CC BY
24
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ 1 _ АРТЕРИАЛЬНАЯ I
CLINICIAL RESEARCHES ■ " ГИПЕРТЕНЗИЯ
DOI: 10.22141/2224-1485.2.58.2018.131069
Оренко Ю.М., Радченко Г.Д., Торбас О.О., Живло I.O.
ДУ «ННЦ «1нституткардологй 1мен1 академ1ка М.Д. Стражеска» НАМН Укра'ни», м. Ки'1'в, Украина
^iHÍ4He доcлiджeння eфeктивноcтi
■ ■ ■■■■■ g ■
cyблiнгвaльноl piдкоl форми cилдeнaфiлy вiтчизняного виpобництвa в пaцieнтiв Í3 лeгeнeвою гiпepтeнзieю
Резюме. Актуальтсть. Остантм часом все быьше свтових eKcnepmie у галузi кардюлоги почали звертати увагу на проблему ведення na^eHmie Í3 легеневою артерiальною гiпертензieю (ЛАГ). Згiдно Í3 сучасними рекомендацями пащентам Í3 ЛАГ слid призначати препарати спе-цифiчноi терапи одразу тсля встановлення дiагнозу. Одним Í3 найбыьш вивчених препаратiв для лжування ЛАГ е перший з iнгiбiторiв фосфодiестерази-5 — силденафы. Метою даного до-^iдження було довести еквiвалентнiсть терапевтичного ефекту рiдкоi сублiнгвальноi форми силденафыу втчизняного виробництва у хворих на ЛАГ ефекту силденафыу iмпортного ви-робництва. Матерiали та методи. У до^дження включили 30 стабыьних пацieнтiв iз ЛАГ. Критерiями включення були тдтверджена ЛАГ, при якш показано призначення специфiчноi терапи, та вiдсутнiсть критерив виключення. Перюд спостереження становив 6 мкящв, тд час якого було заплановано 3 вiзити: 1-й вiзит — скритнг, 2-й — через 3 мкящ терапи, 3-й — фшальний, через 6 мкящв вiд початку лжування. УЫм пащентам на початку та при кожному вiзитi до^дження проводили фiзикальний огляд, збiр скарг та анамнезу хвороби, оцшку су-путньоi терапи, ^^mb^rni до терапи та наявностi побiчних ефектiв, вимiрювання офк-них систолiчного, дiастолiчного артерiального тиств i частоти серцевих скорочень, тест 6-хвилинноi ходьби, лабораторт до^дження N-термшального натршуретичного пропептиду (NTpro-BNP), рiвня тиреотропного гормона кровi та концентраци феритину, ехокардюгра-фт, вимiрювання ндексу CAVI (Cardio-Ankle Vascular Index) та гомыково-плечового ндексу. На першому вiзитi пацieнтiв переводили на сублшгвальну рiдку форму силденафыу втчизняно-го виробництва. Результати. Удо^дження було включено быьше жшок (76,7 %о), середнш вж яких становив 39,80 ± 2,17року, 13,3 % хворих були з iдiопатичною ЛАГ, 3,3 % — з ЛАГ, асощ-йованою з портальною гiпертензieю, 70 % — iз ЛАГ, асоцшованою iз вродженими вадами серця, 13,3 % — iз ЛАГ, асоцшованою iз хротчною тромбоемболiчною хворобою серця, у середньому у вах був IIфункщональний клас за даними Всесвiтньоi оргатзаци охорони здоров'я. До моменту включення в до^дження 93,3 % пацieнтiв приймали таблетовану форму силденафыу. Середнш рiвень NTpro-BNP на момент включення становив 310,90 ± 66,25 пг/мл, розрахунковий рiвень систолiчного тиску в легеневш артери (СТЛА) — 89,21 ± 4,46 мм рт.ст. Шсля 3 та 6 мкящв терапи ми не спостеркали жодноi достовiрноi динамжи офкних систолiчного, дiастолiчного артерiального тиску i частоти серцевих скорочень. Через 6 мкящв терапи не вiдбулося до-стовiрних змш показнитв, окрiм гомыково-плечевого ндексу справа, що був дещо знижений на початку до^дження. За динамкою показнитв тесту 6-хвилинноi ходьби також не було ви-явлено тя^ достовiрноi змши. Оцшивши динамжу показнитв ехокардюграфи, ми виявили до-стовiрне, хоча вiдносно й невелике зниженнярiвня СТЛА — на 9мм рт.ст. (р = 0,043), а також достовiрне покращання геометри лiвого шлуночка — зменшення ндексу ексцентричностiлiвого
© «Артерiальна ппертензи» / «Артериальная гапертензия» / «Hypertension» («Arterial'naâ gipertenziâ»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky A.Yu., 2018
Для кореспонденци: Оренко Юрм Миколайович, доктор медичних наук, професор, ДУ «ННЦ «1нститут кардюлоги iменi академ^а М.Д. Стражеска» НАМН УкраТни», вул. Народного Ополчен-ня, 5, м. Ки'Гв, 02000, Украша; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
For correspondence: Yuriy Sirenko, MD, PhD, Professor, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine', Narodnogo Opolcheniya st., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
шлуночка в систолу на приблизно 8 % (р = 0,006). Ми не спостеркали значних побiчних ефектiв терапи препаратом, що до^джували, о^м незначного: вiдчуття неприемного смаку в ротi тсля прийому препарату у 2 пацiентiв, що, однак, не призвело до вiдмiни препарату. Висновки. Застосування сублшгвальног форми силденафыу втчизняного виробництва протягом шести мкящв заметь таблетованог форми силденафыу iмпортного виробництва не викликало кл^ тчного погiршення, збыьшення частоти госпiталiзацiй, забезпечувало стабыьт функщональ-т можливостi на фот серцевог недостатностi i добре переносилося хворими з ЛАГ. На фот шестимкячного лкування спостеркалося покращання показни^в ехокардюграфи: достовiрне зниження розрахункового СТЛА на 9 мм рт.ст. (р = 0,043) та ндексу ексцентричностi лiвого шлуночка в систолу приблизно на 8 % (р = 0,006).
Ключовi слова: легенева гiпертензiя; iнгiбiтор фосфодiестерази-5; силденафш
Вступ
Останшм часом все бшьше свггових експерпв у галузi кардюлоги почали звертати увагу на проблему ведення пащенпв iз легеневою артерiальною п-пертензieю (ЛАГ). Тривалий час це захворювання вважалося вкрай рщкюною патолопею, адже тд цим поняттям розумши виключно щюпатичну леге-неву гшертензш — патолопю, що належить до ряду орфанних захворювань i призводить до значно! шва-лщизацп пацiентiв, характеризуеться прогредiент-ним перебиом i обов'язково потребуе призначення специфiчноi терапи (iнгiбiтори фосфодiестерази-5, антагонюти ендотелiнових рецепторiв, агонiсти простациклiнових рецепторiв) якомога ранiше вiд моменту встановлення дiагнозу. Ефективнiсть тако! терапи була продемонстрована в багатьох довготри-валих дослщженнях, де було показано, що препара-ти специфiчноi терапи, зокрема силденафш, досто-вiрно покращують прогноз i виживання в пацiентiв iз ЛАГ [2].
У новiтнiх фундаментальних дослiдженнях про-демонстровано увесь каскад патогенетичних змiн, що вщбуваеться в артершх малого кола кровообiгу в пащенпв iз iдiопатичною ЛАГ, та показано, що ю-нуе ще цший ряд захворювань, якi у своему перебь гу здатнi задшвати схож1 ланки патогенезу i згодом призводити до тих самих структурних змш артерiй [9]. Бшьше того, багато дослщжень довели, що в таких пащенпв призначення специфiчноi терапи та-кож здатне покращити виживання [7].
Цi новi результати стали передумовою до систематичного перегляду та оприлюднення у 2015 рощ експертами бвропейського товариства кардюлоги ре-комендацiй iз легенево! гшертензи [3]. Цей документ значно розширив показання до призначення специ-фiчноi терапи, що, зi свого боку, зумовило збшьшення кiлькостi пацiентiв, яким показана пожиттева специ-фiчна терашя. I нещодавш реестровi дослщження пщ-твердили, що частка таких пащенпв у популяци кар-дiологiчних хворих доволi значна [5, 8].
Одним iз найбшьш вивчених препаратiв для ль кування ЛАГ е перший iз iнгiбiторiв фосфодiестера-зи-5 — силденафiл. За даними численних реестрiв [2, 8] хворих iз ЛАГ, силденафiл е препаратом, що приймають бiльшiсть таких пащенпв.
Проте однiею з найбшьших проблем, з якою зь штовхуються практичнi лiкарi в реальнiй клшчнш практицi, залишаеться вартiсть тако! терапи для пащенпв, адже на вщмшу вщ препаратiв, що застосо-вуються, наприклад, при артерiальнiй гшертензи, цiна не лише брендових, але й генеричних форм силденафiлу залишаеться надзвичайно високою, що негативно впливае на прихильнють пацiента до терапи, особливо тих, кому доводиться купувати препарат за власш кошти.
У багатьох кра!нах, i в Украш також, обов'язок забезпечити таких пащенпв специфiчною терапiею взяла на себе держава. Проте розробка вичизняних генериюв силденафiлу, порiвнянних за якiстю та бшьш доступних за вартiстю, дозволила б зменшити видатки галузi системи охорони здоров'я та забезпечити адекватну тератю набагато бiльшiй кшькосп пацiентiв.
Метою даного дослiдження було довести екива-лентнiсть терапевтичного ефекту рщко! сублшгваль-но! форми силденафшу вiтчизняного виробництва у хворих на ЛАГ ефекту силденафшу iмпортного ви-робництва.
Матерiали та методи
У дослщження включили 30 стабiльних пацiентiв iз ЛАГ, якi звернулися за експертно-консультатив-ною допомогою до референтного центру з легенево! гшертензи ДУ «ННЦ «1нститут кардюлоги iм. акад. М.Д. Стражеска» та приймали протягом трьох та бшьше мюящв терапiю силденафiлом.
Критер1ями включення були пiдтверджена ЛАГ, при якш показано призначення специфiчноi терапи [1], та вщсутнють критерив виключення.
Критер1ями виключення були тяжкий перебiг основного захворювання, що потребувало призначення комбшовано! терапи, декомпенсац1я недо-статносп кровообiгу та наявнiсть будь-якого клтч-но значимого супутнього захворювання, яке може впливати на результати терапи.
Протокол дослщження наведено в табл. 1. Перь од спостереження становив 6 мюящв, пщ час яко-го було заплановано 3 вiзити: 1-й вiзит — скринiнг, 2-й — через 3 мюящ терапи, 3-й — фшальний, через 6 мюящв вщ початку лжування. Повний перiод
спостереження завершили 26 пащенпв, данi яких увiйшли в остаточний аналiз, 4 пацiенти не змогли з'явитися на фшальний bí3ht, проте повщомили про свiй стан телефоном. Таким чином, у дослщженш не було втрачених хворих.
1. Оцтка ефективностi л^вання. ytiM пащен-там на початку та при кожному вiзитi дослщження проводили фiзикальний огляд, збiр скарг та анамнезу хвороби, ощнку супутньо! терапи, прихильносп до терапи та наявностi побiчних ефектiв.
Вимiрювання офiсних систолiчного (САТ), дiа-столiчного артерiального тиску (ДАТ) i частоти серцевих скорочень (ЧСС) виконували в положен-m пащента сидячи пiсля 10 хвилин спокою 3 рази з iнтервалом в 1 хвилину, з яких надалi пiдраховували середню величину з останшх двох послiдовних ви-мiрювань.
Тест 6-хвилинно1 ходьби на початку та напри-кiнцi перiоду спостереження виконували згщно зi стандартизованою процедурою з визначенням САТ, ДАТ, ЧСС та сатурацп артерiальноi кровi (SpO2) до та тсля навантаження, оцiнкою ступеня задишки та кiлькостi пройдених метрiв.
Лабораторнi дослiдження N-термiнального на-тршуретичного пропептиду (NTpro-BNP), рiвня тиреотропного гормона кровi (ТТГ) та концентраций феритину в плазмi кровi, рекомендован бвро-пейським товариством кардiологiв [3], проводили вам пащентам до та тсля 6-мюячного перiоду лiкування. Забiр зразкiв кровi виконувався вранцi натще.
Ехокардiографiчне обстеження проводили на початку та наприкшщ перiоду спостереження згщно зi стандартизованим протоколом за допомогою мето-дiв, затверджених чинними протоколами Американ-ського товариства ехокардюграфи та бвропейського товариства серцево-судинно^ вiзуалiзацii [3, 4, 6].
З метою ощнки стану артерiй великого кола кровооб^ визначали iндекс CAVI (Cardio-Ankle Vascular Index) та гомiлково-плечовий шдекс (ГП1) за допомогою приладу VaSera 1500 (Fukuda Denshi, Япошя).
2. Методил^вання. yci пацieнти до початку дослщження приймали специфiчну тератю генерич-ним силденафiлом iMnopTHoro виробництва. yciM пацieнтам на першому вiзитi замiсть цього було призначено силденафш у вигляд! рщко! сублшг-вально! форми (препарат Строндекс виробництва «Мжрох!м», м. Руб1жне, Укра!на) у дозi 25 мг 3 рази на добу, що е найбшьш доведеною i затвердженою в протоколах ведення пацiентiв i3 ЛАГ (одна доза препарату сублшгвально еквiвалентна близько 20 мг таблетованого силденафшу). 1ншу тератю ЛАГ та супутне лжування, що пащенту проводили, не вiдмiняли.
3. Статистичний aHaAi3 даних. Статистичний аналiз даних було виконано за допомогою пакета програмного забезпечення IBM SPSS Statistics 25.0. Середш величини для загально! популяци були пщ-раховаш за допомогою визначення середньо! величини з визначенням стандартно! похибки серед-ньо! величини. Для ощнки достовiрностi динамiки показникiв ми використовували метод t-тесту для парних вибiрок iз визначенням середньо! величини й ii похибки в парних спостереженнях та аналiзу до-стовiрностi р (тобто з урахуванням даних лише тих пащенпв, у яких були показники на момент вклю-чення i на фшальному вiзитi дослщження). Досто-вiрним вважали значення p < 0,05.
Результати
Щоб встановити структуру утворено! вибiрки пацiентiв, ми ощнили частоту основних клiнiчних показниюв, ускладнень та кiлькiсть призначено! рашше терапи. Структуру вибiрки пацiентiв, вклю-чених у дослiдження, наведено в табл. 2.
Як видно з табл. 2, бшьшють пащенпв ще! ви-6!рки становили ж!нки, пащенти з ЛАГ, що асо-цшована з вродженими вадами серця (70 %), як! в нашiй краш становлять б!льш!сть пац!ент!в !з ЛАГ. Серед найбшьш поширених ускладнень були крово-харкання та синкопальн! стани в анамнез!, також у майже половини пащенпв рашше було встановлено д!агноз зал!зодефщитно! анеми. Отриман! дан! зага-
Таблиця 1. Протокол досл'1Дження
Процедура 1-й вiзит 2-й вiзит 3-й вiзит
ОцЫка загального стану, прихильност до терапи, наявно-ctí побiчних ефектiв + + +
Вимiрювання офiсних САТ, ДАТ i ЧСС + + +
Тест 6-хвилинноТ ходьби + + +
Лабораторне визначення NTpro-BNP + +
Лабораторне визначення рiвня ТТГ + +
Лабораторне визначення концентрацГТ феритину кровi + +
Ехокардiографiя (ЕхоКГ) + +
Вимiрювання CAVI + +
Вимiрювання ГП1 + +
лом вщповщають середньостатистичним показни-кам украшського реестру, а отже, цю вибiрку можна вважати вщносно репрезентативною популяцГi па-цiентiв iз ЛАГ у нашiй краш [1].
Початкову характеристику пащенпв, включених у дослщження, наведено у табл. 3.
Як видно iз табл. 3, включеш пацiенти були особами молодого в^ без надлишковоi ваги з вщносно невисоким рiвнем офюного АТ на момент включен-ня. Рiвень NTpro-BNP у загальнiй груш був значно шдвищеним (норма — до 125 пг/мл), що вщповщае тяжкостi перебiгу основного захворювання. У жод-ного пацiента на початку дослщження не спосте-рiгалося порушення функцГi щитоподiбноi залози, рiвень феритину також перебував у межах норми.
1ндекс CAVI перебував у межах норми, хоча ГП1 мав тенденцго до зниження. PiBeHb толерантностi до фiзичного навантаження за результатами тесту 6-хвилинно1 ходьби вiдповiдав II—III функщональ-ному класу за ВООЗ, причому спостерталося недо-стовiрне зниження сатурацп кровi пiсля фiзичного навантаження.
За результатами ЕхоКГ (табл. 4), у середньому вiдмiчалися характерш для ЛАГ змши — дилатацiя правих вщдшв серця та легенево'1 артерп при вщ-носно збереженiй структурi i функцп лiвих вщдшв серця, хоча i спостер,галося порушення геометрп л,вого шлуночка (ЛШ) (за шдексами ексцентрич-носп) внаслщок здавлення дилатованим правим шлуночком (ПШ). Незважаючи на значне пщви-
Таблиця 2. Частотн характеристики вих'щних показнимв (n = 30)
Показник Частота у % (n)
Стать, чоловки/жЫки 23,3 (7)/76,7 (23)
Висока ймовiрнiсть ЛАГ за даними ЕхоКГ 100
Щюпатична ЛАГ 13,3 (4)
ЛАГ, асоцмована з портальною riпертензiею 3,3 (1)
ЛАГ, асоцiйована з вродженими вадами серця 70 (21)
Хрошчна тромбоемболiчна ЛАГ 13,3 (4)
Ступiнь ЛАГ: — 1 — II — III 6,7 (2) 13,3 (4) 80 (24)
Функцюнальний клас за ВООЗ: — I ФК — II ФК — III ФК — IV ФК 3,3 (1) 30 (9) 63,3 (19) 3,3 (1)
Стадiя серцевоТ недостатност за класифка^ею Стражеска — Василенка: — I — II А — II Б — III 3,3 (1) 10 (3) 0 (0) 0 (0)
Асцит 3,3
Хрошчне обструктивне захворювання легень 6,7
Синдром шчного апное 3,3
Залiзодефiцитна анемiя 56,7
Доведене тромбування вен нижшх кiнцiвок 10
Кровотечi в анамнезi (кровохаркання) 3,3
Синкопальнi стани в анамнезi 6,7
До моменту включення приймали: — силденафт — iлопрост Ыгаляцмно (перорально) — блокатори кальцiевих каналiв — петльовi дiуретики — стронолактон — серцевi глiкозиди — бета-адреноблокатори — антикоагулянти ^з них новi антикоагулянти) — кисневу терапiю 93,3 6,7 3,3 46,7 93,3 6,7 26,7 46,7 (6,7) 63,3
щення СТЛА, y включених в дослiдження пaцieнтiв бyлa вщносно збережена систолiчнa фyнкцiя ПШ (TAPSE, S ПШ).
Шсля З та б мюящв терапп ми не спостериали жодно! достов1рно! динaмiки офюних САТ, ДАТ i ЧСС (табл. 5). Причому в контекстi дано! роботи та-кий резyльтaти ми розщнили як позитивний, адже призначене л^вання не призвело до клтчного погiршення, прогресyвaння серцево! недостaтностi або до госпи^зацИ хворих. Крiм того, ця терапш не бyлa пов'язана з виникненням гшотензщ що може 6ути по61чним ефектом тако! терапИ. Зниження системного АТ може стати на завад! титрацИ специ-ф1чно! терапИ до оптимальних доз, проте в нашому дослiдженнi призначена схема терапп виявилася безпечною.
Через б мюящв терапИ не вщбулося достов1рних змш покaзникiв, що вивчалися (табл. б), окр1м ГП1 справа, що, як вже йшлося рaнiше, був дещо зниже-ний на початку дослщження. Достов1рно! р1зниц1 м1ж початковим та кшцевим рiвнем NTpro-BNP не було виявлено, хоча слщ зазначити, що динамжу NTpro-BNP тяжко ощнювати, оск1льки, з одного боку, при прогресуванш захворювання вiдмiчaлaся певна негативна динамжа показника, з шшого — значна ва-рiaбельнiсть середньо! величини вказуе на те, що рiвень NTpro-BNP нaприкiнцi дослщження значно вщр1знявся у вс1х пaцieнтiв, а тому, нaiмовiрнiше, не був пов'язаний ¡з призначеною терaпieю. У пащенпв також спостерiгaлaся тенденцiя покращання вмю-
Таблиця 3. Кл'1И1чна характеристика пащент'в на початxy досл'1дження (n = 30), M ± m
Показник Значення
Bík, роки 39,80 ± 2,17
3picT, м 1,68 ± 0,01
Вага, кг 72,06 ± 2,53
1МТ, кг/м2 25,72 ± 1,01
Офюний САТ, мм рт.ст 110,83 ± 2,30
Офюний ДАТ, мм рт.ст. 73,83 ± 1,36
Офюна ЧСС, уд/хв 80,07 ± 2,51
NTpro-BNP, пг/мл 310,90 ± 66,25
ТТГ, мкОд/мл 1,91 ± 0,17
Феритин, пг/мл 55,81 ± 12,18
1ндекс CAVI справа 6,68 ± 0,22
1ндекс CAVI злiва 6,8 ± 0,2
ГП1справа 0,96 ± 0,02
ГП1 злiва 1,01 ± 0,01
Пройдена дистан^я, м 391,73 ± 21,47
Задишка при навантаженш, бали 5,07 ± 0,36
SpO2 до навантаження, % 91,27 ± 1,44
SpO2 пюля навантаження, % 85,33 ± 2,71
Таблиця 4. Вихiднi показники ЕхоКГ (n = 30), M ± m
Показник Значення
Дiаметр висхщно!' аорти, см 3,10 ± 0,05
Поздовжшй розмiр ЛП, см 5,25 ± 0,23
Поперечний розмiр ЛП, см 3,71 ± 0,07
Площа ЛП, см 18,93 ± 0,79
1ндекс об'ему ЛП, см 29,19 ± 2,32
Поздовжшй розмiр ПП, см 5,95 ± 0,25
Поперечний розмiр ПП, см 4,68 ± 0,17
Площа ПП, см 25,25 ± 1,45
1ндекс об'ему ПП, см 46,86 ± 4,13
Товщина мiжшлуночковоÏ перегородки, см 0,98 ± 0,06
Товщина задньо!' стiнки ЛШ, см 0,94 ± 0,02
КДР ЛШ, см 4,30 ± 0,14
КСР ЛШ, см 2,55 ± 0,20
КДО ЛШ, мл 118,18 ± 9,16
КСО ЛШ, мл 52,37 ± 6,37
УО ЛШ, мл 64,37 ± 3,58
ФВ ЛШ, мл 57,10 ± 1,76
СтЫка ПШ, см 0,84 ± 0,04
Поздовжшй розмiр ПШ, см 7,97 ± 0,21
Поперечний розмiр ПШ, см 4,64 ± 0,14
S ПШ, м/с 11,70 ± 0,53
Sm, м/с 9,64 ± 0,67
TAPSE, м/с 17,01 ± 0,80
Дiаметр стовбура ЛА, см 3,35 ± 0,13
Дiаметр НПВ, см 2,14 ± 0,06
Стутнь колабування, % 53,00 ± 0,09
Розрахунковий СТЛА, мм рт.ст. 89,21 ± 4,46
Розрахунковий середшй ТЛА, мм рт.ст. 66,30 ± 2,88
1ндекс ТЛА, % 77,20 ± 5,66
1ндекс ексцентричност ЛШ у систолу 1,38 ± 0,07
1ндекс ексцентричност ЛШ у дiастолу 1,28 ± 0,04
Т ACC, мс 91,07 ± 6,41
Примтки: тут та в табл. 8: ЛП—л'ве передсердя; ПП — праве передсердя; ЛШ — л'тий шлуночок; ПШ — пра-вий шлуночок; КДР — юнцево-дастол'мний розмiр; КСР — мнцево-систол'мний розм'р; КДО — юнцево-д'шстол'мний об'ем; КСО — юнцево-систол'нний об'ем; УО—ударний об'ем; ФВ — фракця викиду; S — систо-л'чний пк ПШ за даними тканинного допплера; Sm — систол'чний пк ЛШ за даними тканинного допплера, вим'ряний мед'ально; TAPSE (Tricuspid annular plane systolic excursion) — систол'чна екскурся кльця три-стулкового клапана; ЛА — легенева артерiя; НПВ — нижня порожниста вена; СТЛА — систол'чний тиск в легеневй артери; ТЛА — тиск в легеневй артери; Т АСС — час наростання швидкост'1 потоку в легеневй артери.
Таблиця 5. Динамка офсних CAT, ДАТ i ЧСС протягом досл'/дження (n = 26)
Показник 1-й вiзит 2-й вiзит 3-й вiзит
Офюний САТ, мм рт.ст. 110,3 ± 2,4 113,8 ± 2,4 110,3 ± 2,3
Офюний ДАТ, мм рт.ст. 73,4 ± 1,4 74,2 ± 1,6 73,1 ± 1,4
Офюна ЧСС, уд/хв 79,6 ± 2,7 77,9 ± 2,5 78,4 ± 2,6
Примтки: динамка недостов 'рна для bcíx показниюв 1-го в 'зиту пор 'вняно з 2-м в 'зитом, 2-го — поpiвня-но iз 3-м, 1-го — поpiвняно з 3-м.
ту феритину KpoBi, що, можливо, також пов'язане з тим, що yciM пащентам на початку дослщження було рекомендовано провести корекцго режиму харчу-вання з включенням продукпв, що багат на з^зо. Показники CAVI та ГП1 на початку та наприкiнцi дослщження також не виходили за межi норми (норма CAVI - до 8,0, норма ГП1 - вище 1,00).
За динамiкою показниюв тесту б-хвилинно! ходьби також не було виявлено нiякоl достовiрноI динам^. Можливо, це пов'язано з тим, що для того, щоб продемонструвати позитивну динамiкy толерантностi до фiзичного навантаження, перiод спостереження мае бути бшьш тривалим. Жодно! достовiрноI динамжи за ступенем задишки, змiною функцюнального класу серцево! недостатностi або насиченням артерiальноI кровi киснем до та тсля навантаження також не спостерк'алося.
З огляду на прогресуючий характер захворювання таке зниження може вказувати на стабшзащю стану хворих на фош терапп.
Оцiнивши динамжу показникiв ЕхоКГ (табл. 8), ми виявили достовiрне, хоча вщносно й невелике зниження piBM СТЛА—на 9 мм рт.ст. (р = 0,043), а також дост^рне покращання геометрИ ЛШ — зменшення iндексу ексцентричностi ЛШ у систолу приблизно на 8 % (р = 0,006). Враховуючи вщносно короткий перюд спостереження в даному дослщженш, можливо при-пустити, що щ показники змiнюються першими у вщ-повщь на специфiчну тератю — за рахунок зниження судинного опору малого кола кровообяу знижуеться тиск у легеневш артерiй, як наслщок, пiсля навантаження на ПШ стае меншим, що призводить до зменшення тиску в його порожниш. Тому, ймовiрно, ЛШ у фазу систоли скорочуеться ефектившше, що позитивно позначилося на його щдека ексцентричностi саме в цю фазу серцевого циклу.
Ми не спостертали значних побiчних ефекйв терапИ препаратом, що дослiджували, о^м незнач-ного вщчуття неприемного смаку в рот пiсля прий-ому препарату у 2 пащентш, що, однак, не призвело
Таблиця 6. Динамка показниюв на початку та наприюнц досл'1дження (n = 26)
Показник На початку Наприкiнцi Р
NTpro-BNP, пг/мл 315,45 ± 68,41 426,45 ± 107,27 НД
ТТГ, мкОд/мл 2,29 ± 0,41 2,75 ± 0,55 НД
Феритин, пг/мл 20,78 ± 4,21 36,95 ± 6,36 НД
!ндекс CAVI справа 6,51 ± 0,24 6,78 ± 0,33 НД
!ндекс CAVI злiва 6,71 ± 0,23 6,85 ± 0,36 НД
ГП!справа 0,96 ± 0,02 1,01 ± 0,01 0,02
ГП! злiва 1,01 ± 0,01 1,03 ± 0,02 НД
Примтки: НД — недостов'рно, р — достовipнiсть piзницi поpiвняно з початком.
Таблиця J. Динамка показниюв тесту 6-хвилинноУходьби (n = 26)
Показник 1-й вiзит 2-й вiзит 3-й вiзит
Пройдена дистан^я, м 402,7 ± 19,5 404,9 ± 23,0 413,0 ± 20,7
Задишка при навантажены, бали 4,9 ± 0,4 4,8 ± 0,4 4,5 ± 0,4
SpO2 до навантаження, % 91,2 ± 1,6 91,7 ± 1,6 91,1 ± 1,4
SpO2 тсля навантаження, % 84,7 ± 2,9 85,0 ± 2,8 85,2 ± 2,6
Функцюнальний клас (середшй) II II II
Примтки: динамка недостов 'рна для bcíx показниюв 1-го в 'зиту пор 'вняно з 2-м в 'зитом, 2-го — поpiвня-но з 3-м, 1-го — поpiвняно з 3-м.
до вщмши препарату. Призначене л^вання добре переносилося учасниками дослщження та характе-ризувалося високою прихильшстю до тако! терапп, адже препарат зручний у використаннi i мае неве-лику кiлькiсть побiчних ефекпв. У нашому дослщ-женнi це були вщчуття жару в обличчi (1 пащент), закладеностi носа (2 пащенти), короткотривалого запаморочення (1 пащент). Однак щ побiчнi ефек-ти пащентами були розцiненi як м'яю та нестiйкi, що не потребували вiдмiни препарату або корекцГi його дози. Отже, проведене нами дослщження до-зволяе стверджувати, що призначення силденафшу у виглядi рщко! сублшгвально! форми вiтчизняного виробництва дозволяе досягти доброго клшчного ефекту в пащенпв iз ЛАГ.
Обговорення
Оцiнюючи результати проведеного дослщження, слщ пiдкреслити, що замша лiкування таблетова-ними препаратами силденафшу iмпортного виробництва на вггчизняш препарати силденафiлу для сублшгвального прийому не призводила до попр-шення клiнiчного стану пацiентiв, не попршувала ЗСх функцiональнi можливостi, також не призводила до попршення динамжи маркерiв серцево! недостат-ностi та супроводжувалася деяким покращанням показникiв за даними ехокардюграфп.
З урахуванням прогресуючого характеру основного захворювання, швидкого погiршення стану таких пацiентiв без специфiчного лiкування отри-манi результати свщчать про ефективнiсть терапп
Таблиця 8. Динамка показниюв ЕхоКГ (n = 26)
Показник На початку Наприкшщ Р (за даними t-тесту для парних спостережень)
Дiаметр висхщноТ аорти, см 3,10 ± 0,06 3,07 ± 0,07 НД
Поздовжнм po3Mip ЛП, см 5,35 ± 0,25 5,36 ± 0,25 НД
Поперечний po3Mip ЛП, см 3,76 ± 0,08 3,93 ± 0,13 НД
Площа ЛП, см 19,36 ± 0,94 20,23 ± 1,05 НД
1ндекс об'ему ЛП, см 31,44 ± 2,76 34,47 ± 3,70 НД
Поздовжнм розмiр ПП, см 6,00 ± 0,32 5,79 ± 0,30 НД
Поперечний розмiр ПП, см 4,89 ± 0,22 4,80 ± 0,25 НД
Площа ПП, см 26,18 ± 1,71 25,57 ± 1,67 НД
1ндекс об'ему ПП, см 50,67 ± 4,83 49,64 ± 4,90 НД
Товщина мiжшлуночковоТ перегородки, см 0,94 ± 0,03 0,96 ± 0,04 НД
Товщина задньоТ стiнки ЛШ, см 0,94 ± 0,03 0,94 ± 0,03 НД
КДР ЛШ, см 4,39 ± 0,15 4,40 ± 0,18 НД
КСР ЛШ, см 2,52 ± 0,23 2,77 ± 0,18 НД
КДО ЛШ, мл 117,84 ± 8,36 119,21 ± 8,33 НД
КСО ЛШ, мл 51,85 ± 5,35 50,56 ± 4,91 НД
УО ЛШ, мл 64,07 ± 4,13 66,64 ± 4,48 НД
ФВ ЛШ, мл 57,03 ± 1,72 57,55 ± 1,36 НД
Стшка ПШ, см 0,83 ± 0,04 0,81 ± 0,03 НД
Поздовжнм розмiр ПШ, см 8,20 ± 0,16 8,11 ± 0,18 НД
Поперечний розмiр ПШ, см 4,72 ± 0,16 4,74 ± 0,19 НД
S ПШ, м/с 11,69 ± 0,61 11,95 ± 0,60 НД
Sm, м/с 8,85 ± 0,85 8,79 ± 0,29 НД
TAPSE, м/с 16,85 ± 0,98 16,75 ± 0,96 НД
Дiаметр стовбура ЛА, см 3,42 ± 0,16 3,23 ± 0,16 НД
Дiаметр НПВ, см 2,15 ± 0,07 2,25 ± 0,08 НД
Розрахунковий СТЛА, мм рт.ст. 88,22 ± 5,06 79,02 ± 5,46 0,043
1ндекс ТЛА, % 76,13 ± 9,31 67,31 ± 8,10 НД
1ндекс ексцентричностi ЛШ у систолу 1,41 ± 0,08 1,20 ± 0,04 0,006
1ндекс ексцентричностi ЛШ у дiастолу 1,29 ± 0,05 1,19 ± 0,04 НД
Т ACC, мс 88,39 ± 7,09 98,26 ± 4,38 НД
76
ApTepianbHa ппертенз1я, ISSN 2224-1485 (print), ISSN 2307-1095 (online)
№ 2 (58), 2018
сублiнгвальною формою препарату силденафшу вiтчизняного виробництва. Вщповщно до отрима-них результатiв така ефективнiсть була подiбною до стандартно! попередньо! терапИ таблетованою формою силденафiлу iмпортного виробництва.
До основних обмежень нашого дослiдження можна вiднести те, що воно не було порiвняльним, оскшьки не було iншоï групи терапИ, та вiдкритим за торговою назвою. Крiм того, про що вже йшлося ранiше, перiод спостереження був вщносно короткий, що не дало змогу ощнити тривалу динам^ по-казникiв, що вивчалися, а також провести контроль за частотою жорстких кшцевих точок. Проведення подiбних випробувань у майбутньому, особливо в нашш краш, е надзвичайно актуальним.
Таким чином, препарат, що дослщжувався, можна використовувати як специфiчну тератю в пащенпв iз ЛАГ, адже вш справляв подiбний до рашше зареестрованих препаратiв силденафiлу те-рапевтичний ефект та добре переносився патентами. Тератя сублiнгвальною рiдкою формою силденафшу може використовуватися як альтернатива таблетованим засобам у пащенпв, у яких прийом таблеток може викликати труднощь
Висновки
За результатами проведеного дослщження можна зробити таю висновки:
1. Застосування сублiнгвальноï форми силденафшу вичизняного виробництва протягом шести мюящв замють таблетованоï форми силденафшу iмпортного виробництва не викликало клiнiчного погiршення, збiльшення частоти госшт^зацШ, за-безпечувало стабiльнi функщональш можливостi на фонi серцевоï недостатносп i добре переносилося хворими з ЛАГ.
2. На фош шестимюячного лiкування спостерь галося покращання показниюв ехокардюграфИ: до-стовiрне зниження розрахункового СТЛА на 9 мм рт.ст. (р = 0,043) та шдексу ексцентричносп ЛШ у систолу приблизно на 8 % (р = 0,006).
Конфлжт штереав. Автори заявляють про вщсут-н1сть конфлкту штереав при пщготовщ даноï стагтi.
Список лператури
1. Наказ МШстерства охорони здоров'я Украти вiд 21.0б.201б№ б14 про затвердження Ушфжованого клшчного протокола екстреног', первинног', вторинног' (спецiалiзованоï) та третынно1' (високоспецiалiзованоï) медично1' допомоги «Легенева гiпеpтензiя у дорослих».
2. Barnett C.F., Machado R.F. Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension // Vascular Health and Risk Management. - 200б. - 2(4). - Р. 411-422.
3. Galiè N, Humbert M, Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)//Eur. Respir. J. - 20150ct. - 4б(4). - Р. 903-75.
4. LangR..M., Badano L.P., Mor-Avi V. et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association ofCardiovascular Imaging// Eur. Heart J. Car-diovasc. Imaging. — 2015 Mar. — 1б(3). — Р. 233-70.
5. Lau E.M.T., Giannoulatou E., Celermajer D.S., Humbert M. Epidemiology and treatment of pulmonary arterial hypertension //Nat. Rev. Cardiol. - 20170ct. - 14(10). - Р. б03-б14.
6. Quiñones M.A., Otto C.M., Stoddard M. et al. DopplerQuan-tification Task Force of the Nomenclature and Standards Committee of the American Society ofEchocardiography / Recommendations for quantification of Doppler echocardiography: a report from the Doppler Quantification Task Force of the Nomenclature and Standards Committee of the American Society of Echocardiography // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2002Feb. - 15(2). - Р. 1б7-84.
7. Suntharalingam J., Hughes R.J., Goldsmith K. et al. Acute haemodynamic responses to inhaled nitric oxide and intravenous sildenafil in distal chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) // Vascul. Pharmacol. - 2007 Jun. - 4б(б). -Р. 449-55. Epub 2007, Feb 12.
S. Velayati A., Valerio M.G., Shen M. et al. Update on pulmonary arterial hypertension pharmacotherapy // Postgrad. Med. — 201б Jun. - 12S(5). - Р. 4б0-73.
9. Yandrapalli S., Tariq S., Kumar J. et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Epidemiology, Diagnosis, and Management//Cardiol. Rev. — 201S Mar—Apr. — 2б(2). — Р. б2-72.
Отримано 10.03.2018 ■
Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д., Торбас Е.А., Живило И.А.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина
Клиническое исследование эффективности сублингвальной жидкой формы силденафила отечественного производства у пациентов с легочной гипертензией
Резюме. Актуальность. В последнее время все больше мировых экспертов в области кардиологии начали обращать внимание на проблему ведения пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Согласно современным рекомендациям пациентам с ЛАГ следует назначать препараты специфической терапии сразу после постановки диагноза. Одним из наиболее изученных препаратов для лечения ЛАГ является первый из ингибиторов фосфоди-эстеразы-5 — силденафил. Целью данного исследования было доказать эквивалентность терапевтического эффекта
жидкой сублингвальной формы силденафила отечественного производства у больных ЛАГ эффекту силденафила импортного производства. Материалы и методы. В исследование включили 30 стабильных пациентов с ЛАГ. Критериями включения были подтвержденная ЛАГ, при которой показано назначение специфической терапии, и отсутствие критериев исключения. Период наблюдения составлял 6 месяцев, в ходе которого было запланировано 3 визита: 1-й визит — скрининг, 2-й — через 3 месяца терапии, 3-й — финальный, через 6 месяцев от начала лечения. Всем
пациентам в начале и при каждом визите исследования проводили физикальный осмотр, сбор жалоб и анамнеза болезни, оценку сопутствующей терапии, приверженности к терапии и наличия побочных эффектов, измерение офисных систолического и диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений, тест 6-минутной ходьбы, лабораторные исследования N-терминального натрийуретического пропептида (NTpro-BNP), уровня тиреотропного гормона крови и концентрации ферритина, эхокардио-графию, измерение индекса CAVI (Cardio-Ankle Vascular Index) и лодыжечно-плечевого индекса. На первом визите пациентов переводили на сублингвальную жидкую форму силденафила отечественного производства. Результаты. В исследование включили больше женщин (76,7 %), средний возраст которых составил 39,80 ± 2,17 года, 13,3 % больных были с идиопатической ЛАГ, 3,3 % — с ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, 70 % — с ЛАГ, ассоциированной с врожденными пороками сердца, 13,3 % — с ЛАГ, ассоциированной с хронической тромбо-эмболической болезнью сердца, в среднем у всех был II функциональный класс по данным Всемирной организации здравоохранения. До момента включения в исследование 93,3 % пациентов принимали таблетированные формы силденафила. Средний уровень NTpro-BNP на момент включения составлял 310,90 ± 66,25 пг/мл, расчетный уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА) — 89,21 ± 4,46 мм рт.ст. После 3 и 6 месяцев терапии мы не наблюдали ни одной достоверной динамики офисных систолического, диастолического артериального
давления и частоты сердечных сокращений. Через 6 месяцев терапии не произошло достоверных изменений никаких показателей, кроме лодыжечно-плечевого индекса, который был несколько снижен в начале исследования. По динамике показателей теста 6-минутной ходьбы также не было выявлено никакого достоверного изменения. Оценив динамику показателей эхокардиографии, мы обнаружили достоверное, хотя относительно и небольшое снижение уровня СДЛА — на 9 мм рт.ст. (р = 0,043), а также достоверное улучшение геометрии левого желудочка — уменьшение индекса эксцентричности левого желудочка в систолу на примерно 8 % (р = 0,006). Мы не наблюдали значительных побочных эффектов препарата в этом исследовании, кроме незначительного: ощущение неприятного вкуса во рту после приема препарата у 2 пациентов, что тем не менее не привело к отмене препарата. Выводы. Применение сублин-гвальной формы силденафила отечественного производства в течение шести месяцев вместо таблетированной формы силденафила импортного производства не вызвало клинического ухудшения, увеличения частоты госпитализаций, обеспечило стабильные функциональные возможности на фоне сердечной недостаточности и хорошо переносилось больными с ЛАГ. На фоне шестимесячного лечения наблюдалось улучшение показателей эхокардиографии: достоверное снижение расчетного СДЛА на 9 мм рт.ст. (р = 0,043) и индекса эксцентричности левого желудочка в систолу примерно на 8 % (р = 0,006). Ключевые слова: легочная гипертензия; ингибитор фос-фодиэстеразы-5; силденафил
Yu.M. Sirenko, G.D. Radchenko, O.O. Torbas, I.O. Zhyvylo
State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Clinical study of the effectiveness of the sublingual liquid sildenafil of domestic production
in patients with pulmonary hypertension
Abstract. Background. Recently, more and more world experts in the field of cardiology began to pay attention to the problem of managing patients with pulmonary hypertension (PH). According to the current recommendations, patients with PH should receive specific therapy immediately after diagnosis. One of the most studied drugs for the PH treatment is the first inhibitor of phosphodiesterase 5 — sildenafil. The purpose of this study was to prove the equivalence of the therapeutic effect of the liquid sublingual sildenafil of domestic production in patients with PH to the effect of sildenafil of import production. Materials and methods. The study included 30 stable patients with PH. The inclusion criteria were confirmed PH, which required the administration of specific therapy, and the absence of exclusion criteria. The period of observation was 6 months during which 3 visits were planned: visit 1 — screening, visit 2 — after 3 months of therapy, visit 3 — final, 6 months after the start of treatment. All patients at the beginning and at each visit underwent physical examination, with collection of complaints and history of the disease, evaluation ofconcomitant therapy, adherence to therapy and the presence of side effects, we measured office systolic, diastolic blood pressure and heart rate, six-minute walk test, laboratory studies of the N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, blood thyroid-stimulating hormone level and ferritin concentration, echocardiography, cardio-ankle vascular index and ankle-brachial index. On the first visit, patients were switched to sublingual liquid form of sildenafil of domestic production. Results. The study included more women (76.7 %), mean age 39.80 ± 2.17 years, 13.3 % of patients had idiopathic PH, 3.3 % — PH associated with portal hypertension, 70 % — PH associated with congenital heart disease, 13.3 % — with chronic thromboembolic PH, on average, all had II functional class according to the World Health Organization. By the time of inclu-
sion, 93.3 % of patients were taken tablet formulated sildenafil. The mean N-terminal pro-B-type natriuretic peptide level at the time of inclusion was 310.90 ± 66.25 pg/ml, estimated systolic pulmonary artery pressure — 89.21 ± 4.46 mmHg. After 3 and 6 months of therapy, we did not observe any reliable dynamics of office systolic, diastolic blood pressure and heart rate. After 6 months of therapy, there were no significant changes in the parameters studied, except for the ankle-brachial index, which was somewhat lowered at the beginning of the study. According to the dynamics of the six-minute walk test, no reliable dynamics was found either. After evaluating the dynamics of the echocardiography parameters, we found reliable, although relatively small, reduction of the systolic pulmonary artery pressure level by 9 mmHg (p = 0.043), as well as a significant improvement of left ventricular geometry — left ventricular eccentricity decreased by about 8 % in systole (p = 0.006). We did not observe any significant side effects of the therapy, except for minor: bad taste in the mouth after taking the drug in 2 patients, which, however, did not lead to the drug discontinuation. Conclusions. The use of the sublingual sildenafil of domestic production for six months instead of the tablet formulation of sildenafil of imported production did not cause clinical deterioration, an increase in the frequency of hospitalization, provided stable functionality against heart failure and was well tolerated by patients with PH. After six-month treatment, we have found an improvement in echocardiography parameters: a significant decrease of the estimated systolic pulmonary artery pressure by 9 mmHg (p = 0.043) and left ventricular eccentricity in systole by approximately 8 % (p = 0.006).
Keywords: pulmonary hypertension; phosphodiesterase 5 inhibitor; sildenafil
