CC BY
210
КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ
—------ —
Клинические особенности аллергического бронхолёгочного аспергиллёза у детей
Т.А. Миненкова, В.С. Котов, Ю.Л. Мизерницкий, Е.А. Ружицкая, Т.С. Окунева
ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2
Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз представляетс собой заболевание, вызванное неадекватным ответом иммунной системы на грибы рода Aspergillus. Заболевание наиболее часто наблюдается у пациентов с бронхиальной астмой. В статье содержится обзор литературы по данному заболеванию, а также результаты собственных исследований авторов в детском стационаре.
Ключевые слова: аллергический бронхолёгочный аспергиллёз, бронхиальная астма, дети
Проблема аллергических заболеваний органов дыхания, ассоциированных с гиперчувствительностью к грибковым аллергенам, ввиду их нарастающей распространённости, нередкой ассоциации с тяжёлым течением и недостаточной эффективностью лечения, является весьма актуальной для педиатрии [1-3, 5, 6, 10, 13, 19, 24].
Среди аллергических заболеваний лёгких, обусловленных сенсибилизацией к грибам, особый интерес представляют аллергические бронхолёгочные микозы. Эти заболевания связаны с гиперчувствительностью организма к антигенам плесневых и дрожжеподобных грибов (Aspergillus, Alternaria, Candida и др.), вегетирующих в бронхах, но не инфильтрирующих лёгочную ткань, в отличие от инвазивных форм микозов, при которых споры грибов проникают через слизистую оболочку в перибронхиальную ткань [1, 3, 7, 15]. Наиболее часто развитие заболевания связано с сенсибилизирующим действием широко распространённых грибов Aspergillus [3, 8, 18, 20, 22, 23]. В таких случаях речь идёт об аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе.
Факторами, способствующими развитию грибковой сенсибилизации у детей, являются неблагоприятные условия проживания: сырость, плесень в жилых помещениях, близость свалок, загрязнённых грибами отходов производства. Обострение аллергических заболеваний, обусловленных сенсибилизацией к грибковым аллергенам, отмечается, главным образом, в дождливые месяцы и чаще развивается в сельской местности - это связано с увеличением в воздухе количества спор грибов в этот период. При этом максимальная концентрация спор наблюдается с июня по октябрь [9, 11, 17, 25].
Гиперчувствительность к антигенам грибов рода Aspergillus проявляется следующей триадой патоморфологических признаков: 1) эозинофильной инфильтрацией; 2) обтурацией сегментарных брон-
хов густым слизистым секретом; 3) неказеозным гра-нулематозом стенки бронхов и перибронхиальной ткани. Помимо этого, у больных с длительным течением заболевания выявляется эктазия бронхов, наполненных слизью и гифами гриба [2, 13, 21, 25].
По своим клиническим и патогенетическим признакам аллергический бронхолёгочный аспергил-лёз выделен в отдельную нозологическую форму (МКБ-10 - В 44). Его особенностью является сочетание инвазивного поражения грибами бронхов среднего калибра с аллергическим ответом одновременно по I и III типу, что клинически проявляется прогрессирующей бронхиальной обструкцией [3, 10, 19]. Таким образом, аллергический бронхолёгочный аспергиллёз как бы сочетает в себе внешние клинические проявления бронхиальной астмы и экзогенного аллергического альвеолита [2, 3, 19, 24].
Обычно при традиционном лечении в течение аллергического бронхолёгочного аспергиллёза выделяют несколько стадий:
• I - бронхиальная астма с высокой эозинофилией;
• II - ремиссия, вызванная применением глюкокортикостероидов;
• III - обострение с образованием летучих инфильтратов в лёгких;
•IV - формирование постоянных инфильтратов и прогрессирование пролиферативных процессов в лёгких;
• V - развитие пневмофиброза с цилиндрическими бронхоэктазами, хроническая лёгочно-сердечная недостаточность [1, 2, 21, 24, 26].
Вопросам диагностики заболеваний, ассоциированных с грибковой сенсибилизацией, в последнее время уделяется пристальное внимание. Основу, безусловно, составляет тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр, инструментальные рентгенологические и функциональные методы
—-------- —
журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011 5
журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011
исследования лёгких. Особое внимание и первостепенное значение в диагностике по-прежнему уделяется иммунологическим исследованиям. Они, дополняя клинико-рентгенологические и функциональные данные, имеют важное диагностическое значение и позволяют решить вопрос о характере заболевания.
В классических работах Greenberger Р.А. и Patterson R. (1977, 1986) были выделены «большие» и «малые» признаки аллергического бронхолёгочного ас-пергиллёза [13]. К «большим» признакам авторы относили бронхоспастический синдром, эозинофилию крови, транзиторные лёгочные инфильтраты, центральные бронхоэктазы, увеличение уровня общего IgE, обнаружение преципитирующих антител к Aspergillus, наличие специфических IgE- и IgG-антител, кожную гиперчувствительность немедленного типа к антигенам аспергилл. К «малым» признакам -обнаружение мицелия аспергилл в мокроте, отхож-дение с мокротой пробок и слепков бронхов, позднюю кожную реакцию с антигеном аспергилл. В настоящее время критерии диагноза аллергического бронхолёгочного аспергиллёза можно представить следующим образом [1, 13, 16, 21]:
1) бронхиальная обструкция эпизодическая или постоянная;
2) эозинофилия периферической крови;
3) эозинофилия мокроты и бронхоальвеолярного лаважа;
4) положительные серологические пробы с аспер-гиллёзным антигеном;
5) положительные кожные пробы с антигеном
Aspergillus;
6) летучие или постоянные инфильтраты в лёгких (рентгенологически);
7) центральные бронхоэктазы;
8) резко повышенный уровень общего IgE в крови;
9) наличие специфических IgE- и/или IgG-антител к аспергиллам;
10)культурально выделенный и идентифицированный возбудитель (аспергилл).
В разные периоды аллергического бронхолёгочного аспергиллёза перечисленные признаки обнаруживаются с неодинаковой частотой. Наиболее постоянными и самыми ранними из них являются первые четыре признака. Остальные критерии лишь подтверждают диагноз [9, 14, 18, 21, 23]. Но если иммунологические пробы могут быть проведены в ранние сроки диагностики, то такие клинические признаки, как летучие инфильтраты в лёгких и тем более бронхоэктазы, обнаруживаются лишь в поздних периодах болезни [8, 15, 20]. Выделение возбудителя важно в качестве этиологического подтверждения диагноза, но решающего значения собственно в диагностике аллергического бронхолёгочного ас-пергиллёза не имеет [1, 13, 23, 26].
Результаты собственных исследований
В отечественной педиатрической литературе аллергический бронхолёгочный аспергиллёз у детей впервые был описан Кагановым С.Ю., Нестеренко В.Н., Котовым В.С. в 1994 г. [3]. В клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии находились под наблюдением 30 детей с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом в возрасте от 2 до 15 лет. Большая часть наблюдавшихся детей (16 из 30 больных) были в возрасте 9-15 лет.
Анализ анамнестических данных позволил выявить наследственную отягощённость аллергическими заболеваниями у 15 больных. Ближайшие родственники девяти пациентов страдали бронхиальной астмой, троих - поллинозом, ещё у троих детей -лекарственной аллергией.
Неблагоприятные жилищно-бытовые условия, которые способствовали развитию сенсибилизации к грибковым антигенам, выявлены у всех. Вблизи предприятий химической и текстильной промышленности, пивоваренного завода, мясокомбината, хлебозавода, животноводческих и птицеводческих ферм проживали девять пациентов. В помещениях с повышенной влажностью, в том числе на первом этаже с сырым подвалом, проживали восемь больных, в деревянных или саманных домах с печным отоплением - четыре ребёнка. Постоянно содержали в хозяйстве домашних животных (коров, свиней) и домашнюю птицу (кур, гусей, уток) у троих пациентов. Трое городских детей проводили летние месяцы в деревне. У шести детей в доме содержали кошек, собак, морских свинок и/или декоративных птиц и рыбок.
Клиническая картина аллергического бронхолёгочного аспергиллёза характеризовалась рецидивирующим течением. У всех больных отмечались приступы затруднённого дыхания, которые часто повторялись, протекали тяжело, у 23 больных они купировались бронхолитическими препаратами, у семи -только кортикостероидными средствами. Помимо приступов бронхиальной астмы у больных отмечался влажный кашель, сопровождавшийся отхождени-ем слизисто-гнойной мокроты. Характер и количество мокроты значительно варьировали. Приступы кашля наблюдались не только при обострении, но и в периоде ремиссии, были характерной жалобой и обязательным клиническим признаком заболевания.
Периодически у всех наблюдавшихся больных с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом отмечались кратковременные повышения температуры тела до 39-40 °С, ухудшение общего состояния, слабость, вялость, потеря аппетита, увеличение фи-зикальных изменений в лёгких. При поступлении в отделение клинические проявления дыхательной недостаточности (одышка как правило смешанного характера в покое или при небольшой физической нагрузке) наблюдалась у 15 из 30 детей. У двоих больных и в периоды, свободные от приступов бронхи-
-Q-
-о-
КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ
альной астмы, отмечалась одышка в покое до 40 дыханий в минуту. Состояние этих детей было тяжёлым, отмечалось резкое похудание, цианоз, акроциа-ноз. У шести пациентов отмечались деформации грудной клетки. Изменения формы ногтевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» наблюдались у четырёх детей, снижение массы тела - у 11. Обострение заболевания сопровождалось усилением кашля, нарастанием явлений дыхательной недостаточности, в лёгких при этом выслушивались рассеянные сухие и разнокалиберные влажные, крепити-рующие хрипы, в том числе и мельчайшие («целлофановые»), которые могли иметь как локализованный, так и диффузный характер. У 28 из 30 детей физикальные изменения в лёгких (рассеянные сухие и влажные, в том числе крепитирующие, хрипы) сохранялись в период клинической ремиссии.
На рентгенограмме грудной клетки у детей с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом выявлялся широкий диапазон изменений от усиления сосудистого и интерстициального компонента до признаков лёгочного фиброза. У 24 из 30 больных определялись мелкоочаговые или диссеминированные милиарные тени. Инфильтративные тени, охватывающие несколько сегментов, выявлялись у 12 больных, у четырёх из которых они имели быстрое разрешение, а у восьми эти симптомы сохранялись в течение трёх-четырёх недель - даже на фоне кортикостероидной терапии. Проявления обструктивного синдрома наблюдались у 26 детей.
Признаки пневмофиброза выявлены при рентгенологическом обследовании у 20 больных, при этом лёгочный фиброз у 16 детей имел локализованный характер, а у остальных - диффузный. Пневмоскле-ротические изменения проявлялись грубой деформацией лёгочного рисунка, уменьшением объёма лёгочных полей. Восьми больным аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом было проведено бронхографическое обследование, в результате которого у шести из них выявлена деформация бронхов, а у двоих - проксимальные бронхоэктазы - патогномонич-ный признак этого заболевания. Есть предположение, что бронхоэктазы при аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе возникают за счёт осаждения на стенке бронха комплекса аспергиллёзного антигена и антител к нему, что приводит к воспалению и деструкции бронхиальной стенки [13, 21].
При исследовании функции внешнего дыхания сочетание обструктивных и рестриктивных изменений лёгочной функции отмечено у 18 больных, признаки обструктивных нарушений (уменьшение пиковой скорости выдоха, ОФВ1 до 60-70 %) наблюдались у 12 детей.
Эозинофилия в периферической крови при аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе у детей достигала высоких показателей (8-22 %) и была устойчивой. Эозинофилы у 18 из 30 детей были обнару-
жены и в мокроте. Плесневые грибы в мокроте были найдены у шести больных, а дрожжеподобные -у одного больного из 30 обследованных.
Для большей части больных (25 детей) было характерно высокое содержание общего ^Е, у шести пациентов уровень его превышал 1000 МЕ/мл. Для уточнения характера сенсибилизации у наблюдавшихся больных проводили определение специфических ^Е-антител к различным группам аллергенов. Необходимо подчеркнуть, что сочетание грибковой сенсибилизации с бытовой, пыльцевой и/или эпидермальной было выявлено у 25 из 30 больных. Сенсибилизация только к грибковым аллергенам отмечена лишь у пяти детей. Специфические ^Е-антитела к грибам выявлены у 22, преципитирующие - у 12, а у 9 детей определялись специфические IgG-антитела к антигенам грибов в сыворотке крови методом !тшипоСАР.
При внутрикожном тестировании чаще всего выявлялась гиперчувствительность к грибам рода Лзрвг-gillus, причём отмечались реакции как немедленного, так и замедленного и полузамедленного типа.
Содержание иммунных комплексов в сыворотке крови у большинства больных было повышено, что может указывать на участие в патогенезе заболевания III типа аллергических реакций.
Таким образом, результаты клинических наблюдений позволяют отметить, что аллергический бронхолёгочный аспергиллёз развивается при наличии сенсибилизации к грибковым аллергенам, которая обычно сочетается с гиперчувствительностью к другим группам аллергенов. Для этого заболевания характерно наличие аллергического воспаления, вызывающего продуктивную реакцию соединительной ткани, приводящую к пневмосклерозу и иногда - к развитию проксимальных бронхоэктазов. При аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе имеет место сочетание клинических проявлений бронхиальной астмы и экзогенного аллергического альвеолита. Обобщая результаты наших наблюдений, следует подчеркнуть, что для аллергического бронхолёгочного аспергиллё-за (микоза) характерно наличие симптомокомплекса, включающего следующие проявления:
• проживание больных в экологически неблагоприятных условиях, способствующих постоянному контакту с грибковыми аллергенами;
• наличие в семьях больных отягощённой аллергическими заболеваниями наследственности;
• затяжное, рецидивирующее течение заболеваний с частыми обострениями;
• периодическое возникновение рецидивирующих инфильтратов в лёгких;
• развитие проксимальных бронхоэктазов;
• наличие положительных кожных реакций на аллергены плесневых грибов;
• повышенный уровень общего ^Е в сыворотке крови, выявление специфических ^Е и IgG-антител к грибам, что свидетельствует об участии
—-------- —
журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011 7
журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011
в патогенезе заболевания аллергических реакций I и III типов (по Gell и Coombs);
• выраженная эозинофилия в периферической крови и мокроте;
• наличие плесневых грибов в мокроте.
Лечение аллергического бронхолёгочного аспер-гиллёза представляет значительные трудности. После подтверждения аллергической природы заболевания, вызванной сенсибилизацией к грибковым аллергенам, прежде всего необходимо устранить контакты с причинно-значимыми аллергенами. Медикаментозное лечение детей с аллергическим бронхолёгочным ас-пергиллёзом с применением мембраностабилизирующих (интал, задитен, ксидифон) и бронхолитических препаратов часто оказывается неэффективным, и возникает необходимость включения в комплексное лечение глюкокортикостероидов, назначение которых приводит к прекращению приступов удушья, исчезновению лёгочных инфильтратов и предупреждению рецидивов. Кроме этого, несмотря на неинвазивный характер поражения, в комплексной терапии аллергического бронхолёгочного аспергиллёза в ряде случаев усиленно используют противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, вориконазол и каспо-фунгин) [4, 12, 14, 20, 24].
Литература
1. Аллергические болезни. Диагностика и лечение / под ред. Паттерсон Р и соавт. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.
2. Антонов В.Б., Котов В.С., Мизерницкий Ю.Л. Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз / Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М., 2006.
3. Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Котов В.С. и соавт. Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз у детей // Педиатрия. 1994. №2. С. 4-7.
4. Климко Н.Н., Колбин А.С. Перспективы использования новых системных противогрибковых препаратов в педиатрии // Проблемы медицинской микологии. 2005. № 7. С. 3-11.
5. Котов В.С. Грибковая сенсибилизация у детей при хронических аллергических заболеваниях лёгких и критерии их диагностики / Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2002.
6. Миненкова Т.А. Клинико-иммунологические особенности аллергических заболеваний лёгких у детей с грибковой сенсибилизацией и обоснование их антимикотической терапии / Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2010.
7. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами / Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. Спб., 1998.
8. Agarwal R., Aggarwal A.N., Gupta D. et al. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis // Int J Tuberc Lung Dis, 2009; 13 (8): 936-944.
9. Amin R., Dupuis A., Aaron S.D. et al. The effect of chronic infection with Aspergillus fumigatus on lung function and hospitalization in patients with cystic fibrosis // Chest, 2010; 137 (1): 171-176.
10. Blandin S., David G. Aspergillosis for the pulmonologist // Rev Pneumol Clin, 2008; 64 (4): 202-210.
11. Chotirmall S.H., Branagan P, Gunaratnam C. et al. Aspergillus/allergic bronchopulmonary aspergillosis in an Irish cystic fibrosis population: a diagnosti-cally challenging entity // Respir Care, 2008; 53 (8): 1035-1041.
12. Glackin L., Leen G., Elnazlr B. et al. Voriconazole In the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis // Ir Med J, 2009; 102 (1): 29.
13. Greenberger PA., Patterson R. The diagnosis of potencial fatal asthma // N. Engl. Reg. Allergy Proc, 1988; 9: 147.
14. Lewis R.E., Chamilos G., Prince R.A. et al. Prolonged therapeutic response to voriconazole in a case of allergic bronchopulmonary aspergillosis // Arch Bronconeumol, 2007; 43 (1): 49-51.
15. Meza Britez R.L., del Rio Navarro B.E., Ochoa Lopez G. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. A report of a case and literature review // Rev Alerg Mex, 2008; 55 (3): 112-116.
16. Osoreda H., Kobayashi H., Kanoh S. et al. Analysis of endobronchial aspergillosis in patients without obvious systemic predisposing factors // Nihon Kokyu-ki Gakkai Zasshi, 2009; 47 (8): 669-674.
17. Pasqualotto A.C., Powell G., Niven R. et al. The effects of antifungal therapy on severe asthma with fungal sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis // Respirology, 2009; 14 (8): 1121-1127.
18. Rapaka R.R., Kolls J.K. Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: current understanding and future directions // Med Mycol, 2009; 47 (1): 1-7.
19. Riscili B.P, Wood K.L. Noninvasive pulmonary Aspergillus infections // Clin Chest Med, 2009; 30 (2): 315-335.
20. Santos A., Loureiro G., Faria E. et al. Itraconazole, an effective adjunctive treatment for allergic bronchopulmonary aspergillosis // J Investig Allergol Clin Immunol, 2009; 19 (5): 404-408.
21. Shah A., Kala J., Sahay S. et al. Frequency of familial occurrence in 164 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis // Ann Allergy Asthma Immunol, 2008; 101 (4): 363-369.
22. Sindhwani G., Rawat J. Unusual occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in a family // J Indian Med Assoc, 2007; 105 (3): 138-139.
23. Thia L.P Balfour L.M. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis // Paediatr Respir Rev, 2009; 19 (1): 37-42.
24. Thompson G.R., Lewis J.S. Pharmacology and clinical use of voriconazole // Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2010; 6 (1): 83-94.
25. Van der Ent C.K., Hoekstra H., Rijkers G.T. Successful treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis with recombinant anti-IgE antibody // Thorax, 2007; 62 (3): 276-277.
26. Van Hoeyveld E., Dupont L., Bossuyt X. Quantification of IgG antibodies to Aspergillus fumigatus and pigeon antigens by ImmunoCAP technology: an alternative to the precipitation technique? // Clin Chem, 2006; 52 (9): 1785-1793.
Clinical features of allergic bronchopulmonary aspergillosis in children
T.A. Minenkova, V.S. Kotov, Yu.L. Mizernitsky, E.A. Ruzhit-skaya, T.S. Okuneva
Moscow SRI for Pediatrics and Pediatric Surgery TaLdomskaya st. 2, Moscow, 125412
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a condition characterised by an exaggerated response of the immune system to the fungus Aspergillus. It occurs most often in patients with asthma. The article includes a reference review on this disease as well as authors' results of ABPA survey in children hospital.
Keywords: asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, children
-Q-
-Q-
