CC BY
48
Клинико-иммунологические особенности аллергических бронхолегочных заболеваний у детей с грибковой сенсибилизацией
Ю.Л. Мизерницкий, Т.А. Миненкова, С.Э. Цыпленкова, Е.В. Сорокина, Е.А. Ружицкая, Т.С. Окунева, В.С. Котов
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Clinical and immunological features of allergic bronchopulmonary diseases in children with fungal sensitization
Yu.L. Mizernitsky, T.A. Minenkova, S.E. Tsyplenkova, E.V. Sorokina, E.A. Ruzhitskaya, T.S. Okuneva, V.S. Kotov
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Клиническое течение, тяжесть заболевания, эффективность лечения аллергических бронхолегочных болезней в значительной мере обусловливаются характером лежащих в их основе специфических иммунных реакций. Тяжелым течением и частыми осложнениями характеризуются аллергические заболевания, ассоциированные с сенсибилизацией к грибковым аллергенам. Их особенностью является возможность развития у одного и того же больного специфических иммунных реакций, опосредованных антителами IgE и IgG классов. Приведены результаты клинико-функционального и иммунологического обследования 105 детей с аллергическими бронхолегочными заболеваниями (79 — с бронхиальной астмой и 26 — с гиперчувствительным пневмонитом). Проанализированы клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы и гиперчувствительного пневмонита у детей с IgE/IgG- и IgG-опосредованными типами иммунного ответа на грибковые аллергены.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, гиперчувствительный пневмонит, IgE/IgG- и IgG-опосредованные типы иммунного ответа, грибковые антигены.
The clinical course and severity of allergic bronchopulmonary diseases and the efficiency of their treatment are largely determined by the nature of their underlying specific immune reactions. The allergic diseases associated with sensitization to fungal allergens show a severe course and frequent complications. Their feature is that the same patient may develop specific immune responses mediated by antibodies of the IgE and IgG classes. The paper gives the results of clinicofunctional and immunological examinations in 105 children with allergic bronchopulmonary diseases (79 with asthma and 26 with hypersensitivity pneumonitis). The clinical and immunological features of asthma and hypersensitivity pneumonitis are analyzed in children with the IgE/IgG- and IgG-mediated types of an immune response to fungal allergens.
Key words: children; asthma; hypersensitivity pneumonitis; IgE/IgG- and IgG-mediated types of an immune response; fungal allergens.
В последние десятилетия уровень аллергических заболеваний в развитых странах постоянно возрастает [1]. Причины этого до конца не ясны. Однако, безусловно, значительный вклад в рост заболеваемости аллергической респираторной патологией вносит грибковая сенсибилизация. Установлена четкая зависимость развития аллергических заболеваний от степени обсемененности воздуха грибами и их спорами
© Коллектив авторов, 2012
Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 1:90-96
Адрес для корреспонденции: Мизерницкий Юрий Леонидович — д.м.н., проф., рук. отделения хронических воспалительных и аллергических болезней легких Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Миненкова Татьяна Александровна — к.м.н., ст.н.с. того же отделения Цыпленкова Светлана Эвальдовна — к.м.н., в.н.с. того же отделения Сорокина Елена Викторовна — к.м.н., врач того же отделения Котов Владимир Сергеевич — к.м.н., врач того же отделения Ружицкая Елена Аполосовна — к.м.н., в.н.с. научно-исследовательской лаборатории общей патологии того же института Окунева Татьяна Сергеевна — ст.н.с. той же лаборатории 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
[1—7]. Поэтому чрезвычайно актуально исследование специфических иммунных реакций на антигены плесневых и дрожжеподобных грибов.
Благодаря огромному разнообразию и исключительной способности к выживанию в разных климатических условиях грибы распространены повсеместно [5—10]. Их также широко используют в производстве — в пищевой промышленности (при хлебопечении, изготовлении напитков, кондитерских изделий, виноделии, сыроварении), в качестве кормовых добавок в животноводстве и птицеводстве. Обильный рост плесени наблюдается при неправильном хранении кормов и несвоевременной переработке сельскохозяйственных отходов, мусора, при неудовлетворительной вентиляции жилых и рабочих помещений. Контаминация грибами также может быть связана с широким применением антибиотиков [5, 7, 9]. Многие из грибов, чаще прочих Aspergillus, Alternaría, Candida, Cladosporium, Penicillium, Fusarium, являются факторами, вызывающими в детском возрасте тяже-
лые аллергические заболевания [11—14].
Аллергические бронхолегочные заболевания у детей, ассоциированные с грибковой сенсибилизацией, характеризуются тяжестью, упорным течением, высокой частотой осложнений и недостаточной эффективностью общепринятых схем лечения. Многообразие клинических форм, характер течения и исход заболеваний во многом определяются особенностями иммунного ответа. У больных с аллергией на один и тот же антиген могут развиваться различные типы иммунных реакций, ассоциированные с IgE- и IgG-антителами. Этим, вероятно, обусловливаются различный характер поражения органов и тканей, особенности течения и прогноз заболевания, что диктует необходимость определения лежащих в основе типов иммунопатологических реакций для обоснования дифференцированного лечения [15—17].
Цель исследования — определение клинико-им-мунологических особенностей аллергических заболеваний легких у детей с сенсибилизацией к грибковым антигенам в зависимости от ведущего механизма иммунных реакций, ассоциированного с IgE- и IgG-ан-тителами.
характеристика детей и методы исследования
Проведено комплексное клинико-инструмен-тальное и иммунологическое обследование 105 детей в возрасте от 3 до 18 лет, в том числе 79 — с бронхиальной астмой, 26 — с гиперчувствительным пнев-монитом. У всех детей определяли наличие специфических IgE- и IgG-антител к антигенам грибов (Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, Candida albicans, Penicillium notatum) в сыворотке крови высокочувствительным автоматизированным методом ImmunoCap.
Специфические IgG-антитела к тем или иным видам грибов были выявлены у всех обследованных детей. Специфические ^Е-антитела обнаружены лишь у части из них, составивших 1-ю группу детей, обозначенную как больные с IgE/IgG-ассоцииро-ванным вариантом иммунного ответа (34 ребенка с бронхиальной астмой и 9 детей с гиперчувствительным пневмонитом). Больные, у которых специфические ^Е-антитела выявить не удалось, составили 2-ю группу, обозначенную соответственно как больные с IgG-ассоциированным вариантом иммунного ответа (45 детей — с бронхиальной астмой и 17 — с гиперчувствительным пневмонитом).
Рентгенологическое обследование (с участием М. В. Костюченко) включало рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки на аппарате «CD-РА Компакт диагност» (PHILIPS, Германия).
Исследование функции внешнего дыхания прово-
дили методом спирометрии (комплекс MasterScreen; VIASYS Healthcare, Германия), измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе — с помощью хемилюминесцентного газоанализатора 280i (Sievers, США).
Концентрацию общего IgE в сыворотке крови у всех детей определяли методом иммуноферментно-го анализа.
Статистическая обработка полученных данных выполнялась на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ Microsoft Excel (2007), «Биостат», Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США) с использованием параметрических и непараметрических критериев. Различия считали значимыми при р<0,05.
результаты
Согласно анамнестическим данным, у всех детей имела место грибковая сенсибилизация, что стало показанием к определению специфических IgE- и IgG-антител к антигенам грибов A. fumigatus, A. alternata, C. herbarum, C. albicans, P. notatum в сыворотке крови методом ImmunoCAP.
Специфические IgE-антитела к грибковым аллергенам были выявлены у 43 (41%) из 105 больных, в том числе у 34 детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести и 9 детей с гиперчувствительным пневмонитом. Специфические IgE-ан-титела к A. fumigatus были обнаружены у 16 (14%) больных, к A. alternata — у 24 (21%), к C. herbarum — у 20 (17%), к C. albicans — у 21 (18%), к P. notatum — у 14 (12%) детей. Средние концентрации противогрибковых IgE-антител к антигенам различных видов грибов представлены в табл. 1.
Наибольшая концентрация противогрибковых IgE-антител отмечена при сенсибилизации аллергенами A.alternata и C.herbarum, наименьшая — аллергенами C.albicans и P.notatum. Уровень IgE-антител к A.alternata был достоверно выше, чем к антигенам C.albicans (р<0,05) и P.notatum (р<0,01). Следовательно, именно при сенсибилизации к антигенам C.herbarum и A.alternata развивается наиболее выраженный ^Е-специфический иммунный ответ. В то же время P.notatum и C.albicans, несмотря на значительное количество детей с ^Е-ассоциированным типом иммунных реакций, вызывают наиболее низкую продукцию специфических ^Е-антител.
У подавляющего большинства (у 79,4%) обследованных больных в сыворотке крови, помимо противогрибковых, присутствовали IgE-антитела к другим группам аллергенов. В спектре сенсибилизации наиболее частыми были сочетания эпидермальных, пыльцевых и грибковых (у 40,4% детей) и бытовых, эпидермальных, пыльцевых и грибковых (у 39%) аллергенов. Важно подчеркнуть, что уровень общего IgE у детей
Таблица 1. Средние концентрации специфических ^Е-антител к различным грибковым аллергенам в сыворотке крови удетей с аллергическими бронхолегочными заболеваниями, обусловленными грибковой сенсибилизацией, М±т (тт—тах)
№ Вид гриба Концентрация специфических антител, кЕ/л
1 Afumigatus 1,12±0,50 (0,36-52,1)
2 A.alternata 3,66±1,25 (0,45-97,5)
р2_4<0,05; р2-5<0,01
3 С.кегЬагит 1,59±0,69 (0,41-70,1)
4 С.аШсат 0,83±0,28 (0,37-24,8)
^_2<0,05
5 Р.поШит 0,64±0,25 (0,38-24,8) _Л,<0,01_
с наличием IgE-антител к грибковым антигенам был высоким — 620,0±96,0 (62—1910) МЕ/мл, причем у 8 больных этот показатель превышал 1000 МЕ/мл. При проведении корреляционного анализа суммарной концентрации специфических противогрибковых ^Е-антител и общего ^Е у детей была выявлена прямая корреляционная зависимость (г=0,36; р<0,05). Эти данные указывают на существенный вклад ^Е-опосредованной гиперчувствительности к грибковым аллергенам в поливалентную ^Е-зависимую сенсибилизацию.
Наличие IgG-антител к грибковым антигенам установлено у всех обследованных больных, включая и тех, у кого определялись противогрибковые ^Е-антитела. Специфические IgG-антитела к A.fumigatus выявлены у 89 (84,8%) больных, к А.аНегпа1а — у 62 (59,1%), С.кегЬагит — у 85 (80,9%), С.аЫеат — у 102 (97,1%), Р.погаШт — у 59 (56,2%) детей.
Средние концентрации противогрибковых IgG-антител к антигенам различных видов грибов представлены в табл. 2. Наибольшая концентрация специфических IgG-антител выявлена при сенсибилизации детей аллергенами С.а1Ыеат, С.кегЬагит и A.fumigatus, наименьшая — аллергенами А.акета1а и P.notatum. Определены выраженные различия концентраций специфических IgG-антител к грибам разных видов.
Таким образом, приведенные данные подтверждают наличие при грибковой сенсибилизации у детей с аллергическими бронхолегочными заболеваниями двух типов специфического противогрибкового иммунного ответа — IgE/IgG- и IgG-ассоциированного.
Известно, что иммуноглобулины разных классов обусловливают различные типы иммунопатологических реакций, что может сопровождаться различными клиническими особенностями течения заболевания и его осложнений. Мы проанализировали клинико-иммунологические особенности различных вариантов аллергических бронхолегочных заболеваний, ассоциированных преимущественно со специфическим IgE/IgG- или IgG-иммунным ответом у детей, сенсибилизированных к грибам родов Cladosporium, Alternaria, Candida, Pénicillium, Aspergillus.
Распределение детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы в зависимости от типа иммунных реакций было неоднозначным. Из 34 больных с IgE/IgG-ассоциированным типом иммунного ответа у 2 (5,9%) пациентов бронхиальная астма была легкой, у 12 (35,3%) — среднетяжелой, у 20 (58,8%) — тяжелой. Из 45 детей с IgG-типом легкая бронхиальная астма была диагностирована у 6 (13,3%), сред-нетяжелая — у 13 (28,9%) и тяжелая — у 26 (57,8%) больных.
Существенных различий анамнестических дан-
Таблица 2. Средние концентрации специфических IgG-антител к различным грибковым аллергенам в сыворотке крови у детей с аллергическими бронхолегочными заболеваниями, обусловленными грибковой сенсибилизацией, М±т (тт—тах)
№ Вид гриба Концентрация специфических антител, мг/л
1 Afumigatus 14,8±1,8 (2,0-120)
p1-2<0,001; p1-4<0,01; p1-5<0,001
2 Aalternata 3,06± 0,50 (2,01-49,6)
p2-1<0,001; p2-3<0,001; p2-4<0,001; p2-5<0,05
3 C.herbarum 15,8±2,11 (2,1-167)
p3-2<0,001; p3-4<0,05; p3-5<0,001
4 C.albicans 22,5±1,65 (3,5-90,1)
P4_1<0,01; P4-2<0,001; p„<0,05; p„<0,05
5 P.notatum 5,36±0,64 (2,03-38,2) _p5-1<0,001; p5-2<0,05; p5-3<0,001; p5-4<0,05
ных у детей с бронхиальной астмой при IgE/IgG-и IgG-ассоциированных типах противогрибкового иммунного ответа не выявлено, хотя средняя частота сопутствующих аллергических заболеваний, частота наследственной отягощенности и средний возраст детей при IgE/IgG-ассоциированном типе иммунных реакций были больше, чем при IgG-типе.
Достоверных различий частоты приступов удушья и средней длительности периодов ремиссии у детей с легкой бронхиальной астмой при различных типах иммунного ответа не отмечено. Частота приступов удушья (в год) у детей с тяжелой и среднетяжелой бронхиальной астмой при IgE/IgG-ассоциирован-ном типе иммунного ответа составила 136,7±19,5 и 20,4±3,7, при IgG-типе — 169,8±21,2 и 28,5±2,6 соответственно (р>0,05).
При рентгенологическом обследовании больных бронхиальной астмой признаки обструктивного синдрома были выявлены у 22 (64,7%) из 34 детей с IgE/IgG-ассоциированным типом иммунного ответа. У 6 (17,6%) пациентов отмечались изменения интерстициального рисунка. При IgG-ассоциирован-ном типе признаки обструктивного синдрома имели место у 28 (62,2%) больных, изменения интерстициального рисунка — у 14 (31,1%), признаки фиброза легких — у 3 (6,7%) детей, что достоверно чаще, чем при IgE-ассоциированном типе (р<0,05 и р<0,001 соответственно).
Достоверного различия параметров, отражающих функцию внешнего дыхания, выявить не удалось ввиду широкого диапазона показателей, хотя средние значения всех параметров у детей с IgG-ассо-циированным типом имели отчётливую тенденцию к более низким значениям, чем при IgE/IgG-типе. При бронхиальной астме у детей со специфическими IgE-антителами к грибковым антигенам средний уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе был выше (33,7±5,5 ррЬ), чем при IgG-ассоциированном типе иммунного ответа (26,7±5,5 ррЬ; р>0,05) и достоверно выше, чем в норме (р<0,05) [18].
При сопоставлении показателей гуморального иммунитета выявлено, что концентрация общего IgE в сыворотке периферической крови при бронхиальной астме у детей с наличием специфических противогрибковых IgE-антител была значительно выше, чем при IgG-типе иммунного ответа (637,9±86,9 и 251,2±43,6 МЕ/мл соответственно; р<0,01).
Лечение больных бронхиальной астмой проводили в соответствии с рекомендациями Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008) [4]. Показано, что количество детей (57,8%) с IgG-ассоци-ированным типом противогрибкового иммунного ответа, получавших высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, было достоверно выше, чем при IgE/IgG-типе (29,4%; р<0,05), что подтвер-
ждает большую степень тяжести течения болезни у них.
Аналогичным образом были проанализированы результаты обследования больных с гиперчувствительным пневмонитом. У подавляющего большинства — у 17 (65,4%) из 26 обследованных — был выявлен IgG-ассоциированный тип сенсибилизации к грибковым аллергенам.
По данным анамнеза, у больных с гиперчувствительным пневмонитом продолжительность заболевания при IgE/IgG-ассоциированном типе иммунного ответа составила 4,2±0,8 года, при IgG-ассоцииро-ванном типе — 5,4±0,9 года. Возраст дебюта заболевания при IgE/IgG-ассоциированном типе иммунного ответа составил в среднем 8,5±3,4 года и достоверно превышал таковой у больных с IgG-ассоциирован-ным типом — 4,2±0,8 года (р<0,05). Таким образом заболевание у большинства детей с наличием только противогрибковых IgG-антител манифестировало в более раннем возрасте.
У всех пациентов с гиперчувствительным пнев-монитом имела место хроническая форма заболевания. У 6 из 9 больных с наличием специфических противогрибковых ^Е-антител в сыворотке крови течение заболевания было непрерывнорецидивирую-щим. Жалобы на непродуктивный кашель и одышку при минимальной физической нагрузке предъявляли 5 детей, у 3 больных одышка сохранялась в состоянии покоя. Типичные крепитирующие хрипы в легких различной локализации и интенсивности выслушивались у 7 пациентов.
При IgG-ассоциированном типе противогрибкового иммунного ответа преобладало непрерывноре-цидивирующее течение заболевания — у 14 (82,4%) из 17 больных. Одышка при минимальной физической нагрузке и малопродуктивный кашель отмечались у 8 детей; одышка, сохранявшаяся в состоянии покоя, — у 6; типичные крепитирующие хрипы в легких разной локализации и интенсивности — у 8.
При рентгенологическом обследовании больных с гиперчувствительным пневмонитом и наличием противогрибковых ^Е-антител усиление интерстициального рисунка отмечено у 2 (22,2%), нечеткость легочного рисунка по типу «матового стекла» — у 2 (22,2%), признаки обструктивного синдрома — у 1 (11,1%), признаки пневмосклероза — у 4 (44,4%) детей. У больных с IgG-ассоциированным типом противогрибкового иммунного ответа признаки обструктивного синдрома при рентгенологическом обследовании выявлены у 3 17,7%) из 21 ребенка, усиление интерстициального рисунка — у 4 (23,5%), нечеткость легочного рисунка по типу «матового стекла» — у 4 (23,5%), пневмоскле-роз — у 6 (35,3%). У всех детей рентгенологические изменения были подтверждены данными компьютерной томографии.
Достоверного различия параметров, отражаю-
щих функцию внешнего дыхания, выявить не удалось ввиду широкого диапазона показателей в обеих группах. Следует, однако, отметить, что группа детей с IgG-ассоциированным типом грибковой сенсибилизации в большей степени была представлена пациентами до 6 лет, у которых проведение функционального обследования не представлялось возможным по возрасту.
При гиперчувствительном пневмоните у детей со специфическими IgE-антителами к грибковым аллергенам уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (30,6±11,2 ррЬ) был достоверно выше, чем при IgG-ассоциированном типе (6,6±1,4 ррЬ; р<0,05) и выше, чем в норме (р<0,05) [18].
Также как при бронхиальной астме, у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом уровень общего IgE в сыворотке крови (609,7±156,9 МЕ/мл) был достоверно выше при IgE/IgG-, чем при IgG-опос-редованном иммунном ответе (59,1±26,1 МЕ/мл; р<0,01) на грибковые аллергены.
Все дети с гиперчувствительным пневмонитом получали ингаляционные глюкокортикостероиды в средних и высоких дозах, в том числе комбинированные препараты (17 пациентов). При этом больным с IgG-ассоциированным типом иммунного ответа достоверно чаще требовалось назначение высоких доз препаратов (в 88,2% случаев), чем при IgE/IgG -типе (в 55,6%; р<0,05). Следует отметить, что 4 детям по тяжести состояния потребовалось назначение глюкокортикостероидов внутрь; у этих детей имел место IgG-тип иммунного ответа (р<0,001).
обсуждение
В результате проведенного нами анализа клини-ко-иммунологических особенностей у детей, страдающих бронхиальной астмой и гиперчувствительным пневмонитом, было подтверждено наличие двух различных типов противогрибкового иммунного ответа: с наличием специфических IgE/IgG-антител и только специфических IgG-антител к конкретным видам грибов. Показано, что при грибковой сенсибилизации у большей части детей с бронхиальной астмой (у 45 из 79 больных) и гиперчувствительным пневмо-нитом (у 17 из 26 больных) выявляется IgG-ассоци-ированный тип специфического иммунного ответа на грибковые антигены.
Определены особенности вариантов иммунного ответа, индуцируемого различными видами грибов. Так, при сенсибилизации к C.herbarum и A.alternata наиболее выражен IgE-опосредованный иммунный ответ. В то же время, несмотря на значительное количество детей с IgE-ассоциированным типом иммунных реакций на антигены P.notatum и C.albicans, активность синтеза этих антител невысока. Полученные результаты подтверждаются данными лите-
ратуры. Так, O. Denis и соавт. (2007) и M. T. Hedayati и соавт. (2009) установили, что именно грибы родов Alternaria и Cladosporium вызывают преимущественно специфический IgE-ассоциированный иммунный ответ [10, 19], а N. Venisse и соавт. (2008) показали, что грибы рода Candida вызывают низкую продукцию IgE-антител [20]. Наличие специфических IgE-анти-тел патогенетически доказывает «реагиновый» тип аллергических реакций у конкретного ребенка [5, 8, 9, 11, 21], а выявленная прямая корреляционная зависимость суммарной концентрации специфических противогрибковых IgE-антител и общего IgE свидетельствует о непосредственном вкладе грибковых аллергенов в поливалентную IgE-сенсибилизацию.
Установлено, что наибольшая концентрация специфических IgG-антител отмечается при сенсибилизации детей к аллергенам C.albicans, C.herbarum и A.fumigatus [9, 22], наименьшая — к аллергенам A.alternata и P.notatum [7, 23]. Таким образом, полученные результаты позволяют утверждать, что варианты иммунного ответа, индуцируемого каждым из исследованных видов грибов, характеризуются рядом особенностей: P.notatum чаще всего индуцирует низкий уровень IgE- и IgG-антител, частота выявления сенсибилизации к нему минимальна [23]; A.alternata чаще прочих вызывает IgE-ассоциированный иммунный ответ с высокой концентрацией IgE-анти-тел [10, 23]; A.fumigatus и C.herbarum характеризуются возможностью развития как IgG-, так и IgE-ассоци-ированного иммунного ответа [22]; C.albicans чаще других индуцирует IgG-ассоциированные иммунные реакции и с максимальной частотой участвует в грибковой полисенсибилизации [9, 22, 23].
Мы убедились в том, что клинические особенности аллергических заболеваний легких у детей с грибковой сенсибилизацией определяются преобладающим типом иммунного ответа на причинно-значимый аллерген. Так, преимущественно IgE-ас-социированный иммунный ответ чаще развивается при контактах чужеродных антигенов с иммуноком-петентными клетками, локализующимися в слизистой оболочке органов дыхания [2, 5, 11, 23, 24]. Установлено, что взаимодействие между грибковым антигеном и антителами (в основном цитофильны-ми IgE), находящимися в слизистой оболочке дыхательных путей, приводит к выделению гистамина, брадикинина, лейкотриенов, эозинофильного хемо-таксического фактора и других биологически активных веществ [5, 13, 19, 24]. Это обусловливает эози-нофильную инфильтрацию, развитие бронхоспазма, увеличение проницаемости слизистой оболочки бронхов и поступление во внутреннюю среду организма большего количества антигенов грибов.
Адсорбированные антигены грибов, реагируя со специфическими IgG-антителами, вызывают образование микропреципитатов и активацию систе-
мы комплемента. В последние годы подтверждено, что повреждение тканей легких при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе и экзогенном аллергическом альвеолите осуществляется вследствие образования иммунных комплексов, активации T-клеток и макрофагов [2, 13, 25]. Клинически это проявляется воспалением не только в бронхах, но и в перибронхи-альной ткани, результирующим в фиброз [26].
Изменения рентгенологической картины в виде усиления интерстициального рисунка и признаков фиброза легких в целом не типичны для бронхиальной астмы [27] и достоверно чаще выявлялись при IgG-ассоциированном типе противогрибкового иммунного ответа, чем при IgE/IgG-типе. Этот факт объясняется повреждающим действием, которое могут оказывать на легочную ткань IgG-содержащие иммунные комплексы при реализации иммунопатологических реакций (III типа по Gell и Coombs) [1—3, 9, 27]. В то же время типичные интерстициальные изменения [5, 8, 13, 23], выявленные при рентгенологическом обследовании у детей с гиперчувствительным пневмонитом, обнаруживались у подавляющего большинства больных даже независимо от типа противогрибкового иммунного ответа.
Известно, что определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе повышает диагностическую значимость традиционных методов оценки функции внешнего дыхания [4, 18]. Нами был проведен анализ этого показателя в зависимости от типа иммунного ответа к грибковым антигенам. Выявленное повышение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с IgE-ассоциированным типом противогрибкового иммунного ответа и при бронхиальной астме, и при гиперчувствительном пневмоните, по данным литературы, характерно для IgE-обусловленной аллергической патологии дыхательных путей. С этим согласуется тот факт, что при гиперчувствительном
пневмоните у детей с наличием IgE-антител уровень оксида азота превышает соответствующее значение у больных с IgG-ассоциированным типом иммунного ответа [18]. Ранее была показана зависимость уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с аллергической бронхолегочной патологией от выраженности атопии и тяжести течения заболевания [18]. Наши данные полностью согласуются с этими положениями.
Установленный факт, что содержание общего IgE в сыворотке крови у детей с аллергическими заболеваниями выше при IgE-ассоциированном типе противогрибкового ответа, чем при IgG-типе, с нашей точки зрения, можно считать прямым доказательством существенного вклада грибковой сенсибилизации в патогенез аллергических заболеваний легких [1, 2, 5, 28, 29].
Клинический анализ показал, что при бронхиальной астме и гиперчувствительном пневмоните дети с IgG-ассоциированным типом противогрибкового иммунного ответа чаще нуждаются в назначении высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов, чем больные с IgE-типом. Назначение системных глюкокортикостероидов при гиперчувствительном пневмоните требовалось только детям с IgG-ассо-циированным типом противогрибкового иммунного ответа, что полностью согласуется с мнением о ведущей патогенетической роли иммунокомплексных иммунопатологических реакций (III типа по Gell и Coombs) при этом заболевании [4, 11, 29—33].
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили нам продемонстрировать определенную взаимосвязь клинико-функциональных особенностей бронхиальной астмы и гиперчувствительного пневмонита у детей с грибковой сенсибилизацией с вариантами специфического иммунного ответа на причинно-значимые грибковые антигены.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аак О.В. Аллергены грибов. Особенности микогенной сенсибилизации. Пробл мед микол 2005; 7: 2: 12—16.
2. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Под ред. Р. Паттерсон, Л. Грэммер, П. Глинбергер. М: ГЭОТАР Медицина 2000; 733.
3. Антонов В.Б. Микогенные пневмоаллергозы у детей современных городов. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М 2009; 9: 44—54.
4. Бронхиальная астма у детей: стратегия лечения и профилактика. Национальная программа (третье издание). М 2008; 108.
5. Бурместер Г., Пецутто А. Наглядная иммунология. М: Бином 2007; 320.
6. Геппе Н.А., Субботина О.А., Пушкина СЛ. и др. Факторы риска и частота грибковой сенсибилизации к аспергил-лам у детей и подростков. Педиатрия 2007; 4: 139—140.
7. Желтикова Т.М. К вопросу о допустимом уровне микро-мицетов в воздухе помещений. Пробл мед микол 2009; 11: 2: 41—44.
8. Титова Н.Д., Новиков Д.К. Типы аллергических реакций к плесневым грибам при бронхиальной астме у детей. Астма 2009; 10: 1: 16—18.
9. Chhabra S.K, Sahay S., Ramaraju K.Allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating childhood asthma. Indian J Pediat 2009; 76: 3: 331—332.
10. Denis O, van den Brule S, Heymans J. et al. Chronic intranasal administration of mould spores or extracts to unsensitized
mice leads to lung allergic inflammation, hyper-reactivity and remodelling. Immunology 2007; 22: 2: 268—278.
11. Van Hoeyveld E., Dupont L., Bossuyt X. Quantification of IgG antibodies to Aspergillus fumigatus and pigeon antigens by ImmunoCAP technology: an alternative to the precipitation technique? Clin Chem 2006; 52: 9: 1785—1793.
12. Котов В.С. Особенности диагностики и дифференциальной диагностики бронхолегочного аспергиллеза у детей. Трудный пациент 2007; Спецвыпуск: 20—24.
13. Новиков П.Д., Сергеева Е.Л., Новикова Н.Д., Караулов А.В. Грибковая аллергия. Иммунопатол аллергол инфектол 2004; 1: 37—42.
14. Земсков А.М., Земсков В.М., Козлов В.А. и др. Нелимфоид-ные механизмы иммунопатологии. М 2007; 450.
15. Agarwal R., Agarwal A.N., Gupta D. et al. Case report: A rare cause of miliary nodules — allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 8: 936—944.
16. O'Driscoll B.R., Powell G, Chew F. et al. Comparison of skin prick tests with specific serum immunoglobulin E in the diagnosis of fungal sensitization in patients with severe asthma. Clin Exp Allergy 2009; 39: 11: 1677—1683.
17. Blandin S., David G. Aspergillosis for the pulmonologist. Rev Pneumol Clin 2008; 64: 4: 202—210.
18. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе как биологический маркер аллергического воспаления дыхательных путей у детей. Пульмонология 2007; 4: 69—78.
19. Hedayati M.T., Arabzadehmoghadam A., Hajheydari Z. Specific IgE against Alternaria alternata in atopic dermatitis and asthma patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009; 13: 3: 187—191.
20. Venisse N., Gregoire N., Marliat M. et al. Mechanism-based Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models of In Vitro Fungistatic and Fungicidal Effects against Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 3: 937—943.
21. Aimanianda V, Bayry J., Bozza S. et al. Surface hydrophobin prevents immune recognition of airborne fungal spores. Nature 2009; 460: 7259: 1117—1121.
22. Bavbek S., Erkekol F.O., Ceter T. et al. Sensitization to Alternaria and Cladosporium in patients with respiratory
allergy and outdoor counts of mold spores in Ankara atmosphere, Turkey. J Asthma 2006; 43: 6: 421—426.
23. Hafen G.M., Hartl D., Regamey N. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: the hunt for a diagnostic serological marker in cystic fibrosis patients. Expert Rev Mol Diagn 2009; 9: 2: 157—164.
24. Porter P., Susarla S.C., Polikepahad S. et al. Link between allergic asthma and airway mucosal infection suggested by proteinase-secreting household fungi. Mucosal Immunol 2009; 2: 6: 504—517.
25. Hara A., Nagase H, Hayashi H. et al. Case of allergic bronchopulmonary aspergillosis complicated with lung abscess which developed into a bronchopleural fistula. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2009; 47: 5: 432—437.
26. Zeng Q.Y., Westermark S.O., Rasmuson-Lestander A. et al. Detection and quantification of Cladosporium in aerosols by real-time PCR. J Environ Monit 2006; 8: 1: 153—160.
27. Chiba S, Okada S., Suzuki Y. et al. Cladosporium species-related hypersensitivity pneumonitis in household environments. Intern Med 2009; 48: 5: 363—367.
28. Watts J.C, Chandler F.W. The pathology of pulmonary disorders due to Aspergillus spp. Arch Pathol Lab Med 2008; 132: 11: 1713—1714.
29. Shankar J., Singh B.P., Gaur S.N. et al. Engineered Alt a 13 fragment of Alternaria alternata abrogated IgE binding without affecting T-cell stimulation. J Clin Immunol 2009; 29: 1: 63—70.
30. de ValkH.A., Klaassen C.H., Yntema J.B. et al. Molecular typing and colonization patterns of Aspergillus fumigatus in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2009; 8: 2: 110—114.
31. Schwienbacher M, Israel L, Heesemann J. et al. Asp f6, an Aspergillus allergen specifically recognized by IgE from patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis, is differentially expressed during germination. Allergy 2005; 60: 11: 1430—1435.
32. Zmeili O.S., Soubani A.O. Pulmonary aspergillosis: a clinical update. QJM 2007; 100: 6: 317—334.
33. Shah A., Kala J., Sahay S. et al. Frequency of familial occurrence in 164 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101: 4: 363—369.
Поступила 07.02.11
