Научная статья на тему 'Клинические особенности аллергического бронхолегочного аспергиллеза у детей'

Клинические особенности аллергического бронхолегочного аспергиллеза у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
4900
208
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Земский врач
Область наук
Ключевые слова
аллергический бронхолёгочный аспергиллёз / бронхиальная астма / дети / asthma / allergic bronchopulmonary aspergillosis / children

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Миненкова Т. А., Котов В. С., Мизерницкий Ю. Л., Ружицкая Е. А., Окунева Т. С.

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз представляетс собой заболевание, вызванное неадекватным ответом иммунной системы на грибы рода Aspergillus. Заболевание наиболее часто наблюдается у пациентов с бронхиальной астмой. В статье содержится обзор литературы по данному заболеванию, а также результаты собственных исследований авторов в детском стационаре.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a condition characterised by an exaggerated response of the immune system to the fungus Aspergillus. It occurs most often in patients with asthma. The article includes a reference review on this disease as well as authors results of ABPA survey in children hospital.

Текст научной работы на тему «Клинические особенности аллергического бронхолегочного аспергиллеза у детей»

КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ

—------ —

Клинические особенности аллергического бронхолёгочного аспергиллёза у детей

Т.А. Миненкова, В.С. Котов, Ю.Л. Мизерницкий, Е.А. Ружицкая, Т.С. Окунева

ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз представляетс собой заболевание, вызванное неадекватным ответом иммунной системы на грибы рода Aspergillus. Заболевание наиболее часто наблюдается у пациентов с бронхиальной астмой. В статье содержится обзор литературы по данному заболеванию, а также результаты собственных исследований авторов в детском стационаре.

Ключевые слова: аллергический бронхолёгочный аспергиллёз, бронхиальная астма, дети

Проблема аллергических заболеваний органов дыхания, ассоциированных с гиперчувствительностью к грибковым аллергенам, ввиду их нарастающей распространённости, нередкой ассоциации с тяжёлым течением и недостаточной эффективностью лечения, является весьма актуальной для педиатрии [1-3, 5, 6, 10, 13, 19, 24].

Среди аллергических заболеваний лёгких, обусловленных сенсибилизацией к грибам, особый интерес представляют аллергические бронхолёгочные микозы. Эти заболевания связаны с гиперчувствительностью организма к антигенам плесневых и дрожжеподобных грибов (Aspergillus, Alternaria, Candida и др.), вегетирующих в бронхах, но не инфильтрирующих лёгочную ткань, в отличие от инвазивных форм микозов, при которых споры грибов проникают через слизистую оболочку в перибронхиальную ткань [1, 3, 7, 15]. Наиболее часто развитие заболевания связано с сенсибилизирующим действием широко распространённых грибов Aspergillus [3, 8, 18, 20, 22, 23]. В таких случаях речь идёт об аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе.

Факторами, способствующими развитию грибковой сенсибилизации у детей, являются неблагоприятные условия проживания: сырость, плесень в жилых помещениях, близость свалок, загрязнённых грибами отходов производства. Обострение аллергических заболеваний, обусловленных сенсибилизацией к грибковым аллергенам, отмечается, главным образом, в дождливые месяцы и чаще развивается в сельской местности - это связано с увеличением в воздухе количества спор грибов в этот период. При этом максимальная концентрация спор наблюдается с июня по октябрь [9, 11, 17, 25].

Гиперчувствительность к антигенам грибов рода Aspergillus проявляется следующей триадой патоморфологических признаков: 1) эозинофильной инфильтрацией; 2) обтурацией сегментарных брон-

хов густым слизистым секретом; 3) неказеозным гра-нулематозом стенки бронхов и перибронхиальной ткани. Помимо этого, у больных с длительным течением заболевания выявляется эктазия бронхов, наполненных слизью и гифами гриба [2, 13, 21, 25].

По своим клиническим и патогенетическим признакам аллергический бронхолёгочный аспергил-лёз выделен в отдельную нозологическую форму (МКБ-10 - В 44). Его особенностью является сочетание инвазивного поражения грибами бронхов среднего калибра с аллергическим ответом одновременно по I и III типу, что клинически проявляется прогрессирующей бронхиальной обструкцией [3, 10, 19]. Таким образом, аллергический бронхолёгочный аспергиллёз как бы сочетает в себе внешние клинические проявления бронхиальной астмы и экзогенного аллергического альвеолита [2, 3, 19, 24].

Обычно при традиционном лечении в течение аллергического бронхолёгочного аспергиллёза выделяют несколько стадий:

• I - бронхиальная астма с высокой эозинофилией;

• II - ремиссия, вызванная применением глюкокортикостероидов;

• III - обострение с образованием летучих инфильтратов в лёгких;

•IV - формирование постоянных инфильтратов и прогрессирование пролиферативных процессов в лёгких;

• V - развитие пневмофиброза с цилиндрическими бронхоэктазами, хроническая лёгочно-сердечная недостаточность [1, 2, 21, 24, 26].

Вопросам диагностики заболеваний, ассоциированных с грибковой сенсибилизацией, в последнее время уделяется пристальное внимание. Основу, безусловно, составляет тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр, инструментальные рентгенологические и функциональные методы

—-------- —

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011 5

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011

исследования лёгких. Особое внимание и первостепенное значение в диагностике по-прежнему уделяется иммунологическим исследованиям. Они, дополняя клинико-рентгенологические и функциональные данные, имеют важное диагностическое значение и позволяют решить вопрос о характере заболевания.

В классических работах Greenberger Р.А. и Patterson R. (1977, 1986) были выделены «большие» и «малые» признаки аллергического бронхолёгочного ас-пергиллёза [13]. К «большим» признакам авторы относили бронхоспастический синдром, эозинофилию крови, транзиторные лёгочные инфильтраты, центральные бронхоэктазы, увеличение уровня общего IgE, обнаружение преципитирующих антител к Aspergillus, наличие специфических IgE- и IgG-антител, кожную гиперчувствительность немедленного типа к антигенам аспергилл. К «малым» признакам -обнаружение мицелия аспергилл в мокроте, отхож-дение с мокротой пробок и слепков бронхов, позднюю кожную реакцию с антигеном аспергилл. В настоящее время критерии диагноза аллергического бронхолёгочного аспергиллёза можно представить следующим образом [1, 13, 16, 21]:

1) бронхиальная обструкция эпизодическая или постоянная;

2) эозинофилия периферической крови;

3) эозинофилия мокроты и бронхоальвеолярного лаважа;

4) положительные серологические пробы с аспер-гиллёзным антигеном;

5) положительные кожные пробы с антигеном

Aspergillus;

6) летучие или постоянные инфильтраты в лёгких (рентгенологически);

7) центральные бронхоэктазы;

8) резко повышенный уровень общего IgE в крови;

9) наличие специфических IgE- и/или IgG-антител к аспергиллам;

10)культурально выделенный и идентифицированный возбудитель (аспергилл).

В разные периоды аллергического бронхолёгочного аспергиллёза перечисленные признаки обнаруживаются с неодинаковой частотой. Наиболее постоянными и самыми ранними из них являются первые четыре признака. Остальные критерии лишь подтверждают диагноз [9, 14, 18, 21, 23]. Но если иммунологические пробы могут быть проведены в ранние сроки диагностики, то такие клинические признаки, как летучие инфильтраты в лёгких и тем более бронхоэктазы, обнаруживаются лишь в поздних периодах болезни [8, 15, 20]. Выделение возбудителя важно в качестве этиологического подтверждения диагноза, но решающего значения собственно в диагностике аллергического бронхолёгочного ас-пергиллёза не имеет [1, 13, 23, 26].

Результаты собственных исследований

В отечественной педиатрической литературе аллергический бронхолёгочный аспергиллёз у детей впервые был описан Кагановым С.Ю., Нестеренко В.Н., Котовым В.С. в 1994 г. [3]. В клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии находились под наблюдением 30 детей с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом в возрасте от 2 до 15 лет. Большая часть наблюдавшихся детей (16 из 30 больных) были в возрасте 9-15 лет.

Анализ анамнестических данных позволил выявить наследственную отягощённость аллергическими заболеваниями у 15 больных. Ближайшие родственники девяти пациентов страдали бронхиальной астмой, троих - поллинозом, ещё у троих детей -лекарственной аллергией.

Неблагоприятные жилищно-бытовые условия, которые способствовали развитию сенсибилизации к грибковым антигенам, выявлены у всех. Вблизи предприятий химической и текстильной промышленности, пивоваренного завода, мясокомбината, хлебозавода, животноводческих и птицеводческих ферм проживали девять пациентов. В помещениях с повышенной влажностью, в том числе на первом этаже с сырым подвалом, проживали восемь больных, в деревянных или саманных домах с печным отоплением - четыре ребёнка. Постоянно содержали в хозяйстве домашних животных (коров, свиней) и домашнюю птицу (кур, гусей, уток) у троих пациентов. Трое городских детей проводили летние месяцы в деревне. У шести детей в доме содержали кошек, собак, морских свинок и/или декоративных птиц и рыбок.

Клиническая картина аллергического бронхолёгочного аспергиллёза характеризовалась рецидивирующим течением. У всех больных отмечались приступы затруднённого дыхания, которые часто повторялись, протекали тяжело, у 23 больных они купировались бронхолитическими препаратами, у семи -только кортикостероидными средствами. Помимо приступов бронхиальной астмы у больных отмечался влажный кашель, сопровождавшийся отхождени-ем слизисто-гнойной мокроты. Характер и количество мокроты значительно варьировали. Приступы кашля наблюдались не только при обострении, но и в периоде ремиссии, были характерной жалобой и обязательным клиническим признаком заболевания.

Периодически у всех наблюдавшихся больных с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом отмечались кратковременные повышения температуры тела до 39-40 °С, ухудшение общего состояния, слабость, вялость, потеря аппетита, увеличение фи-зикальных изменений в лёгких. При поступлении в отделение клинические проявления дыхательной недостаточности (одышка как правило смешанного характера в покое или при небольшой физической нагрузке) наблюдалась у 15 из 30 детей. У двоих больных и в периоды, свободные от приступов бронхи-

-Q-

-о-

КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ

альной астмы, отмечалась одышка в покое до 40 дыханий в минуту. Состояние этих детей было тяжёлым, отмечалось резкое похудание, цианоз, акроциа-ноз. У шести пациентов отмечались деформации грудной клетки. Изменения формы ногтевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» наблюдались у четырёх детей, снижение массы тела - у 11. Обострение заболевания сопровождалось усилением кашля, нарастанием явлений дыхательной недостаточности, в лёгких при этом выслушивались рассеянные сухие и разнокалиберные влажные, крепити-рующие хрипы, в том числе и мельчайшие («целлофановые»), которые могли иметь как локализованный, так и диффузный характер. У 28 из 30 детей физикальные изменения в лёгких (рассеянные сухие и влажные, в том числе крепитирующие, хрипы) сохранялись в период клинической ремиссии.

На рентгенограмме грудной клетки у детей с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом выявлялся широкий диапазон изменений от усиления сосудистого и интерстициального компонента до признаков лёгочного фиброза. У 24 из 30 больных определялись мелкоочаговые или диссеминированные милиарные тени. Инфильтративные тени, охватывающие несколько сегментов, выявлялись у 12 больных, у четырёх из которых они имели быстрое разрешение, а у восьми эти симптомы сохранялись в течение трёх-четырёх недель - даже на фоне кортикостероидной терапии. Проявления обструктивного синдрома наблюдались у 26 детей.

Признаки пневмофиброза выявлены при рентгенологическом обследовании у 20 больных, при этом лёгочный фиброз у 16 детей имел локализованный характер, а у остальных - диффузный. Пневмоскле-ротические изменения проявлялись грубой деформацией лёгочного рисунка, уменьшением объёма лёгочных полей. Восьми больным аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом было проведено бронхографическое обследование, в результате которого у шести из них выявлена деформация бронхов, а у двоих - проксимальные бронхоэктазы - патогномонич-ный признак этого заболевания. Есть предположение, что бронхоэктазы при аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе возникают за счёт осаждения на стенке бронха комплекса аспергиллёзного антигена и антител к нему, что приводит к воспалению и деструкции бронхиальной стенки [13, 21].

При исследовании функции внешнего дыхания сочетание обструктивных и рестриктивных изменений лёгочной функции отмечено у 18 больных, признаки обструктивных нарушений (уменьшение пиковой скорости выдоха, ОФВ1 до 60-70 %) наблюдались у 12 детей.

Эозинофилия в периферической крови при аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе у детей достигала высоких показателей (8-22 %) и была устойчивой. Эозинофилы у 18 из 30 детей были обнару-

жены и в мокроте. Плесневые грибы в мокроте были найдены у шести больных, а дрожжеподобные -у одного больного из 30 обследованных.

Для большей части больных (25 детей) было характерно высокое содержание общего ^Е, у шести пациентов уровень его превышал 1000 МЕ/мл. Для уточнения характера сенсибилизации у наблюдавшихся больных проводили определение специфических ^Е-антител к различным группам аллергенов. Необходимо подчеркнуть, что сочетание грибковой сенсибилизации с бытовой, пыльцевой и/или эпидермальной было выявлено у 25 из 30 больных. Сенсибилизация только к грибковым аллергенам отмечена лишь у пяти детей. Специфические ^Е-антитела к грибам выявлены у 22, преципитирующие - у 12, а у 9 детей определялись специфические IgG-антитела к антигенам грибов в сыворотке крови методом !тшипоСАР.

При внутрикожном тестировании чаще всего выявлялась гиперчувствительность к грибам рода Лзрвг-gillus, причём отмечались реакции как немедленного, так и замедленного и полузамедленного типа.

Содержание иммунных комплексов в сыворотке крови у большинства больных было повышено, что может указывать на участие в патогенезе заболевания III типа аллергических реакций.

Таким образом, результаты клинических наблюдений позволяют отметить, что аллергический бронхолёгочный аспергиллёз развивается при наличии сенсибилизации к грибковым аллергенам, которая обычно сочетается с гиперчувствительностью к другим группам аллергенов. Для этого заболевания характерно наличие аллергического воспаления, вызывающего продуктивную реакцию соединительной ткани, приводящую к пневмосклерозу и иногда - к развитию проксимальных бронхоэктазов. При аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе имеет место сочетание клинических проявлений бронхиальной астмы и экзогенного аллергического альвеолита. Обобщая результаты наших наблюдений, следует подчеркнуть, что для аллергического бронхолёгочного аспергиллё-за (микоза) характерно наличие симптомокомплекса, включающего следующие проявления:

• проживание больных в экологически неблагоприятных условиях, способствующих постоянному контакту с грибковыми аллергенами;

• наличие в семьях больных отягощённой аллергическими заболеваниями наследственности;

• затяжное, рецидивирующее течение заболеваний с частыми обострениями;

• периодическое возникновение рецидивирующих инфильтратов в лёгких;

• развитие проксимальных бронхоэктазов;

• наличие положительных кожных реакций на аллергены плесневых грибов;

• повышенный уровень общего ^Е в сыворотке крови, выявление специфических ^Е и IgG-антител к грибам, что свидетельствует об участии

—-------- —

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011 7

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011

в патогенезе заболевания аллергических реакций I и III типов (по Gell и Coombs);

• выраженная эозинофилия в периферической крови и мокроте;

• наличие плесневых грибов в мокроте.

Лечение аллергического бронхолёгочного аспер-гиллёза представляет значительные трудности. После подтверждения аллергической природы заболевания, вызванной сенсибилизацией к грибковым аллергенам, прежде всего необходимо устранить контакты с причинно-значимыми аллергенами. Медикаментозное лечение детей с аллергическим бронхолёгочным ас-пергиллёзом с применением мембраностабилизирующих (интал, задитен, ксидифон) и бронхолитических препаратов часто оказывается неэффективным, и возникает необходимость включения в комплексное лечение глюкокортикостероидов, назначение которых приводит к прекращению приступов удушья, исчезновению лёгочных инфильтратов и предупреждению рецидивов. Кроме этого, несмотря на неинвазивный характер поражения, в комплексной терапии аллергического бронхолёгочного аспергиллёза в ряде случаев усиленно используют противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, вориконазол и каспо-фунгин) [4, 12, 14, 20, 24].

Литература

1. Аллергические болезни. Диагностика и лечение / под ред. Паттерсон Р и соавт. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.

2. Антонов В.Б., Котов В.С., Мизерницкий Ю.Л. Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз / Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М., 2006.

3. Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Котов В.С. и соавт. Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз у детей // Педиатрия. 1994. №2. С. 4-7.

4. Климко Н.Н., Колбин А.С. Перспективы использования новых системных противогрибковых препаратов в педиатрии // Проблемы медицинской микологии. 2005. № 7. С. 3-11.

5. Котов В.С. Грибковая сенсибилизация у детей при хронических аллергических заболеваниях лёгких и критерии их диагностики / Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2002.

6. Миненкова Т.А. Клинико-иммунологические особенности аллергических заболеваний лёгких у детей с грибковой сенсибилизацией и обоснование их антимикотической терапии / Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2010.

7. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами / Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. Спб., 1998.

8. Agarwal R., Aggarwal A.N., Gupta D. et al. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis // Int J Tuberc Lung Dis, 2009; 13 (8): 936-944.

9. Amin R., Dupuis A., Aaron S.D. et al. The effect of chronic infection with Aspergillus fumigatus on lung function and hospitalization in patients with cystic fibrosis // Chest, 2010; 137 (1): 171-176.

10. Blandin S., David G. Aspergillosis for the pulmonologist // Rev Pneumol Clin, 2008; 64 (4): 202-210.

11. Chotirmall S.H., Branagan P, Gunaratnam C. et al. Aspergillus/allergic bronchopulmonary aspergillosis in an Irish cystic fibrosis population: a diagnosti-cally challenging entity // Respir Care, 2008; 53 (8): 1035-1041.

12. Glackin L., Leen G., Elnazlr B. et al. Voriconazole In the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis // Ir Med J, 2009; 102 (1): 29.

13. Greenberger PA., Patterson R. The diagnosis of potencial fatal asthma // N. Engl. Reg. Allergy Proc, 1988; 9: 147.

14. Lewis R.E., Chamilos G., Prince R.A. et al. Prolonged therapeutic response to voriconazole in a case of allergic bronchopulmonary aspergillosis // Arch Bronconeumol, 2007; 43 (1): 49-51.

15. Meza Britez R.L., del Rio Navarro B.E., Ochoa Lopez G. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. A report of a case and literature review // Rev Alerg Mex, 2008; 55 (3): 112-116.

16. Osoreda H., Kobayashi H., Kanoh S. et al. Analysis of endobronchial aspergillosis in patients without obvious systemic predisposing factors // Nihon Kokyu-ki Gakkai Zasshi, 2009; 47 (8): 669-674.

17. Pasqualotto A.C., Powell G., Niven R. et al. The effects of antifungal therapy on severe asthma with fungal sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis // Respirology, 2009; 14 (8): 1121-1127.

18. Rapaka R.R., Kolls J.K. Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: current understanding and future directions // Med Mycol, 2009; 47 (1): 1-7.

19. Riscili B.P, Wood K.L. Noninvasive pulmonary Aspergillus infections // Clin Chest Med, 2009; 30 (2): 315-335.

20. Santos A., Loureiro G., Faria E. et al. Itraconazole, an effective adjunctive treatment for allergic bronchopulmonary aspergillosis // J Investig Allergol Clin Immunol, 2009; 19 (5): 404-408.

21. Shah A., Kala J., Sahay S. et al. Frequency of familial occurrence in 164 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis // Ann Allergy Asthma Immunol, 2008; 101 (4): 363-369.

22. Sindhwani G., Rawat J. Unusual occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in a family // J Indian Med Assoc, 2007; 105 (3): 138-139.

23. Thia L.P Balfour L.M. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis // Paediatr Respir Rev, 2009; 19 (1): 37-42.

24. Thompson G.R., Lewis J.S. Pharmacology and clinical use of voriconazole // Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2010; 6 (1): 83-94.

25. Van der Ent C.K., Hoekstra H., Rijkers G.T. Successful treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis with recombinant anti-IgE antibody // Thorax, 2007; 62 (3): 276-277.

26. Van Hoeyveld E., Dupont L., Bossuyt X. Quantification of IgG antibodies to Aspergillus fumigatus and pigeon antigens by ImmunoCAP technology: an alternative to the precipitation technique? // Clin Chem, 2006; 52 (9): 1785-1793.

Clinical features of allergic bronchopulmonary aspergillosis in children

T.A. Minenkova, V.S. Kotov, Yu.L. Mizernitsky, E.A. Ruzhit-skaya, T.S. Okuneva

Moscow SRI for Pediatrics and Pediatric Surgery TaLdomskaya st. 2, Moscow, 125412

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a condition characterised by an exaggerated response of the immune system to the fungus Aspergillus. It occurs most often in patients with asthma. The article includes a reference review on this disease as well as authors' results of ABPA survey in children hospital.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Keywords: asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, children

-Q-

-Q-

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.