CC BY
273
Синдром мозжечковой атаксии, невропатии и вестибулярной арефлексии (CANVAS): обзор литературы
Е.П. Нужный, С.Н. Иллариошкин
ФГБНУ«Научный центр неврологии»; Россия, 125367Москва, Волоколамское шоссе, 80 Контакты: Евгений Петрович Нужный enuzhny@mail.ru
Мозжечковая атаксия, невропатия и вестибулярная арефлексия (синдром CANVAS) — относительно малоизученное аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, молекулярная основа которого была открыта лишь в 2019 г. и связана с носитель-ством биаллельной пентануклеотидной экспансии AAGGG-повторов в гене RFC1. С появлением возможностей генетической диагностики расширились представления о фенотипическом спектре и разнообразии клинических проявлений данного заболевания, включая сочетание мозжечковой атаксии и сенсорной невропатии, а также изолированной сенсорной полиневропатии/ган-глионопатии. В данном обзоре подробно освещены современные сведения об этиологии, патогенезе, клинической картине и диагностике синдрома CANVAS с целью увеличения осведомленности практикующих врачей и своевременной диагностики данного заболевания.
Ключевые слова: атаксия, полиневропатия, двусторонняя вестибулопатия, CANVAS, ген RFC1, клиническая картина
Для цитирования: Нужный Е.П., Иллариошкин С.Н. Синдром мозжечковой атаксии, невропатии и вестибулярной арефлексии (CANVAS): обзор. Нервно-мышечные болезни 2020;10(3):27—34.
DOI: 10.17650/2222-8721-2020-10-3-27-34
Ссс)
Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS): literature review
E.P. Nuzhnyi, S.N. Illarioshkin
Research Center of Neurology; 80 Volokolamskoe shosse, Moscow 125367, Russia
Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS) is a relatively poorly understood autosomal recessive neurodegenerative disease. The molecular basis of CANVAS was discovered only in 2019 and it is associated with the biallelic pentanucleotide AAGGG expansion carriage in the RFC1 gene. With the advent of genetic diagnostics, the understanding of the phenotypic spectrum and variety of clinical manifestations of this disease has expanded, including a combination of cerebellar ataxia and sensory neuropathy, as well as isolated sensory polyneuropathy/ganglionopathy. This review details current information on the etiology, pathogenesis, clinical presentation and diagnosis of CANVAS in order to increase the awareness of practitioners and early diagnosis of this disease.
Key words: ataxia, polyneuropathy, bilateral vestibulopathy, CANVAS, RFC1 gene, clinical presentation
For citation: Nuzhnyi E.P., Illarioshkin S.N. Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS): literature review. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular diseases 2020;10(3):27—34. (In Russ.)
Введение
Мозжечковая атаксия с невропатией и двусторонней вестибулярной арефлексией (CANVAS — от англ. cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием мозжечковой и сенситивной атаксии, сенсорной полиневропатией и вестибулярной дисфункцией с медленно прогрессирующим течением и аутосомно-рецессивным типом наследования [1].
История изучения
Наблюдения пациентов с сочетанием идиопатиче-ской мозжечковой атаксии и двусторонней вестибу-
лярной дисфункции были известны с конца XX в. [2]. В 2004 г. A.A. Migliaccio и соавт. опубликовали описания первых пациентов, симптомы которых были схожи с синдромом CANVAS, однако авторам не удалось определить нозологическую принадлежность данных наблюдений — предполагалась одна из форм спорадической поздней мозжечковой атаксии [3]. Только в 2011 г. на основании подробного описания 18 пациентов с характерной клинической картиной было предложено название для нового синдрома — CANVAS [4]. Кроме того, при анализе генеалогических данных (2 семьи с больными сибсами) было впервые высказано предположение о наследственном генезе заболевания с ауто-сомно-рецессивным типом передачи. В дальнейшем
_j происходило быстрое накопление знаний о феноти-s> пических особенностях данного заболевания: пред° ставлено патологоанатомическое описание сенсорной о ганглионопатии, выявлена широкая распространенность вегетативных нарушений, а в 2016 г. предложены первые клинические и патоморфологические диагностические критерии [5—7].
В русскоязычной литературе данные об этом заболевании практически отсутствуют. Мы встретили единственное наблюдение пациента с клинически установленным синдромом CANVAS в сочетании с истинной полицитемией [8].
Молекулярная генетика
Молекулярная основа синдрома CANVAS в 2019 г. была установлена 2 независимыми группами исследователей с использованием метода полногеномного секвенирования. Развитие болезни связано с носитель-ством биаллельной экспансии пентануклеотидных AAGGG-повторов во 2-м интроне гена RFC1 [9, 10].
Ген RFC1 локализован на 4-й хромосоме, он состоит из 25 экзонов и кодирует субъединицу 1 фактора репликации С (replication factor C subunit 1). Белок RFC1 является одним из 5 (RFC1-RFC5) субъединиц комплекса RFC, участвующего в репарации и репликации ДНК [11]. Таким образом, по своей патофизиологии CANVAS относится к группе атаксий с нарушением репарации ДНК [9]. Ранее интерес к этому гену был в основном связан с онкогенетикой: описана его роль в развитии рака молочной железы [12, 13], точковые миссенс-мутации RFC1 обнаружены у пациентов с наследственным колоректальным раком [14], а гиперэкспрессия данного гена выявлена в клетках назофарин-геального рака [15]. Исходя из патогенеза заболевания предполагалось, что пациенты с синдромом CANVAS могут иметь высокий риск развития злокачественных новообразований (как, например, при атаксии-теле-ангиэктазии), однако до настоящего времени эта гипотеза не подтвердилась [1].
Область удлиненных пентануклеотидных повторов расположена внутри элемента AluSx3 во 2-м интроне гена RFC1 и по своей структуре не является однородной: помимо патогенной экспансии (AAGGG)exp, обнаружены более частые варианты повторов — (AAAGG)exp и (AAAAG)exp, которые не являются патогенными. В норме число AAGGG-повторов не превышает 11, однако у пациентов с CANVAS обнаруживают аллели с числом копий AAGGG-повторов 600—2000 и более [1, 16]. Кроме того, F. Akcimen и со-авт. описали более редкие структуры экспансий (AGAGG)exp и (AAGAG)exp, а экспансию (AAGAG)exp чаще отметили у пациентов с поздней атаксией, чем в контрольной группе здоровых индивидуумов [16]. Не было обнаружено корреляции между размером экспансии меньшего или большего аллеля с клиническими характеристиками заболевания (возраст де-
бюта, выраженность атаксии, темп прогрессирования, набор симптомов) [1].
В отличие от болезни Фридрейха, на данный момент не описаны пациенты с синдромом CANVAS, являющиеся компаунд-гетерозиготными носителями экспансии в одном аллеле и иной мутации (точковой, делеции, дупликации, инсерции) в другом аллеле.
Существует предположение, что CANVAS является генетически гетерогенным заболеванием. В современных исследованиях гомозиготная экспансия в гене RFC1 была выявлена только у 90 % пациентов с клинически достоверным синдромом CANVAS [1]. Кроме того, в 2018 г. в семье с предпологаемым аутосомно-доминантным типом наследования у 3 родственников с клинической картиной CANVAS методом полноэк-зомного секвенирования была выявлена миссенс-му-тация в гене ELF2, подтверждена ее патогенность и сегрегация в данной семье [17].
Распространенность
Сведения о точной распространенности CANVAS в различных популяциях остаются ограниченными. В исследовании A. Córtese и соавт. частота генетически верифицированных случаев CANVAS составила 22 % среди всех случаев поздней атаксии и 62 % среди пациентов с сочетанием атаксии и сенсорной невропатии [10]. В более позднем исследовании синдром CANVAS выявлен у 14 % пациентов с поздней мозжечковой атаксией [1]. В исследовании, проведенном в Китае, среди 193 пациентов со спорадическими мозжечковыми атаксиями и мультисистемной атрофией пациенты с CANVAS выявлены не были [18]. Частота здоровых гетерозиготных носителей экспансии (AAGGG) n в гене RFC1 варьирует от 1 до 5 % [9, 10], поэтому расчетная распространенность CANVAS составляет от 1:10 тыс. до 1:400 населения, что свидетельствует о значительной гиподиагностике данного заболевания.
Патоморфология и патогенез
По данным патоморфологических исследований клинически верифицированных случаев синдрома CANVAS, наибольшие изменения наблюдаются в мозжечке, спинном мозге и сенсорных ганглиях черепных и спинномозговых нервов. Обнаружена гибель нейронов спинальных ганглиев с дегенерацией их аксонов и атрофией задних корешков, а также дегенерация и демиелинизация задних столбов спинного мозга. Примечательно, что при макроскопическом исследовании спинного мозга также было обнаружено поблед-нение кортико-спинальных трактов, что может объяснить сохранность или даже оживление глубоких рефлексов [5]. При макроскопическом исследовании мозжечка выявляется его атрофия (преимущественно верхней и дорсальной частей червя и латеральных отделов полушарий), при гистологическом исследовании — гибель клеток Пуркинье, пролиферация глии
Бергмана и формирование характерных локальных расширений — «торпед» (наиболее выраженых в черве). Также описана гибель нейронов в сенсорных узлах черепных нервов: n. trigeminus (гассеров узел), n. facialis (узел коленца) и вестибулярной порции n. vestibuloco-chlearis (ганглий Скарпы), уменьшение числа нейронов в нижних оливах с вторичной дегенерацией оливомоз-жечковых путей [5, 19]. Данные гистологического исследования периферических нервов представлены ниже (см.: «Диагностика»).
До сих пор остается неясным механизм гибели нейронов при синдроме CANVAS. В исследовании A. Cortese и соавт. не выявлено снижения экспрессии мРНК гена RFC1 или белка RFC1 в фибробластах, лимфо-бластах и других тканях пациентов с CANVAS, что нехарактерно для мутаций с утратой функции белка (loss-of-function) [10]. Предполагается, что экспансия в гене RFC1 может нарушить структуру и, следовательно, функцию элемента AluSx3, в котором он расположен [20]. Элементы Alu играют важную роль в формировании нейрональных сетей и эпигенетической регуляции биохимических процессов в центральной нервной системе. Роль элементов Alu установлена в патогенезе ряда неврологических заболеваний, в том числе наследственных и нейродегенеративных [21].
Клиническая картина RFd-ассоциированного CANVAS
Синдром CANVAS чаще дебютирует в возрасте 50—60 лет (медиана 52 года, от 19 до 76 лет) и характеризуется медленным темпом прогрессирования. Первыми симптомами в большинстве случаев являются шаткость при ходьбе и сухой кашель [1].
Для развернутых стадий заболевания характерна атаксия смешанного характера (сенситивная и мозжечковая) с мозжечковой дизартрией (40 % случаев), дис-фагией (27 %) и глазодвигательными нарушениями (65 %) в виде нистагма, нарушения плавных следящих движений глаз, дисметрии саккад. Клинические проявления сенсорной полиневропатии отмечаются у 94 % пациентов (гипестезия по дистальному типу, снижение вибрационной чувствительности и суставно-мышеч-ного чувства, снижение или отсутствие ахилловых рефлексов, остальные глубокие рефлексы в большинстве случаев остаются сохранными или оживлены), парезы и гипотрофии мышц не характерны. У 22 % пациентов наблюдаются нарушения болевой чувствительности на лице, снижение или отсутствие нижнечелюстного рефлекса [1]. Кроме того, у 64 % пациентов отмечается хронический сухой кашель, не обусловленный брон-холегочной патологией. Предполагают, что механизм кашля связан с гибелью С-волокон сенсорных нервов, иннервирующих дыхательные пути и пищевод, что приводит к денервационной гиперактивности ядра одиночного пути [22]. У 32 % пациентов имеются вегетативные нарушения (ортостатическая гипотензия, эректильная дисфункция, констипация, расстройства
мочеиспускания, ангидроз), чаще на поздних стадиях заболевания, что связывают с дегенерацией пост- > ганглионарных вегетативных волокон [1, 23]. Также ° были обнаружены признаки снижения захвата радио- о фармпрепарата при сцинтиграфии миокарда с 1231-мета-йодбензилгуанидином у 1 пациента с генетически верифицированным синдромом CANVAS, что может свидетельствовать о симпатической денервации сердца, сближая данный синдром с синуклеинопатиями [24].
Двусторонняя вестибулопатия проявляется неустойчивостью при ходьбе или в положении стоя, которая ухудшается в темноте, на неровной поверхности или во время движения/поворотов головы. Кроме того, пациенты описывают нечеткость зрения или иллюзию движения окружающих предметов (осциллопсия), усиливающиеся при движении головы или тела. Данные находки не являются специфичными, поэтому для дифференциальной диагностики сенситивной, мозжечковой атаксии и вестибулопатии применяются отоневрологические методы обследования (см.: «Диагностика»).
Клинически выделяют «полный» и «неполный» синдром CANVAS в зависимости от отсутствия или наличия ключевых проявлений. В наиболее крупном исследовании (100 пациентов с генетически верифицированным диагнозом) определены следующие варианты фенотипов и их встречаемость: изолированная сенсорная полиневропатия (15 %), сочетание полиневропатии с мозжечковой атаксией (16 %), полиневропатия с двусторонней вестибулопатией (6 %), «полный» синдром CANVAS — 63 % [1]. Таким образом, в настоящий момент развитие сенсорной полиневропатии (ганглионопатии) считается ключевым звеном патогенеза и облигатным проявлением CANVAS. Для пациентов с CANVAS нехарактерны нейропати-ческие боли, выраженное снижение болевой чувствительности с развитием безболевых повреждений и язв, что может свидетельствовать о сохранности A-дельта и C-волокон. Учитывая сохранные (в большинстве случаев) глубокие рефлексы, можно заключить, что толстые миелинизированные волокна вовлекаются в меньшей степени. Наибольшая гибель наблюдается для A-альфа и A-бета миелинизированных сенсорных волокон, обеспечивающих поверхностную и глубокую чувствительность [1]. Тем не менее вопрос об избирательности гибели нервных волокон остается открытым из-за малого числа исследований.
Диагностика
Клиническая и патоморфологическая диагностика CANVAS проводится согласно критериям D.J. Szmule-wicz и соавт. (табл. 1), позволяя диагностировать «возможный», «вероятный» и «достоверный клинический», а также «достоверный морфологический» CANVAS [7].
Нейровизуализация. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга позволяет у 63 % пациентов
Таблица 1. Критерии диагностики синдрома CANVAS, воспроизведено из [7] с разрешения авторов Table 1. Diagnostic criteria for CANVAS, reproduced from [7] with the permission of the authors
ческии
Достоверный клинический Clinically definite Достоверный патоморфологи-ческий
Pathomorphological definite
• Клинические признаки двусторонней вестибулярной гипофункции, и Clinical evidence of bilateral vestibular hypofunction, and Клинические признаки поражения мозжечка, и Clinical evidence of cerebellar impairment, and
• Признаки сенсорной невропатии по данным стимуляционной ЭНМГ, соответствующие клинической картине (при исключении компрессионных невропатий и других очевидных причин), и
Signs of sensory neuropathy according to stimulation ENMG, consistent with the clinical picture (with the exclusion of compression neuropathies and other obvious causes), and
• Клинические признаки нарушения вестибуло-окулярного рефлекса, и Clinical evidence of an abnormal vestibulo-ocular reflex, and
• Признаки атрофии мозжечка при МРТ и/или клинические признаки поражения мозжечка, и Cerebellar atrophy on MRI and/or signs of cerebellar impairment on examination, and
• Признаки преимущественно сенсорной невропатии по данным стимуляционной ЭНМГ (моторные волокна незначительно поражены или в норме), и
Signs of predominantly sensory neuropathy as measured by stimulation ENMG (motor fibers are slightly affected or normal), and
• Признаки нарушения вестибулоокулярного рефлекса при видеоокуло-графии, видеонистагмо-графии или вращательном тесте, и
Abnormal vestibulo-ocular reflex on video-oculography, videonystagmography, or rotational chair testing, and
• Признаки атрофии червя (верхний червь, дольки VI, Vila, VIIb) и латеральных отделов полушарий мозжечка (crus I) при МРТ, и Cerebellar atrophy on MRI displaying superior vermis atrophy (lobules VI, VIIa, and "VIIb) and lateral hemispheric atrophy (crus I), and
• Нейрофизиологические признаки ганглионопатии, и Neurophysiologic evidence of a ganglionopathy, and
• Гибель нейронов в вестибулярном ганглии
Evidence of neuronal loss in the vestibular ganglion
• Признаки атрофии преимущественно червя (верхний червь, дольки VI, VIIa, VIIb) и латеральных отделов полушарий мозжечка (crus I) при макроскопическом исследовании, и Macroscopic cerebellar atrophy conforming to a pattern of predominantly superior vermis atrophy (lobules VI, VIIa, and VIIb) and lateral hemispheric atrophy (crus I), and
• Гибель клеток Пуркинье коры мозжечка, и
Evidence of the Purkinje cell lossin the cerebellum, and
• Гибель нейронов в спинальных ганглиях, чаще вместе с деми-елинизацией задних столбов спинного мозга
Evidence of dorsal root ganglia neuron loss usually accompanied by loss of myelinated neurons in the posterior columns, and
Исключены другие наследственные атаксии, в особенности спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа и болезнь Фридрейха Exclusion of other genetic ataxias, particularly spinocerebellar type 3 and Friedreich ataxia
Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, МРТ — магнитно-резонансная томография. Note. ENMG — electroneuromwgraphy, MRI — magnetic resonance imaging.
выявить признаки атрофии мозжечка, преимущественно червя (верхний червь, дольки VI, VIIa, VIIb) и латеральных отделов полушарий (crus I) (рис. 1). Реже обнаруживаются негрубые атрофические изменения больших полушарий головного мозга, очаговые изменения белого вещества (трактуются как проявления возрастзависимой микроангиопатии) [1, 7]. Важно подчеркнуть, что отсутствие атрофических изменений со стороны мозжечка не исключает диагноз CANVAS. При МРТ-исследовании спинного мозга обнаруживают его атрофию, преимущественно на шейном уровне (45 %) (рис. 2), и гиперинтенсивный сигнал в проекции задних канатиков в режиме Т2 (12 %) [1].
Стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ). При проведении ЭНМГ у 100 % пациентов выявляют признаки сенсорной первично-аксональной полиневропатии. Амплитуда S-ответа снижена или отсутствует при исследовании нервов рук, при исследовании нервов ног в большинстве случаев сенсорные ответы не регистрируются. Скорость проведения по сенсорным нервам не изменена либо незначительно снижена, что отражает гибель миелинизированных волокон. У 11 % пациентов могут выявляться негрубые признаки аксо-
нального поражения моторных волокон, преимущественно нервов ног [1].
Ультразвуковое исследование периферических нервов.
В 3 работах было показано уменьшение площади поперечного сечения длинных нервов рук и ног у пациентов с синдромом CANVAS по сравнению с контрольной группой здоровых индивидуумов и пациентов с другими аксональными полиневропатиями, что связывают со значительной гибелью нейронов спинальных ганглиев с вторичной аксональной дегенерацией чувствительных волокон нервов [25—27].
Исследование вестибулярного анализатора. Верификацию двусторонней вестибулопатии проводят согласно диагностическим критериям Общества Барани [28]. Для диагностики применяют специальные исследования, позволяющие выявить нарушения вестибу-лоокулярного рефлекса: калорическая проба, проба на динамическую остроту зрения, проба с встряхиванием головы (head impulse test), проба Хальмаги на горизонтальный вестибулоокулярный рефлекс, вращательные пробы. Для объективизации выявленных изменений целесообразно применение видеонистаг-мо- или видеоокулографии. Перспективным методом
о >
о
Червь мозжечка / Cerebellar vermis Полушария мозжечка / Cerebellar hemisphere
Горизонтальная щель / Horizontal fissure
Верхняя задняя щель/ Upper back fissura
гт
I, II
+ VIIAf
--Vat
*VIIB
I Передняя
доля / Anterior lobe
Задняя доля / Posterior lobe
Клочково-узелковая доля / Floccoulo-nodular lobe
Рис. 1. Магнитно-резонансная томография головного мозга пациентки с синдромом CANVAS (собственное наблюдение): признаки атрофии червя и латеральных отделов полушарий мозжечка; а, б — сагиттальный срез, в — коронарный срез, г — схема строения мозжечка (адаптировано из [35])
Fig. 1. Magnetic resonance imaging of the brain in patients with CANVAS (authors' observation): vermis and lateral hemispheric cerebellar atrophy; а, б — sagittal plane, в — coronal plane, г — schematic cerebellum structure (adapted from [35])
исследования вестибулярного анализатора является применение вестибулярных миогенных вызванных потенциалов [29], однако единичные работы по их изучению при клинически достоверном CANVAS показали противоречивые результаты (от нормы до полного отсутствия ответов) [30, 31].
Компьютерная постурография. Поддержание равновесия тела осуществляется при взаимодействии нескольких функциональных систем: мозжечковой, вестибулярной, проприоцептивной и зрительной. Постурографическое исследование позволило выявить у пациентов с CANVAS наиболее выраженные нарушения вестибулярной и соматосенсорной систем, менее выраженные нарушения зрительного контроля [32].
Биопсия нерва. Данный инвазивный метод является вспомогательным и чаще применяется в исследовательских целях. При диагностике CANVAS биопсия
Рис. 2. Магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника пациентки с CANVAS (собственное наблюдение): признаки атрофии спинного мозга; а — сагиттальный срез, б — аксиальный срез Fig. 2. Magnetic resonance imaging of the cervical spine in patients with CANVAS (authors' observation): spinal cord atrophy; а — sagittal plane, б — axial plane
г
Таблица 2. Дифференциальный диагноз синдрома CANVAS Table 2. Differential diagnosis of CANVAS
1. Хроническая симметричная сенсорная невропатия/ган-глионопатия:
1. Chronic symmetrical sensory neuropathy/ganglionopathy:
• токсическая (в т. ч. алкогольная, лекарственно-и химиотерапия-индуцированная);
toxic (icluding alcohol, medication and chemotherapy-induced); •дефицитарная (дефицит витаминов В6, В12, Е); vitamin B1, B6, B12, E deficiency;
• парапротеинемическая; paraproteinemia-related;
• преимущественно сенсорная форма хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии; sensory predominant form of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy;
• при болезни Шегрена и других системных заболеваниях соединительной ткани;
Sjogren's disease and other connective tissue diseases;
• при амилоидозе (транстиретиновый, AL-амилоидоз и другие);
amyloidosis (transthyretin, AL-amyloidosis and others);
• паранеопластическая; paraneoplastic;
• диабетическая; diabetic;
• невропатия при саркоидозе; sarcoid neuropathy;
• инфекционные (лайм-боррелиоз, ВИЧ, гепатит С/криоглобулинемия);
infectious (Lyme, HIV, hepatitis C/cryoglobulinemia);
• наследственные сенсорные невропатии; hereditary sensory neuropathies;
• идиопатическая аксональная сенсорная полиневропатия idiopathic axonal sensory polyneuropathy
2. Сочетание сенсорной невропатии и мозжечковой атаксии:
2. The combination of sensory neuropathy and cerebellar ataxia:
• при злоупотреблении алкоголем; alcohol abuse;
• нейросифилис; neurosyphilis;
• целиакия и глютеновая атаксия; celiac disease and gluten ataxia;
•дефицит витаминов (В1, В6, В12, Е), дефицит меди; vitamin Bj, B6, B12, E and copper deficiency;
• болезньФридрейха, атаксия с дефицитом витамина Е и другие наследственные атаксии с невропатией; Friedreich's ataxia, ataxia with vitamin E deficiency and other hereditary ataxia with neuropathy;
• POLG-ассоциированные и другие митохондриальные атаксии
POLG-associated and other mitochondrial ataxia
3. Хроническая двусторонняя вестибулопатия (с/без атаксии и сенсорной невропатии):
3. Chronic bilateral vestibulopathy (with/without ataxia and sensory neuropathy):
• прием ототоксических препаратов (аминогликозиды, цисплатин, петлевые диуретики и другие);
due to ototoxicity (aminoglycoside, cisplatin, loop diuretics and others);
• последствия перенесенного менингита; meningitis effects;
• поверхностный сидероз; superficial siderosis;
• двусторонняя болезнь Меньера; bilateral Meniere's disease;
• нейрофиброматоз 2-го типа (двусторонние вестибулярные шванномы);
neurofibromatosis type 2 (bilateral vestibular schwannoma);
• аутоиммунные причины (синдром Когана, нейро-Бехчет и другие)
autoimmune diseases (Cogan syndrome, neuro-Behcet and others)
4. Другие причины: 4. Othercauses:
• цереброваскулярные заболевания на фоне сахарного диабета;
cerebrovascular diseases with diabetes mellitus;
• мозжечковый подтип мультисистемной атрофии multiple system atrophy, cerebellar type
■
нерва может быть использована в трудных диагностических случаях для исключения иных причин полиневропатии при невозможности проведения ДНК-диагностики. Для биопсии предпочтителен n. suralis, исследование проводят с использованием стандартных методов [33]. В работе A. Córtese и соавт. было выявлено значительное уменьшение числа преимущественно крупных и мелких миелинизированных волокон без выраженных признаков аксональной дегенерации, де-миелинизации, ремиелинизации и пролиферации шванновских клеток, отмечалась относительная сохранность немиелинизированных волокон [1].
Молекулярно-генетические методы. С 2019 г. ДНК-диагностика является «золотым стандартом» верификации диагноза CANVAS. Для поиска биаллельной AAGGG-экспансии применяют метод полимеразной цепной реакции длинных фрагментов и полимераз-ной цепной реакции с использованием праймеров, специфичных к повторам (repeat-primer PCR), с последующим сенгеровским секвенированием области повторов. Для подтверждения экспансии и определения ее величины возможно выполнение Саузерн-блоттинга [10, 16].
Дифференциальный диагноз
Проведение дифференциального диагноза при подозрении на синдром CANVAS, особенно при спорадических случаях, может быть затруднительно. Из всех признаков лишь наличие сенсорной полиневропатии является облигатным. Основные трудности в диагностике могут возникнуть при клинической картине «неполного» синдрома CANVAS, особенно в случае изолированной сенсорной невропатии/ганглионопатии. В таком случае диагностический поиск может быть затруднен, и целесообразным является исключение приобретенных (потенциально курабельных) причин невропатии с дальнейшим поиском экспансии в гене RFC1.
Наиболее часто синдром CANVAS приходится дифференцировать с фуникулярным миелозом и другими дефицитарными состояниями, глютеновой атаксией, токсическим (в том числе алкогольным) поражением нервной системы, нейросифилисом (tabes dorsalis) и болезнью Фридрейха с поздним и очень поздним дебютом. Кроме того, наличие проявлений «сухого синдрома» (сухой кашель, ангидроз, ксеростомия) и сенсорной ганглионопатии в ряде случаев побуждает исключать болезнь/синдром Шегрена.
Основные нозологии, с которыми необходимо дифференцировать синдром CANVAS, представлены в табл. 2 [1, 7, 28, 34].
Лечение
Лечение синдрома CANVAS остается симптоматическим. Пациентам показана вестибулярная гимнастика для стимуляции адаптации за счет активизации зрительных компенсаторных механизмов, тренинг на стабилоплатформе, эрготерапия, логопедические занятия, при необходимости — лечение вегетативных нарушений и нейропатического болевого синдрома. Целесообразно проведение когнитивно-поведенческой психотерапии, психологического сопровождения семей для профилактики и коррекции эмоциональных нарушений. Прогноз заболевания в настоящий момент считается неопределенным из-за малого числа соответствующих исследований, тем не менее даже при длительном течении болезни пациенты редко нужда-
ются в постороннем уходе и инвалидном кресле. Медико-генетическое консультирование проводится как при всех редких аутосомно-рецессивных заболеваниях: риск для потомства низкий, если брак не является ин-бредным.
Заключение
Синдром CANVAS является одной из наиболее распространенных, но малоизученных причин атаксии во взрослом возрасте. Наибольшие трудности в диагностике могут возникать при наличии клинической картины «неполного» синдрома CANVAS, в особенности изолированной сенсорной полиневропатии/ган-глионопатии. Необходимо включать генетическое исследование гена RFC1 в алгоритмы диагностики идиопатических сенсорных невропатий, а также активно проводить отоневрологическое обследование и МРТ головного мозга у пациентов с соответствующей клинической картиной.
Л И Т Е
1. Cortese A., Tozza S., Yau W.Y. et al. Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome due to RFC1 repeat expansion. Brain 2020;143(2):480-90. DOI: 10.1093/brain/awz418.
PMID: 32040566.
2. Bronstein A.M., Mossman S., Luxon L.M. The neck-eye reflex
in patients with reduced vestibular and optokinetic function. Brain 1991; 114(Pt 1A):1—11. PMID: 1998877.
3. Migliaccio A.A., Halmagyi G.M., McGarvie L.A., Cremer P.D. Cerebellar ataxia with bilateral vestibulopathy: description of a syndrome and its characteristic clinical sign. Brain 2004;127(Pt 2):280-93. DOI: 10.1093/ brain/awh030. PMID: 14607788.
4. Szmulewicz D.J., Waterston J.A., Halmagyi G.M. et al. Sensory neuropathy as part of the cerebellar ataxia neuropathy vestibular areflexia syndrome. Neurology 2011;76(22):1903-10. DOI: 10.1212/ WNL.0b013e31821d746e.
PMID: 21624989.
5. Szmulewicz D.J., McLean C.A., Rodriguez M.L. et al. Dorsal root ganglionopathy is responsible for the sensory impairment in CANVAS. Neurology 2014;82(16):1410-5.
DOI: 10.1212/WNL.0000000000000352. PMID: 24682971.
6. Wu T.Y., Taylor J.M., Kilfoyle D.H. et al. Autonomic dysfunction is a major feature of cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia 'CANVAS' syndrome. Brain 2014;137(Pt 10):2649-56. DOI: 10.1093/ brain/awu196. PMID: 25070514.
7. Szmulewicz D.J., Roberts L., McLean C.A. et al. Proposed diagnostic criteria for
РАТУРА / REFERE
cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS). Neurol Clin Pract 2016;6(1):61-8. DOI: 10.1212/CPJ.0000000000000215. PMID: 26918204.
8. Сафин Ш.М., Бакиров Б.А., Деревян-ко Х.П. и др. Клинический случай синдрома церебеллярной атаксии, невропатии и вестибулярной арефлексии на фоне истинной полицитемии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2019;11(3):74—7.
DOI: 10.14412/2074-2711-2019-3-74-77. [Safin S.M., Bakirov BA., Derevyanko K.P. et al. A clinical case of cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome in the presence of polycythemia vera. Nevrologia, nejropsihiatria, psihoso-matika = Neurology, neuropsychiatry, psycho-somatics 2019;11(3):74-7. (In Russ.)].
9. Rafehi H., Szmulewicz D.J., Bennett M.F. et al. Bioinformatics-based identification of expanded repeats: a non-reference intronic pentamer expansion in RFC1 causes CANVAS. Am J Hum Genet 2019;105(1):151-65. DOI: 10.1016/j. ajhg.2019.05.016. PMID: 31230722.
10. Cortese A., Simone R., Sullivan R. et al. Biallelic expansion of an intronic repeat in RFC1 is a common cause of late-onset ataxia. Nat Genet 2019;51(4):649-58. DOI: 10.1038/s41588-019-0372-4. PMID: 30926972.
11. Петрусева И.О., Евдокимов А.Н., Лав-рик О.И. Молекулярные механизмы действия системы общегеномной экс-цизионной репарации нуклеотидов. Acta naturae 2014;6/1(20):24-36. [Petruseva I.O., Evdokimov A.N., Lavrik O.I. Molecular mechanism of global genome
C E S
nucleotide excision repair. Acta naturae 2014;6/1(20):24-36. (In Russ.)].
12. Moggs J.G., Murphy T.C., Lim F.L. et al. Anti-proliferative effect of estrogen in breast cancer cells that re-express ERalpha
is mediated by aberrant regulation of cell cycle genes. J Mol Endocrinol 2005;34: 535-51. DOI: 10.1677/jme.1.01677. PMID: 15821115.
13. Liao Y.H., Ren J.T., Zhang W. et al. Polymorphisms in homologous recombination repair genes and the risk and survival of breast cancer. J Gene Med 2017;19(9-10):e2988.
DOI: 10.1002/jgm.2988. PMID: 28940489.
14. Xavier A., Olsen M.F., Lavik L.A. et al. Comprehensive mismatch repair gene panel identifies variants in patients with Lynch-like syndrome. Mol Genet Genomic Med 2019;7:e850.
DOI: 10.1002/mgg3.850. PMID: 31297992.
15. Fung L.F., Lo A.K., Yuen P.W. et al. Differential gene expression in naso-pharyngeal carcinoma cells. Life Sci 2000;67:923-36. DOI: 10.1016/s0024-3205(00)00684-6. PMID: 10946852.
16. Akcimen F., Ross J.P., Bourassa C.V. et al. Investigation of the RFC1 repeat expansion in a Canadian and a Brazilian ataxia cohort: identification of novel conformations. Front Genet 2019;10: 1219. DOI: 10.3389/fgene.2019.01219. PMID: 31824583.
17. Ahmad H., Requena T., Frejo L. et al. Clinical and functional characterization of a missense ELF2 variant in a CANVAS family. Front Genet 2018;9:85.
DOI: 10.3389/fgene.2018.00085. PMID: 29628936.
18. Fan Y., Zhang S., Yang J. et al. No biallelic o intronic AAGGG repeat expansion in RFC1 0 was found in patients with late-onset
^ ataxia and MSA. Parkinsonism Relat
o Disord 2020;73:1-2. DOI: 10.1016/j.
parkreldis.2020.02.017. PMID: 32151945.
19. Szmulewicz D.J., Merchant S.N., Halmagyi G.M. Cerebellar ataxia with neuropathy and bilateral vestibular areflexia syndrome: a histopathologic case report. Otol Neurotol 2011;32(8):e63-5. DOI: 10.1097/MAO.0b013e318210b719. PMID: 21451431.
20. Paisán-Ruiz C., Jen J.C. CANVAS with cerebellar/sensory/vestibular dysfunction from RFC1 intronic pentanucleotide expansion. Brain 2020;143(2):386-90. DOI: 10.1093/brain/awaa015.
PMID: 32040556.
21. Larsen P.A., Hunnicutt K.E., Larsen R.J. et al. Warning SINEs: Alu elements, evolution of the human brain, and
the spectrum of neurological disease. Chromosome Res 2018;26:93-111. DOI: 10.1007/s10577-018-9573-4. PMID: 29460123.
22. Infante J., García A., Serrano-Cárdenas K.M. et al. Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS) with chronic cough and preserved muscle stretch reflexes: evidence for selective sparing of afferent Ia fibres.
J Neurol 2018;265(6):1454-62. DOI: 10.1007/s00415-018-8872-1. PMID: 29696497.
23. Umeh C.C., Polydefkis M., Chaudhry V., Zee D.S. Sweat gland denervation
in cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS). Mov Disord Clin Pract 2016;4(1):46-8. DOI: 10.1002/mdc3.12355. PMID: 30363403.
24. Nakamura H., Doi H., Mitsuhashi S. et al. Long-read sequencing identifies the patho-
genic nucleotide repeat expansion in RFC1 in a Japanese case of CANVAS. J Hum Genet 2020;65(5):475-80. DOI: 10.1038/ s10038-020-0733-y. PMID: 32066831.
25. Pelosi L., Leadbetter R., Mulroy E. et al. Peripheral nerve ultrasound in cerebellar ataxia neuropathy vestibular areflexia syndrome (CANVAS). Muscle Nerve 2017;56(1):160-2. DOI: 10.1002/ mus.25476. PMID: 27859440.
26. Pelosi L., Mulroy E., Leadbetter R. et al. Peripheral nerves are pathologically small in cerebellar ataxia neuropathy vestibular areflexia syndrome: a controlled ultrasound study. Eur J Neurol 2018;25(4): 659-65. DOI: 10.1111/ene.13563. PMID: 29316033.
27. Leadbetter R., Weatherall M., Pelosi L. Nerve ultrasound as a diagnostic tool for sensory neuronopathy in spinocerebellar ataxia syndrome. Clin Neurophysiol 2019;130(4):568-72. DOI: 10.1016/j. clinph.2018.12.010. PMID: 30713001.
28. Strupp M., Kim J.S., Murofushi T. et al. Bilateral vestibulopathy: diagnostic criteria consensus document of the classification committee of the Barany society. J Vestib Res 2017;27(4):177-89. DOI: 10.3233/ VES-170619. PMID: 29081426.
29. Корепина О.С., Алексеева Н.С., Гне-здицкий В.В. Вестибулярные миоген-ные и слуховые стволовые вызванные потенциалы в неврологической практике. Нервно-мышечные болезни 2012;(1):32-40. DOI: 10.17650/22228721-2012-0-1-32-40. [Korepina O.S., Alekseeva N.S., Gnezditskiy V.V. Vestibular myogenic and acoustical brainstem evoked potentials
in neurological practice. Nervno-myschechnye bolezni = Neuromuscular diseases 2012;(1):32-40. (In Russ.)].
30. Rust H., Peters N., Allum J.H.J. et al. VEMPs in a patient with cerebellar ataxia,
neuropathy and vestibular areflexia (CANVAS). J Neurol Sci 2017;378:9-11. DOI: 10.1016/jjns.2017.04.029. PMID: 28566187.
31. Moreno-Ajona D., Alvarez-Gomez L., Manrique-Huarte R. et al. VEMPs and dysautonomia assessment in definite cere-bellar ataxia, neuropathy, vestibular arefle-xia syndrome (CANVAS): a case series study. Cerebellum 2019. DOI: 10.1007/ s12311-019-01061-1. PMID: 31414248.
32. Mila de la Roca-Morales A.M., Andreo-Marroig J.F., Santos-Pérez S., Soto-Varela A. Instability in patients with CANVAS: can computerized dynamic posturography help in diagnosis? J Int Adv Otol 2018;14(1):130-4. DOI: 10.5152/ iao.2018.4335. PMID: 29764786.
33. Семикова Д.А., Супонева Н.А., Гришина Д.А. и др. Биопсия периферических нервов в диагностике полиневропатий. Ульяновский медико-биологический журнал 2018;4:40-9. [Semikova D.A., Suponeva N.A., Grishi-na D.A. et al. Biopsy of peripheral nerves in diagnostics of polyneuropathy. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal = Ulyanovsk medico-biological journal 2018;4:40-9. (In Russ.)].
DOI: 10.23648/UMBJ.2018.32.22690.
34. Пирадов М.А., Супонева Н.А., Гришина Д.А. Полинейропатии: алгоритмы диагностики и лечения. Москва: Горячая линия-Телеком, 2019. 248 с. [Piradov M.A., Suponeva N.A., Grishina D.A. Polyneuropathies: algorithms of diagnostic and treatment. Moscow: Goryachaya liniya-Telekom, 2019. 248 p. (In Russ.)].
35. D'Mello A.M., Stoodley C.J. Cerebro-cerebellar circuits in autism spectrum disorder. Front Neurosci 2015;9:408. DOI: 10.3389/fnins.2015.00408. PMID: 26594140.
Вклад авторов
Е.П. Нужный: сбор данных, анализ литературы, написание текста, представление рисунков и таблиц; С.Н. Иллариошкин: планирование рукописи и структуры, обсуждение, редактирование, правка. Authors' contributions
E.P. Nuzhnyi: data collection, analysis of literature, writing, presentation of figures and tables; S.N. Illarioshkin: manuscript and structure planning, discussion, editing, revision.
ORCID авторов / ORCID authors'
Е.П. Нужный / E.P. Nuzhnyi: https://orcid.org/0000-0003-3179-7668 С.Н. Иллариошкин / S.N. Illarioshkin: http://orcid.org/0000-0002-2704-6282
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. "Работа проведена без спонсорской поддержки. Financing. The article was written without external funding.
Статья поступила: 08.02.2020. Принята к публикации: 31.10.2020. Article submitted: 08.02.2020. Accepted for publication: 31.10.2020.
