CC BY
12
Н.О. Перцева
К1ЛЬК1СНА ОЦ1НКА ЕНДОТЕЛ1АЛЬНО1 ДИСФУНКЦП У ХВОРИХ 13 ДОБРОЮ КОМПЕНСАЦИЮ ЦУКРОВОГО Д1АБЕТУ 2-го ТИПУ Й АРТЕР1АЛЬНОЮ Г1ПЕРТЕН31СЮ ПРОТЯГОМ 1 РОКУ Л1КУВАННЯ БЛОКАТОРАМИ РЕЦЕПТОР1В АНГ1ОТЕН3ИНУ II
ДЗ «Дшпропетровська медична академ1я МОЗ Украгни», Дшпропетровськ
ВСТУП
Поеднання цукрового дГабету (ЦД) 2-го типу та артерiальноT ппертензи (АГ) значно збтьшуе ризик розвитку серцево-судинних i ниркових ускладнень [2, 7]. За умов прогнозованого зростання числа хворих даного контингенту пошук оптимальних методiв контролю АГ i сyпyтнiх стаыв видаеться надто актуальним. У сучасних умовах профтактика мiкро- та макросудинних ускладнень у цих хворих полягае в штенсивному контролi багатьох показ-никiв, найважливiшим з яких е функцГя ендотелiю [8-10].
Корекцiя ендотелГальноТ дисфункцГТ багато в чому визначае ефективнкть запобiгання органним ураженням, полтшення серцево-судинного та нир-кового прогнозу. Серед препаратГв, якГ використо-вуються з цiею метою, особливе мкце посiдають ГнгГ6Гтори ангiотензинперетворюючого ферменту та блокатори рецепторiв ангiотензинy II (БРА II), що усувають надмiрнy активнкть ренш-ангютензин-альдостероновоТ системи [6]. У дектькох великих рандомiзованих дослiдженнях доведено клшГчну ефективнiсть БРА II у хворих на ЦД 2-го типу з АГ. Зокрема, у мГжнародному подвшному слтому плацебо-контрольованому дослiдженнi RENAAL показано, що застосування лозартану порГвняно з плацебо викликае зниження протеТнурп на 35%, частоти збiльшення бтьш нГж удвГчГ рГвня сиро-ваткового креатинiнy на 25% i ризику розвитку термшальноТ нирковоТ недостатностi на 28% про-тягом 3,4 року [6].
Отже, сьогодш тривае активний пошук оптимальних способГв корекци ендотелГальноТ дис-функци [4, 5], i вже зараз ТТ ступГнь враховують, доби-раючи адекватну терапГю серцево-судинних захво-рювань. Проте вимагае подальшого уточнення кiлькiсна оцiнка маркерiв функци ендотелiю та Тх динамки протягом тривалого лiкyвання АГ Гз вико-ристанням БРА II у хворих на ЦД 2-го типу.
Мета даного дослщження - визначення дина-мГки змГн ступеня ендотелГальноТ дисфункцГТ у хво-
рих i3 доброю компенсацieю ЦД 2-го типу й АГ у перюд корекци артерiального тиску i3 викорис-танням БРА II протягом 1 року.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Проведено лГкування й обстеження 69 хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенсацГею глкеми з АГ (жшок - 54, чоловiкiв - 15) протягом 1 року. ПацГен-тГв розподiлили на основну групу та групу порГв-няння. Обидвi кл^чы групи були порiвнянними за вком, статтю, iндексом маси тiла, тривалктю АГ i ЦД. В обох групах лГкування АГ проводили i3 засто-суванням тiазидоподiбних дiуретикiв, iнгiбiторiв ангiотензинперетворюючого ферменту, блокаторiв в-адренорецепторГв, антагоыспв кальцiю, що при-значалися iндивiдуалiзовано у необхiдних дозах. До основной' групи увiйшли 37 пацiентiв, у яких до антиппертензивноТ терапГ'' було залучено анта-гонiст рецепторiв ангютензину II лозартан. У контрольнГй груп (28 волонтерiв - практично здо-рових осГ6) вГк та шдекс маси тiла також не вщрГзнялися статистично значуще вГд показникiв у хворих основно''' групи.
КрГм загальноклшГчного обстеження та визначення рГвня глiкованого гемоглобiну (HbAlc), ви-значали вмкт маркерГв ендотелГальноТ дисфункцГ'' (ендотелшу-1, чинника ВГллебранда та тромбо-модулшу), а також рГвень альбумшури. КлЫко-лабораторнГ вимГрювання проводили на початку дослщження, через 3, 6, 9 i 12 мкя^в лГкування вщповщно до рекомендацГй фГрм-виробникГв дГаг-ностичних тест-систем на пщставГ сучасних прин-ципГв лабораторних технологГй [1].
Статистичну обробку результатГв проводили з використанням пакелв лГцензГйних програм Statistica 6.1 i SPSS 13.0. Визначення вГрогщносп розходжень мГж вибГрками проводили з урахуван-ням парного t-критерГю Стьюдента, а також непа-раметричного критерГю ВГлкоксона у разГ вщсут-ност нормального статистичного розподГлу. ДисперсГйний аналГз ортогональних комплексГв
проводили на пщстав1 обчислення Р-критер^ Фи шера з подальшою оцшкою впливу проведено!' терапп за методом Снедекора [3]. Зпдно з процедурою ANOVA проводили посшдовне обчислення допомiжних параметрiв (девiат, ступенiв свободи, дисперсм). Нульову гiпотезу вiдкидaли, якщо емт-рично розрахована величина Р перевищувала вщ-повiднi значення для рiвня значущостi 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Досшдження динамiки клiнiко-лабораторних характеристик показало, що протягом тривалого лкування (впродовж 1 року) середнiй рiвень HbA1c у кровi пацieнтiв iз доброю компенсацieю ЦД 2-го типу й АГ вiрогiдно перевищував показник групи контролю на вах етапах дослiдження, проте в усiх 69 хворих вдавалося забезпечити добру ком-пенса^ю вуглеводного обмiну - на рiвнi, нижчому вiд 7% гшкованого гемоглобiну. Суттево'Т рiзницi мiж досшджуваними клiнiчними групами за рiвнем HbAlc не спостерiгалося (рис. 1).
У хворих обох досшджуваних клiнiчних груп не вщзначено статистично вагомих змш систолiчного та дiастолiчного артерiального тиску (САТ i ДАТ) порiвняно з початковими значеннями та контроль-ними показниками (рис. 2). Через 3 мкяц досшдження в обох групах па^ен^в змiн САТ i ДАТ не спостерiгалося, проте ппотензивний ефект проведено''' терапГ'' iз застосуванням БРА II впродовж 6 мкя^в лiкування дозволив досягти цГльових зна-
чень тиску у 32 iз 37 хворих основно'Т групи, що становило 86,5% i значно перевищувало вихiдний вiдсоток. У груп порiвняння у даний термiн частка па^ен^в iз цiльовими цифрами АТ складала 71,9%, як i на початку досшдження. Через 1 рк спостере-жень у хворих на ЦД iз доброю компенсацiею гшкемп в основнiй клiнiчнiй групi цГльового АТ було досягнуто у 91,9% випад^в, у групi порiвняння - у 84,4%.
Досшдження рiвнiв маркерiв ендотелiальноí дисфункци, значно пiдвищених на початку досшдження у бГльшост хворих в обох клЫчних групах, показало Тх суттеву динамiку протягом тривало'Т терапГТ. Зокрема, через 3 i 6 мiсяцiв терапГТ спо-стерiгалися незначнi коливання концентрацГТ ендо-телiну-1 (рис. 3), проте через 9 мкя^в дослiдження вiдбулося вiрогiдне зниження концентрацГТ озна-ченого чинника у пафенлв основно'Т групи (на 31,3%). Наприкшц спостереження у даних хворих редук^я вмiсту ендотелiну-1 становила 36,3% (р<0,05), у групi порiвняння - 20,7% (р<0,05). Слiд вщзначити, що всi отриманi змiни параметра вщбувались у межах референтного дiапазону, але на всiх етапах спостереження, включаючи кiнцевий, вiрогiдно перевищували середню концентрацiю ендотелiну-1 у контрольнiй групк
Визначення концентрацГТ чинника Вiллебранда у динамщ терапГТ хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенса^ею виявило надзвичайну стмюсть його пщвищеного рiвня протягом тривалого лiкування: в
Рис. 1. Динам'1ка зм'1н р'1вня HbA1c (%) у хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенсацию та АГ: * - вiрогiдна pi3Hiip з показником групи контролю (p<0,05).
Рис. 2. Динам'жа змН САТ /' ДАТ (мм рт. ст.) у хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенса^ею та АГ.
Рис. 3. Динам'!ка зм'!н р'1вня ендотелiну-1 (фмоль/мл) у хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенсацею та АГ: * - вiрогiдна рiзнiця з показником групи контролю (р<0,05).
обох кл^чних групах протягом 9 мкя^в не вщ-бувалося суттевих змш параметра (рис. 4). Лише наприкшц року проведено''' терапГТ iз застосуван-ням БРА II середнш у дашй кл^чнш груп рiвень суттево знизився порiвняно з початковим на 32,2% i у бтьшосп па^етчв був у межах референтного дiапазону.
Динамка рiвня тромбомодулшу (одного з маркерiв ендотелiально'Т дисфункцп) спiвпадала з динамкою концентрацГТ ендотелшу-1. По-перше,
BMicT тромбомодулшу був значно пгдвищеним на початку дослгдження i через 3 мгсяцг лiкування у бiльшостi хворих в обох клгнгчних групах. По-друге, протягом тривало'Т терапГТ впродовж 1 року спо-стерггалася гстотна динамка параметра (рис. 5). Так, у першг 6 мгсяцгв лгкування вгдбувалися незначнг коливання концентрацГТ тромбомодулшу, проте через 9 мгсяцгв дослгдження вгдбулося зниження його концентрацГТ у пацгентгв основно'Т групи на 37,8% (p<0,05) поргвняно з вихгдним ргвнем. Через
Рис. 4. Динамка змН рiвня чинника Вллебранда (од/мл) у хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенсацию та АГ:
* - вiрогiдна рiзнiця з показником групи контролю (р<0,05).
1 рк лкування у даних хворих редук^я вмкту тромбомодулшу склала 48,6% (р<0,05), у грут порiвняння - 33,3% (р<0,05). У бiльшостi пацieнтiв змши параметра вiдбувалися близько верхньо''' межi референтного дiапазону, але на вах етапах спостереження вiрогiдно перевищували середню концентрацiю тромбомодулiну в контрольнiй грут.
Залежнкть суттево''' динамiки ступеня ендо-телiально''' дисфункцГ'' вiд ефективностi тривало'''
антиппертензивно' терап1' п1дтверджено результатами однофакторного дисперсшного аналiзу. У результат аналiзу з'ясувалося, що найбiльший вплив на вар^вання та редукцiю початково пщ-вищеного рiвня ендотелiну-1 справляло лкування iз залученням БРА II (80,7%; р<0,01), хоча стандартна тератя також мала результатом позитивну динамку параметра, але меншою мiрою (66,4%; р<0,05). Аналогiчний за структурою та силою вплив
Рис. 5. Динамка зм'>н рiвня тромбомодул>ну (нг/мл) у хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенсацию та АГ: * - вiрогiдна рiзнiця з показником групи контролю (р<0,05).
спостерггався також для тромбомодулшу (табл. 1). Проведена терапгя продемонструвала дещо мен-ший ефект на варгювання концентрацгй чинника Втлебранда, без вгрогщноТ розбгжностг цього показника в дослщжуваних клштних групах.
Визначення ргвнгв альбумшурп, як у 34,8% випадкгв на початку дослгдження перевищували 20 мг/л, показало Ух суттеву динамку протягом
Таблиця 1
Вплив терапГТ протягом 1 року на вар1ювання клЫко-лабораторних параметр1в у хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенсацкю та АГ за даними дисперсшного анал1зу ANOVA з к1льк1сною оц1нкою за критеркм Снедекора (%
тривало'Т терапГТ. Так, впродовж 6 мгсяцгв терапГТ спостерггалися незначн коливання альбумшурп у хворих, як отримували стандартну терапГю, але у пащентш основно'Т групи ефект лкування в вико-ристанням БРА II приводив до статистично значу-щого зниження параметра: через 3 мкяц - на 23,1%, через 6 мкяцт - на 51,3%, через 9 мкяцт -на 56,4%, наприкшц дослщження - на 64,1%. У хворих групи портняння позитивна динамка ршнш альбумшурп була бтьш стриманою, проте також свщчила про досягнення суттевого нефропротек-торного ефекту (рис. 6).
Загалом у груп портняння не вдалося викли-кати регреаю МАУ у 6 з 32 хворих (18,8%), в основнш клштнш груп - у 5 з 37 пащентш (13,5%). Макро-альбумшурп не було зафксовано в жодного з хворих обох клштних груп.
Параметр Стандартна терашя Терашя з БРА II
HbA1c 26,8 19,3
САТ ДАТ
Ендотелш-1 Чинник Втлебранда Тромбомодулш РГвень альбумшурп'
20.3 8,1
66.4 * 59,0 * 74,3 * 76,0 *
6,7 15,4
80.7 **
64.5 *
87.6 **
81.8 **
Примтка: * - статистична в'рог'1дшсть впливу за pieHR значущост'1 0,05; ** - статистична вipогiднiсть за р'!вня значущостi 0,01.
ВИСНОВКИ
1. Стандартна антиппертензивна терапт у хворих ¡з доброю компенсацию пперглкеми протягом 1 року супроводжуеться зниженням ртня тромбомодулшу (на 67,3%; p<0,05) вщносно початкових значень на тлГ стабтьних кон-центрацш ендотелшу-1 Г чинника Втлебранда та регреаею мкроальбумшурп у 81,2% ви-падкв.
2. Застосування блокаторт рецепторт ангю-тензину II у пащентш з яккним глкемтним контролем обумовлюе ефективну редукцГю ендо-телГально'Т дисфункцп за трьома дослщжува-
Рис. 6. Динам'!ка змш р'1вня альбум'!нурн (мг/л) у хворих на ЦД 2-го типу з доброю компенсацию та АГ: * - вipогiдна piзнiця з показником групи контролю (p<0,05).
ними маркерами починаючи з 6-го мкяця ли кування, забезпечуе регреаю мкроальбумш-урп у 86,5% випадюв.
Л1ТЕРАТУРА
1. Алексеев В.В. Медицинские лабораторные технологии. Руководство по клинической лабораторной диагностике [В 2-х томах] / В.В. Алексеев, А.И. Кар-пищенко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 472 с.
2. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор) / Ю.В. Зимин // Тер. архив. - 1999. - № 10. - С. 15-20.
3. Снедекор Д.У. Статистические методы в применении к исследованиям в сельском хозяйстве и биологии / Д.У. Снедекор; [пер. с англ.]. - М.: Мир, 1961. - 262 с.
4. Biomarkers of diabetes-associated oxidative stress and antioxidant status in young diabetic patients with or without subclinical complications / P. Martin-Gal la n, A. Carrascosa, M. Gussinye, C. Dominguez // Free Rad. Biol. Med. - 2003. - Vol. 34, № 12. - P. 1563-1574.
5. Ceriello A. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients / A. Ceriello, K. Esposito, L. Piconi [et al.] // Diabetes. -2008. - Vol. 13. - P. 1349-1354.
6. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy / B.M. Brenner, M.E. Cooper, D. De Zeeuw [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 861-869.
7. Epstein M. Diabetes and hypertension: the bad companions / M. Epstein // J. Hypertension. - 1997. -Vol. 15, Suppl. 2. - P. 55-62.
8. Lusher T.F. Biology of the endothelium / T.F. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 10, Suppl. 11. -P. 3-10.
9. Torimoto K. Relationship between fluctuations in glucose levels measured by continuous glucose monitoring and vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus / K. Torimoto, Y. Okada, H. Mori, Y. Tanaka // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. -Vol. 13. - P. 18-24.
10. Xu J. Molecular insights and therapeutic targets for diabetic endothelial dysfunction / J. Xu, M.N. Zou // Circulation. - 2009. - Vol. 13. - P. 1266-1286.
РЕЗЮМЕ
Количественная оценка эндотелиальной дисфункции у больных с хорошей компенсацией сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией в течение 1 года лечения блокаторами рецепторов ангиотензина II Н.О. Перцева
Целью данного исследования было определение динамики изменений степени эндотелиальной дисфункции у больных с хорошей компенсацией
Дата надходження до редакци 03.09.2014 р.
сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией при коррекции артериального давления с использованием антагонистов рецепторов ангиотензина II в течение 1 года. Стандартная антигипер-тензивная терапия у больных с хорошей компенсацией гипергликемии в течение 1 года сопровождалась снижением уровня тромбомодулина (на 67,3%; p<0,05) относительно начальных значений на фоне стабильных концентраций эндотелина-1 и фактора Виллебранда и регрессией микроальбуминурии в 81,2% случаев. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II у пациентов с качественным гликемическим контролем обусловливало эффективную редукцию эндотелиальной дисфункции по трем исследуемым маркерам начиная с 6-го месяца лечения, обеспечивало регрессию микроальбуминурии в 86,5% случаев.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, хорошая компенсация, артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, блокаторы рецепторов ангиотензина II.
SUMMARY Quantitative evaluation of endothelial dysfunction in patients with a good compensation of type 2 diabetes mellitus and hypertension during 1 year of treatment with angiotensin II receptor antagonists N. Pertseva
The purpose of this study was to determine the dynamics of changes in the degree of endothelial dysfunction in patients with good compensation of type 2 diabetes mellitus and hypertension in the correction of blood pressure with involvement of angiotensin II receptor antagonists for 1 year. The standard antihypertensive therapy in patients with good compensation for 1 year is accompanied by a reduction of thrombomodulin (by 67.3%; p <0.05) with reverence to the preliminary values for the background of stable concentrations of endothelin-1 and von Willebrand factor and regression of microalbuminuria in 81.2% patients. The apply of angiotensin II receptor antagonists in patients with good glycemic control determines the effective reduction of endothelial dysfunction in the three studied markers ranging from the 6th month of treatment, provides regression of microalbuminuria in 86.5% patients.
Key words: diabetes mellitus type 2, good compensation, arterial hypertension, endothelial dysfunction, angiotensin II receptor antagonists.
