CC BY
49
Комбинированная терапия хронических вирусных гепатитов у детей
О. Б. Ковалев, Т. В. Чередниченко
российский государственный медицинский университет, москва
Под наблюдением находилось 204 ребенка в возрасте от 6 мес. до 14 лет с хроническими вирусными гепатитами (ХГС — у 130 и ХГВ — у 74). Монотерапия вифероном проводилось у 104 больны1х в течение 6 мес. из расчета 3 млн МЕ/м2. Комбинированую терапию получал 61 больной, леченный вифероном с фосфогливом (36 детей) и вифероном с ремантадином (25 детей). В контрольной группе было 12 детей с ХГС и 27 больных с ХГВ. По окончании монотерапии вифероном больных ХГС (70 детей) первичная полная ремиссия отмечалась у 39%, неполная — у 17% и отсутствие ремиссии — у 44% больных. При монотерапии вифероном детей ХГВ (34 больных) первичная ремиссия отмечена у 66%, стабильная — у 35% больных. После окончания 6-месячного курса виферон + фосфоглив состояние первичной полной ремиссии при ХГС отмечалось в 34% случаев, неполной (биохимической) ремиссии — в 38%, и у 28% больных ремиссия отсутствовала, стабильная ремиссия была выявлена у 25% детей. При ХГВ — первичная ремиссия отмечена у 50%, стабильная — у 40% больных. У детей, получавших виферон с ремантадином при ХГС полную первичную ремиссию отмечали в 40% случаев, неполную (биохимическую) — в 30% и отсутствие таковой — у 30% больных, стабильную — у 33% детей. При ХГВ первичная ремиссия отмечена в 60%, стабильная — у 1 из 3 больных. Побочных эффектов не наблюдалось ни в одном случае. В контрольной группе не было ни первичной, ни стабильной ремиссии; неполная биохимическая или серологическая ремиссия отмечалась у 5 из 27 детей с ХГВ и у 3 из 12 больных ХГС. Комбинированная терапия вифероном в сочетании с ремантадином или фосфогливом увеличивает число наступления ремиссии на 15— 20% у детей, резистентных к монотерапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь.
Ключевые слова: хронические вирусные гепатиты, рекомбинантный интерферон-альфа, противовирусная терапия
Лечение хронических вирусных гепатитов остается наиболее трудной проблемой гепатологии. Использование препаратов рекомбинантного интерферо-на-альфа приводит к положительному эффекту не более, чем у 30% больных с хроническим гепатитом С и у 50% больных с хроническим гепатитом В. Поэтому более перспективной может оказаться комбинированная терапия, когда одновременно назначают два или даже три лекарственных препарата с противовирусным действием.
В литературе можно найти сообщения о лечении хронического гепатита С (ХГС) препаратами рекомбинантного интерферона в комбинации с рибавирином [1] (ремиссия возрастает на 20%), амантадином [2] (ремиссия возрастает на 35%), урсодезоксихолевой кислотой [3] (ремиссия выявляется у 45% больных, резистентных к интерферону), эссенциальными фосфолипидами [4] (ремиссия возрастаег на 20%) и др. Сообщается, что положительный результат при комбинированном лечении достигается и в тех случаях, когда монотерапия интерфероном-альфа оказывается неэффективной [5]. Следует однако отметить, что представленные результаты комбинированной терапии весьма противоречивы, неоднозначны и относятся к лечению взрослых больных ХГС.
Для лечения мы использовали отечественный препарат «Виферон» (Viferon), который представляет собой рекомбинантный интерферон-альфа-2Ь в комбинации с витаминами С и Е. Такая форма рекомбинантного интерферона хорошо зарекомендовала себя в качестве монотерапии в гепатологической клинике. Она удобна для детской практики тем, что препарат вводится в виде ректальных свечей в различной дозировке в зависимости от возраста. Хорошая всасываемость рекомбинантного интерферона альфа-2Ь из ампулы прямой кишки в кровь была доказана в эксперименте и на практике. При этом в крови создаются высокие концентрации ИфН, идентичные таковым при парентеральном введении [6].
Новый отечественный препарат «фосфоглив» (Fos-fogliv), созданный в НИИ Биомедхимии РАМН (дирек-
тор академик РАМН А. И. Арчаков), представляет собой комбинацию биологически активных веществ — эссенциальных фосфолипидов (фосфатидилхолина), оказывающих стабилизирующее влияние на мембраны клеток, и глицирризиновой кислоты, обладающей высокой биологической активностью, так как она является синергистом кортикостероидных гормонов, активирует макрофаги, обладает антиаллергическим и противовирусным действием, антиоксидантной активностью, выраженными детергентными свойствами, а также способствует выработке гамма-интерферона [7, 8]. Многоцентровые клинические испытания показали положительное влияние фосфоглива на клинические проявления и темп функционального восстановления печени при острых и хронических вирусных гепатитах как у взрослых, так и у детей [8, 9].
Кроме того, в мировой литературе представлена эффективность при хронических вирусных гепатитах глицирризиновой кислоты в виде Нео-минофагена-С (SNMC). Так, Abe Y. с соавт. (1994) [7] проводили лечение Нео-минофагеном-С больных с ХГС, «не ответивших» на монотерапию интерфероном. 15 больных продолжали получать интерферон (I группа), а 13 пациентов — интерферон вместе с Нео-Минофагеном-С внутривенно в течение 12 недель (II группа). Нормализация уровня АлАТ в сыворотке крови выявлена у 33,3% больных I группы и 64,3% — II группы, а исчезновение PHK-HCV констатировано в 13,3% и 38,5% случаев соответственно.
Richard N. Podell (1998) [10] наблюдал 193 больных с ХГС, которые не получали интерфероны, гормональные препараты и иммуносупрессанты. 84 из них (I группа) проводилась внутривенная терапия Нео-Ми-нофагеном-С 2—7 раз в неделю в среднем в течение 10 лет. Другие 109 больных (II группа) получали различные препараты растительного происхождения. По окончании терапии у 36% больных первой группы сохранялся уровень печеночных ферментов в пределах нормальных величин, а во второй группе этот показатель был равен 6%. В течение 10 лет наблюдения гепа-тоцеллюлярная карцинома была выявлена у 7% боль-
дкгские инфекции 1 • 2003
13
ных I группы и 12% — II группы, через 15 лет — 12% и 25% соответственно (р < 0,05). Цирроз печени выявлялся через 10 лет у 12% и 20%, а через 15 лет — у 21% и 37% больных I и II групп соответственно. Таким образом, было показано, что применение препаратов глицирризиновой кислоты способствует нормализации активности печеночноклеточных ферментов у больных ХГС и снижает риск циррозогенности и развития гепатоцеллюлярной карциномы в исходе данного заболевания.
Цель нашей работы — оценить клиническую эффективность отечественного рекомбинантного интерферо-на-альфа в виде коммерческого препарата виферона в комбинации с отечественным гепатопротектором с противовирусной активностью фосфогливом, а также в сочетании с ремантадином у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением было 204 больных хроническим гепатитом (ХГ) в возрасте от 6 мес. до 14 лет, подтвержденным у большинства данными пункционной биопсии печени. В результате серологического обследования с помощью тест-систем на вирусы гепатитов В, С и Д на основе ИфА и ПЦР у 74 детей был установлен диагноз хронического гепатита В (ХГВ) и у 130 — хронического гепатита С (ХГС). Все дети находились в стадии обострения болезни.
Лечение вифероном как монотерапию проводили у 104 больных 3 раза в неделю в течение 6 мес. в разовой дозе 3 млн МЕ/м2.
Комбинированную терапию получал 61 ребенок в возрасте 3—15 лет с ХГС (48 детей) и ХГВ (13 детей), из них 36 больных лечились вифероном в комбинации с фосфогливом и 25 — вифероном в комбинации с ремантадином (дети, получавшие виферон с ремантадином, были старше 7 лет).
фосфоглив (в комбинации с вифероном) назначали детям до 3 лет по 1/2 капсуле, от 3 до 7 лет — по 1 капсуле, старше 7 лет — по 2 капсулы 3 раза в день.
Ремантадин (в комбинации с вифероном) назначали по 50 мг 3 раза в день с обязательным ежемесячным контролем клинического анализа крови и мочи и снижением суточной дозы препарата через 1 мес. до 100 мг. Лечение проводили в течение 3 мес.
Группа контроля (39 больных) подбиралась по случайному признаку (слепым методом) и состояла из 27 больных ХГВ и 12 детей с ХГС. Эти дети находились на терапии, включавшей только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы (карсил, си-либор и др.).
Перед началом терапии у большинства больных отмечались различной степени выраженности астено-ве-гетативные проявления; у всех была гепатоспленомега-лия и цитолитический синдром в виде 3—10-кратного повышения активности аминотрансфераз (АлАт и АсАт), определяемых ежемесячно.
Показаниями к назначению комбинированной терапии были: констатация хронического гепатита В или С, сопровождающегося длительным и стабильным (более года) повышением активности АлАт и АсАт и наличи-
ем маркеров активной репликации вируса (РНК НСУ и ДНК НВУ).
Критериями эффективности терапии были [11]:
1. Биохимические: активность АлАт и АсАт. Исследования выполнялись ежемесячно в ходе лечения в течение 6 мес. после окончания терапии; затем каждые 6 мес. на протяжении 36 мес.
2. Вирусологические: наличие РНК НСУ и ДНК НВУ, определяемые качественным и поуколичествен-ным методами.
Эффективность проводимой терапии оценивали по программе «ЕСПЮНЕР». Различали:
■ Первичную ремиссию — 2 последовательных нормальных значения уровня АлАт в процессе лечения — ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение РНК НСУ или ДНК НВУ.
■ Стабильную ремиссию — нормальная АлАт, невыявление РНК НСУ или ДНК НВУ в сыворотке крови в течение 6 мес. после окончания терапии.
■ Длительную ремиссию — нормальная АлАт, невыявление РНК НСУ или ДНК НВУ в сыворотке крови в течение 24 мес. после окончания терапии.
■ Прекращение ремиссии в ходе лечения («ускользание») — в ходе 6 мес. терапии после нормализации АлАт, ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом 2 недели), повторное появление РНК НСУ или ДНК НВУ в любой точке времени после их исчезновения.
■ Отсутствие ремиссии — любая другая динамика активности АлАт и наличие РНК НСУ или и ДНК НВУ к окончанию терапии.
Результаты и их обсуждение
По окончании монотерапии вифероном первичная полная ремиссия отмечалась у 39%, неполная (биохимическая) — у 17% и отсутствие ремиссии — у 44% больных ХГС соответственно. Стабильная ремиссия выявлена в 21% случаев. При монотерапии виферо-ном у детей с ХГВ (32 больных) первичная ремиссия отмечена у 66%, стабильная — у 35% больных.
После окончания 6-месячного курса виферон + фос-фоглив состояние полной ремиссии отмечалось в 34% случаев, неполной (биохимическая) ремиссии — в 38%, и у 28% больных ХГС ремиссия отсутствовала. Стабильная ремиссия отмечена у 29% больных. При ХГВ первичная полная ремиссия выявлена у 4 из 8 детей (50%), стабильная — у 2 из 5. У детей, получавших виферон с ремантадином, полную первичную ремиссию отмечали в 40% случаев, неполную (биохимическую) — в 30% и отсутствие таковой — у 30% больных ХГС. Стабильная ремиссия зарегистрирована у 33% больных. При ХГВ первичная полная ремиссия выявлена у 3 из 5 больных, стабильная у 1 из 3 больных.
Таким образом, результаты комбинированной терапии ХГС были сопоставимы с монотерапией по результатам достижения первичной полной ремиссии и оказались несколько лучше монотерапии по частоте выявления первичной биохимической ремиссии (38% и 30% против 17%).
14
Детские инфекции 1 • 2003
Однако следует обратить внимание на то, что большинство детей (45), включенных в группу лечения комбинированной терапией, были рефрактерными к монотерапии вифероном.
В контрольной группе на базисной терапии ни у одного больного не отмечалось первичной и стабильной ремиссии за период наблюдения — 12 мес. (неполная биохимическая ремиссия отмечалась только у 5 из 27 детей с ХГВ и у 3 из 12 больных с ХГС).
Побочных эффектов не наблюдалось ни в одном случае, как в группе получающих монотерапию, так и комбинированную.
У большинства больных ХГВ (в 80% случаев) под влиянием терапии (моно- и комбинированной) отмечалось ускорение сероконверсии НВеАд на анти-НВе. Ускорение НВеАд-сероконверсии под влиянием вводимого рекомбинантного интерферона-альфа отмечается и другими педиатрами [12, 13]. Такая же тенденция к ин-гибированию репликации НВ-вируса прослеживается и у взрослых больных, леченных интерфероном-альфа [14].
Мы полагаем, что через совокупное действие активированных иммунологических механизмов и противовирусной активности терапия интерфероном-альфа совместно с фосфогливом и ремантадином позволяет у больных ХГС и ХГВ снизить активность патологического процесса и достичь ремиссии хронического гепатита. Однако, положительный клинический результат от интерферонотерапии (полная и биохимическая ремиссия) наступает не у всех больных — по нашим данным в 56% случаев монотерапии и в 70—72% — комбинированной при ХГС.
Таким образом, результаты лечения вифероном в сочетании с фосфогливом и ремантадином оказались несколько лучше, по сравнению с монотерапией реком-бинантным интерфероном-альфа. Особенно важно подчеркнуть, что у 73% больных ХГ, получавших комбинированное лечение, предшествующая терапия только вифероном была неэффективна.
В литературе обсуждается вопрос о возможности образования противоинтерфероновых антител у больных с хроническим гепатитом, получающих рекомби-нантный интерферон. В частности, Porres J. С. и др. [15] обнаруживали противоинтерфероновые антитела в сыворотке крови больных ХГВ после курсового лечения рекомбинантным интерфероном-альфа в инъекциях. В то же время другие исследователи [16] после аналогичного лечения детей ХГВ антител против интерферона у них не находили. По нашим данным, образования нейтрализующих антител к рекомбинантному интерфе-рону-альфа-2Ь, являющемуся основой виферона, в процессе и после лечения ни в одном случае не наблюдалось.
С учетом вышеизложенного необходимо отметить, что наши данные свидетельствуют о достаточно высокой эффективности рекомбинантного интерферона-альфа 2Ь (виферона) при ХГС и ХГВ у детей; мы также констатируем, что сочетание виферона с ремантадином или фосфогливом способствует повышению частоты первичной ремиссии, что согласуется с данными других авторов в доступной литературе [1—4, 20]. Возможно, для достижения большего процента ремиссии следует увеличить дозу ремантадина (и длительность его приме-
нения), а может быть и дозу рекомбинантного интерферона при ХГС и ХГВ у детей. В отношении ХГВ есть другая альтернатива — в случае неэффективности ин-терферонотерапии успешно назначается комбинация последнего с ламивудином или чередование рекомби-нантного интерферона с ламивудином у взрослых [20] и у детей [21].
Таким образом, в настоящее время доказано, что препараты рекомбинантного интерферона подавляют репликацию гепатотропных вирусов и снижают активность патологического процесса в печени при хронических гепатитах В и С [17—19]. Для увеличения процента ремиссии необходима комбинированная терапия препаратами рекомбинантного интерферона-альфа с другими противовирусными, а также с иммуномодулирую-щими препаратами и гепатопротекторами.
Выводы
1. В лечении хронических вирусных гепатитов В и С рекомбинантные интерфероны зарекомендовали себя позитивно.
2. Комбинированная терапия интерфероном-аль-фа-2Ь в сочетании с фосфогливом и ремантадином увеличивает частоту наступления ремиссии на 15— 20% у больных, резистентных к монотерании рекомбинантным интерфероном-альфа.
3. При проведении комбинированной терапии побочных эффектов не возникает и не отмечено негативного влияния таковой на показатели периферической крови.
4. Дозу рекомбинантного интерферона альфа-2Ь следует рассчитывать по 3 млн. МЕ/м2 поверхности тела.
5. фосфоглив детям до 3 лет следует назначать по 1/2 капсуле, от 3 до 7 лет — по 1 капсуле, старше 7 лет — по 2 капсуле 3 раза в день. Ремантадин детям старше 7 лет можно назначать по 50 мг 3 раза в день с обязательным контролем клинического анализа крови и мочи и снижением суточной дозы препарата через 1 мес. до 100 мг. Лечение проводят в течение 3 и более месяцев.
6. С учетом полученных результатов мы рекомендуем следующий алгоритм терапии хронических гепатитов В и С у детей:
При диагностировании активного хронического вирусного гепатита назначается комбинированное лечение: рекомбинантный интерферон-альфа с фосфогливом или с ремантадином сроком на 3 месяца.
Далее, в случае констатации частичной или полной ремиссии, лечение продолжается до 6 месяцев.
Если после 6-месячного срока эффекта нет, лечение этими препаратами лучше прекратить и перейти на более высокую дозу рекомбинантного интерферона (с парентеральным методом введения) в комбинации с рибавирином (рибамидилом) при ХГС или ламивудином (при ХГВ).
В тех же случаях, когда через 6 месяцев отмечается полная ремиссия, лечение следует продолжать еще в течение 3—6 месяцев для закрепления положительного результата.
Äetckhe инфекции 1 • 2003
15
Если через 6 месяцев получена частичная ремиссия, следует обсудить вопрос о коррекции комбинированной терапии.
Литература:
1. Interferon alfa-2b alone and combination with ribavirin: initial treatment for chronic hepatitis С / MC Hutchison J. G. et al // N. Eng. J. Mcd. — 1998.— 339.— 1485—92.
2. Treatment of chronic hepatitis С with a combination of highdose interferon, ribavirin and amantadine in nonresponders / Kullig U. Et al // Poster abstracts, Falk symposium № 115, Part II of the Basel liver week, 1999, XI Internal. Congr. Of liver diseases, liver cirrhosis and its development. — P. 112.
3. Efficacy of combination therapy of interferon-alfa with ur-sodesoxycholic acid in chronic hepatitis C. A randomized controlled clinical trial / Kiso S. et al // J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32.— № 1. — P. 56—63.
4. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, генатологии, колопроктологии. — 1998. — № 5.— С. 61—67.
5. Учайкин В. ф. Диагностика, лечение и профилактика острых и хронических вирусных гепатитов у детей (пособие для врачей) / В. ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, О. &. Ковалев — M. — 2002. 23 с.
6. Лечение хронических вирусных гепатитов В и С у детей Ви-фероном / В. ф. Учайкин и др. //Педиатрия. — 2001. — № 2. — С. 61—65.
7. Применение отечественного гепатопротектора «фосфо-лив» при острых и хронических заболеваниях печени / Учайкин В. ф. и др. // Ж. эпидем. инфекц. Болезн. — 1999. — № 1. — С. 22—26.
8. Effectivenes of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis С / Abe Y., Ueda Т., Kato Т., Kohli Y. // Nippon Rinsho. — 1994. — 52(7): 1817—22.
9. фосфоглив. Отечественный геатопротектор с противовирусной активностью (пособие для врачей) / В. ф. Учайкин и др. — M., 2002. — 31 с.
10. Richard N. Podell. Licorice Root May Deter Liver Cancers // Article info. Health and Nutrition. — Breakthroughs 09/98.
11. Craxi A.. Almasio P., Schalm S. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С: консенсус европейской группы по изучению гепатита (EUROHEP) по критериям ремиссии / Craxi A.. Almasio P., Schalm S. // Journal of Viral Hepatitis. — 1996. — № 3. — P. 273—276.
12. Интерферонотерапия при хроническом гепатите В и дельта у детей / Нисевич Н. И. и др. // Вестник АМН СССР. — 1991. — № 11. — С. 56—59.
13. Interferon alfa-2b therapy in children with chronic hepatitis B / Sokal E. M. et all. // Gut. — 1993. — V. 34. (2 suppl). — P. 587 — 590.
14. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis e antigen positive chronic hepatitis B. A meta-analysis / Wong D. K. et all. // Am. Intern. Med. — 1993. — V. 119. — № 4. — P. 312—323.
15. Interferon antibodies in patients with chronic HBV infection treated with recombinant interferon /Porres J. C. et all // J. Hepatol. — 1989. — V. 8. — P. 351—357.
16. A controlled trial of recombinant interferon-alpha in Caucasian children with hepatitis / Ruis Moreno M. et al // B-Digestion. — 1990. — V. 45. — P. 26—33.
17. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. — 1998. — № 5. — С. 57—60.
18. Гепатит С у детей, пособие для врачей / В. ф. Учайкин и др. — М., 1999. — 35 с.
19. J.-C. Ryff. Treatment of chronic hepatitis С with interferon: how long should a lasting response last if a lasting response could last. // J. of Vir. H!p. — 1997. — № 4. P. 95—99.
20. Последовательное применение монотерапии ламивудином и интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом В, не ответивших на лечение интерфероном: результаты пилотного исследования /Serfaty L. et al. // Hepatology. — 2001. — Sep. 34(3): 573—7.
21. Строкова Т. В. Ламивудин в терапии хронического гепатита В у детей / Т. В. Строкова, Л. В. Чистова, А. И. Потапов — Сб. тез. VII Конгресса педиатров России. — М., 2002. — С. 296.
Краснуха как причина развития идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпуры у детей
В. Ю. Петров, Т. Г. Плахута, Л. Н. Якунина, Г. И. Сосков
Измайловская детская городская клиническая больница, Российский государственный медицинский университет, нии детской гематологии Минздрава рф, Москва
В последние годы отмечен значительный рост заболеваемости идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), индуцированной вирусом краснухи. Авторы наблюдали 35 детей в возрасте от 1 до 14 лет с ИТП, возникшей на 2—21 день после перенесенной краснухи. Проведено комплексное обследование больных, включавшее исследование клеточного и гуморального иммунитета, специфического иммунитета, исследование тромбоцитоассоциированных антител. Выполнена сравнительная оценка различных методов терапии. Выявлен высокий процент хронизации (56% случаев) среди больных, получавших симптоматическую терапию. Установлена высокая эффективность кортикостероидной терапии (выздоровление в 76,5% случаев) у детей с ИТП, вызванной краснухой. Ключевые слова: краснуха, тромбоцитопеническая пурпура, дети.
Гетероиммунная форма идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у детей является наиболее распространенным вариантом заболевания. При этом среди провоцирующих факторов, в основном рассматриваются различные вирусные инфекции [1, 2]. В последнее время нами замечено увеличение частоты возникновения ИТП у детей после
детских инфекций (краснуха, ветряная оспа, скарлатина и др.). Особенно тревожен значительный рост процента хронизации заболевания при гетероиммунной форме ИТП, тогда как ранее эта форма заболевания считалась прогностически наиболее благоприятной и зачастую требовала только симптоматической терапии.
16
Äetckhe инфекции 1 • 2003
