CC BY
75
DOI: 10.24411/2226-0757-2020-12151
PNPZJtf-ассоциированные атаксии в России: описание двух клинических случаев
Е.П. Нужный, Н.Ю. Абрамычева, Е.Ю. Федотова, З.В. Сурнина, А.С. Ветчинова, М.Н. Андреев, С.Н. Иллариошкин
Аутосомно-рецессивные атаксии - гетерогенная группа наследственных заболеваний c разнообразной неврологической и экстраневральной симптоматикой. Особый интерес представляют пациенты, у которых клиническая картина включает сочетание атаксии и гипогонадотропного гипогонадизма. В литературе описаны два классических синдрома с подобной симптоматикой: синдром Буше-Нойхаузера и синдром Гордона Холмса. Эти заболевания связаны с мутациями в гене PNPLA6, кодирующем пататинподобный фосфолипазный доменсодержащий белок 6. В статье представлено описание двух впервые выявленных в России пациентов с классической клинической картиной вышеописанных синдромов. При исследовании ДНК методом панельного секвенирования были обнаружены ранее не описанные мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии в гене PNPLA6. Обсуждаются вопросы патогенеза и дифференциальной диагностики Р^М6-ассоциированных атаксий.
Ключевые слова: аутосомно-рецессивные атаксии, синдром Буше-Нойхаузера, синдром Гордона Холмса, пигментная дегенерация сетчатки, PNPLA6, гипогонадотропный гипогонадизм.
Введение
Аутосомно-рецессивные атаксии (АРА) - это обширная гетерогенная группа наследственных нейродегенератив-ных заболеваний, для которых характерен широкий спектр неврологических и экстраневральных проявлений. В настоящий момент описано более 100 нозологических форм АРА, наиболее распространенными из которых являются болезнь Фридрейха, атаксия-телеангиэктазия, атаксии с окуломоторной апраксией и др.
Большинство форм АРА представляют собой большую редкость. К их числу относятся АРА с сочетанием атаксии
Евгений Петрович Нужный - врач-невролог 5-го неврологического отделения ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Наталья Юрьевна Абрамычева - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. 5-го неврологического отделения ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Екатерина Юрьевна Федотова - докт. мед. наук, зав. 5-м неврологическим отделением ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Зоя Васильевна Сурнина - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаборатории новых лазерных технологий в офтальмологии ФГБНУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней", Москва. Анна Сергеевна Ветчинова - канд. биол. наук, науч. сотр. 5-го неврологического отделения ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Максим Николаевич Андреев - клинический ординатор ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Сергей Николаевич Иллариошкин - член-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Контактная информация: Нужный Евгений Петрович, enuzhny@mail.ru
и гипогонадизма [1]. В 1907 г. G. Holmes впервые описал семейный случай сочетания атаксии и гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ) [2]. В 1969 г. B.J. Boucher, F.B. Gibberd описали семью c сочетанием мозжечковой атаксии, ГГ и пигментной ретинопатии, а в 1975 г. G. Neuhäuser, G.M. Opitz представили наблюдение инбрендной семьи с 4 больными сибсами (атаксия и ГГ), при этом у одной из сестер развилась слепота вследствие ретинопатии [3-5]. Внедрение технологий массового параллельного секве-нирования (massive parallel sequencing, MPS) позволило в дальнейшем подтвердить гетерогенность этой группы заболеваний и идентифицировать ряд новых генов, в том числе PNPLA6. Интересно, что носительство мутаций в гене PNPLA6 приводит к развитию широкого спектра фенотипов, в том числе синдрома Буше-Нойхаузера (СБН) (атаксия, ГГ и ретинопатия; MIM 215470) и синдрома Гордона Холмса (СГХ) (атаксия, пирамидный синдром и ГГ; MIM 212840). Эти заболевания являются редкими, наблюдения пациентов ограничиваются описанием единичных случаев во всем мире [6].
В настоящей статье приведено описание двух пациенток с СБН и СГХ - компаунд-гетерозиготных носителей новых мутаций в гене PNPLA6, выявленных методом таргет-ного панельного секвенирования.
Материал и методы
Проведено полное неврологическое обследование пациенток с оценкой выраженности атаксии по шкалам SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia - шкала оценки и определения степени атаксии) и ICARS (International
Cooperative Ataxia Rating Scale - международная объединенная шкала оценки атаксии), комплексное офтальмологическое обследование, стимуляционная электромиография (ЭМГ), магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга в стандартных режимах.
Поиск мутаций осуществлялся методом таргетного панельного секвенирования на платформе MiSeq (Illumina, Inc., США). Эта панель позволяет проводить секвенирова-ние кодирующей области 300 генов нейродегенеративных заболеваний с двигательными и когнитивными расстройствами, в том числе 135 генов, мутации в которых приводят к развитию наследственных атаксий. Варианты, классифицированные как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения, подтверждались методом секвенирования по Сэнгеру на генетическом анализаторе ABI Prism 3130 (Applied Biosystems, США). Патогенность мутаций оценивалась согласно "Руководству по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS)" [7] с использованием программ предсказания патогенности SIFT (http://sift-dna.org), PolyPhen-2 HDIV (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2) и Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org).
Офтальмологическое обследование включало визо-метрию, пневмотонометрию, офтальмоскопию с широким зрачком, фотографирование на фундус-камере, а также оптическую когерентную томографию (ОКТ) диска зрительного нерва (ДЗН) и электрофизиологическое исследование (зрительные вызванные потенциалы, электрорети-нография).
Пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты
Впервые в России были выявлены пациентки с СБН и СГХ - обе носительницы ранее не описанных мутаций в гене PNPLA6 в компаунд-гетерозиготном состоянии.
Клиническое наблюдение 1. У пациентки П1 в возрасте 4 лет появились медленно прогрессирующие шаткость и неустойчивость при ходьбе, с 5 лет - прогрессирующее снижение зрения на оба глаза. В пубертатном периоде отмечалась первичная аменорея, выявлен ГГ (снижение уровней эстрадиола, фолликулостимулирующего и лютеи-низирующего гормонов в крови). В 30 лет присоединился тремор головы и рук. При исследовании гена ATXN7 (спи-ноцеребеллярная атаксия (СЦА) 7-го типа) не выявлено экспансии CAG-повторов, при полном секвенировании ми-тохондриальной ДНК (мтДНК) мутации не обнаружены.
В неврологическом статусе отмечался горизонтальный нистагм, мозжечковая атаксия в виде легкой дизартрии (скандирование), дисметрии и интенционного тремора при выполнении координаторных проб, атаксическая походка и неустойчивость в пробе Ромберга, а также снижение глубоких рефлексов с отсутствием карпорадиальных и ахилловых рефлексов, легкая дистония и постуральный тремор
Рис. 1. Фундоскопическая картина у пациентки П1: а -справа, б - слева. Стрелками отмечены отложения пигмента ("костные тельца").
(а)
(в)
(б)
(г)
Рис. 2. Данные ОКТ ДЗН той же пациентки: а, в, д - справа;
б, г, е - слева. а, б - карта толщины слоя нервных волокон;
в, г - карта значимости изменений; д, е - визуализация основных слоев сетчатки. Обращает на себя внимание неравномерность и истончение слоя нервных волокон сетчатки, а также повышенная рефлективность (1) вследствие атрофии сетчатки (2).
кистей, дистонический тремор головы с негрубым латеро-коллисом.
При офтальмологическом исследовании: острота зрения на оба глаза снижена до светоощущения. При фундо-скопии: ДЗН монотонный, границы его четкие, артерии и вены явно сужены и малокровны; в макулярной зоне обширные очаги хориоретинальной атрофии с грубым отложением пигмента по типу "костных телец" (рис. 1).
По данным электрофизиологического исследования, у пациентки практически отсутствует общая электроретино-грамма, амплитуда Р100 зрительных вызванных потенциалов на обоих глазах резко снижена, что свидетельствует о дегенеративных изменениях структур зрительного анализатора. При ритмической электроретинографии отмечено резкое снижение амплитуды ответов, что, в свою очередь,
(а)
I I
(в)
Рис. 3. МРТ головного мозга той же пациентки: а - сагиттальный срез, Т1-взвешенное изображение (Т1-ВИ); б - аксиальный срез, Т2-ВИ; в - фронтальный срез, Т2-ВИ.
(а)
c.1965 1975del
(б)
c.G3004A
(в)
c.C3172T
(г)
c.3397+1G>A
Рис. 4. Результаты секвенирования гена Р^1А6 у пациенток П1 (а, в) и П2 (б, г). Выявленные мутации указаны стрелками.
указывает на наличие выраженных нарушений в палочко-колбочковой системе.
По данным ОКТ ДЗН, имеются выраженные нарушения структуры ДЗН обоих глаз, истончение слоя нервных волокон сетчатки (рис. 2).
На МРТ головного мозга выявлены признаки атрофии червя и полушарий мозжечка, расширение IV желудочка (рис. 3). При проведении стимуляционной ЭМГ нарушений проведения по нервам не обнаружено; в биохимическом анализе крови выявлена гиперхолестеринемия -7,8 ммоль/л.
Таким образом, у пациентки П1 клиническая картина заболевания (атаксия, ГГ и пигментная ретинопатия) полностью соответствует классическому фенотипу СБН.
У пациентки выявлены две не описанные ранее мутации в гене PNPLA6 в компаунд-гетерозиготном состоянии (рис. 4а, 4в): 1) делеция 11 нуклеотидов CTGCACTTACA в 16-м экзоне (c.1965_1975del) приводит к сдвигу рам-
ки считывания (p.D655fs); 2) миссенс-мутация С.С3172Т (р^1058С) в 25-м экзоне расположена в функционально значимой области гена - фосфолипид-эстеразном домене, по программам предсказания она является патогенной (табл. 1).
Клиническое наблюдение 2. У пациентки П2 в 14 лет
был выявлен ГГ (первичная аменорея), назначена заместительная гормональная терапия (этинилэстрадиол + дие-ногест). С 25 лет медленно прогрессируют шаткость и неустойчивость при ходьбе, дизартрия, изменился почерк по типу макрографии.
В клинической картине отмечаются легкая статико-локомоторная атаксия, скандированная речь, мышечная гипотония и негрубый пирамидный синдром (оживление глубоких рефлексов, патологические стопные знаки). При офтальмологическом осмотре острота и поля зрения в норме, изменения со стороны глазного дна при фундоско-
Л
Таблица 1. Характеристика мутаций в гене Р^1Л6, выявленных в настоящем исследовании (транскрипт NM_001166114)
Пациентка Область Изменение нуклеиновой кислоты Изменение аминокислоты Вид мутации Статус dbSNP_ID MAF (1000G) SIFT PolyPhen-2 HDIV MutTast
П1 16-й экзон c.1965_1975del p.D655fs Делеция со сдвигом рамки считывания Гет
25-й экзон C.C3172T p.R1058C Миссенс Гет rs576986571 0,0002 0,012 (D) 0,985 (D) 1,000 (D)
П2 24-й экзон C.G3004A p.G1002S Миссенс Гет - - 0,002 (D) 1,000 (D) 1,000 (D)
27-й интрон c.3397+1G>A - Сплайсинг Гет - - - - -
Примечание. Mutation Taster (MutTast): 0-1; большее число обозначает большую вероятность патогенности. SIFT <0,05 - повреждающее действие мутации. PolyPhen-2: 0-1; большее число обозначает большую вероятность патогенности мутации. Обозначения: Гет - гетерозиготный, MAF - minor allele frequency (частота минорного аллеля), 1000G - проект "1000 геномов".
пии отсутствовали, что позволило клинически установить диагноз СГХ.
На МРТ головного мозга были выявлены признаки легкой атрофии полушарий и червя мозжечка. В анализе крови отмечалась гиперхолестеринемия - до 8,0 ммоль/л. Исследование гормонального статуса у пациентки не проводилось.
При молекулярно-генетическом исследовании выявлены 2 новые мутации (рис. 4б, 4г): 1) замена c.3397+1G>A в 27-м интроне гена PNPLA6 затрагивает канонический сайт сплайсинга; 2) миссенс-мутация c.G3004A (p.G1002S) расположена в 24-м экзоне и оценена как патогенная по программам предсказания патогенности (см. табл. 1).
Характеристики фенотипов пациенток суммированы в табл. 2.
Обсуждение
Сочетание мозжечковой атаксии и гипогонадизма встречается при многих наследственных заболеваниях (синдромы Каллмана, Маринеску-Шегрена и др.), описаны также случаи гипогонадизма при болезни Фридрей-ха, атаксии с окуломоторной апраксией 2-го типа и СЦА 2-го типа [8, 9]. В настоящее время в связи с широким использованием технологий MPS стало очевидным, что эта группа атаксий является гетерогенной и ассоциирована с мутациями в нескольких генах (RNF216, OTUD4, STUB1 и др.), в том числе в гене PNPLA6 [10].
Ген PNPLA6 расположен на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.2). Он состоит из 37 экзонов и кодирует пата-тинподобный фосфолипазный доменсодержащий белок 6. Этот белок катализирует гидролиз мембранного фосфати-дилхолина до жирных кислот и глицерофосфохолина [11]. В наибольшей степени он экспрессируется в сетчатке, гипофизе, промежуточном мозге, мозжечке и перивентри-кулярных областях [12, 13]. Было выявлено, что мутации в указанном гене приводят к повреждению структуры клеточных мембран вследствие нарушения обмена ацетилхолина и липидов, транспорта фосфолипидов, а также к нарушению нейрональной дифференцировки в процессе онтогенеза [12, 14].
Спектр фенотипов, ассоциированных с мутациями в этом гене, широк: частыми проявлениями РЫР1А6-ассо-циированных синдромов являются мозжечковая атаксия, ГГ и пигментная дегенерация сетчатки, что согласуется с данными о роли этого белка и степени его экспрессии в различных тканях. Также возможны проявления в виде сен-сомоторной аксональной полиневропатии, когнитивных
Таблица 2. Спектр клинических проявлений и данные обследований пациенток с Р^Ь46-ассоциированными атаксиями
Параметр Пациентка П1 с СБН Пациентка П2 с СГХ
Пол Женский Женский
Возраст, годы 33 32
Возраст дебюта заболевания, годы 4 14
Первый симптом Атаксия Аменорея
SARA/ICARS, баллы 15/42 13/36
Нистагм ++ ++
Нарушения саккад + +
Дизартрия + +
Глубокие рефлексы Отсутствуют Оживлены
Патологические рефлексы Нет Рефлекс Россолимо с двух сторон
Двигательные нарушения Тремор головы и рук Нет
МоСА, баллы - 18
Хориоретинальная дистрофия + Нет
ГГ + +
МРТ головного мозга Атрофия полушарий и червя мозжечка Атрофия полушарий и червя мозжечка
Общий холестерин, ммоль/л 7,8 8,0
Мутация 1 с.1965 1975del (p.D655fs) с.3397+^>А
Мутация 2 С.С3172Т (р^1058С) с^3004А (p.G1002S)
Обозначения: МоСА - Montreal Cognitive Assessment (Монреальская шкала оценки когнитивных функций).
Г49
нарушений, пирамидного синдрома и экстрапирамидных нарушений [14, 15].
В 2008 г. было обнаружено, что носительство мутаций в гене PNPLA6 приводит к развитию осложненной формы наследственной спастической параплегии 39-го типа (SPG39) [16]. В дальнейшем, с появлением методов полно-экзомного секвенирования, мутации в этом гене были выявлены у пациентов с двумя схожими фенотипами - СБН и СГХ. По современным данным, Р^М6-ассоциированные синдромы представляют собой единый широкий спектр нейродегенеративных заболеваний с зачастую перекрывающимися фенотипами: "чистая" мозжечковая атаксия, атаксия в сочетании с дистонией, хореей и эписиндромом, изолированная пигментная дегенерация сетчатки, гипого-надизм, синдром Оливера-Макфарлана, синдром Лорен-са-Муна, конгенитальный амавроз Лебера, а также упомянутые выше СБН и СГХ [13, 17-19].
Классический СБН включает в себя триаду синдромов: мозжечковую атаксию, хориоретинальную дистрофию и ГГ, реже могут отмечаться пирамидный синдром, сенсо-моторная полиневропатия, дистония, легкие когнитивные нарушения [20-23]. В большинстве случаев заболевание является медленно прогрессирующим, со значительной вариабельностью возраста дебюта и выраженности клинических проявлений: снижение зрения и атаксия могут развиваться в I-III декаде жизни (чаще в детском возрасте), однако гипогонадизм, как правило, дебютирует в пубертатном периоде [9, 24, 25]. На МРТ головного мозга обнаруживают признаки атрофии червя и полушарий мозжечка, реже атрофию ствола мозга или больших полушарий; при офтальмологическом обследовании выявляют снижение остроты и изменения полей зрения, нарушения цветовос-приятия, картину хориоретинальной дистрофии при офтальмоскопии [17, 23]. В крови отмечается низкий уровень гонадотропинов как следствие поражения аденогипофиза [9, 26-28].
Синдром Гордона Холмса - клинически гетерогенное заболевание, в ряде случаев также связанное с носитель-ством мутаций в гене PNPLA6. Для СГХ характерны мозжечковая атаксия и гипогонадизм, однако в отличие от СБН часто выявляется пирамидный синдром и отсутствует ретинопатия [18]. Примечательно, что одни и те же мутации в гене PNPLA6 могут приводить к разным фенотипам [29].
У обеих обследованных нами пациенток имела место гиперхолестеринемия, что, вероятнее всего, служит проявлением метаболических нарушений на фоне ГГ [6], однако не исключено непосредственное участие фермента - продукта гена PNPLA6 в метаболизме липидов.
Дифференциальную диагностику СБН и СГХ чаще всего необходимо проводить с митохондриальными болезнями (синдром NARP (neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa -невропатия, атаксия и пигментный ретинит), делеции мтДНК и др.), СЦА 7-го типа, аутосомно-рецессивной СЦА
16-го типа (SCAR16, ATX-STUB1), атаксией с дефицитом витамина Е, абеталипопротеинемией, осложненными формами наследственных спастических параплегий, реже - с носительством экспансии тринуклеотидных повторов в гене FMR1 (при сочетании атаксии и овариальной недостаточности) [30].
Таким образом, впервые в России нами выявлены две пациентки с классической клинической картиной СБН и СГХ. Диагноз был установлен спустя 29 и 14 лет от момента манифестации первых симптомов, что свидетельствует о низкой осведомленности врачей об этих заболеваниях. Учитывая значительную гетерогенность группы АРА с ГГ, наиболее целесообразным методом подтверждения диагноза является использование технологий MPS.
Источник финансирования: исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-015-00171.
Список литературы
1. Rossi M, Anheim M, Durr A, Klein C, Koenig M, Synofzik M, Marras C, van de Warrenburg BP; International Parkinson and Movement Disorder Society Task Force on Classification and Nomenclature of Genetic Movement Disorders. The genetic nomenclature of recessive cerebellar ataxias. Movement Disorders 2018 Jul;33(7):1056-76.
2. Holmes G. A form of familial degeneration of the cerebellum. Brain 1907;30(4):466-89.
3. Boucher BJ, Gibberd FB. Familial ataxia, hypogonadism and retinal degeneration. Acta Neurologica Scandinavica 1969;45(4):507-10.
4. Neuhäuser G, Opitz JM. Autosomal recessive syndrome of cerebellar ataxia and hypogonadotropic hypogonadism. Clinical Genet-ics1975 May-Jun;7(5):426-34.
5. Neuhäuser G, ZuRhein GM, Kaveggia EG, Opitz JM. Fatal CNS dysgenesis with severe microencephaly, mental retardation, seizures and paucity of myelin, autosomal recessive trait. European Journal of Pediatrics 1977 Feb;124(3):185-98.
6. Synofzik M, Hufnagel RB, Züchner S. PNPLA6-related disorders. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK247161/ Accessed 2020 Feb 14.
7. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязь-минская Е.В., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика 2017;16(7):4-17.
8. Alqwaifly M, Bohlega S. Ataxia and hypogonadotropic hypogonadism with intrafamilial variability caused by RNF216 mutation. Neu-roljgy International 2016 Jun;8(2):6444.
9. Alsemari A. Hypogonadism and neurological diseases. Neurological Sciences 2013 May;34(5):629-38.
10. The cerebellum: disorders and treatment. Handbook of clinical neurology series. V. 155. Manto M, Huisman TA, editors. 3rd series. Amsterdam, Netherlands: Elsevier; 2018. 440 p.
11. Zaccheo O, Dinsdale D, Meacock PA, Glynn P. Neuropathy target esterase and its yeast homologue degrade phosphatidylcholine to glycerophosphocholine in living cells. The Journal of Biological Chemistry 2004 Jun;279(23):24024-33.
12. Garcia-Cazorla Ä, Mochel F, Lamari F, Saudubray JM. The clinical spectrum of inherited diseases involved in the synthesis and remodeling of complex lipids. A tentative overview. Journal of Inherited Metabolic Disease 2015 Jan;38(1):19-40.
13. Hufnagel RB, Arno G, Hein ND, Hersheson J, Prasad M, Anderson Y, Krueger LA, Gregory LC, Stoetzel C, Jaworek TJ, Hull S, Li A, Pla-gnol V, Willen CM, Morgan TM, Prows CA, Hegde RS, Riazuddin S, Grabowski GA, Richardson RJ, Dieterich K, Huang T, Revesz T, Martinez-Barbera JP, Sisk RA, Jefferies C, Houlden H, Dattani MT, Fink JK, Dollfus H, Moore AT, Ahmed ZM. Neuropathy target esterase impairments cause Oliver-McFarlane and Laurence-Moon syndromes. Journal of Medical Genetics 2015 Feb;52(2):85-94.
14. Synofzik M, Gonzalez MA, Lourenco CM, Coutelier M, Haack TB, Rebelo A, Hannequin D, Strom TM, Prokisch H, Kernstock C, Durr A, Schöls L, Lima-Martínez MM, Farooq A, Schüle R, Steva-nin G, Marques W Jr, Züchner S. PNPLA6 mutations cause Bouch-er-Neuhäuser and Gordon Holmes syndromes as part of a broad neurodegenerative spectrum. Brain 2014 Jan;137(Pt 1):69-77.
15. Synofzik M, Schüle R. Overcoming the divide between ataxias and spastic paraplegias: shared phenotypes, genes, and pathways. Movement Disorders 2017 Mar;32(3):332-45.
16. Rainier S, Bui M, Mark E, Thomas D, Tokarz D, Ming L, Delaney C, Richardson RJ, Albers JW, Matsunami N, Stevens J, Coon H, Lep-pert M, Fink JK. Neuropathy target esterase gene mutations cause motor neuron disease. American Journal of Human Genetics 2008 Mar;82(3):780-5.
17. Kmoch S, Majewski J, Ramamurthy V, Cao S, Fahiminiya S, Ren H, MacDonald IM, Lopez I, Sun V, Keser V, Khan A, Stránecky V, Hart-mannová H, Pristoupilová A, Hodaiiová K, Piherová L, Kuchar L, Baxová A, Chen R, Barsottini OG, Pyle A, Griffin H, Splitt M, Sal-lum J, Tolmie JL, Sampson JR, Chinnery P, Banin E, Sharon D, Dut-ta S, Grebler R, Helfrich-Foerster C, Pedroso JL, Kretzschmar D, Cayouette M, Koenekoop RK; Care4Rare Canada. Mutations in PNPLA6 are linked to photoreceptor degeneration and various forms of childhood blindness. Nature Communications 2015 Jan;6:5614.
18. Salgado P, Carvalho R, Brandao AF, Jorge P, Ramos C, Dias D, Alonso I, Magalhaes M. Gordon Holmes syndrome due to compound heterozygosity of two new PNPLA6 variants - a diagnostic challenge. eNeurologicalSci 2018 Nov;14:9-12.
19. Wiethoff S, Bettencourt C, Paudel R, Madon P, Liu YT, Hersheson J, Wadia N, Desai J, Houlden H. Pure cerebellar ataxia with homozygous mutations in the PNPLA6 gene. The Cerebellum (London, England) 2017 Feb;16(1):262-7.
20. Deik A, Johannes B, Rucker JC, Sánchez E, Brodie SE, Deegan E, Landy K, Kajiwara Y, Scelsa S, Saunders-Pullman R, Paisán-Ruiz C. Compound heterozygous PNPLA6 mutations cause Boucher-Neu-häuser syndrome with late-onset ataxia. Journal of Neurology 2014 Dec;261(12):2411-23.
21. DeNaro BB, Dhrami-Gavazi E, Rubaltelli DM, Freund KB, Lee W, Yan-nuzzi LA, Tsang SH, Kang JJ. Chorioretinal changes in a genetically confirmed case of Boucher-Neuhäuser syndrome. Retinal Cases & Brief Reports 2018 Jul 13. doi: 10.1097/ICB.0000000000000769. [Epub ahead of print].
22. Langdahl JH, Frederiksen AL, Nguyen N, Brusgaard K, Juhl CB. Boucher Neuhäuser syndrome - a rare cause of inherited hypo-gonadotropic hypogonadism. A case of two adult siblings with two novel mutations in PNPLA6. European Journal of Medical Genetics 2017 Feb;60(2):105-9.
23. Tarnutzer AA, Gerth-Kahlert C, Timmann D, Chang DI, Harmuth F, Bauer P, Straumann D, Synofzik M. Boucher-Neuhäuser syndrome: cerebellar degeneration, chorioretinal dystrophy and hypogonado-tropic hypogonadism: two novel cases and a review of 40 cases from the literature. Journal of Neurology 2015 Jan;262(1):194-202.
24. Jbour AK, Mubaidin AF, Till M, El-Shanti H, Hadidi A, Ajlouni KM. Hy-pogonadotrophic hypogonadism, short stature, cerebellar ataxia, rod-cone retinal dystrophy, and hypersegmented neutrophils: a novel disorder or a new variant of Boucher-Neuhäuser syndrome? Journal of Medical Genetics 2003 Jan;40(1):e2.
25. Zheng R, Zhao Y, Wu J, Wang Y, Liu JL, Zhou ZL, Zhou XT, Chen DN, Liao WH, Li JD. A novel PNPLA6 compound heterozygous mutation identified in a Chinese patient with Boucher-Neuhäuser syndrome. Molecular Medicine Reports 2018 Jul;18(1):261-7.
26. Quinton R, Barnett P, Coskeran P, Bouloux PM. Gordon Holmes spinocerebellar ataxia: a gonadotrophin deficiency syndrome resistant to treatment with pulsatile gonadotrophin-releasing hormone. Clinical Endocrinology 1999 Oct;51(4):525-9.
27. Synofzik M, Kernstock C, Haack TB, Schöls L. Ataxia meets chorioretinal dystrophy and hypogonadism: Boucher-Neuhäuser syndrome due to PNPLA6 mutations. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2015 May;86(5):580-1.
28. Tojo K, Ichinose M, Nakayama M, Yamamoto H, Hasegawa T, Ka-waguchi Y, Sealfon SC, Sakai O. A new family of Boucher-Neu-häuser syndrome: coexistence of Holmes type cerebellar atrophy, hypogonadotropic hypogonadism and retinochoroidal degeneration: case reports and review of literature. Endocrine Journal 1995 Jun;42(3):367-76.
29. Teive HAG, Camargo CHF, Sato MT, Shiokawa N, Boguszewski CL, Raskin S, Buck C, Seminara SB, Munhoz RP. Different cerebellar ataxia phenotypes associated with mutations of the PNPLA6 gene in Brazilian patients with recessive ataxias. Cerebellum (London, England) 2018 Jun;17(3):380-5.
30. Ilovayskaya I, Zektser V, Lazebnik L. Similarity of female central (hy-pogonadotropic) hypogonadism and postmenopause. Climacteric 2017 Aug;20(4):356-61. J
PNPLA6-related Ataxias in Russia: Description of Two Clinical Cases
E.P. Nuzhniy, N.Yu. Abramycheva, E.Yu. Fedotova, Z.V. Surnina, A.S. Vetchinova, M.N. Andreev, and S.N. Ularioshkin
Autosomal recessive ataxias represent a heterogeneous group of hereditary diseases with a variety of neurological and extraneurological symptoms. Patients presenting with a combination of ataxia and hypogonadotropic hypogonadism are of special interest. Two classical syndromes comprising these symptoms are reported in the literature: Boucher-Neuhauser syndrome and Gordon Holmes syndrome. These diseases are associated with mutations in the PNPLA6 gene which encodes a patatin-like phospholipase domain-containing protein 6. In this paper, we present a description of first two Russian patients with a classical clinical presentation of these syndromes. Targeted DNA panel sequencing revealed novel mutations in a compound heterozygous state in the PNPLA6 gene. Pathogenesis and differential diagnosis of pNPLA6-related ataxias are discussed.
Key words: autosomal recessive ataxias, Boucher-Neuhauser syndrome, Gordon Holmes syndrome, pigmentary retinopathy, PNPLA6, hypo-gonadotropic hypogonadism.
