CC BY
42
4. Булыгин В.П., Чепайкин А.Г. // Мед.техника. — 2002. — № 2. — С. 9-14.
5. Карпенко А.С. Логика и компьютер. Многозначные логики. - М. 1997. - 213 с.
6. Кольцун С.С., Федорова С.И. // Актуальные проблемы медицины: Сб. научн. тр. МОНИКИ.-М., 1993.-С. 115-121.
7. Degani R., Bortolan G. Computerized electrocardiography and fuzzy sets // Fuzzy Sets Theory and Applications / A.Jones, Eds. - D. Reidel Publishing Company, 1986. - P. 317-329.
8. Degani R., Bortolan G. // Fuzzy Sets and Systems. — 1987. — V.24(3). — P. 345-362
9. Degani R., Bortolan G.//International Journal of Approximate Reasoning. — 1988. —№2. -P. 143-162.
10. Willems J.L, Arnaud P., van Bemmel J.H. et al. // Methods of Information in Medicine. — 1990.-V. 29.-P. 263-273.
11. Zywietz Chr., Mertins V., Willems J.L. // Computers in Cardiology / Murray A., Ripley K. eds. — IEEE Computer Society Press, Los Alamitos, 1990.— P. 181-184.
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИНЕЙНО-АДГЕЗИВНОГО ФЕНОТИПА
ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ
А.К. Голенков, Т.А. Митина, А.В. Кильдюшевский
Изучение иммунологического фенотипа опухолевой клетки при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ) имеет важное значение для клинической гематологии. Биологический аспект этой проблемы позволяет более глубоко понять вопросы патогенеза опухолевого процесса, оценить связь иммунологического фенотипа опухолевой клетки с изменениями клеточного генома и уточнить характер межклеточного взаимодействия. Клинический аспект этого направления состоит в совершенствовании классификаций ЛПЗ и в расширении методов дифференциальной диагностики.
Вместе с тем, иммунофенотипическая идентификация дифференциро-вочных антигенов на опухолевых клетках выходит за рамки их линейных характеристик, так как более широко отражает клеточные функции. Адге-зивно-лигандная система лимфоцитов человека является одним из главных факторов межклеточного взаимодействия. На этом основана важная функция иммунитета, которая заключается в способности перемещения имму-нокомпетентных клеток через сосудистый эндотелий в ткани и их кооперации для реализации иммунного ответа. Интерес к изучению этой проблемы при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) связан с тем, что данное заболевание, по существу, является новообразованием системы крови и иммунитета. Оно характеризуется накоплением большого количества лимфоцитов опухолевого клона в крови, костном мозге, лимфатических органах. Клинические наблюдения показывают, что распределение опухолевых клеток при ХЛЛ в организме происходит неравномерно. Выделяются лейкемические, селезеночные и костномозговые варианты, которые различаются по клиническому течению. Достаточно убедительных объяснений этому в литературе практически нет. В то же время, следует учитывать, что лимфоциты при ХЛЛ могут сохранять на своей поверхности молекулы адгезии, как их нормальные аналоги, и тем самым влиять на распределение опухолевых клеток в организме больного. Вопрос о функции адгезивно - л игандной системы при ХЛЛ в настоящее время активно изучается [2].
Ключевую роль в патогенезе опухолевого роста при ЛПЗ играют растворимые и мембранные молекулы адгезии. В настоящее время разработана их классификация с учетом биологической функции и взаимодействия с предполагаемыми лигандами в системе CD [2, 6, 7, 10, 14, 19, 25].
Выделяется несколько групп молекул адгезии, различающихся по своим функциям: суперсемейство иммуноглобулинов (Ig), семейство селектинов, группа бета-2-интегринов, группа кадхерина и другие. К суперсемейству Ig принадлежат адгезивные молекулы межклеточного взаимодействия (ICAM). Межклеточная адгезивная молекула ICAM-1 (CD54) представлена на эндотелиальных клетках, моноцитах, Т- и В- лимфоцитах, дендрических клетках, фибробластах, эпителиальных клетках. Лигандами для этой молекулы являются LFA-1-комплекс (CDlla, CD18) и MAC-1 (CDllb), которые относятся к семейству (бета-2-интегринов [1, 22, 23, 24].
Изучение взаимодействия дифференцировочных антигенов и молекул адгезии при ЛПЗ позволяет получить новые данные о кумулятивных механизмах опухолевой инфильтратиции при этих заболеваниях. Так, при ХЛЛ взаимодействие основного диагностического дифференцировочного антигена CD23 с семейством (бета-2-интегринов (CD18), регулирует гомо- и гетероклеточную агрегацию, которая, в свою очередь, контролирует клеточный рост при ХЛЛ [4].
Определение в сыворотке крови растворимых молекул адгезии при ЛПЗ имеет также большое клиническое значение. При ХЛЛ концентрация SVCAM-1 достоверно различается по стадиям А, В, С, и составляет 2079± 1383, 2826+1577, 3882± 1067 (ng/ml) соответственно. Корреляционный анализ показывает высокую степень зависимости между SVCAM-1 и SICAM -1, которая составляет 0,58. Корреляции также отмечены между ЛД Г и SICAM (0,3). Очевидно, что растворимые молекулы адгезии, которые являются, по-видимому, продуктом протеолиза клеточных молекул, могут служить интегральным критерием массы опухоли при ХЛЛ [12].
Экспрессия адгезивных молекул на опухолевых клетках при ХЛЛ может сочетаться с делецией 1 lg и 6q и массивной лимфоаденопатией [9,17]. Следует подчеркнуть, что у больных с ХЛЛ адгезия опухолевых клеток к стро-ме костного мозга значительно ниже, чем у здоровых лиц. Полученные результаты могут объяснять лейкемические варианты болезни [5]. Большой интерес для клиники представляет изучение влияния преднизолона на экспрессию молекул адгезии на циркулирующих моноцитах: преднизо-лон значительно снижал экспрессию ICAM (CD54), VLA-4 (CD49d), LFA-3 (CD58). Этим объясняется противовоспалительное действие преднизолона, прерывающего контакты клеточных элементов, принимающих участие в воспалительных процессах [8].
Интеграция цитоскелета опухолевой клетки с экстрацеллюлярным матриксом при ХЛЛ влияет на клиническое течение болезни. Исследования показали, что существует о обратную зависимость между экспрессией CDw 49с (VLA-3), CDw 49D (VLA-4), CDlla/CD18 (LFA-1), CD50 (ICAM-3), CD54 (ICAM) и стадией заболевания. Увеличение размеров печени и селезенки при ХЛЛ ассоциировалось с низкой экспрессией адгезивных молекул группы селектина (CD26L — <50%), а спленомегалия сочеталась с высокой экспрессией CD54 и CD11а (>50%) [5]. Выявлены корреляции с кли-
ническими проявлениями болезни [16]. Установлено, что экспрессия С044 выявлена у больных с увеличением печени, лимфоаденопатией, С054 коррелировала со стадией, прогрессированием болезни, увеличением лимфатических узлов, а экспрессия УЬА выявлялась при гепатомегалии. Стадия «А» при ХЛЛ сопровождалась высокой экспрессией СЭ11Ь (МАС-1), что может быть связано с апоптозом, а атипичная морфология и повышение СЭ20 отмечены при высокой экспрессии ЦРА-1 и УЬА-4 интегринов [3].
Большой интерес представляет проблема экспрессии молекул адгезии на стволовых кроветворных клетках, в связи с тем, что их оптимальное взаимодействие со стромой костного мозга обеспечивает нормальный морфологический состав и функцию кроветворных элементов. Известно, что бета-1-интегрины (УЬА-4) и СБ62Ь играют основную роль в мобилизации и хоминге СБ34 [11, 15,18]. Кроме адгезивной функции, УЬА-4 может усиливать пролиферацию СЭ34 клеток 11 (. Кроме этого, антитела к УЬА-4 служат для мобилизации и концентрации С034 клеток, что очень важно для решения проблемы трансплантации стволовых клеток при вы-сокодозной противоопухолевой химиотерапии. Исследование альфа- и бета-интегринов, опосредующих адгезию СЭ34+ клеток со стромальны-ми лигандами при ХЛЛ, показало, что этот процесс происходит под влиянием ИЛ-3 [21].
В связи с вышеизложенным, большой интерес для клинической практики представляет определение роли адгезивно-лигандной системы в патогенезе ХЛЛ, а именно - в формировании трансэндотелиальной миграции лимфоцитов периферической крови. С этой целью была изучена коэс-прессия адгезивных маркеров на опухолевых В- и Т-лимфоцитах при ХЛЛ, что позволило определить закономерности движения опухолевого клона в организме в зависимости от адгезивных характеристик лейкозных клеток и выявить наличие связи экспрессии адгезивных молекул с общей выживаемостью больных.
Проведены клинические исследования, включающие миелограмму, тре-панобиопсию, биопсию лимфоузлов и видимых опухолей, у 42 больных с диагностированным ХЛЛ. Стадию болезни определяли по 11а1. Иммунологический фенотип определяли на лимфоцитах периферической крови с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции, основанного на взаимодействии специфических антител с мембранными анигенами опухолевых лимфоидных клеток. Использовали широкую линейную и адгезивную панель моноклональных антител серии 1СО, отечественного производства. Концентрацию растворимых молекул 8С050,8НЬА-1 и зСБ95 определяли иммуноферментным методом с применением моноклональных антител вышеуказанной серии.
Для более точной оценки иммунологического фенотипа использовали показатели уровня экспрессии (минимальный, средний, максимальный), а также частоту экспрессии изучаемого антигена. Предложенное нами понятие уровня экспрессии дифференцировочных антигенов означает кратность превышения их нормальных значений у здоровых лиц.
Анализ результатов исследований выявил, что наиболее часто встречаемым анигеном при ХЛЛ был СО 19, со средним уровнем превышения нормальных значений - 3,2. Максимальный уровень превышения был пяти-
кратным. Высокие значения С05 (частота встречаемости — 80%, средний уровень превышения нормы — 2,75, а максимальный — 5), практически совпадают с показателями экспрессии СО 19, что подтверждает коэкспрес-сию Т-клеточного маркера на опухолевых С019-лимфоцитах.
Дифференцировочные антигены В-клеточной линии С020 и С023 встречаются при ХЛЛ также достаточно часто (частота встречаемости — 70%, средний уровень превышения нормы — 1,9). В-клеточные антигены СЭ21 и СЭ22 определялись на опухолевых лимфоцитах значительно реже (50% и 35% соответственно) с максимальным превышением нормы (5 и 4 соответственно). Однако эти превышения встречались в отдельных случаях, поэтому средние значения этих антигенов не позволяют говорить об их экспрессии в целом при ХЛЛ. На основании полученных результатов составлена количественная иммунофенотипическая формула ХЛЛ: С019+С05+С023+С020+С021±С022+.
Для изучения адгезивной молеулы С011Ь на лимфоцитах опухолевого клона, имеющих на своей поверхности различные анигены В-клеточной линии, и Т-лимфоцитах выделены две группы больных по принципу достоверного различия экспрессии СОПЬ относительно общего среднего показателя по группе в целом. Распределение в этих группах маркеров опухолевого клона СО 19, С05, С020, СВ22 не имело достоверных различий, что указывало на отсутствие С011Ь на этих лимфоцитах. Обратная зависимость значений С011Ь с маркерами лейкозного клона С023 и С021 (р(0,05), также исключает экспрессию на них МАС-1. В то же время, полученные результаты косвенно свидетельствуют о вовлеченности Т-систе-мы в процесс кооперации с интегриновой субъединицей, что нашло свое подтверждение при анализе экспрессии С011Ь на Т-клетках больных ХЛЛ.
Сравнительный анализ показателей двух групп таких больных показал, что в первой группе (8 чел.), где значения С011Ь были достоверно выше, чем во второй (24 чел.), отмечены достоверно высокие показатели Т-кле-точного антигена СОЗ и С08. Это свидетельствует о присутствии адгезивной молекулы СОПЬ на поверхности Т-клеточных маркеров при ХЛЛ.
Аналогично был проведен анализ экспресси адгезивной молекулы СО 18, семейства интегринов, у двух групп больных с различными уровнями экспрессии маркеров лейкозного клона.
При анализе полученных данных выявлены четкие ассоциативные корреляции двух иммунофенотипических вариантов опухолевых клеток С020 и С021 с уровнем коэкспрессии СО 18. Из этого следует, что на мембране этого типа опухолевых лимфоцитов представлена адгезивная молекула С018. Достоверных различий в количестве С018+ лимфоцитов на трех других линейных маркерах: С019, С05, С023 не отмечено.
При изучении Т-клеточной линии у больных ХЛЛ выявлена обратная связь между количественной экспрессией С018 и СОЗ. Это свидетельствует об отсутствии коэкспресии этого маткера на Т-лимфоцитах. В то же время, выявлена достоверная прямая зависимость между количественной экспрессией С050, относящейся к адгезивным молекулам суперсемейства иммуноглобулинов (1САМ-3), и Т-клеточным антигеном СОЗ.
Дальнейшее изучение коэкспрессии межклеточной адезивной молекулы 1САМ-3 на маркерах опухолевого клона проведено в двух группах боль-
ных (1 -я - 22 чел., 2-я - 11 чел.) с достоверно различной экспрессией СБ.
Полученные результаты, свидетельствуют, что на С021 и СБ22 позитивных лимфоцитах представлен адгезивный маркер С050. Это заключение основано на достоверных прямых корреляционных связях между их количественными значениями. Вместе с тем, показано, что на лимфоцитах больных ХЛЛ с иммунофенотипической характеристикой СО 19, С05, СБ20, С023 коэкспрессия с С050 отсутствует.
Исследования экспрессии маркера С038, лигандом которого является тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезии РЕСАМ-СОЗ1, на клетках крови опухолевого клона больных ХЛЛ выявили достоверные прямые корреляционные связи как СО 19 и С038, так и С023 и С038, что свидетельствует об их ассоциации.
Таким образом, на основании полученных результатов, можно охарактеризовать понятие трансэндотелиального вектора лимфоцитов при ХЛЛ. Основной характеристикой опухолевого клона при ХЛЛ является коэкспрессия С019+С05+. Эти лимфоциты не несут на своей поверхности ни одной из изучаемых в этой работе молекул адгезии. Следовательно, большая часть опухолевых клеток при ХЛЛ не обладает способностью к адгезии и остается в циркуляции, что является одной из причин гиперлейкоцитоза при данном заболевании. Однако на отдельных иммунофенотипичес-ких вариантах ХЛЛ выявлена В-линейная и адгезивная коэкспрессия С020+С018+; С023+С038+; С021+С018+С050+; С022+С050+. Кроме того, и Т-лимфоциты несут на своей мембране адгезивные маркеры: СБЗ+СБ11Ь+С050+; С08+С011Ь.
Клон С019+С05+, не несущий на своей поверхности адгезивных молекул, находится в циркуляции и не имеет возможности для трансэндотелиальной миграции.
Имунофенотипический подвариант опухолевых лимфоцитов С022, несущий на себе С050, может взаимодействовать с клетками, имеющими его лиганд СВ 18, и в циркуляции осуществлять межклеточные контакты. Поскольку на сосудистом эндотелии и строме внутренних органов для С050 нет лиганда, то и этот тип опухолевых клеток лишен возможности к трансэндотелиальному перемещению. В свою очередь, СБ21 и С022 лимфоциты, несущие на своей мембране СЭ18, могут фиксироваться на сосудистом эндотелии благодаря наличию там С050 и СЭ54, которые являются лигандом для интегрина ЬЕА-1.
Наличие коэкспрессии СЭ38 на С023- лимфоцитах позволяет формировать трансэндотелиальный вектор и для СЭ23 позитивных клеток, благодаря контакту С038 с СЭ31, представленному на сосудистом эндотелии и тромбоцитах.
Т-лимфоциты С03+С050+ могут взаимодействовать в циркуляции с В-клетками с фенотипом С020+С018 и С021+С018. Экспрессия СЭ11Ь на СОЗ и С08 обеспечивает фиксацию этих клеток на эндотелии сосудов посредством лигандов С050 и С054 и дальнейшее трансэндотелиальное перемещение этих клеток, что является свойством их иммунной функции. Иммунофенотипические субпопуляции лимфоцитов опухолевого клона, несущие на мембране СО 18 и С038, могут взаимодействовать со своими лигандами С054 на строме фибробластов и стволовых кроветворных клет-
ках (СЭ34).
На основании вышеизложенного можно предположить, что различная экспрессия адгезивных молекул на иммунофенотипических подвариантах опухолевого клона может в большей или меньшей степени формировать направление движения этих клеток. В связи с этим, были сопоставлены клинические варианты течения заболевания с результатами исследования адгезивного фенотипа лимфоцитов. Для проведения анализа выделили две группы больных (10 и 12 чел.) с лейкемическим и с органомегалическим вариантами заболевания. Использовался средний показатель отношения кратностей превышения нормальных значений лимфоцитов крови и зон поражения лимфатической системы. За точку отсчета при определении степени лейкемизации условно принимали количество лейкоцитов (10 тыс. в 1мкл). За точку отсчета степени поражения лимфатической системы условно принимали отсутствие лимфоаденопатии и гепатоспленомегалии. Степень поражения (кратность) определялась суммой баллов зон поражения (1 зона считалась за 1 балл). В среднем по группам отношение кратностей кровь/лимфоузлы составляло 1,5+0,2, что свидетельствовало о более интенсивном насыщении опухолевыми клетками циркуляции, чем лимфоидных органов. Однако анализ экспрессии изучаемых адгезивных молекул не выявил достоверных различий количественного уровня этих маркеров в выделенных клинических подвариантах ХЛЛ.
У больных с лейкемической и с костномозновой формами болезни определяли кратность превышения нормы лимфоцитов крови (точка отсчета Ютыс. в мкл) и костного мозга (точка отсчета — 10% лимфоцитов), затем высчитывали отношения кратностей у каждого больного и по группе в целом (среднее 1,3±0,001). К лейкемической группе относили варианты болезни с отношением кратностей больше среднего уровня (2,2±0,02), к костномозговому варианту — с отношением кратностей меньше среднего (0,48±0,09). Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика этих групп больных показала, что экспрессия СО 18 и С038 была достоверно выше у больных с костномозговой формой ХЛЛ. В то же время, количественная экспрессия межклеточной молекулы адгезии С050 была достоверно выше в группе больных с лейкемической формой заболевания.
Таким образом, полученные результаты говорят о том, что накопление опухолевых клеток в костном мозге тем больше, чем выше экспрессия на них адгезивных маркеров С018 и С038. Высокие уровни экспрессии последних (С020+СЭ18+, СЭ21+С018+, С023+СЭ38+) формируют вектор распределения между стромой костного мозга и сосудистым руслом за счет взаимодействия с лигандами на строме (С018-С050, СЭ18-С054) и лигандами на эндотелии (СЭ18-С054, СЭ38-С031). В результате такого взаимодействия происходит задержка опухолевых клеток стромой костного мозга и их трансэндотелиальное перемещение из крови обратно в ткани.
При изучении роли адгезивных молекул в развитии спленомегалии исследовали показатели двух групп больных с более и менее выраженным увеличением селезенки.
Полученные результаты выявили достоверные различия только по экспрессии СОПЬ маркера. В группе с выраженной спленомегалией отмечалась достоверно высокая экспрессия СОПЬ на циркулирующих лимфо-
цитах, которая является причиной их накопления в селезенке за счет взаимодействия с СБ54 стромы.
Ранее проведенный анализ коэкспрессии СОПЬ на Т-леточной линии (СОЗ и С08) свидетельствует в пользу того, что увеличение размеров селезенки происходит не только за счет опухолевых В-, но и за счет Т-клеток. В результате чего иммунокомпетентные СОЗ и С08 лимфоциты фактически выключены из системы иммунных реакций.
Одним из важных прогностических факторов в клинической гематологии является выживаемость пациентов. В этой связи был проведен анализ между экспрессией молекул адгезии СОПЬ, С018, С050 и С038 и общей выживаемостью. Для этого больные были разделены на две группы по каждому изучаемому маркеру, которые достоверно различались по количественной экспрессии этих антигенов.
Анализ полученных данных показал, что ни один из этих маркеров не был достоверно связан с общей выживаемостью. Близкие к достоверным различия были получены в группе больных с различной экспрессией СО 11Ь (р=0,09), средняя выживаемость была больше в группе с минимальной экспрессией Мас-1. В группе больных с высокой экспрессией С038 (свыше 30%) выживаемость была несколько больше. Для боле точного суждения о корреляциях между экспрессией молекул адгезии и выживаемостью больных ХЛЛ был проведен анализ показателей в двух группах больных, которые различались по экспрессии нескольких молекул адгезии и одному клиническому показателю. В первую группу включили больных, различающихся между собой по экспрессии СО 11Ь и СО 18 и величине спленомегалии.
Подгруппа больных с более выраженным увеличением селезенки и экспрессией С011Ь/С018 (5(10, С011Ь+С018+) не отличалась по общей выживаемости от подгруппы больных с достоверными различиями по данному признаку (8(10, С011Ь-СО18-).
Вторую группу составили больные, различающиеся между собой по экспрессии С018, С038, С050. Причем в подгруппе С018-, С038-С050+ отмечен более высокий лейкемический индекс ((1,3). Выживаемость этих больных была ниже, чем в подгруппе с фенотипом С018+, С038+, С050 и низким лейкемическим индексом.
Таким образом, в результате изучения роли иммунофенотипических маркеров, отражающих адгезивно-лигандные и количественные характеристики экспрессии линейных дифференцировочных антигенов, были определены основные механизмы формирования опухолевого процесса при хроническом лимфолейкозе, а также основных его клинических вариантов. Определена иммунофенотипическая формула лимфоцитов опухолевого клона при ХЛЛ: С019+С05+С023+С020+С021±С022±. Получены данные о коэкспрессии на лимфоцитах опухолевого клона адгезивных молекул СО 18, С050, С038 С020+С018+; С021+С018+С050+; С022+С050+; С023+С038. Т-лимфоциты при ХЛЛ, не относящиеся к опухолевому клону, коэкспрессируют молекулы адгезии СО50, СО|1Ь: С03+С011Ь+С050+; С08+С011Ь+. На основании изучения адгезивно-лигандной системы опухолевых В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов сформулировано понятие трансэндотелиального и стромального векторов при различных клинических вариантах ХЛЛ. Исследования, проведенные в двух группах больных с лейкеми-
ческим и костномозговым вариантом течения XJ1J1, показали, что экспрессия CD 18 и CD38 на опухолевых клетках достоверно выше при костномозговом варианте болезни. Уровень спленомегалии у больных XJIJ1 достоверно определяется степенью экспрессии CD 1 lb на циркулирующих Т-лимфоцитах, за счет коэкспрессии CD3+CD1 lb; CD8+CD1 lb.
В заключение авторам хотелось бы выразить благодарность сотрудникам отделения клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и сотрудникам лаборатории экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина — Т.Д. Луцкой, Е.В.Катаевой, Е.В. Трифоновой, И.В. Буравцевой, Л.Л. Высоцкой, К.В. Седову, ГА. Дудиной, А.Ю. Барышникову за помощь в проведении исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aladle D.A., Jawisch Н.Е., Awad М.А. // Haematologica, 1999. — V. 84. ЕНА-4. — Р. 42.
2. Baryshnikov A, ZabotinaT.N. Kadegidze L.G. // Oncologie, 1994. - 17, Sp. 2. - P. 7-7.
3. Benet 1., Marugan I., Martinez-Climent J.A., Terol M. //The Hematology J., 2000. - VI. —
51, - P. 89.
4. Berger R., Hilgarth М., Hubmann R. et al. // Haematologica, 1999. - V. 84. - EHA- 4. P. 25-25.
5. Blonski J.Z., Niewiadomska H., Najder M. et al. //Hematol. Cell Ther., 1997. - V. 39. - SI.
- P. 76.
6. Brouwer R.E., Zwinferman A.H., Klin-Nelemans H.C.// Hematologica, 1999. -V. 84. - P. 135.
7. Clementson K.J., Clementson J.M. // Hematologica, 1999. — V. 84. — P. 129.
8. Dettke М., Dreer M. et al. //Haematologica, 1999. — V. 84. — P. 255.
9. Dohner H., Stilgenbauer S., Fischer K., Bentz М., Lichter P. // Leukaemia, 1997. — V. 11. —
52.-P. 19-24.
10. Golenkov A.K., Sedov K.V., Mitina T.A. //Hematology, 1995 — V. 23, N. 8, — P. 763-763.
11. Gordon M.G., Marley S.B., Davidson R.J., Lewis J.L. //Brit. J. Haematology, 1998. - V. 102, N 1. — ISH-EVA, — P. 161.
12. Hatrimichael E., Makia F., Chaidos A., Chistou L. //The Hematol. J., 2000. - SI. - P. 163.
13. Kibaroglu A., Eksioglu-Demiralp E., Ratp S., Autan M. // Haematologica, 1999. - V. 84. -P. 163.
14. Koh MBC., Lowdel M.W., Prentice H.G. // Haematologica, 1999 — V. 84. — EHA-4 — P. 62-62.
15. Kronenwelt R., Lichterfeld М., Zoller М., Haas R. //Haematologica, 1999. — V. 84. - P. 256.
16. Mulligan S.P, Dao L.P., Walls R.S. // Hematol. Cell Ther., 1997. - V. 39. - SI. - P. S77.
17. Osier D.G. //Haematologica, 1999. — V. 84 (EHA-4 ed. book). — P. 88-91.
18. Pruijt J.F.M., FigdorC.G., Van KooykG., etal.//Brit. J. Haematology, 1998. -V. 102, N. 1, — ISH-EHA. — P. 160.
19. Rigolin G.M., Sneddon C., Castoldi G., Mufti G.J. //Haematologica, 1999. - V. 84. -EHA-4. - P. 79-79.
20. Santini V., Gozzini A., Scappini B., Rossi-Ferrini P. //Haematologica, 1999. — V. 84. — EHA-4. - P. 60-60.
21. Schlossman S.F., Boumsell L., Gilks W. et al. CD antigens, 1993. 5-th International Workshop on Human leykocyte Differentiation antigens, Boston, USA, 1994. — V. 13. — P. 59-60.
22. Schofield K.P., DueringJ., Rushton G., et al. //Brit. J. Haematology, 1998, —V. 102,N 1. -ISH-EHA.-P. 162.
23. Tamburini A., Verditi A., Bucciasano F., et al. //Blood, 2002,- N. 11. V. — 100. Part 1. — P. 335a.
24. Turner М., Masek L.C., Hardy C.L. etal.//Brit. J. Haematology, 1998. -V. 100. - P. 112-122.
25. Zweegman S., VeenhofM.A., Huijqens PC., Drager A.M. //Haematologica, 1999. - V. 84.
- EHA-4. - P. 56-56.
