CC BY
150
ЕЯ ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Распространенность и клиническая значимость дефицита железа в практике терапевта
Вдовиченко В.П.1, Борисенок О.А.1, Бронская Г.М.2
Тродненский государственный медицинский университет, Беларусь 2Гомельский государственный медицинский университет, Беларусь
Vdovichenko V.P.1, Borisenok O.A.1, Bronskaya G.M.2
Grodno State Medical University, Belarus 2Gomel State Medical University, Belarus
Prevalence and clinical importance of iron deficiency in practice of physycian
Резюме. Скрытый дефицит железа является распространенной клинической проблемой, ню его выявление затруднено при выполнении общего анализа крови. Симптомы железодефицита неспецифичны, что нередко затрудняет постановку диагноза. Определение уровня ферритина в сыворотке крови является наиболее чувствительным методом раннего выявления дефицита железа и контроля его показателя после окончания лечения. Среди оптимальных препаратов железа следует особо отметить железа фумарат. Так, препарат «Ферретаб комп.» обладает высокой клинической эффективностью и малым риском побочных реакций. Фолиевая кислота, также входящая в его состав, полезна различным категориям населения с высоким риском ее дефицита (беременным женщинам, пациентам с алкогольной зависимостью, гемолитической анемией, заболеванием печени, кожными заболеваниями, а также лицам, находящимся на почечном диализе).
Ключевые слова: железодефицитные состояния, ферритин, железа фумарат, «Ферретаб комп.», фолиевая кислота.
Медицинские новости. — 2019. — №9. — С. 19—24. Summary. Iron deficiency syndrome is a common clinical problem. Symptoms of iron deficiency are not specific, which often makes difficult the revealing of iron deficiency. Serum ferritin is the most sensitive method of early iron deficiency diagnosis and further control of its level after the end of treatment. Among the most optimal iron preparations should be noted ferrous fumarate (Ferretab comp.). This drug possess high clinical efficacy and low toxicity. Folic acid, which is also included in this drug, can be useful in following categories of the patients: pregnant women, patients wtth alcohol dependence, hemolytic anemia, liver disease, or certain skin diseases and to those which are undergo to renal dialysis. Keywords: iron deficiency states, ferritin, ferrous fumarate, Ferretab comp., folic acid. Meditsinskie novosti. - 2019. - N9. - P. 19-24.
Роль железа и его обмен в организме
Железо - один из жизненно необходимых микроэлементов, постоянно присутствующих в организме. В организме взрослого человека содержится 3-5 г железа, которое составляет 0,006% массы тела. Железо принимает участие в транспорте и депонировании кислорода (миоглобин, гемоглобин и др.), формировании активных центров окислительно-восстановительных ферментов (окси-даза, гидроксилаза и др.), транспорте и депонировании железа (трансферрин, ферритин и др.), транспорте электролитов (цитохромы, железосеропротеиды), обеспечении функций иммунокомпетент-ных клеток [9-12]. При этом примерно 70% железа входит в состав гемоглобина эритроцитов, около 10% - в состав миоглобина, около 20% депонируется в виде ферритина и гемосидерина, менее 1% входит в состав трансферрина, лактоферрина и более 70 различных ферментов [9]. Таким образом, железо входит в состав белков, среди которых есть как гемсодержащие, где железо находится в небелковой части (гем), так и негемовые железосодержащие белки,
непосредственно связывающие железо. К первой группе относятся гемоглобин и миоглобин, ко второй - транспортные белки (трансферрин, ферритин) и различные ферменты. Ферритин - депо железа [3, 4, 10].
Всасывание, мобилизация и депонирование железа регулируются концентрацией свободного железа в цитоплазме посредством специальных белков, чувствительных к железу. Несвязанное с белками ионизированное железо очень токсично, так как оно катализирует образование гидроксильных радикалов [9]. По этой причине организм вынужден очень точно регулировать концентрацию свободного ионизированного железа в цитозоле клеток. При этом организм человека не способен быстро и эффективно выводить железо. В организме есть приспособительные механизмы для предотвращения железодефицита, в частности для увеличения при необходимости всасывания железа в тонкой кишке [9]. Все дети до пубертатного возраста и мужчины теряют не более 1 мг железа в сутки, главным образом, со слущенными клетками слизистой
оболочки кишечника и кожи. Девушки и женщины дополнительно во время менструации теряют с кровью 15-40 мг железа. Юмеостаз этого микроэлемента обеспечивается регуляцией его всасывания в верхней части тонкой кишки, преимущественно в двенадцатиперстной кишке [4, 12].
Существуют два механизма всасывания железа. С помощью специального переносчика-гемтранспортера всасывается закисное ^е2+) ферро-железо в составе гема и окисное ^е3+) ферри-железо в составе гемина. Эти формы содержатся исключительно в продуктах животного происхождения (печень, мясо, почки), которые, следует заметить, не входят в рацион ни детей грудного возраста, ни вегетарианцев. Негемовое окисное железо, содержащееся в молоке, овощах, фруктах и минеральных веществах, перед всасыванием должно высвободиться из органических комплексов, восстановиться с помощью ферриредуктазы и витамина С до Fe2+. Этот процесс значительно облегчается при повышении растворимости железа под влиянием соляной кислоты желу-
дочного сока. Механизм всасывания не-гемового закисного железа реализуется с помощью апикального мембранного переносчика железа - транспортера двухвалентных металлов 1 (DMT 1) или транспортера двухвалентных катионов 1 (DCT l), а также макрофагального белка, связанного с естественной резистентностью 2 (NRAMP 2) [9]. DMT 1 с помощью активного котранспорта с протонами переносит Fe2+ из просвета кишечника в цитоплазму клеток кишечника или из эндосом и фагосом в цитозоль других клеток. На базальной мембране или в везикулах под воздействием белка гефестина со свойствами ферроксидазы Fe2+ окисляется до Fe3+. Это необходимо потому, что депонирование железа в энтероцитах в виде ферритина или его поступление в кровь осуществляется лишь в окисной (Fe3+) ферри-форме. Транспорт Fe3+ через базальную мембрану энтероцитов, а в дальнейшем из гепатоцитов и макрофагов осуществляется специальным переносчиком - ферропортином 1 или белком - транспортером металла 1 (MTP 1). Затем на наружной поверхности базальной мембраны Fe3+ связывается с трансферрином плазмы крови и транспортируется с кровью. Часть Fe3+ временно депонируется в энтероцитах в виде ферритина. При дефиците железа в организме стимулируется синтез DMT 1 и MTP 1, повышается их активность, а синтез ферритина тормозится. При избытке железа все происходит наоборот: всасывание железа уменьшается, а часть ферритинового железа в энтероцитах увеличивается, и оно постепенно теряется организмом при слущивании клеток [9].
Поступление железа с пищей при полноценном и разнообразном питании составляет 10-15 мг/сут, из которых организмом усваивается не более 10% [9]. Следует учитывать, что усвоение железа из продуктов питания снижается после их тепловой обработки, при замораживании, длительном хранении. При анемии усвоение алиментарного железа, напротив, повышается до 30%. Из железа, содержащегося в мясе, абсорбируется 13-22%, из железа грудного молока - 49%, из коровьего молока - не более 10%, а из железа растительных продуктов - лишь 1 -3%. Особенно плохо усваивается железо
зерновых продуктов, в которых оно связано с фитиновой кислотой. Снижают абсорбцию Fe2+ фосфаты, оксалаты и клетчатка [9]. Соляная кислота желудка, аскорбиновая и другие органические кислоты способствуют восстановлению Fe3+ до Fe2+, улучшая тем самым всасывание железа. Кроме того, всасывание железа повышают аминокислоты животных белков, простые углеводы и алкоголь. Поскольку DMT 1 способен переносить и другие двухвалентные металлы, избыток любого из них может препятствовать абсорбции других. Вместе с тем дефицит меди обусловливает нарушение синтеза медьсодержащего белка гефестина и делает невозможным
всасывание железа [10]. Железо всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишке и ее проксимальном отделе [9, 12]. В кишечнике взрослого человека всасывается примерно 1-2 мг железа в сутки [12]. Легче всасывается и меньше подвержено влиянию пищевых и секреторных факторов железо в составе гема. Всасывание железа тормозят танины, содержащиеся в чае; карбонаты, оксалаты, фосфаты; эти-лендиаминтетрауксусная кислота, используемая в качестве консерванта; молоко, растительные волокна, отруби, антацидные препараты, тетрациклины [10]. Аскорбиновая, лимонная, янтарная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид, напротив, усиливают всасывание железа [10].
Потребность в пищевом железе зависит от возраста и пола. Потребность взрослого человека в железе составляет 20-25 мг в сутки и удовлетворяется в основном посредством повторного использования железа, которое высвобождается при метаболизме гемоглобина. Суточная потребность в пищевом железе у взрослых мужчин - 10 мг, при этом всасывается только 1 мг или 4-5% потребности. Остальное количество железа обеспечивается за счет его реутилизации. У детей и женщин, особенно при обильных менструальных кровотечениях, потребность в пищевом
железе значительно выше. У детей раннего возраста оно должно обеспечивать около трети суточной потребности, а в период беременности и лактации женщины нуждаются в 30-60 мг пищевого железа в сутки [9]. При потерях крови с выведением из организма более 2 мг железа в сутки развивается его дефицит. Для естественного восстановления запаса железа в организме после родов потребуется 4-5 лет, а после обильной менструации - до полугода. Поэтому восполнять железо при кровопотерях с помощью диеты нерационально и малоэффективно [9, 12].
Механизмы депонирования железа. Избыток железа, главным образом,
в макрофагах костного мозга, селезенки, печени и в сидеробластах костного мозга, депонируется в виде ферритина и гемосидерина. Ферритин растворяется в воде и легко отдает железо. В случае перенасыщенности организма железом молекулы ферритина агрегируются, частично протеолизи-руются и превращаются в нерастворимый гемосидерин [9].
Роль ферритина как маркера запасов железа в организме. Избыток внутриклеточного железа депонируется в составе ферритина. Он служит для депонировании железа в растворимой, нетоксичной и физиологически доступной форме [11]. Затем Fe2+ окисляется до Fe3+, что обеспечивается ферментными комплексами, располагающимися на Н-субъединицах (Heavy) ферритина, в то время как гидратация и транспорт ионов железа к ядру являются функцией L-субъединиц (Light). L-субъединицы фер-ритина не обладают ферроксидазной активностью и служат для стабилизации структуры ферритина [20, 27]. Различное соотношение этих субъединиц в молекуле ферритина определяет его полиморфизм, то есть наличие нескольких изоформ этого белка в разных тканях. Так, ферритин печени и селезенки содержит 80-90% I- субъединиц и 10-20% Н-субъединиц [40]. Деградация ферри-тина осуществляется либо с помощью
В настоящее время ВОЗ рекомендует беременным, детям, пациентам с патологией желудочно-кишечного тракта, пожилым людям с анемией употреблять препараты на основе фумарата, глюконата железа либо других безопасных органических солей железа
лизосом, либо под воздействием про-теосом. При этом протеосомная деградация является более предпочтительной, так как при ней ферритин разрушается полностью и освобождает все железо, которое в нем содержится, в то время как при лизосомной деградации он превращается в гемосидерин, что играет определенную роль в патогенезе гемох-роматозов [16]. Известно, что ферритин печени является депо железа для всего организма. Ферритин в слизистой обо-
лочке тонкой кишки служит для переноса железа из просвета кишечника к транс-феррину сыворотки; плацентарный ферритин переносит железо от материнского трансферрина к фетальному, ферритин ретикуло-эндотелиальной системы адсорбирует железо, освобожденное при деструкции эритроцитов, с тем, чтобы реутилизировать железо для синтеза гемоглобина. В физиологических условиях биосинтез апоферритина стимулируется железом. При гемохроматозе и гемоси-дерозе, то есть в ситуациях, связанных с перегрузкой организма железом, количество ферритина растет, а при дефиците железа происходит супрессия синтеза апоферритина и его количество снижается [11]. В клинической практике сывороточный ферритин используют для оценки запасов железа в организме [34, 59]. Поскольку поступление фер-ритина в кровь пропорционально его содержанию в тканях, то сывороточный ферритин является наиболее ранним и достоверным лабораторным маркером дефицита железа, предшествующим развитию железодефицитной анемии [53]. При тканевом дефиците железа и железодефицитной анемии уровень сывороточного ферритина резко снижается, а при восполнении депо железа восстанавливается до нормы, поэтому его используют в качестве метода объективной оценки достаточности назначения препаратов железа [11]. Тем не менее, следует критично оценивать этот маркер в зависимости от конкретной ситуации, так как при существующем дефиците
железа ферритин в сыворотке крови может повышаться в силу других причин (например, в результате цитолиза). По той же причине сывороточный ферритин не может служить надежным маркером перегрузки организма железом [3]. Уровень сывороточного ферритина резко возрастает при посттрансфузионном гемосидерозе и гемохроматозе (наследственное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием железа из желудочно-кишечного тракта
и усиленным его отложением в органах и тканях) [11, 31]. Уровень ферритина растет при инфицировании вирусом приобретенного иммунодефицита [11]. Подъем уровня суммарного ферритина отмечается и при остром воспалении, что позволяет рассматривать ферритин как острофазный белок [11, 37]. Ферритин обладает антиоксидантными свойствами, а р-клетки особенно чувствительны к свободным кислородным радикалам. Ферритин ингибирует цитолиз р-клеток, обусловленный кислородными радикалами. Следовательно, в этом случае ферритин выполняет физиологическую защитную роль [11]. Повышенный уровень сывороточного ферритина является ранним показателем наличия сердечно-сосудистых факторов риска и возникновения инсулинорезистентности у родственников первой степени с семейным анамнезом сахарного диабета 2-го типа [38]. Мета-анализ показывает, что повышение уровня ферритина является независимым показателем наличия метаболического синдрома [15]. У феррити-на имеются и другие физиологические функции, не связанные непосредственно с обменом железа. Оказалось, что Н-изоформы ферритина могут играть роль супрессоров в пролиферации ми-елоидных и лимфоидных клеток крови, причем активация синтеза ферритина может быть связана с попыткой организма подавить их злокачественный рост [20, 21, 26]. В исследованиях ферритина при онкопроцессах используют два подхода: определение сывороточного
ферритина и количественный учет фер-ритин-связывающих лимфоцитов (FBL) [11]. Основой для разработки второго подхода стали работы, в которых показано существование субпопуляции Т-лимфоцитов, способных связывать именно онкофетальный Н-ферритин. Используя этот подход, удалось показать прямое соответствие между FBL-тестом и стадией рака молочной железы, ходжкинской и неходжкинской лимфомой, раком легких [41, 42]. Приведенные данные позволяют предположить, что ферритин в силу уникальных биохимических свойств находится в центре нескольких регуляторных механизмов нижнего уровня, вовлеченных в широкий спектр метаболических процессов [11].
Дефицит железа: ферропатия
Скрытый дефицит железа на фоне нормального уровня гемоглобина характеризуется снижением содержания железа в тканевых депо и сыворотке крови, повышением железосвязывающей способности сыворотки, отсутствием гемосидерина в макрофагах костного мозга [11]. Собственно, железодефицит-ная анемия (гемоглобин <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин) является уже поздним проявлением дефицита железа [22, 39, 56]. У 10-20% менструирующих женщин наблюдается дефицит железа, а у 3-5% - явная анемия [4]. Дефицит железа может протекать бессимптомно и не диагностироваться в течение длительного периода времени. Наряду с истинной железодефицитной анемией существует скрытый дефицит железа, частота которого в Европе и России составляет 30-40%, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) - 50-60% [12]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), дефицит железа во всем мире наблюдается у 20-25% младенцев, у 46% детей в возрасте 5-14 лет, 48% беременных (при этом у половины женщин он соответствует ранней стадии железодефицита) [9, 12]. Одна из наиболее уязвимых категорий населения всех стран мира в плане железодефицита - беременные [2]. Так, у жительниц Индии дефицит железа выявляется в 73,4%, а дефицит фолиевой кислоты - в 26,3% случаев [46]; в Ливане - у 27,2% и 25,1% женщин [17]; в Эфиопии - у 34% и 24%
При изучении влияния комбинированного железо-фолат-содержащего препарата «Ферретаб комп.» на беременных женщин с железодефицитной анемией или только со сниженным уровнем сывороточного ферритина отмечена полная коррекция симптомов железодефицита не позднее 8 недель от начала лечения при одновременном отсутствии побочных эффектов
соответственно [33]. Частота дефицита фолиевой кислоты среди женщин Северного Китая составляет 24% [62]. Вышеприведенные нарушения во многом объясняются недостаточным питанием и высокой частотой родов, после которых женщина не успевает восстановиться. Дефицит железа выявлен среди 40,7% беременных в Германии, что в 13,6% случаев сопровождается развитием анемии. В настоящее время в России у 30-40% женщин детородного возраста наблюдается скрытый дефицит железа, а в некоторых регионах (Северный Кавказ, Сибирь) его частота достигает 55%; 12% женщин страдают железоде-фицитной анемией [2, 6, 12].
Причиной подобного дефицита железа и фолиевой кислоты среди жительниц относительно благополучных стран являются: нерациональное питание (низкокалорийное и вегетарианское питание), применение внутриматочной контрацепции, курение, а также широкая распространенность хронических воспалительных заболеваний, сопровождающихся накоплением железа в зоне воспаления [2, 7, 14, 52, 56]. Весомый вклад в дефицит микронутриентов вносят и заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к нарушению всасывания (гастрит, колит, рефлюкс-эзофагит, гепатит, панкреатит), а также язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой и др. [2]. Дефицит железа у мужчин возникает очень редко: в результате хронических кровопотерь при гемофилии, язве желудка, а также при ахолии, дуодените и в случае строгого вегетарианства [9]. У детей пред-пубертатного возраста дефицит железа возникает в результате недостаточного его поступления с пищей при неполноценном питании или диарее. Считается, что случаи врожденных железодефи-цитных состояний и анемий являются следствием генетического нарушения синтеза одного из белков - переносчиков железа [9]. У девушек и женщин причиной дефицита железа служит чрезмерная потеря железа при менор-рагиях, метроррагиях, родах и длительном периоде лактации. При скрининге с использованием только показателей гемоглобина или общего анализа крови у девушек-подростков с тяжелым менструальным кровотечением дефицит железа не обнаруживается в половине
случаев. Поэтому измерение уровня ферритина у пациентов из группы риска может дать возможность более раннего выявления ферродефицита с последующим лечением препаратами железа [35].
Ферропатия в практике терапевта
Железодефицит вызывает гипоксию тканей. Гипоксия проявляется быстрой утомляемостью, мышечной слабостью с ночным недержанием мочи у девочек. Дефицит железа нарушает образование коллагена, что обусловливает поражение кожи, ногтей и слизистых оболочек. Характерны трещины в углах рта, красное окаймление губ, атрофия нитевидных сосочков языка, что делает поверхность языка гладкой и болезненной. Развиваются стоматит, ларингофаринготрахеит, сопровождающийся гиперемией задней стенки глотки, охриплостью голоса, дисфагией с ощущением застревания пищи (синдром Пламмера - Уинсона) [9]. Часто возникает атрофический ринит, иногда - зловонное дыхание (озена). Во многих случаях наблюдается атрофиче-ский гастрит с ахилией, что значительно усиливает дефицит железа. Недостаток железа нарушает функционирование центральной и периферической нервной системы, что проявляется изменением вкусовых ощущений и парестезиями [9]. Следует подчеркнуть, что все вышеперечисленные симптомы являются неспецифическими, что маскирует железодефицит и приводит к другим, то есть ошибочным диагнозам. Причем серьезный дефицит железа может присутствовать даже при нормальном гемоглобине и общем анализе крови [55]. Симптомы, которые могут быть продолжительными и изнурительными, должны вызывать у врача подозрение на дефицит железа, даже если общий анализ крови в норме. Слабость, усталость, трудности с концентрацией и низкая производительность труда - это неспецифические симптомы, приписываемые низкой доставке кислорода к тканям организма и снижению активности железосодержащих ферментов [2, 22, 23, 39, 44, 55]. Затрудняет диагноз неизвестность того, какая степень дефицита железа может быть в случае, когда при наличии вышеперечисленных симптомов все еще нет изменений общего анализа крови, характерного для анемии [2, 22, 39, 58]. Симптомы гипотиреоза неотличимы от
симптомов дефицита железа, причем оба состояния могут встречаться вместе [48, 54, 55]. Астения и нейрокогнитив-ные симптомы часто вызывают у врача подозрение на наличие депрессии, а головная боль, боль в мышцах и суставах, связанные с дефицитом железа, - на мигрень и синдром фибромиалгии [39, 45]. Возможность скрытого железоде-фицита следует принимать во внимание при наличии в анамнезе пациента хронических кровопотерь (например, обильные менструации), беременностей, донорства крови, несчастных случаев, операций, целиакии, атрофического гастрита и длительного приема лекарств, снижающих секрецию соляной кислоты [9, 55].
Вопросы диагностики железодефи-цита и его коррекция
Диагностика дефицита железа затруднена при нормальном анализе крови. Подозрение на него должно возникать, если присутствуют симптомы железодефицитной анемии, несмотря на отсутствие изменений в крови, особенно в сочетании с низким уровнем ферритина [22, 39, 51]. Неясно также, в какой степени и когда симптоматика скрытого дефицита железа предшествует симптоматике анемии [2, 22, 28, 39, 55]. Концентрация ферритина в сыворотке (пороговое значение <30 мкг/л) является наиболее чувствительным и специфичным тестом, используемым для выявления дефицита железа [22, 39]. Однако в клинических лабораториях нижний предел референтного диапазона часто устанавливается на уровне 10-20 мкг/л [32]. Это может привести к путанице, поскольку роль ферритина в выявлении дефицита железа не является однозначной. Показатель сывороточного ферритина - наиболее чувствительный метод выявления дефицита железа, но может быть трудно определить, какая концентрация ферритина указывает на дефицит железа [32, 47]. Поэтому наряду с ферритином в ряде случаев следует определять насыщение трансферрина, растворимого рецептора трансферрина (sTfr) и соотношения между sTfr и логарифмом концентрации ферритина, а также гепсидина [2, 22, 39]. При этом следует тщательно выявлять негематологические симптомы железодефицита и интерпретировать концентрацию ферритина строго в сочетании с такими симптомами. Известно,
что дефицит железа является результатом повышенных потребностей человека в железе (например, при занятии энергетически высокозатратными видами спорта), при ограниченном поступлении железа с пищей (у вегетарианцев) и кровопотерях [55]. На последнюю причину указывает анамнез хронических обильных менструальных кровотечений, донорства крови, многоплодной беременности, несчастных случаев / хирургических операций и др. [25]. Кроме того, диагноз подтверждается определением уровня ферритина и исключением других причин появления подобных симптомов [25, 35]. Перечисленная симптоматика без анемии обычно коррелирует с низкой концентрацией ферритина [25, 45, 51, 60]. Кроме того, было показано, что при низкой концентрации ферритина добавки железа уменьшают утомляемость и улучшают физическую работоспособность [60]. Терапия препаратами железа должна контролироваться повторными определениями ферритина с целевой концентрацией ферритина >100 мкг/л и проводиться до полного устранения симптомов железодефицита. Прием препаратов железа следует немедленно возобновить, если после прекращения лечения концентрация ферритина падает и возвращаются симптомы железодефи-цита. В США стандартами железосодержащих препаратов считаются хорошо всасывающиеся при пероральном приеме двухвалентные соли железа фума-рата, сульфата и глюконата [36]. Следует отметить, что именно железа сульфат отличается наибольшей токсичностью [5, 8]. Побочные эффекты при назначении сульфата железа наблюдались в очень широком диапазоне клинических проявлений: от наиболее часто встречающихся диспепсических расстройств (диарея, тошнота и др.) до изъязвления ротовой полости, аллергической сыпи, анафилактического шока и др. [5, 18, 19, 24, 29, 30, 49, 61]. Препараты на основе сульфата железа частично (у беременных, детей, пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ) запрещены во Франции, Швеции, Швейцарии, Финляндии [5]. С 2009 года в России препараты с сульфатом железа также запрещены для использования у беременных из-за высокого риска желудочно-кишечных расстройств [1, 5]. Любые пероральные препараты железа предпочтительнее парентеральных из-
за меньшего риска побочных реакций, в частности анафилаксии [1, 5]. В настоящее время ВОЗ рекомендует беременным, детям, пациентам с патологией желудочно-кишечного тракта, пожилым людям с анемией употреблять препараты на основе фумарата, глюконата железа либо других безопасных органических солей железа [5]. В некоторых популярных препаратах железа сочетания компонентов неоптимальны. Примером служит комплекс железа гидроксид по-лимальтозат, так как там присутствуют потенциально токсичные неорганические соединения железа (гидроксид или оксиды) в смеси с полисахаридами. Известно, что пищевое железо и поступает, и усваивается на фоне высокой концентрации белков, а не жиров или углеводов [5]. Неэффективность перо-ральных препаратов типа смеси железа гидроксид полимальтозат была проиллюстрирована в ряде исследований даже в случае железодефицитной анемии, когда, казалось бы, усвоение любой формы железа должно повышаться [43, 50]. Хотя суточная доза элементарного железа определяется тяжестью желе-зодефицита, она не должна превышать 400 мг так как объем всасывания железа при дальнейшем повышении дозы не возрастает [36]. При этом не следует путать дозу соли железа и содержащееся в ней элементарное железо. Например, капсула препарата «Ферретаб комп.» содержит 152,1 мг железа фумарата (что соответствует 50 мг двухвалентного элементарного железа) и 500 мкг фолиевой кислоты. У беременных женщин наряду с высокими потребностями в фолиевой кислоте нередко выявляется и дефицит железа. Это оказывает негативное влияние на течение беременности, роды, развитие плода и новорожденного [2]. При изучении влияния комбинированного железо-фолат-содержащего препарата «Ферретаб комп.» на беременных женщин с железодефицитной анемией или только со сниженным уровнем сывороточного ферритина отмечена полная коррекция симптомов железодефицита не позднее 8 недель от начала лечения при одновременном отсутствии побочных эффектов [2, 12]. Фолиевая кислота независимо от дефицита железа полезна различным категориям населения с высоким риском ее дефицита: беременным женщинам, пациентам с алкогольной
зависимостью, гемолитической анемией, заболеванием печени или некоторыми кожными заболеваниями, а также находящимся на почечном диализе [36]. Состав и структура препарата «Ферретаб комп.» (мини-таблетки внутри капсулы) обеспечивают его пролонгированное действие, поэтому при латентном дефиците достаточно всего 1 капсулы (50 мг элементарного железа) в сутки, а при железодефицитных анемиях доза увеличивается до 2-3 капсул в сутки [2, 12]. Беременным при любой степени тяжести заболевания рекомендуется прием препарата по 1 капсуле 2 раза в день в течение всей беременности и 6 месяцев лактации. Для профилактики железодефицитной анемии все женщины с самого начала беременности (или не позднее 3-го месяца) и до родов должны получать в сутки 1 капсулу под контролем лабораторных показателей. Благодаря удобству применения и хорошей переносимости «Ферретаб комп.» продемонстрировал высокий уровень комплаэнтности (приверженности) пациентов назначенному лечению [12]. Железа фумарат представляет собой более безопасную и эффективную форму приема железа для терапии ЖДА. Это вытекает из результатов мета-анализа 11 клинических исследований препаратов железа фумарата (в 10 из 11 исследований это был именно «Ферретаб комп.»), который показал, что данный препарат эффективен для терапии железоде-фицитных состояний и более безопасен по сравнению с препаратами, содержащими сульфат железа [13]. Мета-анализ позволил оценить средние эффективные дозировки железа фумарата в составе препарата «Фер-ретаб комп.». Не было установлено побочных явлений, ассоциированных с его приемом, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта. С точки зрения всасывания, усвояемости и переносимости данная соль железа (фумарат) наиболее физиологична из всех других его солей, применяемых для профилактики железодефицита [2]. Косвенным свидетельством этого служит добавление в США в упаковки некоторых пероральных контрацептивов в качестве неактивных таблеток препаратов железа исключительно в виде фумарата [57].
Заключение
Дефицит железа является распространенной клинической проблемой, но его выявление затруднено при нормальном общем анализе крови. Симптомы железодефицита неспецифичны, что нередко затрудняет постановку диагноза. Для выявления дефицита железа очень важно не упустить ничего из жалоб пациента. Определение уровня ферритина в сыворотке крови является наиболее чувствительным методом раннего выявления дефицита железа, который независимо от его проявления следует всегда лечить. Уровень ферри-тина следует регулярно контролировать во время и после назначения препаратов железа до достижения уровня ферритина не менее 100 мкг/л.
Среди оптимальных препаратов железа следует особо отметить железа фумарат. Препарат «Ферретаб комп.» обладает высокой клинической эффективностью и малым риском побочных реакций. «Ферретаб комп.» хорошо изучен, имеется даже мета-анализ клинических исследований его эффективности и токсичности. Достоинством этого препарата является наличие в его составе фолиевой кислоты. Фолиевая кислота независимо от дефицита железа полезна различным категориям населения с высоким риском ее дефицита: беременным, пациентам с алкогольной зависимостью, гемолитической анемией, заболеванием кожи или печени, а также находящимся на диализе. Таким образом, «Ферретаб комп.» может служить препаратом выбора при любых состояниях, где необходимо восполнить дефицит железа и(или) фолиевой кислоты.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. - М., 2008.
2. Баев О.Р. // Фарматека. - 2011. - №11. - С.1-5.
3. Биохимия: Учеб. для вузов / Под ред. Е.С. Северина. - М., 2003. - 779 с.
4. Волкова С.А., Боровков Н.Н. Основы клинической гематологии. - Н.Новгород, 2013.
5. Громова О.А., Торщин И.Ю., Хаджидис А.К. // Земский врач. - №2. - 2010. - С.39-44.
6. Дворецкий Л.И. // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т.10, №17. - С.743-750.
7. Ковалева Л. // Врач. - 2002. - №12. - С.4-9.
8. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. -СПб, 1999. - 399 с.
9. Обмен железа в организме и его нарушение [Электронный ресурс]. - Источник доступа: http://sunmuseum.ru/patofiziologiya/1526-obmen-zheleza-v-organizme-i-ego-narushenie. html.
10. Сидер А.Л. // Нарушения метаболизма железа [Электронный ресурс]. - Источник доступа: URL: http://sideral.ru/narushenie-metabolizma. - Дата обращения: 15.05.2016.
11. Смирнова Л.А., Марцев С.П. // Медицинские новости. - 1996. - №7. - С.11.
12. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. // Фарматека. -
2009. - №1. - С.1-8.
13. Торшин И.Ю. и др. // Гинекология. - 2015. -Т.17, №5 - С.24-31.
14. Шехтман М.М. // Гинекология. - 2000. - Т.2, №6. - С.40-44.
15. Abril-Ulloa V., et al. // BMC Public Health. - 2014. -Vol.21, N14. - P.483.
16. Alida M.K., Viljoen M. // Acute Phase Proteins: Ferritin and Ferritin forms // Acute Phase Proteins -Regulation and Functions of Acute Phase Proteins, Prof. Francisco Veas (Ed.), ISBN: 978-953-307. -P.252-254.
17. Al Khatib L., et al. // Public Health Nutr. - 2006. -Vol.9, N7. - P.921-927.
18. Areia M., et al. // Endoscopy. - 2007. - Vol.39, Suppl.1. - E326.
19. Jaspersen D. // Drug. Saf. - 2000. - Vol.22, N3. -P.237-249.
20. Broxmeyer H.E., et al. // Blood. - 1989. -Vol.73. - P.74-79.
21. Broxmeyer H.E., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P.770-774.
22. Camaschella C. // N. Engl. J. Med. - 2015. -Vol.372. - P.1832-1843.
23. Cammack R., Baum H. Iron dependent enzymes in mammalian systems / Ponka P., Schulman H.M., Woodworth R.C., Richter G .W. Book iron transport and storage. - CRC, 1990. - P.12-35.
24. Cerezo A., et al. // Gastroenterol. Hepatol. -2008. - Vol.31, N8 - P.551-552.
25. Clenin G.E. // Swiss Med. Weekly. - 2017. -Vol.147. - W14434.
26. Coccia E.M. // Blood. - 1995. - Vol.86. - P.1570-1578.
27. Cozzi A., et al. // Clin. Chim. Acta. - 1989. -Vol.184. - P.197-206.
28. Dallman P.R., Beutler E., Finch C.A. // Br. J. Haematol. - 1978. - Vol.40. - P.179-184.
29. De Barrio M., et al. // Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2008. - Vol.18. - N4. - P.305-308.
30. Eisenhut M. // J. Pediatr. (Rio J). - 2007. - Vol.83, N1. - P.95.
31. Fallas D.H. // N.Z.J. Med. Lab. Technol. - 1985. -Vol.39. - P.9-10.
32. Goodnough LT, Nemeth E., Ganz T // Blood. -
2010. - Vol.116 - P.4754-4761.
33. Haidar J. // J. Health Popul. Nutr - 2010. - Vol.28, N4. - P.359-368.
34. Joshi J.G., Clauberg M. // Biofactors. - 1988. -Vol.1. - P.207-212.
35. Johnson S. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. -2016. - Vol.29. - P.628-631.
36. Katzung B.G. Basic & Clinical Pharmacology. -McGraw-Hill, 2018. - P.594-600.
37. Khosravi M.J., Chan M.A., Bellem A.C., Diamandis Е.Р. // Clin. Chim. Acta. - 1988. - Vol.175. - P.267-276.
38. Liu J.R., et al. // BMC Cardiovasc. Disord. -2019. - Vol.19, N2. - P.82.
39. Lopez A., et al. // Lancet. - 2016. - Vol.387. -P.907-916.
40. LuzzagoA., et al. // Biochem. Biophys. Acta. -
1986. - Vol.872. - P.61-71.
41. Moroz С., Kan M., Chamol C. // Cancer. - 1984. -Vol.54. - P.84-89.
42. Moroz C., Besier H., Lurie Y // Exper. Haematol. -
1987. - Vol.15. - P.258-262.
43. Nanivadekar A.S. // J. Assoc Physicians India. -2003. - Vol.51. - P.928-929.
44. Nie G., et al. // Blood. - 2005. - Vol.105. -P.2161-2167.
45. Ortancil O., et al. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2010. -Vol.64. - P.308-312.
46. Pathak P., Kapil U., Kapoor S.K. // Indian J. Pediatr. - 2004. - Vol.71, N11. - P.1007-1014.
47. Peyrin-Biroulet L., Williet N., Cacoub P. // Am. J. Clin. Nutr. - 2015. - Vol.102. - P.1585-1594.
48. Ravanbod M., et al. // Am. J. Med. - 2013. -Vol.126. - P.420-424.
49. Rogkakou A., et al. // Allergy. - 2007. - Vol.62, N3. - P.334-335.
50. Ruiz-Arguelles G.J., et al. // Hematology. -2007. - Vol.12, N3. - P.255-256.
51. Sawada T., Konomi A., Yokoi K. // Biol. Trace Elem. Res. - 2014. - Vol.159. - P.22-31.
52. Shekhar G., et al. // Medscape J. Med. - 2008. -Vol.10, N12. - P.283.
53. Skikne B.S., Cooke A.D. // Lab. Management. -1981. - Vol.19. - P.31-35.
54. Soppi E. // Thyroid. - 2015. - Vol.25, Suppl.1. - A-74.
55. Soppi E. // Clin. Case Rep. - 2018. - Vol.6, N6. -P.1082-1086.
56. Sweet D.G., et al. // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. - 2001. - Vol.84. - F40-F43.
57. Tarascon Pharmacopoeia. Jones & Bartlett Learning, 18th Ed. - 2017. - P.354, 355, 358.
58. Umbeit J. // Am. J. Hematol. - 2005. - Vol.78. - P.225-231.
59. Walters G.O., Miller FM., Worwood M. // J. Clin. Pathol. - 1973. - Vol.26. - P.770-772.
60. Yokoi K., Konomi A. // Br. J. Nutr. - 2017. -Vol.117. - P.1422-1431.
61. Zhang ST, et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2003. - Vol.18, N4. - P.466-467.
62. Zhu J.H., et al. // Int. J. Vitam. Nutr. Res. - 2010. -Vol.80, N2. - P.144-154.
Поступила 25.04.2019 г.
