CC BY
52DOI: 10.24412/2226-079Х-2022-12443
Клинико-генетический анализ наследственных атаксий: новые формы заболеваний в российских семьях
С.А. Клюшников, Е.П. Нужный, Н.Ю. Абрамычева, А.О. Протопопова, Ю.А. Селивёрстов, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин
ФГБНУ "Научный центр неврологии"(Москва)
Наследственные атаксии (НА) представляют собой обширную группу заболеваний, характеризующихся, как правило, медленно прогрессирующими координаторными нарушениями, включающими расстройства ходьбы, движений рук, речи, движений глаз, нередко в сочетании с другими неврологическими или экстраневраль-ными симптомами. Эта группа наследственных заболеваний отличается крайней степенью клинической и генетической гетерогенности, что существенно осложняет задачу неврологов и медицинских генетиков при проведении клинической и молекулярно-генетической диагностики. Передача мутаций в генах, ответственных за развитие конкретных форм НА, возможна по ауто-сомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, Х-сцепленному типам, а также по так называемому материнскому типу при атаксиях первичного митохондриального генеза. Учитывая широкое распространение атактических синдромов в неврологии, в процессе проведения диагностики и дифференциальной диагностики НА неврологу необходимо исключать целый спектр заболеваний, не относящихся к гередитарным, таких как токсические (чаще алкогольные) атаксии, рассеянный склероз, сосудистые заболевания центральной нервной системы, паранеопласти-ческие синдромы и другие дизиммунные расстройства с поражением мозжечковых систем (глютеновая атаксия, синдромы, ассоциированные с антителами к глутаматдекарбоксилазе и др.), метаболические расстройства (например, витаминодефицитные состояния), нейродегене-ративные заболевания с неизвестной или малоизученной этиологией (например, мультисис-темная атрофия), инфекционные заболевания нервной системы, психогенные расстройства и целый ряд других заболеваний и клинических синдромов. Учитывая широкое распространение среди всех наследственных заболеваний нервной системы, НА по праву занимают особое место в
спектре расстройств движений и в последние годы привлекают пристальное внимание исследователей и клиницистов-неврологов.
Всестороннее изучение данной группы наследственных заболеваний нервной системы в течение многих лет является одним из приоритетов в работе специалистов 5-го неврологического (нейроге-нетического) отделения ФГБНУ "Научный центр неврологии". В процессе работы собран банк уникальных семей преимущественно из российской популяции, отягощенных различными формами наследственных и спорадических атаксий, сформирована коллекция образцов ДНК больных и их ближайших родственников из "группы риска", что позволило всесторонне изучить генетическую структуру НА в российских семьях и провести широкие клинико-генетические сопоставления, выявить ряд уникальных форм атакти-ческих синдромов наследственного генеза, а также приобрести богатый опыт проведения медико-генетического консультирования отягощенных семей, имеющего важнейшее профилактическое значение. Результаты этой многолетней работы отражены в большом количестве публикаций в отечественных и зарубежных журналах, диссертационных работах сотрудников, издании соответствующей монографии [1—15]. Изучение данной сложной группы наследственных заболеваний получило существенное ускорение в последние годы в связи с широким внедрением в практику современных методов молекулярно-генетического анализа, в первую очередь технологий массового параллельного секвенирования (МПС).
Традиционно большое внимание уделяется изучению аутосомно-доминантных спиноцере-беллярных атаксий (АД-СЦА), которые в эру, предшествующую генетическому типированию, рассматривались как клинические варианты ге-редитарного заболевания мозжечка, известного как "наследственная атаксия Пьера Мари" [16]. В настоящее время уже описано свыше 50 гене-
Другие формы АД-СЦА (35,77%)
СЦА 1 (25,55%)
СЦА29 (0,73%)-СЦА 17 (4,3i СЦА 14 (0,73%)-СЦА 8 (4,38%)^
СЦА 7 (0,73%)~ Спектр различных генетических форм АД-СЦА в российских семьях (n = 137).
СЦА2 (18,98%)
СЦА 3(8,03%) СЦА 6 (0,73%)
тических форм АД-СЦА [17], наиболее частые из которых вызываются динамической мутацией -экспансией тринуклеотидных CAG-повторов, кодирующих аминокислоту глутамин, в соответствующих генах (АД-СЦА типов 1, 2, 3, 6, 7, 8 (частично), 17, дентаторубропаллидольюисова атрофия) и в большинстве случаев характеризуются уникальными клинико-генетическими особенностями - обратной корреляцией между количеством копий CAG-повторов и возрастом клинического дебюта, а также скоростью про-грессирования заболевания, феноменом антиципации и связанным с ним эффектом "отцовской передачи". В нашей публикации 2017 г., посвященной генетической структуре аутосомно-до-минантных и аутосомно-рецессивных атаксий в российской популяции, приведена подробная характеристика этой подгруппы НА, включая современную генетическую классификацию, спектр идентифицированных генов, мутации в которых ответственны за развитие отдельных молекулярных форм АД-СЦА, а также данные о распространенности различных генетических форм АД-СЦА в большой выборке российских семей (п = 105) [18]. За последние 5 лет изучаемая выборка существенно увеличилась (до 137 семей), выявлены новые генетические формы спи-ноцеребеллярных атаксий (СЦА). Обновленные данные по спектру генетических форм АД-СЦА в российских семьях представлены на рисунке. Почти в 65% семей идентифицированы мутации в генах, соответствующих определенным молекулярным формам АД-СЦА, и, таким образом, верифицирован клинический диагноз. Как и было показано ранее [18], СЦА 1 и СЦА 2 составляют большинство (69,3%) среди всех семей с иденти-
фицированными мутациями, СЦА 3, являющаяся самой частой формой АД-СЦА в мире, в России встречается реже. В то же время существенно выросла выборка семей, отягощенных СЦА 17, первые случаи которой в России описаны нами в 2016 г. [19]. Данная форма НА верифицирована в 6 семьях у 7 пациентов, степень экспансии комбинированных CAG/CAA-повторов в гене TBP составила от 43 до 57 копий. Возраст пациентов (4 мужчины и 3 женщины) на момент осмотра составил от 27 до 51 года, возраст дебюта заболевания колебался от 15 до 47 лет. Положительный семейный анамнез отмечался у 2 пациентов. У всех больных ведущим симптомом была мозжечковая атаксия разной степени выраженности, у 5 из 7 пациентов отмечались когнитивные расстройства и нейропсихиатрические нарушения. У пациента 32 лет, описанного нами ранее [19], в анамнезе отмечались эпилептические приступы, регрессировавшие на фоне ан-тиконвульсантной терапии, когнитивный статус не нарушен, при этом мать пациента, являющаяся гетерозиготной носительницей такого же мутантного аллеля (45 CAG/CAA-повторов), клинически здорова. Помимо атаксии у большинства пациентов имели место различные экстрапирамидные симптомы (дистония, паркинсонизм), в 2 случаях наблюдались генерализованные хореические гиперкинезы, потребовавшие проведения дифференциальной диагностики СЦА 17 и болезни Гентингтона. У пациентки 51 года на фоне хореиформного синдрома, негрубой генерализованной атаксии и когнитивных нарушений отмечались диффузные мышечные гипотрофии, при проведении электронейромио-графии выявлен первично-мышечный паттерн поражения. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у всех пациентов выявлена атрофия червя и полушарий мозжечка различной степени выраженности, в ряде случаев - заинтересованность полушарий большого мозга. У пациента с максимальной степенью экспансии CAG/CAA-повторов (57 копий) и дебютом заболевания в возрасте 15 лет выявлена атрофия структур ствола мозга. В целом, данная форма АД-СЦА характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, в том числе внутрисемейным, и ассоциирована с неполной пене-трантностью мутантных аллелей гена TBP.
В течение последних 2 лет нами выявлены первые в России случаи АД-СЦА типа 8
(СЦА 8) - редкой формы НА, связанной с экспансией CAG- и CTA/CTG-повторов в генах, соответственно, ATXN8 и ATXN8OS (локус 13q21, OMIM #608768). Считается, что на долю СЦА 8 приходится 2-5% случаев всех АД-СЦА [20]. По данным литературы, классический фенотип СЦА 8 представляет собой преимущественно изолированную, медленно прогрессирующую мозжечковую атаксию с дебютом в любом возрасте (в среднем на 3-5-м десятилетии жизни) в сочетании с дизартрией и окуломоторными расстройствами, характерными для НА (нистагм, нарушение следящих движений глазных яблок и саккад, офтальмопарез) [20]. Также могут наблюдаться пирамидный синдром, расстройства движений (тремор, дистония, паркинсонизм), снижение когнитивных функций, сенсорная невропатия. По данным МРТ обычно имеет место атрофия червя и полушарий мозжечка, в некоторых случаях отсутствующая даже на поздних стадиях заболевания [21]. Нами выявлено 6 неродственных пациентов с СЦА 8 из 6 различных семей, что позволило данной форме АД-СЦА разделить в нашей выборке российских семей 4-5-е место с СЦА 17, уступая СЦА 1, 2 и 3. Все случаи были спорадическими, что является характерным для СЦА 8 [22] и может быть связано с неполной пенетрантностью мутантных аллелей у одного из родителей пациента. Также не выявлено корреляции между длиной экспансии СТА/СГС-повторов и возрастом дебюта болезни. У всех пациентов с диагностированной СЦА 8 клинический фенотип состоял из сочетания легкой либо умеренной атаксии, дизартрии по типу скандированной речи и глазодвигательных расстройств, описанных выше, а также пирамидных знаков различной степени выраженности. У 2 пациентов выявлены легкие когнитивные расстройства, у 1 пациентки - ортостатиче-ская гипотензия, что потребовало проведения дифференциальной диагностики с мультисис-темной атрофией. Течение заболевания было медленно прогрессирующим, все пациенты сохраняли способность к самостоятельному передвижению. Во всех случаях имели место МРТ-признаки атрофии червя и полушарий мозжечка, у 1 пациентки дополнительно отмечались признаки атрофии ствола мозга, что соответствовало картине оливопонтоцеребеллярной дегенерации. Несомненно, дальнейший диагностический поиск позволит выявлять новые случаи
СЦА 8 в российской популяции, что будет способствовать более точной оценке распространенности этой редкой формы НА в России.
Примером успешного практического применения оригинальной таргетной высокопроизводительной МПС-панели, разработанной нами для диагностики наиболее значимых нейродеге-неративных заболеваний, включая 86 генетических форм НА, явилось обнаружение первого в России случая СЦА 14. Данная форма АД-СЦА (локус ^13, ОМ1М #605361) связана с носи-тельством гетерозиготных точковых мутаций в гене PRKCG, кодирующем протеинкиназу С-гамма, в норме экспрессирующуюся преимущественно в клетках Пуркинье [23]. Эта редкая форма атаксии составляет менее 1% среди всех АД-СЦА и 1-7% среди СЦА, не связанных с экспансией CAG-повторов [24]. Заболевание обычно представляет собой изолированную, медленно прогрессирующую мозжечковую атаксию с дебютом чаще всего на 3-м десятилетии жизни, реже наблюдаются двигательные расстройства (мио-клонус, дистония, тремор, паркинсонизм), аффективные и когнитивные нарушения. Данная форма АД-СЦА характеризуется относительно доброкачественным течением, не влияющим на продолжительность жизни. При нейровизуали-зации практически у всех пациентов с СЦА 14 выявляется изолированная атрофия мозжечка, преимущественно червя. Клинический случай СЦА 14 из нашей выборки у женщины 77 лет характеризовался фенотипом медленно прогрессирующей изолированной мозжечковой атаксии с дебютом в возрасте 30 лет, причем пациентка сохранила способность к самостоятельному передвижению. По данным нейровизуализации выявлена атрофия преимущественно червя мозжечка. В семейном анамнезе сходная клиническая картина наблюдалась у матери пациентки, тети по линии матери и ее сына. Молекулярный диагноз поставлен после обнаружения миссенс-мутации c.155G>C (p.Cys52Ser) в экзоне 1 гена РШСО.
Аутосомно-рецессивные СЦА (АР-СЦА) насчитывают более 60 самостоятельных нозологий, отличающихся крайней степенью клинической и генетической гетерогенности, различными патогенетическими механизмами, передаются по аутосомно-рецессивному типу. Их характерными клиническими особенностями являются ранний дебют, обычно на 1-2-м десятилетии жизни, частое сочетание дегенерации или нарушения раз-
Генетическая структура АР-СЦА у российских пациентов взрослого возраста по результатам мутационного скрининга 220 семей
Нозологическая форма Ген Число пациентов, абс.
CANVAS RFC1 24
БФ FXN 19
POLG-ассоциированные атаксии (SANDO и MEMSA) POLG 16
Болезнь Ниманна-Пика типа С NPC1 10
Атаксия-телеангиэктазия ATM 6
РАРХЛб-ассоциированные атаксии PNPLA6 4
Спастическая атаксия, тип Шарлевуа-Сагенэ SACS 2
АР-СЦА типа 10 (SCAR10) ANOIO 2
АОА типа 2 (SCAR1) SETX 2
Наследственная спастическая параплегия типа 7 SPG7 2
АОА типа 1 АРТХ 1
АР-СЦА типа 16 (SCAR16) STUB1 1
АР-СЦА типа 8 (SCAR8) SYNE1 1
Нейродегенерация с накоплением железа типа 2В PLA2G6 1
Болезнь Краббе GALC 1
Всего 92
вития мозжечка и поражения спинного мозга, а также периферической нервной системы, других неврологических проявлений (окуломоторные расстройства, экстрапирамидные двигательные нарушения, когнитивные расстройства, эпилептические приступы и др.), нередкие экстра-невральные проявления. Абсолютное большинство форм АР-СЦА характеризуется неуклонно прогрессирующим инвалидизирующим течением и плохим прогнозом в отношении как качества, так и продолжительности жизни пациентов. В изученных на сегодняшний день популяциях мира наиболее частыми являются болезнь Фридрейха (БФ), атаксия с окуломоторной апраксией типов 1 и 2, витамин-Е-дефицитная атаксия, атаксия-телеангиэктазия, спастическая атаксия Шарлевуа-Сагенэ, гораздо реже встречаются атаксии, ассоциированные с мутациями в генах SPG7, ЛБСК3, ШЕ1, Ш010. Наиболее изученной в данной группе заболеваний является БФ, вызываемая экспансией тринуклеотид-ных GAA-повторов в интронной области гена
фратаксина (FXN), что приводит к нарушению митохондриального транспорта железа [25]. Ранее нами было показано, что в российской популяции БФ встречается в 34,7% всех случаев АР-СЦА [8]. В банке данных Научного центра неврологии в настоящий момент имеется около 70 семей из России и стран постсоветского пространства, отягощенных БФ, клинические и генетические особенности которых освещены в ряде публикаций [6, 8, 9, 14, 26]. Учитывая широкую фенотипическую и генетическую гетерогенность данной группы НА, ДНК-диагностика с выявлением мутаций в конкретных генах при подавляющем большинстве АР-СЦА, за исключением БФ, крайне затруднена. С появлением и развитием технологий МПС-анализа и других современных методов мутационного скрининга, таких, например, как MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), появилась возможность одновременного поиска мутаций в большом количестве генов.
Ранее нами уже сообщалось о применении технологий МПС для идентификации отдельных случаев редких форм АР-СЦА, таких как атаксия с окуломоторной апраксией (АОА) типа 2, синдром SANDO, болезнь Тея-Сакса с поздним началом, болезнь Ниманна-Пика типа С [18]. В течение последних 5 лет нами проведена комплексная работа по изучению генетической структуры АР-СЦА в российских семьях у пациентов взрослого возраста с использованием современных методов мутационного скрининга - секвениро-вания по Сэнгеру, фрагментного анализа, таргет-ного МПС с использованием разработанной нами оригинальной мультигенной МПС-панели на платформе Illumina MiSeq для диагностики нейродегенеративных болезней. Проведен скрининг пациентов из 220 семей с атаксиями дегенеративного генеза и вероятным аутосомно-рецес-сивным наследованием заболеваний. Всего были идентифицированы мутации в 15 генах у 92 про-бандов из неродственных семей (41,82% всех обследованных семей), что полностью соответствует данным мировой литературы. Результаты мутационного скрининга представлены в таблице.
По результатам скрининга в нашей выборке российских пациентов взрослого возраста с АР-СЦА наиболее часто встречались атаксии митохондриального генеза (БФ и POLG-ассоции-рованные атаксии [14, 15, 27] - в совокупности более 1/3 всех случаев АР-СЦА с идентифициро-
ванным генетическим дефектом), CANVAS (26,1%), а также болезнь Ниманна-Пика типа С, атаксия-телеангиэктазия, АОА и PNPLAS-ассо-циированные атаксии [28-30]. Проведенное исследование позволило впервые выявить и подробно описать более 10 нозологических форм АР-СЦА у российских пациентов, таких как CANVAS, MEMSA, PNPLAtf-ассоциированные атаксии (синдром Буше-Нойхаузера и синдром Гордона Холмса), SCAR10 (ATX-ANO10), SCAR16 (ATX-STUB1), нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге типа 2В и др. Нами установлено, что у российских пациентов взрослого возраста с АР-СЦА отмечается ряд клинико-гене-тических особенностей, таких как преобладание при БФ классического раннего "арефлекторного" фенотипа и наличие у 14,3% пациентов редких клинических вариантов (например, фенотипа спастической атаксии), наличие при POLG-ас-социированных атаксиях мажорной мутации p.W748S на 85% мутантных хромосом (в том числе у 73% пациентов в гомозиготном состоянии), отсутствие у взрослых пациентов с атаксией-телеан-гиэктазией признаков иммунодефицита и телеан-гиэктазий, наличие у ряда пациентов с атактиче-ским фенотипом мутаций в генах наследственных спастических параплегий (типа SPG 7).
По нашему мнению, рабочий алгоритм диагностики АР-СЦА выглядит следующим образом. В случае выявления пациента с хронической атаксией, которая может соответствовать спорадическим и аутосомно-рецессивным формам, на первом этапе диагностики необходимо исключить вторичные (приобретенные) формы атаксий и мультисистемную атрофию. На следующем этапе целесообразно провести ДНК-диагностику частых форм НА, вызванных экспансией микро-сателлитных повторов (СЦА 1, 2, 3, 6, 8, 17, БФ, CANVAS). В дальнейшем необходимо провести комплексное обследование пациентов для максимально полной характеристики фенотипа предполагаемой формы АР-СЦА с использованием биохимических, нейрофизиологических методов, нейровизуализации, при необходимости - общетерапевтических методов исследований. На последнем этапе диагностики необходимо использовать таргетные мультигенные МПС-панели. Используя подобный диагностический алгоритм, возможно проведение успешной молекулярной верификации конкретных форм АР-СЦА для максимального числа пациентов [31].
В изученной выборке российских пациентов с АР-СЦА наиболее частой нозологией оказалась новая форма НА - синдром CANVAS (мозжечковая атаксия, невропатия и вестибулярная ареф-лексия), молекулярная основа которого была открыта лишь в 2019 г. и связана с носительством пациентами биаллельной пентануклеотидной экспансии AAGGG-повторов в гене RFC1 (локус 4p14) [32, 33]. Нами было проведено одно из первых в мире исследований данного заболевания в группе российских семей с АР-СЦА [34], дополнительно также проведено генотипирова-ние экспансии тандемных повторов в гене RFC1 у 200 пациентов (возраст 55,2 ± 11,7 года, возраст дебюта 47,8 ± 12,3 года, 84 мужчин и 116 женщин) с прогрессирующими атаксиями предположительно дегенеративного генеза (длительность более 1 года), наблюдавшихся в Научном центре неврологии с 2013 по 2020 г., у которых исключены известные генетические формы НА. Для оценки нормы проведено генотипирование микроса-теллитной экспансии в гене RFC1 у 151 здорового индивидуума контрольной группы, сопоставимой по полу и возрасту. У 24 выявленных пациентов с CANVAS наблюдалась высокая частота смешанной мозжечково-сенситивной атаксии и глазодвигательных нарушений, а при специальном видеоокулографическом исследовании установлены двусторонняя симметричная вестибулопа-тия, нарушение плавных следящих движений глазных яблок (у всех пациентов), увеличение количества интрузий горизонтальных саккад при фиксации взора (87,5%) и другие признаки, важные для дифференциальной диагностики синдрома CANVAS с фенотипически сходными заболеваниями. Исследование данной новой формы АР-СЦА будет продолжено, оно представляется весьма актуальным вследствие выявленного варьирования частоты здоровых гетерозиготных носителей экспансии (AAGGG)ex в гене RFC1 от 1 до 5%, что может соответствовать расчетной распространенности синдрома CANVAS в популяции от 1 : 10 000 до 1 : 400 населения [32, 33].
X-сцепленные рецессивные атаксии, мутант-ный ген в которых передается лицам мужского пола через клинически здоровых женщин, считались до последнего времени крайне редкими наследственными заболеваниями. Однако P.J. Ha-german, R.J. Hagerman показали, что у мужчин-носителей премутантного аллеля гена FMR1 развивается нейродегенеративный процесс мозжечка,
получивший название FXTAS (Fragile-X-associated Tremor/Ataxia Syndrome), часто ассоциированный с очаговой патологией белого вещества мозга [35]. Ген FMR1 содержит в своей промоторной 5'-не-транслируемой области тандемную последовательность тринуклеотидных повторов CGG, которая является мейотически нестабильной. При наличии "полной" мутации в данном гене свыше 200 копий CGG-повторов развивается одна из наиболее частых форм умственной отсталости у мужчин - синдром ломкой ("фрагильной") Х-хромосомы. Синдром FXTAS - это возрастза-висимое нейродегенеративное заболевание, которое манифестирует у лиц мужского пола старшей возрастной группы, являющихся носителями "премутантного" аллеля гена FMR1 с числом тан-демных CGG-повторов от 50-60 до 200 копий, при этом у женщин могут быть стертые формы заболевания. Учитывая высокую распространенность синдрома ломкой Х-хромосомы, высказываются предположения о существенной недооце-ненности синдрома FXTAS в качестве причины Х-сцепленной нейродегенеративной атаксии в популяции [10]. Нами был проведен скрининг на носительство мутаций и премутаций в гене FMR1 образцов ДНК 19 пациентов (12 мужчин, 7 женщин, средний возраст 56,5 ± 15,3 года), наблюдавшихся с диагнозами атипичного паркинсонизма, СЦА и эссенциального тремора. В результате выявлен один 60-летний носитель премутации в гене FMR1, у которого число копий тандемных CGG-повторов составило 58, что является молекулярным подтверждением синдрома FXTAS. В клинической картине у мужчины имели место двусторонний горизонтальный нистагм, крупноамплитудный постурально-кинетический тремор обеих рук с выраженным интенционным компонентом и эпизодический тремор головы, дисмет-рия в руках, шаткость при ходьбе, умеренное снижение когнитивных функций. При проведении МРТ выявлены диффузная атрофия головного мозга и поражение белого вещества больших полушарий, очаговое поражение средних ножек мозжечка. Таким образом, выявлен первый случай данной генетической формы НА в России [36].
В 1994-1996 годах С.Н. Иллариошкиным и соавт. была обследована большая репрезентативная семья бурятского этнического происхождения, в которой 7 мужчин из 3 поколений с рождения страдали однотипным непрогрессирующим атактическим синдромом, характеризующимся
преимущественно туловищной атаксией. На МРТ головного мозга выявлялись резкая гипоплазия червя мозжечка и агенезия его полушарий. Ген заболевания был картирован в локусе Xp11.21-q21.3, ему присвоен номер в каталоге OMIM 302500, что закрепило наш приоритет в описании нового наследственного заболевания - Х-сцепленной непрогрессирующей врожденной гипоплазии мозжечка [2]. В течение многих лет каузальный ген данной формы НА оставался неизвестным. С прогрессом молекулярных технологий появились новые уникальные возможности для исследования патогенеза и диагностики редких форм наследственных заболеваний, идентификации новых генов. В совместной работе с коллегами из лаборатории эволюционной геномики Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН с помощью полногеномного секвенирования удалось идентифицировать ген Х-сцепленной гипоплазии мозжечка в бурятской семье - обнаружена миссенс-мутация в гене ABCB7 (ATP-binding cassette (ABC) transporter), кодирующем синтез митохондриального белка-переносчика, вовлеченного в синтез гема [37]. Мутация приводила к замене глицина на серин в положении 682 и была ответственна за развитие фенотипа заболевания.
Постепенное углубление знаний о генетической структуре и распространенности НА в различных популяциях подводит нас к необходимости решения главной задачи - разработке методов этиопатогенетического лечения и коррекции патологических фенотипов. К сожалению, практически все клинические формы НА являются тяжелыми прогрессирующими инвалидизирую-щими заболеваниями, нередко полностью инку-рабельными. Очень важно, что сейчас активно развиваются новые научные направления -трансляционная медицина, призванная существенно сократить сроки перевода результатов фундаментальных научных исследований в прикладные разработки для использования в медицинской практике, и персонифицированная медицина, направленная на максимально раннюю диагностику заболеваний, поиск различных биомаркеров развития болезней, индивидуальный и профилактический подход к лечению каждого пациента. Можно надеяться, что комплексное применение новых направлений в фундаментальной науке и медицинской практике будет способствовать скорейшему решению задачи разработ-
ки нозомодифицирующих методов лечения наследственных атаксий и других тяжелых наследственных заболеваний нервной системы.
Список литературы
1. Иллариошкин С.Н. и др. Молекулярно-генетический подход в изучении доминантных спиноцеребелляр-ных атаксий. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 1996;96(1):37-41.
2. Illarioshkin SN et al. X-linked non-progressive congenital cerebellar hypoplasia: clinical description and mapping to chromosome Xq. Ann. Neurol. 1996;40(1):75-83.
3. Illarioshkin SN et al. Spinocerebellar ataxia type 1 in Russia. J. Neurol. 1996;243(7):506-10.
4. Иллариошкин С.Н. и др. Пресимптомная ДНК-диагностика спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа. Генетика. 1997;33:693-8.
5. Иллариошкин С.Н. Спастическая атаксия как редкий клинический вариант болезни Фридрейха. Неврол. журн. 2000;1:40-3.
6. Illarioshkin SN et al. Different phenotypes of Friedreich's ataxia within one 'pseudo-dominant' genealogy: relationships between trinucleotide (GAA) repeat lengths and clinical features. Eur. J. Neurol. 2000;7(5):535-40.
7. Иллариошкин С.Н. и др. Спиноцебереллярная атаксия типа 6 (СЦА6). Неврол. журн. 2002;7(2):28-33.
8. Ершова М.В. Митохондриальная недостаточность при болезни Фридрейха (клинико-генетическое, биохимическое и цитохимическое исследование): Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 135 с.
9. Иллариошкин С.Н. Атипичные фенотипы болезни Фридрейха: ДНК-анализ и клинико-генетические сопоставления. Мед. генетика. 2004;3(1):36-42.
10. Иллариошкин С.Н. и др. Наследственные атаксии и параплегии. М.: МЕДпресс-информ; 2006. 416 c.
11. Клюшников С.А. и др. Семейный случай атаксии с окуломоторной апраксией: первое наблюдение в российской популяции. Анн. клин. эксперимент. неврол. 2007;1(2):34-9.
12. Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Алгоритм диагностики наследственных атаксий. Нервн. бол. 2012;1:7-12.
13. Shadrina MI et al. ITPR1 gene p.Val1553Met mutation in Russian family with mild spinocerebellar ataxia. Cerebellum Ataxias. 2016;3:2.
14. Нужный Е.П. Клинико-генетическая характеристика аутосомно-рецессивных атаксий у пациентов взрослого возраста: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2019. 163 с.
15. Nuzhnyi E et al. POLG-associated ataxias can represent a substantial part of recessive and sporadic ataxias in adults. Clin. Neurol. Neurosurg. 2021;201:106462.
16. Маркова Е.Д. и др. О нозологической принадлежности болезни Пьера Мари. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова 1989;89(3):3-7.
17. Neuromuscular. Hereditary ataxias: dominant. Available from: https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax. html Accessed 2022 May 30.
18. Клюшников С.А. и др. Генетическая структура аутосо-мно-доминантных и аутосомно-рецессивных атаксий в российской популяции. В сб.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам IV Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М., 2017: 258-62.
19. Клюшников С.А и др. Спиноцеребеллярная атаксия 17-го типа: первые наблюдения в российской популяции. В сб.: Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы. Под ред. Литвиненко И.В. М., 2016: 37-9.
20. Cleary JD et al. Spinocerebellar ataxia type 8. Posted: 2001 Nov 27 [Updated: 2021 Apr 22]. In: Adam MP et al, eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993-2021.
21. Gupta A, Jankovic J. Spinocerebellar ataxia 8: variable phenotype and unique pathogenesis. Parkinsonism Relat. Disord. 2009;15(9):621-6.
22. Musova Z et al. Spinocerebellar ataxias type 8, 12, and 17 and dentatorubro-pallidoluysian atrophy in Czech ataxic patients. Cerebellum. 2013;12(2):155-61.
23. Chen DH et al. Missense mutations in the regulatory domain of PKC gamma: a new mechanism for dominant nonepisodic cerebellar ataxia. Am. J. Hum. Genet. 2003;72(4):839-49.
24. Chelban V et al. Genotype-phenotype correlations, dysto-nia and disease progression in spinocerebellar ataxia type 14. Mov. Disord. 2018;33(7):1119-29.
25. Ершова М.В., Иллариошкин С.Н. Молекулярные основы болезни Фридрейха. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2003;103(2):61-7.
26. Нужный Е.П. и др. Эпигенетическая регуляция клинических проявлений болезни Фридрейха. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2020;120(1):20-6.
27. Нужный Е.П. и др. Сенситивная атаксия, невропатия, дизартрия и офтальмопарез (синдром SANDO): характеристика серии клинических наблюдений в России. Анн. клин. эксперимент неврол. 2019;13(2):5-13.
28. Клюшников С.А. и др. Идентификация случаев болезни Ниманна-Пика типа С в группе атаксий неясного генеза у взрослых. Анн. клин. эксперимент. нев-рол. 2018;12(4):37-46.
29. Нужный Е.П. и др. Атаксии с нарушением репарации ДНК у пациентов взрослого возраста: описание серии клинических случаев и обзор литературы. Рос. неврол. журн. 2020;25(2):28-36.
30. Нужный Е.П. и др. PNPLA^-ассоциированные атаксии в России: описание двух клинических случаев. Нервн. бол. 2020;1:46-51.
31. Нужный Е.П. и др. Алгоритм диагностики аутосом-но-рецессивных атаксий. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):74-82.
32. Rafehi H et al. Bioinformatics-based identification of expanded repeats: a non-reference intronic pentamer expansion in RFC1 causes CANVAS. Am. J. Hum. Genet. 2019;105(1):151-65.
33. Cortese A et al. Biallelic expansion of an intronic repeat in RFC1 is a common cause of late-onset ataxia. Nat. Genet. 2019;51(5):649-58.
34. Нужный Е.П. и др. Синдром CANVAS - частая форма наследственной атаксии с поздним началом. Мед. генетика. 2020;19(4):51-2.
35. Hagerman PJ, Hagerman RJ. The fragile-X premutation: a maturing perspective. Am. J. Hum. Genet. 2004;74(5):805-16.
36. Мороз А.А. Наследственные заболевания нервной системы у взрослых, ассоциированные с патологией белого вещества головного мозга: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2018. 143 с.
37. Protasova MS et al. Whole-genome sequencing identifies a novel ABCB7 gene mutation for X-linked congenital cerebellar ataxia in a large family of Mongolian ancestry. Eur. J. Hum. Genet. 2016;24(4):550-5.
