CC BY
38КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ ЖЕЛЕЗА ФУМАРАТОМ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
Е.В. Ших, А.А. Махова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
Ших Евгения Валерьевна, shikh_e_v@staff.sechenov.ru Ключевые слова:
дефицит железа, Ферретаб, фолаты, фолиевая кислота, гемопоэз, рациональная фармакотерапия
Для цитирования:
Ших Е.В., Махова А.А. Клинико-фармакологические аспекты фармакотерапии железодефицитных состояний железа фумаратом у женщин репродуктивного возраста. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 18-24. БО! 10.46393/27132129_2023_1_18
Резюме
Дефицит железа является самым распространенным дефицитом питательных веществ в мире и наиболее часто встречающимся дефицитом микроэлементов у женщин. Дополнительный прием железа и фолиевой кислоты рекомендуется в качестве меры сохранения популяционного здоровья для менструирующих и беременных женщин, снижения риска железодефи-цита и железодефицитной анемии (ЖДА), дефектов развития нервной системы и неблагоприятных исходов беременности. Внимание медицинского сообщества направлено на стратегии, которые будут повышать эффективность и безопасность фармакотерапии дефицита железа, в том числе на использование рациональных комбинаций железа и фолатов. Известный факт более высокой биодоступности Бе2+ объясняется особенностями кислотно-основного баланса в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В составе лекарственных препаратов, применяемых для лечения дефицита железа и ЖДА, наиболее часто используются два соединения: железа сульфат и железа фумарат. Сравнительное изучение всасывания железа при применении фумарата железа и сульфата железа у младенцев, детей младшего возраста и матерей показало сопоставимую биодоступность этих соединений. Благодаря особенностям всасывания Бе8О4 железо быстро поступает в кровь, временно насыщает трансферрин и формирует пул железа, не связанного с трансферрином (МТБ1), - высокореактивного железа, что способствует усилению окислительного стресса, повышению частоты и усилению выраженности нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Фумарат железа реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В многочисленных клинических исследованиях форма двухвалентного железа в виде фумарата в комбинации с фолиевой кислотой показала надлежащий гематологический ответ по восполнению/поддержанию запасов железа (нормализация или сохранение уровней ферритина) и хорошую переносимость у всех групп пациентов, включая детей и беременных женщин. Ферретаб® комп. содержит железа фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высвобождения, что минимизирует раздражающее действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает диспепсические и другие нежелательные явления.
For correspondence:
Evgenia V. Shikh, shikh_e_v@staff.sechenov.ru
Key words:
iron deficiency, Ferretab, folates, folic acid, hematopoiesis, rational pharmacotherapy
For citation:
Shikh E.V., Makhova A.A. Clinical and pharmacological aspects of pharmacotherapy of iron deficiency with iron fumarate in women of reproductive age. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2023; (1): 18-24. DOI 10.46393/27132129_2023_1_18
Summary
Iron deficiency is the most common nutritional deficiency in the world and the most common micronutrient deficiency in women. Iron and folic acid supplementation is recommended as a population health measure for menstruating and pregnant women, reducing the risk of iron deficiency and iron deficiency anemia (IDA), neurodevelopmental defects, and adverse pregnancy outcomes. The attention of the medical community is focused on strategies that will improve the efficacy and safety of iron deficiency pharmacotherapy, including the use of rational combinations of iron and folate. The well-known fact of a higher bioavailability of Fe2+ is explained by the peculiarities of the acid-base balance in the gastrointestinal tract. The two compounds most commonly used in the formulations for the treatment of iron deficiency and IDA are ferrous sulfate and ferrous fumarate. A comparative study of iron absorption with the use of ferrous fumarate and ferrous sulfate in infants, young children and mothers showed comparable bioavailability of these compounds. Due to the peculiarities of FeSO4 absorption, iron quickly enters the bloodstream, temporarily saturates transferrin and forms a pool of non-transferrin bound iron (NTBI), a highly reactive iron, which contributes to increased oxidative stress, an increase in the frequency and severity of adverse events from the gastrointestinal tract. Ferrous fumarate rarely causes adverse reactions from the gastrointestinal tract. In numerous clinical studies, the fumarate form of ferrous iron in combination with folic acid has shown an adequate hematological response to replenish/maintain iron stores (normalization or maintenance of ferritin levels) and is well tolerated in all patient groups, including children and pregnant women. Ferretab® comp. contains ferrous fumarate in a capsule in the form of slow-release microgranules, which minimizes the irritating effect of the drug on the gastrointestinal mucosa, reduces dyspeptic and other undesirable effects.
Дополнительный прием железа и фолиевой кислоты как мера сохранения популяционного здоровья для менструирующих и беременных женщин
Дефицит железа является ведущей причиной анемии во всем мире. Установлено, что железодефицитная анемия (ЖДА) затрагивает 30% населения земного шара и 19,2% беременных женщин во всем мире [1].
Считается, что нормальная одноплодная беременность, доношенная до срока, забирает 500-800 мг железа из организма матери [2]. Потребность в абсорбированном железе увеличивается с 0,8 мг/сут на ранних сроках до 7,5 мг/сут на поздних сроках беременности, при этом средняя потребность в течение всего периода беременности составляет 4,4 мг/сут [3]. В исследовании здоровых беременных женщин, проведенном в Дании, уровень гемоглобина у участниц, получавших добавки с 66 мг элементарного железа в день, был постоянно выше, чем у женщин, получавших плацебо. Различия были небольшими в первом триместре (НЬ выше на 0,1 мг/дл) и постепенно увеличивались во втором (НЬ выше на 0,1-0,4 мг/дл) и третьем триместрах (НЬ выше на 0,3-0,9 мг/дл), а также в послеродовом периоде (НЬ выше на 1 мг/дл) [4]. Относительно небольшая разница в первом триместре, вероятно, отражает высокую частоту дефицита или предельных запасов железа в обеих группах, а неуклонно увеличивающийся разрыв - растущие потребности в железе во время беременности, которые не удовлетворяются в группе плацебо [3].
Согласно данным обзора, в котором проанализирована обеспеченность железом женщин в пременопа-узе, только 20% обследованных имели предполагаемые запасы железа > 500 мг и потенциально могли бы во время беременности обойтись без приема железа [5]. При установлении порогового значения ферритина в сыворотке на уровне 20-30 мкг/л для обозначения железоде-фицита или минимальных запасов железа [6, 7] не менее чем у 25% женщин в возрасте 15-39 лет, участвовавших
в Третьем национальном обследовании питания и здоровья в США (МНАМБ8) [8], был диагностирован дефицит железа. Сходные результаты получены и в России [9].
У женщин, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты, которые не принимают дополнительные препараты железа, у лиц с мальабсорбцией железа риск нутритивного дефицита значимо повышается [10, 11]. Следует также учитывать гинекологический анамнез и индивидуальные характеристики менструального цикла, в том числе гинекологические заболевания, способствующие обильным менструациям, так как менструальная кровопотеря варьирует и потери железа могут составлять от 25 до 50 мг за цикл [6].
Дефицит фолиевой кислоты часто встречается у женщин детородного возраста, а также у беременных. Распространенность дефицита фолатов составляет 40-80%. По результатам девяти исследований, проведенных НИИ питания в 2015-2017 гг. с участием взрослых лиц трудоспособного возраста, проживающих в Москве, Нижнем Новгороде, Екатеринбурге, Самаре, Архангельске, Рязани, Казани, Покровске (Якутия), в сельских поселениях Ямало-Ненецкого автономного округа, сниженный уровень фолатов был обнаружен у студенческой молодежи - потенциальных родителей, следовательно, при отсутствии прегравидарной подготовки у их будущих детей будет повышен риск возникновения дефекта нервной трубки [12].
Основными причинами сочетанных нутритив-ных дефицитов являются хроническое истощение запасов железа во время менструального цикла и недостаточное сопутствующее поступление с пищей железа и фолатов. В этой связи дополнительный прием железа и фолиевой кислоты рекомендуется в качестве меры сохранения популяционного здоровья для менструирующих и беременных женщин, снижения риска железо-дефицита и ЖДА [2, 4], дефектов развития нервной системы и неблагоприятных исходов беременности [2, 13].
ТМ£ ФАРМАКОЛОГИЯ/РНАЯМАСОЮСУ
Выделяют три стадии дефицита железа: прела-тентный дефицит железа, латентный дефицит железа (также называемый железодефицитным эритропо-эзом) и ЖДА - истощение запасов железа в первую очередь в печени и мышечных клетках. На первой стадии пациенты обычно не имеют симптомов, но устойчивое истощение запасов железа приводит ко второй стадии дефицита железа - железодефи-цитному эритропоэзу, при котором дефицит железа прогрессирует и начинает влиять на эритропоэз. Несмотря на повышенный уровень трансферрина, уровень сывороточного железа снижается вместе с насыщением трансферрина. Нарушение эритро-поэза появляется при снижении содержания железа в сыворотке крови до уровня менее 50,3 мкг/дл и насыщении трансферрина менее 16%. Уровень гемоглобина остается в пределах нормы до развития стадии ЖДА. Запасы железа истощаются до такой степени, что организм не может поддерживать выработку гемоглобина и генерировать достаточное количество эритроцитов. Дефицит железа нарушает синтез эритроцитов и выработку гемоглобина, что клинически проявляется анемией [2, 4].
В большинстве случаев во время предлатентной фазы дефицита железа диета, богатая гемовым железом, или саплементация биологически активными добавками может способствовать разрешению ситуации.
Результаты метаанализа показали, что ежедневный прием железа на уровне пищевой суточной потребности в составе витаминно-минерального комплекса в пренатальный период снижает риск анемии у матери и низкой массы тела плода при рождении [2, 4]. Основываясь на этих данных, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует, чтобы все беременные женщины получали дополнительно 30-60 мг элементарного железа ежедневно на протяжении всей беременности [14].
Однако пациенткам с латентным дефицитом железа и ЖДА требуются лекарственные средства, содержащие железо, для пополнения запасов, восстановления нормального кроветворения, лечения анемии.
Клинико-фармакологические особенности двухвалентных соединений железа, наиболее часто используемых в медицинской практике
Известный факт более высокой биодоступности Бе2+ объясняется особенностями кислотно-основного баланса в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). С пищей железо поступает в организм в виде ферро-(Бе2+) и преимущественно ферри-ионов (Бе3+), причем и ферро-, и ферри-ионы растворимы в кислой среде желудка. При поступлении желудочного содержимого в кишечник рН пищевого комка повышается и, в отличие от Бе2+, трехвалентный ферри-ион образует нерастворимые соли, что приводит к снижению биодоступности. Сравнительный анализ соединений Бе2+ и Бе3+ показал, что соли ферри-иона обладают лучшей
растворимостью и большим содержанием элементарного железа. Вместе с тем ферри-ион имеет большее отношение заряд/радиус иона, чем ферро-ион, что обусловливает значительную степень гидролиза солей железа (!!!), при котором происходит образование малорастворимого гидрооксида Бе(ОН)3 в желудке, где имеется свободная хлористоводородная кислота, равновесие реакции по принципу Ле-Шателье сдвинуто влево и ферри-ион находится в ионном виде в растворе. При переходе в кишечник рН среды повышается и ферри-ион необратимо выпадает в осадок в виде гидрооксида. Описанные свойства ферри-иона сделали проблематичным использование солей трехвалентного железа в качестве перорального лекарственного средства. Для ферро-иона подобная реакция также имеет место, но ее влияние лишь незначительно снижает концентрацию введенных солей двухвалентного железа в кишечнике [15].
В составе лекарственных препаратов, применяемых для лечения дефицита железа и ЖДА, наиболее часто используются два соединения: железа сульфат и железа фумарат [16].
Сравнительная биодоступность сульфата и фумарата железа
Проведено сравнительное изучение всасывания железа при применении фумарата железа и сульфата железа у младенцев, детей младшего возраста и матерей [17].
Младенцы (6-24 месяца), дети младшего возраста (2-5 лет) и взрослые женщины, не страдавшие анемией, были случайным образом распределены в группы исследования, которые получали 4 мг (женщины), 2,5 мг (младенцы и дети младшего возраста) в пересчете на чистое железо в виде фумарата или сульфата железа в подслащенном напитке на основе очищенной кукурузной муки и сухого молока.
Образцы крови для определения уровня НЬ, сывороточного ферритина и изотопного состава железа отбирали непосредственно до и через 14 дней после приема. Всасывание железа рассчитывали по включению изотопов в эритроциты через 14 дней.
Внутри каждой из исследованных групп не было обнаружено существенных различий (р > 0,05) в абсорбции железа между фумаратом и сульфатом. В среднем всасывание железа из фумарата составило 17,5%, из сульфата - 20,5% у женщин (относительная биодоступность ЯВУ = 86); соответственно 7,0 и 7,2% у младенцев (ЯВУ = 97), 6,3 и 5,9% у детей раннего возраста (ЯВУ = 106). Исследователи сделали вывод, что у обследованных неанемичных групп населения всасывание железа из фумарата и сульфата является сопоставимым. Аналогичное исследование у здоровых женщин (п = 20, возраст 20-30 лет) подтвердило полученные результаты: абсорбция железа из фума-рата и сульфата составила 3 и 3,1% соответственно (р = 0,085) [17].
ФАРМАКОЛОГИЯ/РНАЯМАСОЮСУ УИ
/Ферретаб® комп. содержит железа фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высвобождения. Благодаря такой лекарственной форме абсорбция железа происходит в месте физиологического всасывания -в двенадцатиперстной и тощей кишке, что снижает раздражающее действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает диспепсические и другие нежелательные явления
Вопросы безопасности фармакотерапии сульфатом и фумаратом железа
Сульфат железа - хорошо изученная перораль-ная соль железа, которая впервые была применена в 1832 г. французским врачом Пьером Бло для лечения ЖДА и используется по настоящее время.
Благодаря особенностям всасывания Бе804 железо быстро поступает в кровь, временно насыщает трансферрин и формирует пул железа, не связанного с трансферрином (ЫТБ1), - высокореактивное железо. Это способствует усилению окислительного стресса, потенциально возможному повреждению ДНК, белков и липидов [16], а также повышению частоты и усилению выраженности нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Запор, диарея, тошнота существенно снижают приверженность пациентов к лечению [1].
Опубликованы результаты более чем 250 клинических исследований, которые сообщают о побочных эффектах приема препаратов сульфата железа. В то же время на рынке представлены более безопасные соединения, одним из которых является фумарат железа. Экспериментальные доклинические исследования токсичности продемонстрировали, что ББ50 (половина величины минимальной смертельной дозы) при пероральном введении белым мышам составила для сульфата железа 230 мг железа на 1 кг массы тела, для фумарата железа -630 мг/кг [18].
Фумарат железа при приеме внутрь обладает высокой абсорбцией и биодоступностью. Всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Стах достигается через четыре часа. Связывание с белками составляет 90% и более (преимущественно с гемоглобином).
Фумарат железа имеет ряд преимуществ перед другими препаратами на основе различных солей железа (II): он малорастворим в воде, однако хорошо растворяется в разбавленных растворах кислот (желудочном соке), поэтому после растворения непосредственно в желудке обладает высокой биодоступностью; стабилен, не имеет характерного железного привкуса, не связывается с белками в верхних отделах ЖКТ [19].
Вопросы безопасности применения железа фумарата
Метаанализ с использованием данных 11 исследований по нежелательным эффектам фармакотерапии подтвердил, что железа фумарат в комбинации с фо-лиевой кислотой крайне редко вызывал нежелательные реакции со стороны ЖКТ у беременных женщин. Из общего количества обследованных (п = 473) только у 16 (3,38%) зарегистрированы побочные эффекты со стороны ЖКТ: тошнота - у 6 (1,2%) пациенток, однократная рвота - у 4 (0,84%), диарея - у 2 (0,42%), запоры - у 4 (0,84%). Зарегистрированные побочные эффекты не потребовали отмены препарата и не привели к прекращению фармакотерапии. Из включенных в исследование 473 пациенток 242 женщины ранее уже использовали препараты на основе сульфата железа, при приеме которых была выявлена следующая частота побочных эффектов: запоры - у 39 (16%), постоянная тошнота - у 102 (41,2%), из них у 73 (30,1%) отмечалась рвота. В ряде случаев потребовалась замена препарата [18].
Оценка безопасности была проведена при четырехнедельном применении фурамата железа в дозе 600 мг/сут в отдельности или в комбинации с фолиевой кислотой в дозе 1 мг/сут при лечении ЖДА у женщин в раннем послеродовом периоде. В ходе исследования не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений [20].
Хорошая переносимость приема препарата, содержащего железа фумарат в комбинации с фолиевой кислотой, в дозировке одна или две капсулы в сутки для профилактики и лечения железодефицитных состояний у женщин во втором триместре беременности подтверждена в отечественном исследовании: диспепсических явлений и нарушений функции кишечника выявлено не было. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления [21].
Железо в комбинации с фолиевой кислотой как способ снижения повреждающего действия оксидативного стресса при фармакотерапии препаратами железа
Появляется все больше экспериментальных исследований на культурах клеток и животных моделях, посвященных изучению прооксидантных свойств железа. Как двухвалентное, так и трехвалентное же-
лезо может усиливать окисление липидов, измеряемое уровнем малонового диальдегида, реактивными веществами тиобарбитуровой кислоты (ТБАРС) или конъюгированными диенами в модельных системах липосом. Окисление липидов, вызванное железом, зависит от дозы и варьирует среди различных соединений железа [22, 23]. Связь между приемом препаратов железа и перекисным окислением липидов (ПОЛ) у человека активно изучается. Полученные данные противоречивы. В исследовании с применением дозы железа 45 мг Fe2+ не было выявлено значительного увеличения ПОЛ, измеренного по концентрации изо-простана в плазме. В другом исследовании с применением дозы железа 100 мг Fe2+ ПОЛ, измеренное с помощью ТБАРС, увеличивалось значительно [24, 25]. Совокупность исследований подтверждает гипотезу о том, что дозы железа более 60 мг в день для взрослых людей могут индуцировать ПОЛ в исследованиях in vitro. Суточные дозы железа < 60 мг в день, наоборот, уменьшают окислительный стресс, вызванный железодефицитом [26].
Беременность является состоянием, проявляющим повышенную восприимчивость к окислительному стрессу, и железо играет центральную роль в образовании реактивных форм кислорода. Поэтому задача врача - составить оптимальную терапию дефицита железа с использованием дозировок и/или комбинаций компонентов, которые будут эффективно и безопасно восполнять уровень железа, не усиливая окислительный стресс и нежелательные явления, связанные с воздействием реактивного железа.
Окислительный стресс, катализируемый железом, приводит к повреждению печени при длительном курсовом применении препаратов железа. Применение в комбинации с железом фолиевой кислоты способствует оптимизации деятельности антиоксидантной системы. Протективный эффект фолиевой кислоты ассоциирован с ее способностью регулировать транскрипцию генов, связанных с окислительным стрессом печени, активностью 5'-ампактивированной протеинкиназы (AMPK), влиянием на активность переносчиков ионов двухвалентного железа (DMT1) и ZRT/IRT-подобный белок [27, 28].
Эффективность применения железа фумарата с фолиевой кислотой
В многочисленных клинических исследованиях форма двухвалентного железа в виде фумарата в комбинации с фолиевой кислотой показала надлежащий гематологический ответ по восполнению/поддержанию запасов железа (нормализация или сохранение уровней ферритина).
Н.М. Подзолкова и соавт. (2005) оценили эффективность препарата железа фумарата с фолиевой кислотой для лечения ЖДА у беременных женщин (n = 20, возраст 25-37 лет, третий триместр беременности). Лекарственный препарат принимали утром натощак
по одной или две капсулы в сутки при ЖДА легкой и средней/тяжелой степени тяжести соответственно. Длительность лечения составила три недели. Жалобы и симптомокомплекс анемического и сидеропениче-ского синдромов оценивали непосредственно до и через две недели после начала терапии. Также до и через две и три недели терапии у пациенток оценивали динамику показателей клинического и биохимического анализов крови [29]. Авторы продемонстрировали, что двухнедельная терапия препаратом способствовала существенному улучшению самочувствия женщин (по данным опроса), а также снижению клинических проявлений анемического и сидеропенического синдромов.
В систематический обзор и метаанализ данных клинических исследований эффективности применения фумарата железа для профилактики и терапии ЖДА у беременных женщин включены данные 11 исследований, опубликованных в период с 2003 по 2011 г. (п = 943, средний возраст 30 ± 5 лет). В десяти из 11 исследований пациентки принимали лекарственный препарат, в состав которого входили фумарат железа и фолиевая кислота. В исследуемую группу были включены 473 пациентки, которые принимали фумарат железа (средняя доза элементарного железа составила 58 ± 21 мг/сут) в течение 41 ± 25 дней, в контрольную группу - 470 пациенток, не получавших лечения. Результаты метаана-лиза показали, что терапия исследуемым лекарственным средством приводила к статистически значимому снижению риска развития ЖДА, микро-цитоза на 71 и 68% соответственно, а также снижению риска уменьшения уровня НЬ (< 110 г/л), ферритина (< 20 мкг/л) и сывороточного железа (< 20 мкмоль/л) на 62, 63 и 71,5% соответственно (р < 0,05 в каждом случае при сравнении с показателями у пациентов контрольной группы). Авторы также отметили, что снижение частоты встречаемости ЖДА достигалось при длительности лечения не менее 21 суток, при условии, что курсовая кумулятивная доза железа составляла 1900 ± 650 мг. Минимальная длительность терапии, необходимая для повышения уровня ферри-тина > 20 мкг/л, составила 23 суток, сывороточного железа > 20 мкмоль/л - 27 суток, НЬ > 110 г/л - 10 суток, а для подавления микроцитоза - 12 суток [18].
И.В. Бахарева и соавт. (2019) изучили эффективность использования препарата железа фумарата с фо-лиевой кислотой для профилактики и лечения железо-дефицитных состояний у женщин во втором триместре беременности (п = 90, средний возраст 28,8 ± 4,6 года). В зависимости от уровня НЬ и сывороточного ферри-тина участниц исследования распределили в три группы: в первую группу включили 30 беременных с нормальными гематологическими и феррокинетическими показателями, во вторую группу - 30 беременных с латентным дефицитом железа (уровень НЬ < 110 г/л, сывороточного ферритина < 30 мкг/л), в третью груп-
пу - 30 беременных с ЖДА (уровень Hb < 110 г/л, железа < 12,5 мкмоль/л, сывороточного феррити-на < 20 мкг/л). Женщины из первой и второй групп принимали по одной капсуле лекарственного препарата в сутки, женщины из третьей группы - по две капсулы в сутки. Непосредственно до лечения и через два месяца терапии оценивали клинические и биохимические показатели крови. Затем женщины из всех групп продолжили прием препарата по одной капсуле в сутки до разрешения беременности. У здоровых женщин из первой группы на фоне приема исследуемого препарата отмечали сохранение нормальных значений гематологических и феррокинетических показателей, что, по мнению авторов, свидетельствует о высокой эффективности препарата в профилактике развития анемии. В ходе обследования у беременных женщин второй группы были выявлены признаки латентного дефицита железа, который проявлялся снижением уровня сывороточного ферритина на фоне нормальных значений основных гематологических показателей. Терапия препаратом железа фумарата с фолиевой кислотой приводила к значительному повышению гематологических показателей на фоне сохранения значений феррокинетических параметров. На фоне терапии препаратом железа фумарата с фолиевой кислотой у женщин с ЖДА зарегистрировали статистически значимое повышение основных гематологических и феррокине-тических показателей (р < 0,05) в каждом случае при сравнении с данными до лечения [21].
Сравнительная эффективность перорального приема препарата железа фумарата с фолиевой кислотой и инъекционных лекарственных средств
Проведено сравнительное изучение эффективности и безопасности применения инъекционного низкомолекулярного декстрана железа и перораль-ного фумарата железа для лечения ЖДА у беременных женщин (n = 66). Пациенток рандомизировали на две группы: женщинам из первой группы (n = 33, средний возраст 27,33 ± 6,82 года) однократно внутривенно инфузионно вводили низкомолекулярный декстран железа, растворенный в физиологическом растворе (концентрация железа составила 50 мг/мл); женщины из второй группы (n = 33, средний возраст 26,52 ± 4,84 года) принимали перорально фумарат железа в дозе 60 мг три раза в сутки в течение четырех недель. Непосредственно до и через четыре недели исследования у всех пациенток определяли основные гематологические и феррокинетические показатели [30]. Динамика уровня Hb, сывороточного железа, ферри-тина, среднего объема эритроцитов (mean corpuscular volume, MCV) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (mean corpuscular hemoglobin, MCH), уровня общей железосвязывающей способности на фоне внутривенного введения при сравнении с показателем до лечения была сопоставима с динамикой, наблюдавшейся при приеме фумарата железа. На ос-
новании полученных результатов авторы заключили, что пероральная терапия ЖДА фумаратом железа не уступает по эффективности внутривенному введению, особенно у пациенток во втором и третьем триместрах беременности [30].
Заключение
Несмотря на присутствие на рынке большого количества лекарственных средств, предназначенных для лечения ЖДА, количество пациентов с этим диагнозом продолжает неуклонно расти, что связано с недостаточной приверженностью к лечению [31]. Наиболее часто применяемые для фармакотерапии двухвалентные соединения железа - сульфат и фумарат - сопоставимы по биодоступности, при этом фумарат железа реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, которые в основном и служат причиной прекращения приема препаратов. Препарат Ферретаб® комп. содержит железа фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высвобождения. Такая лекарственная форма является уникальной для рынка России. Благодаря данной современной технологической разработке абсорбция железа происходит в месте физиологического всасывания - в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке - в течение четырех часов после приема препарата, что снижает раздражающее действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает диспепсические и другие нежелательные явления. Комбинированное применение железа с фолиевой кислотой про-филактирует повреждение тканей, вызываемое избытком свободного ионизированного железа.
Прием железа отдельно или в сочетании с фоли-евой кислотой ассоциирован с благополучием как матери, так и плода, приводит к значительному сокращению числа железодефицитных состояний во время беременности и, таким образом, играет важную роль в снижении материнской заболеваемости и смертности [32, 33].
На территории РФ зарегистрирован единственный лекарственный препарат - Ферретаб комп., в состав которого входят железа фумарат и фолиевая кислота. Применение железа фумарата в комбинации с фолиевой кислотой позволяет оптимизировать фармакотерапию: применять с высокой эффективностью более низкие дозы железа за счет интенсификации гемопоэза фолиевой кислотой и повышать безопасность в результате снижения числа и выраженности нежелательных реакций.
Литература
1. Ning S., Zeller M.P. Management of iron deficiency. Hema-tology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2019; 2019 (1): 315-322.
2. Ших Е.В., Махова А.А. Витаминно-минеральный комплекс при беременности. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 432 с.
3. Means R.T. Iron deficiency and iron deficiency anemia: implications and impact in pregnancy, fetal development, and early childhood parameters. Nutrients. 2020; 12 (2): 447.
4. Milman N., Byg K.E., Agger A.O. Hemoglobin and erythrocyte indices during normal pregnancy and postpartum in 206 women with and without iron supplementation. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79: 89-98.
5. Auerbach M., Abernathy J., Juul S. et al. Prevalence of iron deficiency in first trimester, nonanemic pregnant women. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021; 34 (6): 1002-1005.
6. Yokoi K. Estimation of iron requirements for women by numerical analysis of population-based data from the National Health and Nutrition Surveys of Japan 2003-2007. J. Trace Elem. Med. Biol. 2014; 28: 453-458.
7. Milman N., Taylor C.L., Merkel J., Brannon P.M. Iron status in pregnant women and women of reproductive age in Europe. Am. J. Clin. Nutr. 2017; 106: 1655s-1662s.
8. Hollowell J.G., van Assendelft O.W., Gunter E.W. et al. Hematological and iron-related analytes - reference data for persons aged 1 year and over: United States, 1988-1994. Vital Health Stat. 11. 2005; (247): 1-156.
9. Ших Е.В., Махова А.А. Клинико-фармакологические подходы к выбору препарата для профилактики и лечения железодефицита во время беременности. Фармакология & Фармакотерапия. 2021; 4: 20-27.
10. Sebastiani G., Herranz Barbero A., Borras-Novell C. et al. The effects of vegetarian and vegan diet during pregnancy on the health of mothers and offspring. Nutrients. 2019; 11: 557.
11. Haslam N., Lock R.J., Unsworth D.J. Coeliac disease, anaemia and pregnancy. Clin. Lab. 2001; 47: 467-469.
12. Коденцова В.М., Бекетова Н.А., Никитюк Д.Б., Туте-льян В.А. Характеристика обеспеченности витаминами взрослого населения Российской Федерации. Профилактическая медицина. 2018; 21 (4): 32-37.
13. Ших Е.В., Махова А.А. Вопросы выбора формы фолата для коррекции фолатного статуса. Акушерство и гинекология. 2018; (8): 33-40.
14. Интермиттирующий режим приема менструирующими женщинами препаратов железа и фолиевой кислоты. Руководство ВОЗ. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2012.
15. Круглов Д.С. Лекарственные средства, применяемые для профилактики и лечения железодефицитных состояний. Научное обозрение. Медицинские науки. 2017; (4): 26-41.
16. Осипян Е.Э., Ших Е.В., Дроздов В.Н. Технологии пролонгированного высвобождения: влияние на эффективность и безопасность препаратов железа. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 3: 149-155.
17. Harrington M., Hotz C., Zeder C. et al. A comparison of the bioavailability of ferrous fumarate and ferrous sulfate in non-anemic Mexican women and children consuming a sweetened maize and milk drink. Eur. J. Clin. Nutr. 2011; 65 (1): 20-25.
18. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. и др. Ме-таанализ клинических исследований по применению фумарата железа с целью профилактики и терапии же-лезодефицитной анемии у беременных. Гинекология. 2015; 17 (5): 24-31.
19.
20.
21. 22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Стуклов Н.И., Митченкова А.А. Анемия и дефицит железа. Глобальные проблемы и алгоритмы решений. Терапия. 2018; (6): 147-156.
Van der Woude D.A.A., De Vries J., Van Wijk E.M. et al. A randomized controlled trial examining the addition of folic acid to iron supplementation in the treatment of postpartum anemia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014; 126 (2): 101-105.
Бахарева И.В. Профилактика и лечение железодефи-цитных состояний у беременных. РМЖ. Мать и дитя. 2019; 2 (3): 219-224.
Serbecic N., Beutelspacher S.C. Vitamins inhibit oxi-dant-induced apoptosis of corneal endothelial cells. Jpn. J. Ophthalmol. 2005; 49: 355-362.
Pavlica S., Gebhardt R. Protective effects of ellagic and chlorogenic acids against oxidative stress in pc12 cells. Free Radic. Res. 2005; 39: 1377-1390. Lachili B., Hininger I., Faure H. et al. Increased lipid peroxi-dation in pregnant women after iron and vitamin C supplementation. Biol. Trace Elem. Res. 2001; 83: 103-110. Duarte T.L., Jones G.D. Vitamin c modulation of h2o2-in-duced damage and iron homeostasis in human cells. Free Radic. Biol. Med. 2007; 43: 1165-1175. Zhuang T., Han H., Yang Z. Iron, oxidative stress and gestational diabetes. Nutrients. 2014; 6 (9): 3968-3980. Sid V., Wu N., Sarna L.K. et al. Folic acid supplementation during high-fat diet feeding restores AMPK activation via an AMP-LKB1-dependent mechanism. Am. J. Physiol. In-tegr. Comp. Physiol. 2015; 309: R1215-R1225. Wahyuwibowo J., Aziz A., Safitri E. et al. Iron-folate supplementation during pregnancy for prevent oxidative stress in pregnant rats: level of MDA, creatinine, glucose, erythrocite, blood pressure, body weight and number of offspring. Pharmacog. J. 2020; 12 (1): 186-191. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю. Клиническая эффективность препарата Ферретаб при лечении же-лезодефицитной анемии у беременных в третьем триместре. Вопросы гинекологии, акушерства и пери-натологии. 2005; 4 (1).
Darwish A.M., Khalifa E.E., Rashad E., Farghally E. Total dose iron dextran infusion versus oral iron for treating iron deficiency anemia in pregnant women: a randomized controlled trial. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (3): 398-403. da Silva Lopes K., Yamaji N., Rahman M.O. et al. Nutrition-specific interventions for preventing and controlling anaemia throughout the life cycle: an overview of systematic reviews. Cochrane Database Syst. Rev. 2021; 9: CD013092. Imdad A., Bhutta Z.A. Routine iron/folate supplementation during pregnancy: effect on maternal anaemia and birth outcomes. 2012. In: Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-assessed Reviews [Internet]. York (UK): Centre for Reviews and Dissemination (UK); 1995. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK109972/ Juarez-Vazquez J., Bonizzoni E., Scotti A. Iron plus folate is more effective than iron alone in the treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy: a randomised, double blind clinical trial. BJOG. 2002; 109 (9): 1009-1014.
