виявлеш осередки центролобулярних фокусiв фiброзування; дифузна, переважно макровезикулярна, жирова
дистрофiя з донками мшровезикулярно! дистрофп гепатоциив, жировий гепатоз Ш-1У ступеня (Рис. 2). Зони запалення локалiзувалися в штралобулярних зонах та портальних трактах i мiстили мононуклеари. Були виявлет початковi склеротичнi змiни у портальних трактах з мшмальними проявами септоутворення.
У щурiв контрольно! групи виявлено пiдвищення рiвня ЗХ на 107 %, ЛПНЩ - бiльше тж у 3 рази, а рiвень ЛПВЩ був менший на 31 % при порiвняннi з штактною групою (р<0,05); активнiсть АЛТ була вищою на 132 %, АСТ - на 104 % у порiвняннi з штактною групою (р<0,05); активтсть ЛФ знаходилась на рiвнi базальних показникiв (табл. 1).
Порiвняльний аналiз II групи тварин, яким додатково вводили омега-3 ПНЖК виявив, що рiвень ЗХ перевищував на 45 % показник штактно! групи (р=0,01); рiвень ЛПНЩ перевищував показник штактно! групи бiльш нiж у два рази (р=0,001); рiвень ЛПВЩ майже не вiдрiзнявся вiд показнишв штактно! групи; рiвень ТГ несуттево знижувався у порiвняннi з базальними показниками. Вiдносно iнтактноi групи активтсть цитол^ичних ферментiв була вища - АЛТ (р=0,02) та АСТ (р=0,001) на 67 % вiдповiдно.
На 45-у добу базисноi гiполiпiдемiчноi терапи розувастатином при патоморфологiчному дослiдженнi щурiв I групи макроскопiчно печiнка дещо збiльшена, свiтло-бурого кольору. Мiкроскопiчна картина характеризувалась венозним повновкрiв'ям судин, бшковою дистрофiею гепатоцитiв, периваскулярною лейкоцитарною шфшьтращею з дiлянками вогнищевого внутришньоклiтинного холестазу; д^нки мостоподiбних вогнищ фiброзування помiрного ступеня, явища паренхiматозноi дифузноi мiкровезикулярноi жировоi дистрофii, дiлянки з макровезикулярною дистрофiею переважно по периферii зрiзiв, жировий гепатоз П-Ш ступеня.
Пщ час бiохiмiчного дослiдження у тварин I групи було виявлено, що у порiвняннi з штактними тваринами рiвень ЗХ був вище на 64 % (р=0,001), ЛПНЩ - вище понад у три рази (р=0,001), а рiвень ЛПВЩ - нижче на 15 % (р<0,05). Цитолiтичний синдром виражався у тдвищент активностi АЛТ на 76 % та АСТ на 75 % (р=0,02) у порiвняннi з штактною групою.
У порiвняннi з контрольною групою в I грут тварин рiвень ЗХ був менший на 26 % , ЛПНЩ на 13 %, рiвень ЛПВЩ був тдвищений на 27 %, але щ показники не досягали достовiрностi. Активнiсть печiнкових ферментiв була дещо меншою за показники контрольно!" групи, зокрема, активтсть АЛТ знизилась на 30 %, АСТ - на 14 %, ЛФ - не змiнювалася (табл. 1).
На 45-у добу комплексно! гiполiпiдемiчно! терапи печiнка тварин II групи дещо збшьшена, коричнево-бурого кольору. Пстолопчна картина характеризувалась наявтстю венозного повнокрiв'я судин з явищами бiлково! дистрофi!, дiлянок лiмфо-гiстiоцiтаро! iнфiльтрацi!, а також явищ периваскулярного фiброзу помiрного ступеня вираженостi, дифузно! центролобулярно! мiкровезикулярно! жирово! дистрофi!, жирового гепатозу переважно II ступеня (Рис. 3).
У порiвняннi з показниками контрольно! групи в II грут було виявлено зниження рiвня ЗХ на 42 % (р=0,01), ЛПНЩ зменшився на 31 % (р=0,04), ТГ - на 29 % (р=0,01), а рiвень ЛПВЩ був вищим на 42 % (р<0,05). Активнiсть печiнкових ферментiв була меншою за контрольт показники, а саме: АЛТ - на 39 % (р=0,04), АСТ - на 18 % (р=0,05), в той час як активтсть ЛФ не вiдрiзнялась вщ показника контрольно! групи (табл. 1).
На 45-у добу терапи з додаванням гепатопротектору печшка тварин III групи звичайного вигляду, коричнева, поверхня блискуча, гладенька. Мiкроскопiчне дослщження виявило венозне повнокров'я судин, поодиною дiлянки бiлково! дистрофi!, переважно по периферп зрiзу (Рис. 4),
Рис 1. Контрольна група, 90 доба, ГЕ, х100
Рис 2. Контрольна група, 90 доба
Судан III, х100
поодиною дшянки периваскулярного ф1брозу, пом1рш явища мкровезикулярно! жирово! дистрофи, жировий гепатоз 0-I ступеня.
Анал1з бюх1м1чних даних III групи виявив, що р1вень ЗХ був на третину вищий за штактну групу, вмют ЛПНЩ був вище на 65 % у пор1внянш з штактною групою (р=0,001). Показник ЛПВЩ у пор1внянш з штактною групою був вище на 24 %, але не мав статистично достов1рно! р1знищ. Активнють АЛТ була тотожнiй базальнiй величиш, активнiсть АСТ перевищувала показник штактно! групи на 9 % (рiзниця не е статистично достовiрною). У порiвняннi з показниками контрольно! групи рiвень ЗХ у тварин III групи знизився на 58 % (р=0,01), ЛПНЩ - на74 % (р=0,01), ТГ - на 21 %, в той час як рiвень ЛПВЩ тдвищився на 28 % (р=0,02). Активнiсть АЛТ була нижчою за контрольнi показники на 57 % (р=0,001), АСТ - на 46 % (р=0,001), ЛФ - дост^рно не вщр1знялась вщ показнка контрольно'! групи (табл.1).
Шкщда
• пvms*l \
Рис 3. II група, 45 доба, ГЕ, х100
Рис 4. III група, 45 доба, забарвлення ГЕ, х100
Отримаш результати дослщжень свщчать про виражений гшолшщем1чний ефект статишв, проте статинотершя не призводила до достов1рного зниження активност печшкових трансамшаз та покращення гютолопчно! картини печшки.
Бшьш виражений гшолшщем1чний ефект при сумюному застосуванш статину та омега-3 ПНЖК супроводжувався деяким покращенням гютолопчно! картини тканини печшки: зменшення фокус1в запалення, вщсутнють прогресування ф1брозоутворення, але жировий гепатоз був присутнш в ус1х зразках. В той же час певна нормал1защя лшщного спектру та зменшення вираженост цитолггичного синдрому в сироватщ кров1 тварин, як отримували статин та комплексний гепатопротектор, збиалося з покращенням гютолопчно! картини, а саме: наявнютю поодиноких фокус1в запалення, вщсутнютю явищ ф1брозоутворення, вираженють жирово! дистрофи мала пом1рний характер та здебшьшого була представлена гепатозом 0-I ступеня.
Численш експериментальш дослщження довели, що омега-3 ПНЖК мають антиоксидантш, антиапоптичш i протизапальш властивост1, як обумовлеш впливом омега-3 ПНЖК на антиоксидантну систему i мггохондр1альний матрикс [2-4]. В деяких експериментальних дослщженнях було показано, що гшолшщем1чний ефект застосування омега-3 ПНЖК вищий за шпбггори ГМГ-КоА редуктази [2], в дшсному дослщженш комплесно! гшолшщем1чно! терапг омега-3 ПНЖК в поеднанш 1з розувастатином призводила до достов1рного зниження концентрац! атерогенних лшщв та активност печшкових ферменлв АЛТ, АСТ у порiвняннi з контрольною групою (р<0,05), однак тiльки рiвень ТГ був достовiрно нижчим у порiвняннi з контрольною та I групами експериментальних тварин (р<0,05), що збкаеться iз даними мета-аналiзу доступно! лiтератури. Зокрема M. Capanni та ствавт. в своему клiнiчному дослщженш довоготривалого застосування омега-3 ПНЖК виявив зниження рiвня ТГ та активност сироваткових трансамiназ iз покращенням ультразвукових характеристик печiнки [3].
У тварин III групи гiполiпiдемiчний та гепатопротекторний ефект був бшьш виражений, що напевно обумовлено комплексною гiполiпiдемiчною тератею iз використанням комбiнованого гепатопротектору. Так, основш компоненти препарату впливають на внутришньоклггинний метаболiзм лiпiдiв шляхом транспорту жирних кислот до мiтоxондрiй, протекци вiд жирово! дистрофи, опосередковано зменшують рiвень холестерину в периферичнiй кровi [5,12,13]. Застосування гепатопротектору iз розувастатином швелювало можливi побiчнi реакци останшх, а комплексний вплив на декшька ланок патогенезу НАСГ сприяв бшьш вираженому гiполiпiдемiчному та гепатопротекторному ефекту.
Таким чином, враховуючи змiни показниюв лiпiдного спектру та активностi печшкових ферменлв сироватки кровi пiд впливом гiполiпiдемiчно! терапи протягом 45 дiб, за умов поеднано!
патологи ГХ з НАСГ з позици максимально! ефективносп, швидкост1 досягнення цшьових р1вн1в лшопроте!дав та нормал1заци морфо-функщонального стану печшки оптимальним е застосування комплексного гепатопротектору «Гепадиф» на тл1 статинотерапи розувастатином.
1. Використання статина розувастатин в терапп НАСГ з ГХ призводить до зниження р1вня ЗХ, ЛПНЩ та тдвищення фракци ЛПВЩ, незначного зниження активност печшкових ферменпв, але позитивш змши бюх1м1чних показниюв не призводять до покращення пстолопчно! картини, що характеризувалася наявшстю запалення та стеатозу II ступеня.
2. Застосування гшолш!дем1чно! терапи з використанням статину розувастатин та омега-3 ПНЖК у щур1в з поеднаним перебпом НАСГ та ГХ чинить бшьш виразне зменшення р1вшв ЗХ, ЛПНЩ у пор1внянш з групою статинотерапи, морфо-функщональний стан печшки характеризувався зменшенням прояв1в запалення, ф1брозоутворення, але актившсть печшкових ферменпв була вищою за референтш показники, а прояви стеатозу залишалися на р1вш контрольно! групи.
3. Використання розувастатину та комплексного гепатопротектору "Гепадиф" при корекци НАСГ з ГХ призводить до вираженого гшолш!дем1чного ефекту та сприяе значному покращенню мшроструктури тканини печшки, а саме: вщсутност ознак запалення та мостопод1бних ф1брозоутворень, зменшенням вираженосп жирового гепатозу до 0-I ступеня.
Подальш1 дослщження потр1бно спрямувати на вивчення ефективност комплексно! гшолшщем!чно! терапп' в динамщ1 при довоготривалому використанш, оцшити тривалють ефекпв шсля заюнчення терапп та дослщити вщтермшоваш результати лшування неалкогольного стеатогепатиту з гшерхолестеринем1ею у щур1в.
С мисок ^iiepaiypN
1. Bazylevych AYa. Nealkoholnyi steatohepatyt yak novyi faktor rozvytku ishemichnoyi khvoroby sertsya. Scient. J «ScienseRise». 2015; 10/3(15): 171-5. [in Ukrainian]
2. Zaichko NV, Nekrut DO. Vplyv omeha-3 polinenasychenykh zhyrnykh kyslot ta symvastatynu na markery tsytolizu, dyslipidemiyi ta oksydatyvnoho stresu u shchuriv z nealkoholnoyu zhyrovoyu khvoroboyu pechinky, asotsiyovanoyu z hiperhomotsysteyinemiyeyu. Visnyk problem bioloh..i med.2017; 2(136): 123-9. [in Ukrainian]
3. Mayevskaya MV, Morozova MA. Vozmozhnosti korrektsii dislipidemii u patsiyentov s nealkogolnoy zhirovoy boleznyu pecheni. Gepatol.2016; 26(4): 55-61. [in Russian]
4. Maksymchuk OV. Vplyv Ö-3 polinenasychenykh zhyrnykh kyslot na ekspresiyu fermentiv pro- ta antyoksydantnoyi systemy v pechintsi shchuriv. Fiziol.zhurn. 2017;60(3): 32-7. [in Ukrainian]
5. Myrzabayeva NA. Gepadif v gepatologicheskoy praktike: dostizheniya, perspektivy (obzor literatury). Gepatologiya.2015; 10: 76-80. [in Russian]
6. Statsenko ME, Turkina SV, Kosivtsova MA, Tyshchenko IA. Nealkogolnaya zhirovaya bolezn pecheni, kak multisistemnoye zabolevaniye. Vestnik VolgGMU.2016; 2(58): 8-14. [in Russian]
7. Kholodkova OL, Maznichenko YEO. Patent na korysnu model "Sposib modelyuvannya nealkoholnoho steatohepatytu v shchuriv" № 132515 Nomer zayavky u2018. 10224, Data publikatsiyi ta nomer byuletenya 25.02.2019 Byul. №4. [in Ukrainian]
8. Gidding SS, Champagne MA, Ferranti SD, Defesche J, Matthew K, Ito MK et al The agenda for Familial Hypercholesterolemia: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. Dec.2015; 132(22): 2167 - 92. doi:10.1161/CIR. 000000000000029.
9. Hirsova P, Ibrahim SH, Gores GJ, Malhi M. Lipotoxic lethal and sublethal stress signaling in hepatocytes: relevance to NASH pathogenesis. J. Lipid Res. 2016; 57(10): 1758-70. doi: 10.1194/jlr.R066357.
10. Kanda T, Matsuoka S, Yamazaki M, Shibata T, Nirei K, Takahashi H et al. Apoptosis and non-alcoholic fatty liver diseases.World J. Gastroenterol. 2018; 24(25): 2661-72. doi: 10.3748/wig.v24.i25.2661.
11. Kim EJ, Kim BH, Seo HS, Lee YJ, Kim HH, Son HH at al. Cholesterol-induced non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis aggravated by systemic inflammation. PloS One. Jun. 2014; 9(6): e97841. doi: 10.1371/journal.pone.0097841. eCollection 2014.
12. Sulivan EM, Pennington ER, Green WD, Beck MA, Brown DA, Shaikh SR. Mechanisms by which dietary fatty acids regulate mitochondrial structure-function in health and disease. Adv.Nutr. May 2018; 9(3): 247-62p. doi: 10.1093/advances/nmy007
13. Tajiri K, Futsukaichi Y, Kobayashi S, Yasumura S, Takahara T, Minemura M et al. L-carnitine for the treatment of over hepatic encephalopathy in patients with advanced liver cirrhosis.J.Nutr. Sci. Vitaminol. 2018; 64(5): 321-28. doi: 10.3177/jnsv.64.321
14. Wang HH, Garruti G, Liu M, Porthincasa D, Wang DQ. Cholesterol and lipoprotein metabolism and atherosclerosis: recent advances in reverse cholesterol transport. Ann Hepatol. Nov. 2017: 16(1, 3-105.): 27-.42. doi:10.5604/01.3001.0010.5495.
15. WGO Global Guidelines NAFLD/NASH, 2012, 32 p.
Реферат
КОРРЕКЦИЯ МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ НЕАЛКОГОЛЬНОМ СТЕАТОГЕПАТИТЕ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ Якименко Е.А., Аппельханс Е.Л., Мазниченко Е.А. Целью исследования было изучить динамику морфо-функциональных изменений печени на фоне комплексной
CORRECTION OF THE LIVER MORPHO-FUNCTIONAL STATE IN EXPERIMENTAL NON-ALCOHOLIC STEATHEPATITIS AND HYPERCHOLESTERINEMIA Yakimenko O.O., Appelhans O.L., MaznichenkoYe.O. The purpose of the work was to study the dynamics of morphological and functional changes in the liver during
гиполипидемической терапии при НАСГ с ГБ у крыс. Исследование проведено на крысах линии Животных разделили на группы: интактная; контрольная по НАСГ и ГБ; I - крысы с НАСГ и ГБ, получавших розувастатин "Розувастатин ИС" 0,3 мг / кг в сутки, 45 дней; II - крысы с НАСГ и ГБ, получавших розувастатин 0,3 мг / кг в сутки и омега-3 ПНЖК ( "Эпадол Нео"), 45 суток; III -крысы с НАСГ и ГБ, получавших розувастатин 0,3 мг / кг в сутки и гепатопротектор "Гепадиф", 45 суток. Моделирование патологии происходило 90 суток путем применения атерогенного рациона. Животных выводили из эксперимента на сорок пятой сутки лечения. Формирование НАСГ с ГБ продолжалось 90 суток. На сорок пятой сутки монотерапии розувастатином у животных I группы снижались уровне атерогенных липопротеинов, однако активность печеночных ферментов и гистологическая картина существенно не менялись. Во второй группе оказывался более выразительный гиполипидемическое эффект, концентрация ТГ достоверно ниже по сравнению с I и контрольной группами, выразительность стеатоза была меньше. В третьем группе выявлены достоверные снижения уровней ОХ, ЛПНП, повышение ЛПВП, уменьшение активности печеночных трансаминаз, воспроизведения структуры печени, уменьшение стеатоза. Применение розувастатина и комплексного гепатопротекторы приводило к выразительному гиполипидемического эффекта и воспроизведения морфо-функционального состояния печени у животных с моделируемой НАСГ и ГБ.
Ключевые слова: гиперхолестеринемия; неалкогольного стеатогепатита; статин; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, гепатопротектор.
Стаття надшшла 8.11.18 р.
\
complex lipid-lowering therapy in NASH with hypertension in rats. The study was carried out on the Wistar line rats. The animals were divided into groups: intact; control for NASH and HCh; I - rats with NASH and HCh treated with rosuvastatin "Rosuvastatin IS" 0.3 mg / kg per day, 45 days;
II - rats with NASH and GB treated with rosuvastatin 0.3 mg / kg per day and omega-3 PUFAs (Epadol Neo), 45 days;
III - rats with NASH and HCh receiving rosuvastatin 0.3 mg / kg per day and hepatoprotector "Gepadif", 45 days. Modeling of the pathology occurred 90 days through the use of an atherogenic diet. Animals were removed from the experiment on the forty-fifth day of treatment. The formation of NASH with HCh lasted 90 days. On the forty-fifth day of monotherapy with rosuvastatin in animals of group I, the level of atherogenic lipoproteins decreased, but the activity of liver enzymes and the histological picture did not change significantly. In the second group, a more expressive hypolipidemic effect was found, the concentration of TG was significantly lower compared to group I and the control group, the expressiveness of steatosis was lower. In group III, significant decrease in the levels of TCh, LDL, an increase in HDL, a decrease in the activity of hepatic transaminases, reproduction of the liver structure, and a decrease in steatosis were revealed. The use of rosuvastatin and complex hepatoprotectors led to an expressive lipid-lowering effect and reproduction of the morphological and functional status of the liver in animals with simulated NASH and HCh.
Key words: hypercholesterolemia; non-alcoholic steatohepatitis; statin; omega-3 polyunsaturated fatty acids, hepatoprotector.
Pe^roeHT CTapneHKO I.I.
