CC BY
315Метаанализ клинических исследований по применению фумарата железа с целью профилактики и терапии железодефицитной анемии у беременных
И.Ю.Торшин1, 3, О.А.ГромоваН2, 3, О.А.Лиманова2, Т.Р.Гришина2, Н.В.Башмакова4, Н.В.Керимкулова2, О.Ф.Серова5, Т.П.Крапошина6, И.М.Косенко7
:ФГАОу ВПО Московский физико-технический институт (государственный университет). 141700, Россия, Долгопрудный, Институтский пер., д. 9; 2ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России. 153012, Россия, Иваново, Шереметевский пр-т., д. 8; 3Российский сотрудничающий центр Института микроэлементов под эгидой ЮНЕСКО при ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; 4ФГБУ Уральский НИИ охраны материнства и младенчества Минздрава России. 520028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1; 5ГБУЗ Московский областной перинатальный центр. 143900, Россия, Балашиха, ш. Энтузиастов, д. 12; 6ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; 7ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России. 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
Фумарат железа, особенно в сочетании с витаминами, - важная форма железа для использования в терапии и профилактике железодефицитной анемии (ЖДА) у женщин репродуктивного возраста. Представлены результаты метаанализа 11 клинических исследований препаратов фумарата железа, суммарно включившие 473 пациентки в группе «Случай» (прием фумарата железа) и 470 - в группе «Контроль». Средний возраст участников исследования - 30±5 лет; пациентки принимали препараты на основе фумарата железа в дозе от 20 до 150 мг/сут в расчете на элементное железо: в среднем по 58+21 мг/сут, где 58 мг/сут - среднее значение (M), а 21 мг/сут - стандартное отклонение (m). Препараты принимались в течение 41±25 сут. В 10 из 11 исследований использовался препарат на основе фумарата железа - Ферретаб. Метаанализ ассоциаций между приемом препарата Ферретаб и риском разных патологических состояний позволил установить достоверное снижение риска ЖДА на 71% (относительный риск - ОР 0,29, 95% доверительный интервал - ДИ 0,21-0,42; p=6,9x10-11), риска микроцитоза - на 68% (ОР 0,32, 95% ДИ 0,20-0,50; р=1,2х10-5), риска сниженного (менее 110 г/л) уровня гемоглобина - на 62% (ОР 0,38, 95% ДИ 0,20-0,50; p=1,1x10-3), риска сниженных (менее 20 мкг/л) уровней ферритина - на 63% (ОР 0,37, 95% ДИ 0,24-0,56; p=7,1x10-5) и риска сниженных (менее 20 мкмоль/л) уровней железа сыворотки - на 71% (ОР 0,29, 95% ДИ 0,19-0,45; р=5,3х10-7). Уровни ферритина и сывороточного железа - общепринятые критерии оценки эффективности лечения ЖДА. Не было установлено побочных явлений, ассоциированных с приемом препарата Ферретаб, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, настоящий метаанализ позволяет сделать вывод о том, что препарат Ферретаб является эффективным и безопасным средством для терапии железодефицитных состояний. Ключевые слова: доказательная медицина, жезезодефицитная анемия, беременность, Ферретаб. Hunesco.gromova@gmail.com
Для цитирования: Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. и др. Метаанализ клинических исследований по применению фумарата железа с целью профилактики и терапии железодефицитной анемии у беременных. Гинекология. 2015; 17 (5): 24-31.
A meta-analysis of clinical studies on the use of iron fumarate
for the prevention and treatment of iron deficiency anemia in pregnant women
I.Yu.Torshin1' 3, O.A.GromovaH2' 3, O.A.Limanova2, T.R.Grishina2, N.V.Bashmakova4, N.V.Kerimkulova2, O.F.Serova5, T.P.Kraposhina6, I.M.Kosenko7 1Moscow Institute of Physics and Technology. 1141700, Russian Federation, Dolgoprudnyi, Institutskii per., d. 9; 2Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation. 153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8; 3Moscow branch of Trace Element Institute for UNESCO at Pirogov Russian National Research Medical University. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1; 4Ural Research Institute of Maternity and Childhood. 620028, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Repina, d. 1; 5Moscow Regional Perinatal Center. 143900, Russian Federation, Balashikha, sh. Entuziastov, d. 12; 6A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 7Saint Petersburg state pediatric medical University. 194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2
Iron fumarate, especially in combination with vitamins is an important form of iron for use in the therapy and prophylaxis of iron deficiency anemia (IDA) in women of reproductive age. The results of a meta-analysis of 11 clinical trials of drugs iron fumarate, have incorporated in a total of 473 patients in the "Case" (receiving iron fumarate) and 470 in the group "Control". The average age of study participants was 30+5 years; patients took drugs based on iron fumarate at a dose of 20 to 150 mg/day, based on elemental iron: an average of 58+21 mg/day, where 58 mg/day - average value (M), and 21 mg/day - the standard deviation (m). Preparations were made for 41±25 days. In 10 of the 11 studies used the drug on the basis of iron fumarate - Ferretab. Meta-analysis of the association between the drug intake and the risk of Ferretab various pathological states allowed to establish a significant decrease in the risk of iron deficiency anemia by 71% (RR 0.29, 95% CI 0.21-0.42, p=6.9x10-11), the risk microcytosis - by 68% (RR 0.32, 95% CI 0.20-0.50, p=1.2x10-5), the risk of reduced (less than 110 g/L) hemoglobin levels - by 62% (RR 0.38, 95% CI 0.20-0.50; p=1.1x10-3) reduced the risk (less than 20 g/L) ferritin levels - by 63% (RR 0.37, 95% CI 0.24-0.56; p=7.1x10-5) and reduced the risk (less than 20 mmol/liter) levels of serum iron - by 71% (RR 0.29, 95% CI 0.19-0.45; p=53x10-7). Levels of serum iron and ferritin - the generally accepted criteria for evaluating the effectiveness of treatment of IDA. The side effects associated with Ferretab intake were not ascertained, including those of the gastrointestinal tract.
Thus, this meta-analysis suggests that the drug Ferretab is effective and safe for the treatment of iron deficiency states.
Key words: evidence-based medicine, iron deficiency anemia, pregnancy, Ferretab.
Hunesco.gromova@gmail.com
For citation: Torshin I.Iu., Gromova O.A., Limanova O.A. et al. A meta-analysis of clinical studies on the use of iron fumarate for the prevention and treatment of iron deficiency anemia in pregnant women. Ginecology. 2015; 17 (5): 24-31.
Железодефицитная анемия (ЖДА) составляет 75-95% от всех анемий беременных. В современном понимании анемия подразумевает снижение концентрации гемоглобина в крови, часто на фоне уменьшения числа и размера эритроцитов. Помимо характерных
понижений уровней гемоглобина и эритроцитов, анемии характеризуются широким спектром клинических проявлений [1].
Наиболее важным биохимическим показателем дефицита железа является уровень гемоглобина. Легкая степень
ЖДА беременных характеризуется снижением гемоглобина до 110-90 г/л, средняя - от 89 до 70 г/л, тяжелая - 69 г/л и менее.
Для терапии ЖДА необходимо использовать эффективные и безопасные препараты железа. В России наиболее часто используются препараты на основе сульфата железа, одной из наиболее устаревших и наиболее токсичных форм. Например, еще в 1991 г. Академия токсикологии США сообщила о 3578 случаях отравления сульфатом железа у детей до 6 лет. При этом летальность составила 25% [2].
В базе данных MEDLINE за период с 1983 по 2015 г. указывается более чем 250 исследований, сообщающих о нежелательных побочных эффектах и осложнениях при приеме сульфата железа, включая повреждения пищевода, ульцера-цию ротовой полости, провокацию инфекционных заболеваний, сыпь и такие широко распространенные побочные эффекты, как диарея и тошнота [3]. Тем не менее, препараты на основе сульфата, давно ушедшие с рынка в западных странах, до сих пор агрессивно импортируются в Россию.
В то же время давно известны и другие, гораздо более безопасные и эффективные формы железа для компенсации ЖДА у беременных - прежде всего, фумарат железа. Так, первые упоминания фумарата железа для лечения ЖДА относятся к началу XX в. [4]. Тем не менее до начала 1960-х годов эта органическая форма железа все еще почему-то считалась «новой» солью для терапии ЖДА [5].
Уже к началу 1960-х годов было установлено, что фумарат железа хорошо переносится [6]. Сравнение токсичности LD50 (половинной величины минимальной смертельной дозы) разных солей железа при пероральном введении белым мышам показало, что фумарат железа характеризуется наиболее низкой токсичностью (LD50 сульфата железа - 230 мг железа на 1 кг массы тела, глюконат железа -430 мг/кг, фумарат железа - 630 мг/кг) [7].
Опрос женщин, проведенный в послеродовом периоде по вопросам использования препаратов железа во II и III триместрах беременности (n=453, Израиль), показал, что наиболее распространенной формой железа был фу-марат (47% участниц, p<0,01). Неорганические и ксено-биотические формы железа были менее популярны -препараты с сульфатом железа принимали 32% участниц, а так называемые полимальтозные комплексы - только 12%. О наличии хотя бы одного побочного эффекта от приема препарата (прежде всего, запоры и тошнота) сообщили почти 1/2 (45%) участников. При этом поливитаминные препараты с фумаратом железа были ассоциированы с наименьшим количеством побочных эффектов (p<0,01) [8].
Таким образом, фумарат железа, особенно в сочетании с витаминами (в частности, с фолиевой кислотой), является весьма важной формой железа для использования в терапии и профилактике ЖДА. В настоящей работе приведены результаты метаанализа по использованию препаратов на основе фумарата железа в лечении ЖДА у беременных и женщин репродуктивного возраста.
Материалы и методы
Виды исследований: все опубликованные, неопубликованные и продолжающиеся клинические исследования эффективности и безопасности использования препаратов на основе фумарата железа.
Участники: женщины репродуктивного возраста с ЖДА.
Исследования по изучению эффектов фумарата железа у детей 1-14 лет (например, G.Akenzou и соавт., 1985 [9]; A.Christofides и соавт., 2006 [10] и др.) не вошли в метаанализ.
Терапевтическое вмешательство: прием фумарата железа в дозах от 20 до 150 мг/сут (в расчете на элементное железо).
Критерии оценки эффективности терапии
Регистрировалось наличие у пациентов клинических проявлений ЖДА, как субъективных (снижение работоспособности, утомляемость, плохой сон, слабость, головокружения, изменение вкуса/обоняния, снижение аппетита, парестезии, дисфагия, чувство нехватки воздуха), так и объ-
ективных (сухость и выпадение волос, ломкость/исчерчен-ность ногтей, бледность кожных покровов и слизистых, ан-гулярный стоматит, тахикардия, гипотензия). Из текстов статей была собрана информация о клинико-лаборатор-ных проявлениях ЖДА в исследуемых группах пациентов, включая микроцитоз, уровни ферритина, гемоглобина, сывороточного железа - Fe (сыв.), трансферринового рецептора. Также была собрана информация об осложнениях беременности (токсикоз, угроза прерывания, урогенитальная инфекция, отек, преждевременные роды, дискоординация родовой деятельности, плацентарная недостаточность) и патологиях развития плода (синдром задержки развития плода, гипоксия плода, перинатальная энцефалопатия, вне-желудочковое кровоизлияние, гипертензивный синдром, внутриутробная инфекция и врожденная пневмония). В целом для каждой группы в каждом из включенных исследований была собрана информация по значениям 34 показателей состояния пациенток.
Поиск исследований: базы данных публикаций по биомедицине MEDLINE (более 23 млн публикаций), EMBASE (более 27 млн публикаций), российский портал Elibrary (15 млн публикаций), базы данных Российской государственной библиотеки (для нахождения авторефератов и полных текстов соответствующих диссертационных работ). Данные оригинальных, но неопубликованных клинических наблюдений были предоставлены врачами-исследователями.
Сбор и анализ данных
В ходе сбора и систематизации данных анализируемых исследований из работ извлекалась информация о числе, возрасте, поле, диагнозах пациентов в соответствующих группах, режиме приема препаратов на основе фумарата железа и информация о перечисленных критериях оценки эффективности терапии; произведена предобработка собираемых данных [11, 12]. Оценка каждого исследования проводилась двумя экспертами, расхождения в оценке разрешались в ходе дискуссии. В случаях, когда это было возможно, - запрошены исходные таблицы данных, использованные для подготовки оригинальных публикаций, вошедших в метаанализ. Все исследования, удовлетворяющие критериям включения, были включены в первоначальный анализ.
Основными критериями включения исследования в ме-таанализ являлись:
1. Участники исследования - женщины репродуктивного возраста (18-45 лет).
2. Использование фумарата железа для терапии ЖДА.
3. Доза фумарата железа не менее 20 мг/сут, продолжительность курса не менее 3 нед.
4. Различие между группами «Случай» и «Контроль» заключалось только в использовании/неиспользовании препаратов с фумаратом железа, а не каких-либо других видов терапии и т.п.
Критериями исключения исследования из метаанализа являлись: возраст беременных женщин младше 18 и старше 45 лет; отсутствие контрольной группы; доза фумарата железа менее 20 мг/сут; продолжительность курса менее 3 нед.
Метаанализ был проведен с использованием модели фиксированных эффектов. Сводные статистические данные о дихотомических переменных представлены в виде относительного риска (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ); статистические данные для непрерывных переменных представлены в виде взвешенной разности средних с 95% ДИ. Расчеты производились с использованием авторского пакета программ MEDSTUDY, предназначенного для интеллектуального анализа биомедицинских данных [13]. Визуализация результатов метаанализа проводилась с использованием специального апплета для электронных таблиц MS Excel.
Результаты
В базе данных MEDLINE по запросу «iron fumarate AND (anemia OR iron deficiency)» было найдено 213 ссылок, на ресурсе Elibrary.ru по запросу «фумарат железа» - 37 ссылок. Неопубликованные работы российских врачей-исследова-
Таблица 1. Клинические исследования по применению фумарата железа, вошедшие в метаанализ
Исследование Примечание Страна Возраст, лет Fe2+, мг/сут Курс, сут Сумм. доза, г Ne Мк
N.Milman и соавт., 2005 [14] Беременность с 18 нед Дания 29±7 40 105 4,20 108 105
О.Р.Баев и соавт., 2011 [15] Беременность 14-18 нед Россия 29±6 50 60 3,00 19 19
Е.А.Рокотянская и соавт., 2009 [16] Беременность 13-26 нед Россия 27±7 50 30 1,50 37 37
С.В.Супрун и соавт., 2006 [17] Беременность 12-18 нед Россия 26±7 50 60 3,00 40 40
Т.П.Крапошина и соавт., 2003 [18] Метроррагия и миома матки Россия 42±5 100 21 2,10 48 48
О.Ф.Серова и соавт., 2004 [19] Беременность 12-24 нед Россия 31±3 50 30 1,50 19 19
В.И.Коновалова и соавт., 2004 [20] Беременность 14-30 нед Россия 25±5 50 30 1,50 38 38
Н.В.Башмакова и соавт., 2004 [21] Беременность 14-30 нед Россия 22±2 50 30 1,50 40 40
Г.Ф.Сумская и соавт., 2004 [22] Беременность 14-30 нед Россия 31±5 100 30 3,00 39 39
И.Б.Манухин и соавт., 2004 [23] Дисфункциональные маточные кровотечения Россия 35±7 50 30 1,50 65 65
Н.М.Подзолкова и соавт., 2005 [24] Беременность 24-38 нед Россия 29±3 50 30 1,50 20 20
Итого - - 30±5 58±21 41±25 2.21±0,94 473 470
Примечание. Рэ2+, мг/сут - количество принимаемого фумарата железа (в пересчете на элементное железо), Сумм. доза, г - суммарное количество за весь курс лечения. 1МС - число пациентов в группе «Случай»; 1МК - пациентов в группе «Контроль».
Рис. 1. Снижение риска ЖДА на фоне профилактического приема препаратов фумарата железа у беременных высокого риска формирования жДа по данным метаанализа.
Риск формирования ЖДА
100 90
71%
I
W
Г
На фоне применения Ферретаб комп
телей составили 7 ссылок. Исключая статьи обзорного характера и разные публикации результатов одного и того же исследования, было найдено 27 публикаций, представляющих результаты оригинальных клинических исследований.
Сформулированным критериям отбора исследований удовлетворяли 11 публикаций, которые вошли в проводимый метаанализ [14-24]. Суммарно данные исследования включили 473 пациента в группе «Случай» (прием фумарата железа) и 470 - в группе «Контроль». Суммарные данные по каждому из исследований, включая информацию по дозировкам, приведены в табл. 1.
В исследованиях, вошедших в метаанализ, средний возраст пациенток составил 30±5 лет (среднее значение ± стандартное отклонение*). Пациентки принимали препараты на основе фумарата железа, в среднем по 58±21 мг/сут элементного железа в течение 41±25 сут. Важно отметить, что в 10 из 11 исследований использовался единственный зарегистрированный в настоящее время в России рецептурный лекарственный препарат на основе фумарата железа - Ферретаб («Валеант», Австрия).
Проведен метаанализ ассоциаций между приемом фума-рата железа и риском разных патологических состояний. В результате были установлены достоверные ассоциации между приемом препаратов фумарата железа и снижением встречаемости у пациенток проявлений ЖДА (р=6,9х10-п), микроцитоза (р=1,2х10-5), уровней ферритина менее 20 мкг/л (р=7,1х10-5) и уровней менее 20 мкмоль/л (р=5,3х10-7); табл. 2, рис.1.
Напоминаем, что в статистике под «риском» или «шансом» понимается численный параметр, который вычис-
ляется как отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. ОР, соответственно, - это отношение значений численного параметра «риск» для интересующего исследователя события в одной группе пациентов к риску события в другой группе пациентов. Значения ОР от 0 до 1 соответствуют снижению риска, более 1 - его увеличению. Для характеристики того, насколько широки пределы, в которых могут изменяться значения переменных (в данном случае, значения ОР), в статистике используются ДИ - т.е. диапазоны колебаний истинных значений переменных. 95% ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью 0,95 лежит в пределах рассчитанного ДИ. ДИ помогают врачу ответить на вопрос о диапазоне клинической значимости защитного эффекта фумарата железа и прогнозировать, насколько может быть эффективна данная профилактика ЖДА в сходной группе пациенток.
Усредненные показатели курсового приема препаратов фумарата железа в эффективной и безопасной терапии ЖДА приведены в табл. 3. Интересно отметить, что средние суммарные дозы железа в составе фумарата железа, необходимые для достижения достоверных клинических результатов, отличались для достижения разных эффектов. Так, средняя доза для достижения Бе (сыв.)>20 мкмоль/л и частичной компенсации ЖДА (гемоглобин более 110 г/л) составила 1,90±0,б5 г железа в составе фумарата железа. В то же время средняя доза для достижения уровней ферритина более 20 мкг/л и для снижения проявлений микроцитоза эритроцитов составила 2,б0±1,42 г железа в составе фума-рата железа (рис. 2).
Метаанализ показал, что прием фумарата железа (б0± 22 мг/сут в расчете на Бе2+ в течение 30±1 сут) снижает риск того, что уровни железа в сыворотке будут менее
20 мкмоль/л на 71% (ОР 0,29, 95% ДИ 0,19-0,45; р=5,3х10-7); рис. 3. Известно, что уровни Бе (сыв.) отражают насыщение депо железа в организме. Чрезмерное обеднение депо железа соответствует неблагоприятной динамике развития ЖДА.
Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа (б1±22 мг/сут в расчете на Бе2+ в течение 32±11 сут) и снижением встречаемости проявлений ЖДА у пациенток репродуктивного возраста и беременных показал, что прием фумарата железа соответствует снижению риска ЖДА на 71% (ОР 0,29, 95% ДИ 0,21-0,42; р=6,9х10-11); рис. 4. Таким образом, компенсация ЖДА возможна уже при достаточном коротком курсе лечения (3-6 нед), но не менее
21 сут, при условии, что курсовая доза железа в составе Ферретаб составляет 1900±б50 мг. Минимально короткий интервал, необходимый для поднятия уровня ферритина более 20 мкг/л, - 23 сут, показателей Бе (сыв.)>20 мкмоль/л -
*В математической статистике под стандартным отклонением переменной понимается показатель «т», описывающий разброс значений исследуемой переменной. Стандартное отклонение вычисляется по формуле: т= V ' • , , где п -число точек, М -среднее значение переменной, х -отдельные значения переменной.
Таблица 2. Достоверные результаты проведенных метаанализов курсового применения препаратов фумарата железа в терапии ЖДА у женщин репродуктивного возраста
Патологическое состояние Снижение риска, % ОР 95% ДИ Р
ЖДА 71 0,29 0,21-0,42 6,9х10'11
Микроцитоз 68 0,32 0,20-0,50 1,2x10"®
Гемоглобин <110 г/л 62 0,38 0,20-0,50 1,11 Х0"3
Ферритин <20 мкг/л 63 0,37 0,24-0,56 7,1x10®
Fe (сыв.) <20 мкмоль/л 71 0,29 0,19-0,45 5,3х10'7
Статистически достоверным называется неслучайный результат биомедицинского исследования. С математической точки зрения статистическая значимость того или иного вывода оценивается численным параметром р - т.е. вероятностью того, что полученный результат случаен (литера р происходит от англ. probability - вероятность). Чем ниже значение р, тем выше статистическая значимость исследования. В математической статистике предложено большое количество способов расчета значения р; конкретный способ расчета (например, тест Стьюдента, тест х-квадрат и т.д.) обычно указывается при описании результатов конкретного медицинского исследования. «Стандартным» порогом значения р, указывающим на статистическую достоверность, является р<0,05, соответствующее 5% вероятности того, что полученный результат является «игрой случая». Вывод исследования, для которого значение р находится в интервале 0,06-0,09, обычно называются не «статистически значимым результатом», а «тенденцией».
Таблица 3. Усредненные показатели курсового приема препаратов фумарата железа в эффективной и безопасной терапии железодефицитных состояний
Патологическое состояние Fe2+, мг/сут Минимальное время для достижения эффекта, сут Средняя длительность курса, сут Сумм. курсовая доза, мг
Гемоглобин <110 г/л 61±22 12 52±46 2430±1210
Fe (сыв.)<20 мкмоль/л 60±22 27 30±1 1800±670
ЖДА 61±22 21 32±11 1900±650
Ферритин <20 мкг/л 48±5 23 56±35 2550±1310
Микроцитоз 63±32 12 52±46 2600±1420
27 дней, уровня гемоглобина более 110 г/л - от 10 дней, а для отсутствия в крови микроцитов - от 12 сут; табл. 4.
Адекватная обеспеченность женщины железом в период беременности имеет непреходящее значение для становления метаболизма железа у будущего ребенка. В работе M.Zimmermann и соавт. [25] установлены достоверные корреляции между показателями всасывания железа из фума-рата железа у матери и аналогичными показателями у ребенка. Фумарат железа добавлялся к порошку из кукурузной муки и сухого молока с изотопной меткой 57Fe и давался здоровым дошкольникам (n=18; средний возраст 3,6±1,0 года) и их матерям (n=18; средний возраст 28±5 лет). Всасывание железа было рассчитано на основании подсчета включения изотопных меток 57Fe в состав эритроцитов после 14 сут приема фумарата железа. Биодоступность фумарата железа составила 22,6% (диапазон 1,7-54,8%) у матерей и 5,5% у детей (диапазон 2,23-17,20%). Установлены сильная корреляция между всасыванием железа у матерей и их детей (коэффициент корреляции 0,78, р<0,0001). Более того, уровни всасывания железа у матери являлись единственным значимым предиктором аналогичных уровней у ребенка (р<0,001) [25].
Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа (63±32 мг/сут в расчете на Fe2+ в течение 52±46 сут) и снижением встречаемости микроцитоза эритроцитов указал на 68% снижение риска (ОР 0,32, 95% ДИ 0,20-0,50; р=1,2х10-5); рис. 5. Микроцитоз (уменьшенный размер клеток) эритроцитов является характерной морфологической характеристикой ЖДА. В мазке крови такие эритроциты имеют бледно-розовую окраску с резким просветлением в центре, поэтому микроцитоз часто сопровождается ухудшением в значении цветового показателя крови. Микроцитоз диагностируется, прежде всего, на основании значения эритроци-тарного индекса MCV (англ. Mean Cell volume - средний
Рис. 2. Средние суммарные дозы железа (в составе фумарата железа), необходимые для достижения достоверных клинических результатов.
у=0,305х+1.45 R; =0.874
в (сыв) <20 мкмоль/л ЖДА
Ферритин <20 мкг/п Микроцитоз
объем эритроцитов). В норме у женщин 18-45 лет значения MCV составляют 81-100 фл. Значения MCV<80 фл указывают на формирование микроцитоза и развитие ЖДА.
Эритроцитарный индекс MCV является наиболее чутким, высокоспецифичным и хорошо воспроизводимым биомаркером микроцитоза и ЖДА. Микроцитоз развивается уже через 1-2 мес при дефиците железа в питании и является наиболее ранним признаком, указывающим на развитие ЖДА. И наоборот, при лечении ЖДА восстановление нормального значения индекса MCV до уровней более 80 фл происходит, когда нормализация значений других признаков ЖДА [уровни гемоглобина и Fe (сыв.)] уже наступила.
Действительно, настоящий метаанализ показал, что средняя суммарная доза фумарата железа, необходимая для
Рис. 3. Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа и снижением встречаемости уровней Fe (сыв.)<20 мкмоль/л.
Исследование Случай Контроль Вес Р ОР (95% ДИ)
О.Ф.Серова и соавт., 2004 19 19 0,09 0,274 —■-:
В.И.Коновалова и соавт., 2004 38 38 0,19 0,0484 —m-J
Н.В.Башмакова и соавт., 2004 40 40 0,20 4x10'5
Г.Ф.Сумская и соавт., 2004 39 39 0,19 0,0088 -m- 1
И.Б.Манухин и соавт., 2004 65 65 0,32 0,0203 —a-j
Метаанализ 201 201 1,00 5x10'7 ♦
-->-|
Примечание. Здесь и далее на рис. 4-6 зеленые маркеры отражают значения ОР индивидуальных исследований, а тонкие р 1 ;
горизонтальные линии («усы») - 95% ДИ. Значение ОР, полученное в результате метаанализа по включенным исследованиям, отображено красным маркером.
Таблица 4. Показатели гемоглобина, сывороточного железа, ферритина, микроцитоза при использовании препаратов фумарата железа
Патологическое состояние Fe2+, мг/сут Минимальное время для достижения эффекта, сут Средняя длительность курса, сут Сумм. курсовая доза, мг
Гемоглобин <110 г/л 61±22 10 52±46 2430±1210
Fe (сыв.)<20 мкмоль/л 60±22 27 30±1 1800±670
ЖДА 61±22 21 32±11 1900±650
Ферритин <20 мкг/л 48±5 23 56±35 2550±1310
Микроцитоз 63±32 12 52±46 2600±1420
Рис. 4. Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа и снижением встречаемости проявлений ЖДА у пациенток репродуктивного возраста.
Исследование Случай Контроль Вес Р ОР (95% ДИ)
N.Milman и соавт., 2005 108 105 0,31 0,0019 ■— ;
О.Р.Баев и соавт., 2011 19 19 0,05 0,0202 -•- 1
Е.А.Рокотянская и соавт., 2009 37 37 0,11 0,0002 ■—
С.В.Супрун и соавт., 2006 40 40 0,12 0,007 -m- !
Т.П.Крапошина и соавт., 2003 48 48 0,14 0,0022 -
О.Ф.Серова и соавт., 2004 19 19 0,05 0,017 «- 1
В.И.Коновалова и соавт., 2004 38 38 0,11 0,0726 —■-1-
Н.В.Башмакова и соавт., 2004 40 40 0,12 0,0098 -«- 1
Г.Ф.Сумская и соавт., 2004 39 39 0,11 0,0032 ■m- ;
И.Б.Манухин и соавт., 2004 65 65 0,19 0,0046 ■- j
Н.М.Подзолкова и соавт., 2005 20 20 0,06 0,0375 ■
Метаанализ 346 346 1,00 7x10'11 ♦
0 1 2
Рис. 5. Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа и снижением встречаемости микроцитоза.
Исследование Случай Контроль Вес Р
N.Milman и соавт., 2005 108 105 0,61 2x10'6
Т.П.Крапошина и соавт., 2003 48 48 0,28 0,1682
Н.М.Подзолкова и соавт., 2005 20 20 0,11 0,0528
Метаанализ 176 173 1,00 10'5
ОР (95% ДИ)
•—
-1-1-
—■-:
♦
I I I
0 1 2
Рис. 6. Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа и снижением встречаемости уровней ферритина менее 20 мкг/л.
Исследование Случай Контроль Вес Р
N.Milman и соавт., 2005 108 105 0,51 0,0103
О.Р.Баев и соавт., 2011 19 19 0,09 0,0224
И.Б.Манухин и соавт., 2004 65 65 0,31 0,0008
Н.М.Подзолкова и соавт., 2005 20 20 0,10 0,0177
Метаанализ 212 209 1,00 7x10'5
ОР (95% ДИ)
устранения микроцитоза и полученная пациентками за весь курс лечения, составила 2,60±1,42 г элементного железа в составе фумарата. В то же время для достоверного повышения уровней Бе (сыв.)>20 мкмоль/л средняя суммарная доза железа была несколько ниже и составила 1,90±0,65 г элементного железа в составе фумарата железа (см. рис. 2).
Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа (48±5 мг/сут в расчете на Бе2+ в течение 56±35 сут) и встречаемостью сниженных уровней ферритина (менее 20 мкг/л) указал на 63% уменьшение риска нахождения у пациентки сниженных уровней ферритина (ОР 0,37, 95% ДИ 0,24-0,56; р=7,1 х10-5); рис. 6.
Ферритин - транспортный белок железа, который содержится во всех клетках тела и жидкостях организма. Данный белок образует сферические белковые частицы, каждая из которых вмещает до 4000 атомов железа. В физиологических условиях метаболизма железа ферритин играет важную роль в поддержании железа в растворимой, нетоксичной и биологически полезной форме.
Рис. 7. Нежелательные и побочные эффекты при приеме препаратов, содержащих сульфат железа, и препаратов, содержащих фумарат железа.
% ■ Фумарат железа ■ Сульфат железа
Тошнота Рвота Запор
Уровень ферритина сыворотки является показателем состояния депо железа при ЖДА, не осложненной другими патологиями. Например, повышенный уровень сывороточного ферритина встречается в условиях острого воспаления (так как ферритин является одним из так называемых белков острой фазы). Если у пациента действительно имеется дефицит железа, ферритин, как правило, понижается. В норме у женщин репродуктивного возраста уровень ферритина составляет 20-120 мкг/л; уровень менее 20 мкг/л является одним из биомаркеров ЖДА. Тем не менее даже уровень ферритина более 100 мкг/мл не исключает наличия у пациентки диагноза ЖДА [26]. Как показал настоящий метаанализ, при приеме фумарата железа уровни ферри-тина достоверно повышаются в сторону середины диапазона нормы (р=7,1х10-5).
Проведенный метаанализ также указывает на необходимость сбора более детализированного клинического материала, причем желательно по единому протоколу. Позитивным примером качественного и весьма детального сбора клинического материала является работа Н.М.Подзолковой и МЮ.Скворцовой [24], в которой для каждой пациентки регистрировались 10 субъективных проявлений ЖДА (утомляемость, головокружения и др.), 8 объективных наблюдений (сухость и выпадение волос, бледность кожных покровов, извращение вкуса идр.), наряду с клинико-лабораторными данными (5 показателей) и информацией об осложнениях беременности и состоянии плода (7 показателей).
Все включенные в метаанализ 11 исследований учитывали нежелательные эффекты терапии. Фумарат железа (Ферретаб) крайне редко вызывал нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и тошноту в силу хорошей переносимости беременными. Из 473 беременных, вошедших в метаанализ, отмечено всего 16 (3,3896) эпизодов побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта - 6 (1,296) случаев тошноты, которая прошла самостоятельно, без отмены препарата, 4 (0,8496) случая однократной рвоты при приеме натощак, 2 (0,4296) случая диареи, 4 (0,8496) случая запора, не потребовавшие отмены препарата. Из 473 обследованных 242 женщины в анамнезе уже использовали препараты на основе сульфата железа для лечения ЖДА (в интервале 3 года - 6 мес до начала лечения фу-маратом железа). Следует особо отметить, что при анализе побочных эффектов у 242 женщин, принимавших препараты сульфата железа, постоянная тошнота отмечалась у 102 (41,296) обследованных, из них у 73 (30,196) женщин отмечалась рвота, вследствие чего была проведена замена на другие препараты железа. Запоры в анамнезе при приеме препаратов сульфата железа отмечались у 39 (16%) женщин (рис. 7).
Важно отметить, что в 10 из 11 исследований (за исключением исследования К.МПтап, 2005) использовался один препарат на основе фумарата железа - Ферре-таб («Валеант», Австрия). В 1 капсуле препарата содержится 3 мини-таблетки фумарата железа и 1 мини-таблетка фолиевой кислоты, суммарно включающие 50 мг элементного железа (152 мг фумарата железа) и 500 мкг фолиевой кислоты. Высвобождение фолиевой кислоты из мини-таблетки в составе капсулы Ферретаба происходит в течение 1-2 ч, а высвобождение фумарата железа из таблеток пролонгированного высвобождения происходит в течение нескольких часов, по мере прохождения
мини-таблеток с кишечным транзитом [27]. Совместное использование фумарата железа с фолиевой кислотой у пациенток с ЖДА (особенно у беременных, нуждающихся в дополнительных дотациях фолатов) повышает эффективность терапии.
Заключение
К настоящему времени для компенсации ЖДА во всех возрастных группах по-прежнему достаточно часто используется сульфат железа. Он, вследствие дешевизны и инерции мышления, повсеместно используется в составе препаратов для терапии ЖДА и витаминно-минеральных комплексах. Однако накопленные данные о нежелательных эффектах приема препаратов на основе сульфата железа приводят к тому, что мировое медицинское сообщество отходит от его назначения беременным. Поэтому препараты на основе устаревшего сульфата железа наполняют российский рынок.
Фумарат железа представляет собой гораздо более безопасную и эффективную форму железа для терапии ЖДА. Представленные в работе результаты метаанализа 11 клинических исследований препаратов фумарата железа указывают на достоверные ассоциации между приемом препарата Ферретаб и снижением встречаемости у пациенток проявлений ЖДА (р=6,9х10-п), гемоглобина менее 110 г/л (р=1,1х10-3), микро-цитоза (р= 1,2x10 5), уровней ферритина менее 20 мкг/л
Ферретаб комп.
капсулы, содержащие минитаблетки железа и фолиевой кислоты
эоипсуя
Быстрое восполнение дефицита железа при беременности и других железодефицитных состояниях1'2
Содержит двухвалентное железо и фолиевую кислоту2
Пролонгированное действие и однократный прием1
Хорошая переносимость2
Ферретаб комп.
Капсулы пролонгированного
29ЙСТВИВ
".ЧНАСЮ
1. А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания, Е.В. Ночевкин. Лечение, диагностика и адекватная профилактика железодефицитных состояний в практике акушера-гинеколога. Акушерство и гинекология № 4/2015, Стр. 70-71
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Ферретаб комп.
ООО «Валеант», 115162, Россия, Москва, ул. Шабловка, д.31, стр.5
Ж V А Ь Е А N Т
(р=7,1х10-5) и уровней Бе (сыв.)<20 мкмоль/л (р=5,3х10-7). Заметим, что в 10 из 11 исследований использовался один и тот же препарат на основе фумарата железа, Ферретаб. Поэтому настоящий метаанализ показал, что Ферретаб является эффективным для терапии железодефицитных состояний и более безопасным средством по сравнению с препаратами, содержащими сульфат железа. Метаанализ позволил оценить средние эффективные дозировки фумарата железа в составе препарата Ферретаб. Средняя суммарная доза для достижения Бе (сыв.)>20 мкмоль/л и компенсации ЖДА (гемоглобин
более 110 г/л) составила 1,90±0,65 г железа в составе фумарата железа. Средняя суммарная доза для снижения проявлений микроцитоза эритроцитов и достижения уровней ферритина более 20 мкг/л была несколько выше и составила 2,60±1,42 г железа в составе фумарата железа. Подчеркнем, что адекватная обеспеченность беременной препаратами железа и фолатами - соответствующими по эффективности и безопасности в период беременности - имеет непреходящее значение для оптимального развития плода и состояния метаболизма железа у матери и будущего ребенка.
Краткие описания исследований по использованию фумарата железа при анемии
G.Akenzou и соавт.Д985.112 детей 1-14 лет были рандомизированы на 7 групп для изучения влияния разных видов терапии (в том числе комбинаций фумарата железа и фолиевой кислоты) на проявления анемии у детей.
A.Christofides и соавт., 2006. Проведено сравнение влияния разных доз фумарата железа (12, 20 или 30 мг/сут) и методов лечения (поливитаминные препараты с фумаратом железа или с сульфатом железа) на уровни гемоглобина у детей 6-18 мес с анемией (n=133).
N.Milman и соавт., 2005. Рандомизированное исследование, включившее 427 здоровых беременных, которые принимали фумарат железа в дозах 20 (n=105), 40 (n=108), 60 (n=106) и 80 мг/сут (n=108), начиная с 18-й недели беременности в течение 190 сут. Собрана информация об уровнях гемоглобина, сывороточного ферритина и растворимого рецептора трансферрина.
О.Р.Баев и соавт., 2011. Исследование включило 86 женщин со сроком беременности 14-18 нед. Пациентки с ЖДА и женщины из группы риска со снижением уровня сывороточного ферритина получали комбинированный содержащий железо и фолиевую кислоту препарат Ферретаб комп. При исходно нормальном уровне сывороточного ферритина к III триместру беременности в группе риска ЖДА в 48,6% случаев развивался дефицит железа, в том числе в 28,6% - ЖДА.
Е.А.Рокотянская и соавт., 2009. Обследованы 37 беременных на сроке 13-26 нед с ЖДА легкой степени тяжести (гемоглобин от 90 до 110 г/л) до и на фоне лечения железосодержащим препаратом Ферретаб (железа фумарат 154 мг, фолиевая кислота 500 мкг, содержание элементного железа 50 мг; по 1 драже в день) в течение 2-3 нед.
С.В.Супрун и соавт., 2006. Проведено комплексное обследование 187 беременных женщин, установлен высокий процент (39%) развития анемических состояний. Беременные были разделены на 3 группы: 1-я - с нормальными показателями периферической крови и ферроди-намики, 2-я - с дефицитом железа, 3-я - анемические состояния с нормальными показателями железа. Показано, что применение препарата Ферретаб благоприятно сказалось на общем состоянии здоровья новорожденных.
Т.П.Крапошина и соавт., 2003. Обследованы 48 женщин с ЖДА, обусловленной менометроррагиями вследствие аденомиоза, миомы матки и т.д., возраст 36-57 лет. Принимался Ферретаб (2 капсулы в сутки, 21 сут); изучены биохимические показатели анемии (уровни гемоглобина, ферритина).
О.Ф.Серова и соавт., 2004. Обследованы 19 женщин с анемией в возрасте от 26 до 37 лет, имевших в анамнезе 2 спонтанных аборта и более. У 14 из 19 пациенток имелись экстрагенитальные заболевания. Все пациентки имели нарушения менструальной функции, постгеморрагическую анемию. Проводили коррекцию дефицита железа препаратом Ферретаб (1 капсула в сутки, 30 сут).
B.И.Коновалова и соавт., 2004. Обследованы 38 беременных с анемией, из них 25 пациенток с угрозой прерывания беременности, возраст 18-37 лет, сроки гестации 14-30 нед. Изучены осложнения беременности (токсикоз в 1-й половине беременности, перманентная угроза прерывания, урогенитальная инфекция, отек) и показатели ЖДА [снижение гемоглобина, цветной показатель крови, уровень Fe (сыв.)].
H.В.Башмакова и соавт., 2004. Изучено состояние пациенток в группе 40 беременных с ЖДА, возраст 18-35 лет, на сроке беременности 14-30 нед. Назначен Ферретаб (1 капсула в сутки, 30 сут).
Г.Ф.Сумская и соавт., 2004. Обследованы 39 беременных во II, III триместрах с анемией, возраст 21-42 года. Назначен Ферретаб (2 капсулы в сутки, 30 сут).
И.Б.Манухин и соавт., 2004. Обследованы 186 пациенток репродуктивного возраста с дисфункциональными маточными кровотечениями, у 21 пациентки - манифестирующая форма анемии; у 44 пациенток - лабораторные признаки латентного дефицита железа (анемия легкой степени). Назначен Ферретаб (1 капсула в сутки, 30 сут).
Н.М.Подзолкова и соавт., 2005. Обследованы 20 женщин (возраст 25-37 лет) на III триместре беременности. Назначен Ферретаб (1 капсула в сутки, 21 сут). Изучены структура осложнений беременности у пациенток с разной степенью тяжести ЖДА, измерены уровни ферри-тина, гемоглобина, Fe (сыв.).
Литература/References
1. Christian P, Mullany LC, Hurley KM et al. Nutrition and maternal, neonatal, and child health. Semin Perinatol 2015 Jul 9. pii: S0146-0005(15)00056-7. doi: 10.1053/jsemperi.2015.06.009.
2. Маркова ИВ, Афанасьев ВВ., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб: Интермедика, 1999. / Markova IV, Afanas'ev VV, Tsybul'kin EK Klinicheskaia toksikologiia detei i podrostkov. SPb: Intermedika, 1999. [in Russian]
3. Громова ОА, Торшин ИЮ, Хаджидис АК. Нежелательные эффекты сульфата железа в акушерской, педиатрической и терапевтической практике. Земский Врач. 2010; 2: 1-8. / Gro-mova OA, Torshin IIu., Khadzhidis AK. Nezhelatel'nye effekty sulfata zheleza v akusherskoi, pediatricheskoi i terapevticheskoi praktike. Zemskii Vrach. 2010; 2:1-8. [in Russian]
4. Feldman HS. Ferrousfumarate in the treatment of iron deficiency anemia. Va MedMon (1918). 1960; 87:177-80.
5. Pagani G. A new saltfor iron therapy: ferrous fumarate. Farmaco Prat
1959; 14:697-8.
6. Giblin TJJr, Lee JF, Rattigan JP. Ferrous fumarate: a well tolerated oral iron preparation. Clin Med (Northfield) 1962; 69:2258-60.
7. GeisserP, Baer M, Schaub E. Structure/histotoxicity relationship of parenteral iron preparations. Arzneimittelforschung; 42 (12): 1439-52.
8. Melamed N, Ben-Haroush A, Kaplan B, Yogev Y. Iron supplementation in pregnancy-does the preparation matter? Arch Gynecol Obstet 2007; 276 (6): 601-49. Akenzua GI, Ihongbe JC, Imasuen IW. Haemopoietic response of Nigerian village children to iron, folate supplementation and malaria prophylaxis. J Trop Pediatr 1985; 31 (1): 59-62.
10. Christofides A, Asante KP, Schauer C et al. Multi-micronutrient Sprinkles including a low dose of iron provided as microencapsulated ferrous fumarate improves haematologic indices in anaemic children: a randomized clinical trial.Matern ChildNutr2006; 2 (3): 169-80.
11. Clarke M (ed.). Cochrane Reviewers' Handbook 5.3. In: Review Manager (Rev Man) [Computerprogram]. Version 5.3, The Cochrane Collaboration, 2014.
12. Torshin lYu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. USA, NY: Nova Biomedical Books, 2007.
13. Громова ОА, Торшин ИЮ, Калачева А.Г., Громов АН. Клинико-эпидемиологические исследования ишемической болезни сердца: роль недостаточности магния. Фарматека. 2014; 18
(291): 48-59. / Gromova OA, Torshin ¡Iu, Kalacheva AG, Gromov AN. Kliniko-epidemiologicheskie issledovaniia ishemicheskoi bolezni serdtsa: rol' nedostatochnosti magniia. Farmateka. 2014; 18 (291): 48-59. [in Russian]
14. Milman N, Bergholt T, Eriksen L et al. Iron prophylaxis during pregnancy - how much iron is needed?A randomized dos •Ю- response study of20-80 mg ferrous iron daily in pregnant women. Acta Obstet Gynecol Scand2005; 84 (3): 238-47.
15. Баев ОР. Профилактика и лечение железодефицитных состояний во время беременности: применение комбинации железа и фолиевой кислоты. Фарматека. 2011; 13:47-52./ Baev OR. Pro-filaktika i lechenie zhelezodefitsitnykh sostoianii vo vremia beremen-nosti: primenenie kombinatsii zheleza i folievoi kisloty. Farmateka. 2011; 13:47-52. [in Russian]
16. Рокотянская ЕА, Мясоедова СЕ, Назаров СБ., Посисеева ЛВ. Особенности показателей оксида азота и других эндотелиальных факторов гемостаза у беременных с анемией во втором триместре гестации. Вестн. новых медицинских технологий. 2009; 16 (1): 92-3. /Rokotianskaia EA, Miasoedova SE, Nazarov SB, Po-siseeva L.V. Osobennosti pokazatelei oksida azota i drugikh en-dotelial'nykh faktorov gemostaza u beremennykh s anemiei vo vtorom trimestre gestatsii. Vestn. novykh meditsinskikh tekhnologii. 2009; 16 (1): 92-3. [in Russian]
17. Супрун СВ, Козлов ВК Анемические состояния у беременных женщин как фактор проявления гипоксического синдрома. Бюл. физиологии и патологии дыхания. 2007; 24: 34-7. / Suprun S.V., Kozlov V.K. Anemicheskie sostoianiia u beremennykh zhenshchin kak faktor proiavleniia gipoksicheskogo sindroma. Biul. fiziologii ipatologii dykhaniia. 2007; 24:34-7. [inRussian]
18. Крапошина Т.П., Минкина ГН, Левченко РГ. Оценка эффективности Ферретаба у больных с железодефицитной анемией. М.: Московский государственный медико-стоматологический университет. / Kraposhina T.P., Minkina G.N., Levchenko R.G. Ot-senka effektivnosti Ferretaba u bol'nykh s zhelezodefitsitnoi anemiei. M.: Moskovskii gosudarstvennyi mediko-stomatologicheskii univer-sitet. [in Russian]
19. Серова О.Ф. Применение антианемического препарата Ферре-таб в комплексной терапии женщин, страдающих невынашиванием беременности.M: Вест. РАМН. 2000; 2:95-6./Serova OF. Primenenie antianemicheskogo preparata Ferretab v kompleksnoi terapii zhenshchin, stradaiushchikh nevynashivaniem beremennosti. M.: Vestn. RAMN. 2000; 2:95-6. [in Russian]
20. Коновалова ВИ, Киселева М.К., Брагина ГВ. и др. Применение антианемического препарата Ферретаб в комплексной терапии при осложненной беременности. Новые лекарственные препараты. 2004; 4./ Konovalova VI,KiselevaMK., Bragina G.V. i dr. Primenenie antianemicheskogo preparata Ferretab v kompleksnoi terapii pri oslozhnennoi beremennosti. Novye lekarstvennye preparaty. 2004; 4. [in Russian]
21. Башмакова НВ, Пунгина МЮ, Крысова ЛА Применение препарата Ферретаб в лечении железодефицитной анемии у беременных. Новые лекарственные препараты, 2004; 8. / Bash-makova N.V, Pungfna Mlu, Krysova LA Primenenie preparata Ferretab v lechenii zhelezodefitsitnoi anemii u beremennykh. Novye lekarstvennye preparaty, 2004; 8. [in Russian]
22. Сумская Г.Ф. Лечение железодефицитных состояний беременных. Новые лекарственные препараты. 2004; 4. / Sumskaia GF. Lechenie zhelezodefitsitnykh sostoianii beremennykh. Novye lekarstvennye preparaty. 2004; 4. [in Russian]
23. Манухин ИБ, Колесов АА Антианемическая терапия у больных с дисфункциональными маточными кровотечениями. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004; 3. / Manukhin ¡B., Kolesov AA Antianemicheskaia terapiia u bol'nykh s disfunktsional'nymi matochnymi krovotecheniiami. Vopr. ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2004; 3. [in Russian]
24- Подзолкова НМ, Скворцова МЮ. Клиническая эффективность препарата ферретаб при лечении железодефицитной анемии у беременных в третьем триместре. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии 2005; 4 (1): 25-30./ Podzolkova NM., SkvortsovaMlu Klinicheskaia ejfektivnosf preparataferretab pri lechenii zhelezodefitsitnoi anemii u beremennykh v tret'em trimestre. Vopr. ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2005;4 (1): 25-30. [in Russian]
25. Zimmermann MB, Harrington M, Villalpando S, Hurrell RF. Nonhem 10-iron absorption in first-degree relatives is highly correlated: a stabl 10-isotope study in mother-child pairs. Am J Clin Nutr 2010; 91 (3): 802-7. doi: 10.3945/ajcn.2009.28800.
26. Oo TH. Serum ferritin level greater than 100 ng/mL does not virtually exclude iron deficiency anemia (¡DA). JR Coll Physicians Edinb 2014; 44 (2): 187.
27. Регистр лекарственных средств, код EAN: 9088881253150, № П N013723/01, 2015-11-22, http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_609htm. / Registr lekarstvennykh sredstv, kod EAN: 9088881253150, № P N013723/01, 2015-11-22, http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_609htm. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Торшин Иван Юрьевич - канд. физ.-мат. наук, доц. каф. интеллектуальных систем ФГАОУ ВПО МФТИ, ст. науч. сотр. РСЦ ИМ ЮНЕСКО
Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА, зам. дир. по научной работе РСЦ ИМ ЮНЕСКО. E-mail: unesco.gromova@gmail.com
Лиманова Ольга Адольфовна - канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА Гришина Татьяна Романовна - д-р мед. наук, зав. каф. фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА Башмакова Надежда Васильевна - д-р мед. наук, проф., дир. ФГБУ Уральский НИИ ОММ
Керимкулова Надежда Вячеславовна - канд. мед. наук, доц., зав. каф. акушерства, гинекологии и перинатологии педиатрического фак-та ГБОУ ВПО ИвГМА Серова Ольга Федоровна - д-р мед. наук, проф., глав. врач ГБУЗ МО МОПЦ
Крапошина Татьяна Павловна - канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Косенко Ирина Максимовна - канд. мед. наук, доц. курса клинической фармакологии ГБОУ ВПО СПбГПМУ
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
