CC BY
25
КЛ1Н1ЧН1ДОСЛ1ДЖЕННЯ
к
УДК 612.141:616.12-008.331.1-055.1-039.71
DOI: 10.22141/2224-1485.6.62.2018.153928
Сренко Ю.М., Рековець О.Л., Торбас О.О., Куш^р С.М.
ДУ «ННЦ «1нститут кардюлоги 'мен академка М.Д. Стражеска» НАМН Украни», м. Ки1в, Украна
Змши офюного opTepi^bHoro тиску та прихильнють до лкування в пoцieнтiв з аpтepiальнoю ппepтeнзieю в дoслiджeннi ТРИМАРАН (eфeктивнiсть гeнepичнoгo пpeпаpату Кoмбiсаpт Н та Кoмбiсаpт (фiксoвана кoмбiнацiя валсаpтану й амлодитну))
Резюме. Актуальтсть. Незважаючи на широKi можливостi медикаментозного лжування, контроль артерiальноiгтертензи залишаеться не дуже добриму щлому ceimi. Багато пацieнтiвмають добрийрезультат при застосувант комбiнованоiтерапи й досягають щльовогоpiern артерiального тиску (АТ). Однак близько 2/3 iз них приймають багатокомпоненту антигтертензивну тератю. Найбшьш ефективт фжсоват комбЫаци антигтертензивних пpепаpатiв включають блокатори pенiн-ангiотензин-альдостеpоновоi системи (блокатори pецептоpiв до ангютензину або iнгiбimо-ри анготензинперетворювального ферменту) у комбшаци з антаготстами кальщю та/або дiуpе-тиками. Мета: ощнити терапевтичну ефективтсть генеpичноi фiксованоi потpiйноi комбшаци валсаpтану/амлодипiну/гiдpохлоpтiазиду i подвiйноi фiксованоi комбшаци валсартану/амлодитну в лжувант пацieнтiв з аpтеpiальною гiпеpтензieю II—III ступеня. Mamepimu та методи. У досл-дження включались пащенти з помipною й тяжкою аpтеpiальною гiпеpтензieю без цукрового дiа-бету. Пащенти були подыет на 2 групи. Першш грут (n = 25) була призначена фксована потртна комбнащя 160 мг валсартану/5 мг амлодитну/12,5 мг гiдpохлоpтiазиду один раз на добу вранщ протягом 1 мкяця. Пащенти дpугоi групи (n = 25) отримували за аналогiчною схемою подвтну фк-совану комбЫащю 160 мг валсартану/5 мг амлодитну один раз на добу вранщ протягом 1 мсяця. Якщо через 1 мкяць терапи був досягнутий щльовийpiвень офсного АТ, то пащенти продовжували приймати призначену тератю в попереднт дозi. Якщо через 1 мкяць лкування не було досягнення щльового piвня офсного АТ < 140/90 мм рт.ст, пащентам пеpшоi групи призначалася таблетка препарату Комбсарт Н у дозi 160 мг валсартану/10 мг амлодитну/12,5 мг гiдpохлоpтiазиду ще на 1 мкяць. Пащентам дpугоiгрупи призначалася 1 таблетка препарату Комбсарт — 160мг валсартану/10 мг амлодитну ще на 1 мкяць. Якщо через 2 мкящ терапи було досягнуто щльовий piвень офкного АТ, то пащенти продовжували приймати призначену тератю в попереднт дозi. Якщо через 2 мкящ лжування не було досягнення цльового piвня офсного АТ < 140/90мм рт.ст., пащентам пеpшоi групи призначалася додатково таблетка препарату Комбсарт (160 мг валсартану/5 мг амлодитну) на вечipнш прийом ще на 1 мкяць. Пащентам дpугоi групи призначалася додатково таблетка препарату Комбсарт Ну дозi 160 мг валсартану/10 мг амлодитну/12,5 мг гiдpохлоpmi-азиду на 1 мкяць. Через 3мкящ лжування вiдбувався контроль терапи. Результати. У до^дження було включено 50 пацieнтiв iз помipною й тяжкою аpтеpiальною гiпеpтензieю. Середнт вж хворих становив 54,9 ± 1,8 (25—75) року. Середня маса тша становила 92,4 ± 2,6 кг. Середнт тдекс маси тыа — 31,2 ± 0,7 кг/м2. Середт цифри офкного систолiчного (САТ) i дiасmолiчного АТ (ДАТ) на
© «Артерiальна ппертензи» / «Артериальная гапертензия» / «Hypertension» («Arterial'naâ gipertenziâ»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky A.Yu., 2018
Для кореспонденци: Оренко Юрм Миколайович, доктор медичних наук, професор, ДУ «ННЦ «1нстатут кардюлоги iменi академта М.Д. Стражеска» НАМН УкраТни», вул. Народного Ополчен-ня, 5, м. Ки'Гв, 02000, Украша; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
For correspondence: Yuriy Sirenko, MD, PhD, Professor, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine', Narodnogo Opolcheniya st., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
початку до^дження становили 161,7 ± 1,8 мм рт.ст. i 98,5 ± 1,4 мм рт.ст. вiдповiдно. Середня офкна частота серцевих скорочень — 70,7 ± 1,4 уд/хв. Середт рiвнi АТ при амбулаторному мо-тторувант становили для САТ 140,8 ± 1,1 мм рт.ст., для ДАТ— 84,4 ± 1,2 мм рт.ст. Середня добова частота серцевих скорочень — 71,5 ± 1,5 уд/хв. Тльки 5 (10 %) пацieнmiв мали нормальну масу тла, 17 (34 %) пацieнmiв мали надлишкову масу тыа, 19 (38 %) пацieнmiв мали ожиршня I ступеня, 6 (12%) пацieнmiв — ожиршня II ступеня, 3 пащенти (6 %) мали ожиршня III ступеня. Зниження офкного АТстановило 35,6/22,5мм рт.ст. (р < 0,05) у цлому по грут, 35/19мм рт.ст. (р < 0,05) i 42/26мм рт.ст. (р < 0,05) — при застосувант подвшно1 i потршно1 комбшаци вiдnовiд-но. Досягнення цльового АТ при офкному вимiрюваннi становило 93,3 % у всш грут, 90,9 % — при подвшнш комбшаци та 95,7 % — при потршнш комбшаци. Потршна комбшащя була бльш ефек-тивною в знижент офкного арmерiального тиску nорiвняно з подвшною комбнащею, i и застосу-вання не супроводжувалось збльшенням nобiчних ефекmiв. Вiдмiна препарату спостергалась у 7 (14 %) nацieнmiв, переважно зарахунок nобiчноi ди у виглядi серцебиття й набря^в гомлок на фот прийому амлодипшу. У грут nодвшноi комбшаци вiдмiна була в 3 (6 %) nацieнmiв, у грут потрш-ноi комбшаци — у 4 (8 %) nацieнmiв. Прийом nодвшноi й nоmршноi фiксованоi комбшаци сприяв покращенню nрихильносmi nацieнmiв до лжування за опитувальником Морк^ — Грша. Висновки. Фжсоват генеричт комбшаци валсартану/амлодипшу i валсарmану/амлодиnшу/гiдрохлорmiазиду були ефективт в знижент офсного арmерiального тиску в nацieнmiв з nомiрною й тяжкою гшер-mензieю, сприяли покращенню nрихильносmi до лжування й добре переносилися хворими. Ключовi слова: фксована комбшащя; ефективтсть; прихильтсть; арmерiальна гinерmензiя; валсартан; амлодипш; гiдрохлорmiазид
Вступ
Артерiальна гiпертензiя (АГ) — одна з причин серцево-судинно! захворюваносп, вона призво-дить до 9,4 млн випадюв смерт кожен рж у всьому свт [32, 40]. Незважаючи на широю можливост медикаментозного л^вання, АГ контролюеть-ся не дуже добре в щлому свт. Багато пащенпв мають добрий результат при застосувант комбь новано! терапи й досягають щльового рiвня ар-терiального тиску (АТ). Однак близько 2/3 iз них приймають багатокомпоненту антигшертензивну тератю. Найбшьш ефективт фжсоват комбшаци антигшертензивних препарапв включають блока-тори ренш-ангютензин-альдостероново! системи (блокатори рецепторiв до анпотензину II або ш-пбггори анпотензинперетворювального ферменту (АПФ)) у комбшаци з антаготстами кальщю та/або дiуретиками [39, 40].
Валсартан як представник класу блокаторiв рецепторiв до анпотензину II досить добре ви-вчений як iз фармакокшетично!, так i з клжчно! точки зору. Так, за даними дослщження, викона-ного S. Kasichayanula зi ствавт., ввдсутш значущi фармакокшетичш взаемодп мiж валсартаном, да-пагафлозином i симвастатином (при стльному застосуваннi з дапаглiфлозином показник «пло-ща пiд кривою» (АиС0-^ валсартана знижуеться на 6 %, а максимальна концентрацiя валсартану в плазмi кровi (Стах) зменшуеться приблизно на 6 %) [26]. У кшькох дослвдженнях була вивчена фармакокшетика комбiнацiй валсартану з шши-ми гшотензивними препаратами. У проведено-му в Кита! дослвдженш J. Duan зi спiвавт. вста-новленi параметри фармакокiнетики фжсовано! комбшаци валсартану з амлодитном (80 мг/5 мг) при одноразовому й тривалому прийомi у здо-
рових добровольцiв [12]. У дослвджент J. Jiang 3i ствавт. була вивчена фармакокшетика комбшаци валсартану з пдрохлорпазидом (ГХТЗ) у здорових китайщв; вказано, що при стльному застосувант приблизно в 1,5 раза збшьшуються Cmax i AUC0-48 пдрохлорпазиду [22].
За даними P. Bhad i спiвавт., при комбшо-ваному застосуваннi валсартану з пдрохлорть азидом i амлодипiном протягом 2 тижтв у ш-дiйських патенпв з артерiальною гiпертензieю концентрацiя валсартану в плазмi кровi збшь-шуеться на 10—25 %. Вiдзначено достатню без-печнiсть i добру переносимють терапи [6]. На-рештi, були опублжоват результати декiлькох дослiджень бюе^валентносп рiзних препара-тiв валсартану в здорових добровольтв, а також дат вивчення терапевтично! еквiвалентностi ге-нериюв валсартану оригiнальному лiкарському засобу в патенпв з артерiальною гiпертензiею [21, 54].
Монотерапiя валсартаном у патенпв з арте-рiальною гiпертензiею була вивчена в декшькох клiнiчних дослвдженнях [41, 43—45]. В усiх пу-блiкацiях вiдзначена висока ефективнiсть i добра переносимiсть препарату. Ппотензивна дiя валсартану мае дозозалежний характер. Так, за даними виконаного G. Parati i спiвавт. рандо-мiзованого подвiйного слiпого клiнiчного до-слвдження ValTop (3776 пацiентiв iз м'якою та помiрною артерiальною гiпертензiею), те-рапiя високими дозами валсартану (320 мг/ добу; n = 1876) протягом 4 тижтв забезпечуе бшьш виражене зниження артерiального тиску, нж терапiя валсартаном у дозi 160 мг/до-бу (n = 1900). При цьому переносимють обох ре-жимiв прийому була задовшьною, а прийом ви-
соких доз не супроводжувався бшьш частим роз-витком по61чних ефектiв [42]. KpiM нормалiзащl артерiального тиску, валсартан сприятливо впли-вае на самопочуття пацieнтiв i покращуе якiсть життя. Зокрема, валсартан позитивно впливае на сексуальну функцiю пащенпв з артерiальною гiпертензiею (завдяки зменшенню iнтенсивностi симптомiв еректильно1 дисфункцп (ЕД) та ан-дрогенного дефiциту в чоловтв i пiдвищенню лiбiдо у жшок), а також покращуе когштивну функцiю в лiтнiх пацiентiв [38, 53].
Метою даного дослщження було ощнити терапевтичну ефективнiсть генеричного ком-бiнованого препарату Комбiсарт Н (фжсована потрiйна комбiнацiя валсартану/амлодипiну/ гiдрохлортiазиду виробництва АТ «Кшвський вiтамiнний завод») i Комбiсарт (подвiйна фж-сована комбшащя валсартану/амлодипiну виробництва АТ «Кшвський вггамшний завод») у лiкуваннi пащенпв з артерiальною гiпертензiею II—III ступеня.
Матерiали та методи
Завдання дослiдження: вивчити терапевтичну ефективнiсть фжсованох потршно1 й подвшно1 комбшацп в лжувант артерiальноl гшертензп; вивчити переносимють i можлив1 по61чн1 реакцп пре-паратiв, що входять до складу комбшацш, як1 до-слщжувались.
У дослiдження було включено 50 пащенлв з АГ II—III ступеня за класифжащею ВООЗ, як1 проходили стащонарне або амбулаторне лжуван-ня у вщдшент симптоматичних гiпертензiй ДУ «Нащональний науковий центр «Iнститут кардь ологп iменi академiка М.Д. Стражеска» НАМН Украши».
Критерп включення в дослщження:
— в1к 25—75 роюв;
— есенцiальна АГ II стадп, рiвень систол1чного (САТ) i/або дiастолiчного АТ (ДАТ) > 160/100 мм рт.ст. у к1нц1 перiоду вщмши вс1х антигшертензив-них препаратiв;
— вщсутнють критерив виключення;
— тдписання пацiентом шформовано1 згоди на участь у дослщженнц
— здатнiсть пащента до адекватного сп1вро61т-ництва.
Критерп виключення:
— р!вень АТ > 220/140 мм рт.ст.;
— вторинна та злояюсна АГ;
— наявшсть цукрового д!абету;
— наявнiсть в анамнез! таких ускладнень, як шфаркт мюкарда, iнвазивнi й неiнвазивнi втру-чання на серщ, порушення мозкового кровооб^у; порушення серцевого ритму (постiйна форма фь бриляцп передсердь, часта шлуночкова або супра-вентрикулярна екстрасистолiя, атрювентрику-лярна блокада II та III ступеня, синдром слабкосп синусового вузла); серцева недостатшсть III—IV
функцiонального класу (NYHA); стенокардiя на-пруження III—IV функцiонального класу; тромбо-емболiя легенево1 артерп;
— анафiлактичнi реакцп в анамнезу
— ретинопатiя III i IV стадщ
— виражена хротчна ниркова недостат-н1сть (швидк1сть клубочково! фшьтрацп (ШКФ) < 45 мл/хв, анурiя);
— стеноз ниркових артерш;
— стенози мiтрального та аортального клапашв;
— кардюмюпатщ
— декомпенсоване ураження печiнки;
— порушення кровотворення;
— подагра;
— псих1чн1 розлади;
— онколопчш захворювання;
— вагiтнi ж1нки або жшки в перiод лактацп;
— пщвищена чутлив1сть до компонентiв терапп в анамнезi;
— анемщ
— шфекцшт захворювання;
— в1дсутн1сть контактно1 шформацп;
— якщо необхiдно призначати шш1 антигшер-тензивнi або антианпнальт препарати;
— епiзоди гшотензп;
— клшчно значущi вiдхилення лабораторних показниюв, у тому числ1 випадки, коли р1вш калiю, натрiю, сечово1 кислоти й кальцго сироватки кров1 виходили за межi норми;
— пащенти, як1 беруть участь в шших кл1н1чних дослщженнях.
Умовами припинення дослщження були: шдивь дуальна непереносимiсть препарату, поява тяжких або неочжуваних по61чних реакцiй, що потребують, на думку дослщника або пацiента, в1дм1ни, значне попршення загального стану в перюд дослщження, порушення пацiентом протоколу дослщження, змь ни лабораторних показникiв, яю свiдчать про по-тенцiйну загрозу для пацiента, вiдкликання пащен-том шформовано1 згоди.
Дане клiнiчне дослщження проводили зг1дно !з законом Украши «Про кл1н1чн1 засоби» i вщповщ-но до етичнихи принцип1в, що викладеш в Гель-с1нськ1й декларацп, а також зг1дно з «Ыструкщею з проведення кл1н1чних дослiджень та експертизи матерiалiв при кл1н1чних дослщженнях», затвердже-ною наказом МОЗ Украши вщ 01.11.2000.
Зг1дно з протоколом уам пацiентами були проведенi таю дослщження: з61р анамнезу, ви-мiрювання маси тiла й зросту, об'ективне об-стеження, вимiрювання оФ1сного систол1чного i дiастолiчного артерiального тиску, частоти сер-цевих скорочень (ЧСС), бiохiмiчне дослщжен-ня кров1, загальноклiнiчнi дослщження кров1 та сечi, тест на вагггшсть для ж1нок фертильного вжу, електрокардiографiя (ЕКГ), ехокардюгра-фiчне обстеження (ЕхоКГ), добове мошторуван-ня АТ (ДМАТ) з вимiрюванням центрального АТ, визначення жорсткост судинно1 ст1нки за
допомогою вимiрювання серцево-гомiлкового судинного iндексy (CAVI), опитyвальник ерек-тильно! дисфункци в чоловiкiв, опитувальник якост життя EQ-5D, опитувальник приxильностi до лжування Морiскi — Грiна, реестращя побiч-ниx явищ, контроль за виконанням режиму при-йому препарапв (табл. 1).
Усiм пацiентам проводилося визначення росту й маси тша, розраxовyвався iндекс маси тша (IMT = = вага(кг)/зрiст(м2)). Дiагноз надлишковоï ваги тiла або ожирiння встановлювали вщповщно до критерь ïв ВООЗ (1997): надлишкову вагу тша встановлювали при значенш IMT вщ 25 до 29,9 кг/м2, ожирш-ня I ступеня — IMT вiд 30 до 34,9 кг/м2, ожиршня II ступеня — IMT вщ 35 до 39,9 кг/м2, ожиршня III ступеня — IMT > 40,0 кг/м2.
Вимiрювання AT проводили на апарат Omron M10 (Японiя) вранцi, м1ж восьмою й десятою годинами, на всix етапаx дослiдження. Реестрацiю CAT та ДAT у положеннi сидячи проводили на однш i тiй же рущ два рази з штервалом у двi xвилини, якщо величини AT не рiзнилися бiльше н1ж 5 мм рт.ст. При виявленш бiльшоï рiзницi м1ж отрима-ними величинами проводили трете вимiрювання й обчислювали середне значення з двоx або трьоx по-слiдовниx вимiрювань. ЧСС визначали пiсля другого вимiрювання.
Реестрацiю електрокардiограми до та в кшщ ль кування проводили на шестиканальному самописцi «Юшкард» (Украша).
Показники гемодинамiки й скорочyвальноï здатност мiокарда лiвого шлуночка (ЛШ) сер-ця оцiнювали за допомогою еxокардiографiï на апаратi Sonоlinе SL-1 (Siemens, Шмеччина). Уль-тразвукове дослiдження серця виконували в М- i В-режимi стандартним способом. Визначали роз-мiр лiвого передсердя, кiнцевий дiастолiчний i юнцевий систолiчний розмiр ЛШ. Масу мюкарда ЛШ серця обчислювали зпдно з методикою Penn Convention [29]:
ММЛШ = 1,06 х ((Д + ТЗС + ТМШП)3 -- ЩР3) - 13,6,
де ММЛШ — маса мюкарда лiвого шлуночка, г; ЩР — кшцевий дiастолiчний розмiр, см; ТЗС — товщина задньоï стшки лiвого шлуночка, см; ТМШП — товщина мiжшлyночковоï перегородки лiвого шлуночка, см; 1,06 — коефщент розраxyнко-вий; 13,6 — коефщент розраxyнковий.
Площу поверxнi тша обчислювали за стандарт-ними таблицями за формулою Du Bois [13]. 1ндекс маси мiокарда ЛШ вираxовyвали за формулою:
1ндекс ММЛШ = ММЛШ/площа nовеpхнi тша,
де шдекс ММЛШ — шдекс маси мюкарда лiво-го шлуночка, г/м2; ММЛШ — маса мюкарда лiвого шлуночка, г.
Вщносна товщина стiнки (ВТС) ЛШ вираховува-лася за формулою:
ВТС = КДР/2 ТЗС,
де КДР — кшцевий дiастолiчний розмiр ЛШ, см; ТЗС — товщина задньо! стшки лiвого шлуночка, см.
Об'еми ЛШ, таю як кшцевий дiастолiчний об'ем i кiнцевий систолiчний об'ем, обчислювали, вико-ристовуючи формулу Тейхольца. Розраховували та-кож фракщю викиду ЛШ у вГдсотках.
ДМАТ проводили на портативному апарап АВРМ-04 («МетГдек», Угорщина) або MobiloGraph (ЮМ, Шмеччина) на початку i в кшщ перюду ль кування. При цьому вивчали таю показники: се-редньодобовий, денний, шчний i максимальний систолiчний АТ, середньодобовий, денний, шчний та максимальний дiастолiчний АТ, ЧСС, добовий центральний артерiальний тиск [46]. Також визначали шдекс варiабельностi. Крiм того, за допомогою програмного забезпечення апарата вираховували добовий шдекс — вщсоток зниження шчного АТ порiвняно з денним. МонГторування проводилось у такому режимi: у денний час — кожш 15 хвилин, уночi (з 22.00 до 6.00 години) — кожш 30 хвилин. Хворим був рекомендований звичайний споаб життя з побутовими фiзичними й психоемоцiйними навантаженнями.
Оцiнювали якiсть життя в динамвд за показника-ми опитувальника якосп життя EQ-5D, де визнача-лись рухливiсть, догляд за собою, звичайна щоденна дiяльнiсть (робота, навчання, робота по дому), бГль (дискомфорт), тривога (депресiя) i давалась ощнка стану здоров'я на час опитування у вiдсотках.
Ми ощнювали вплив терапГ! на показники ерек-тильно! функцГ! в чоловГкГв за допомогою анкети М1ЕД (Мiжнародний шдекс еректильно! дисфункци).
ЖорсткГсть судинно! стГнки вимГрювалось за допомогою САУ!-приладу (VaSera 1500, Fukuda Denshi, Японш), манжети накладалися на обидвГ руки й ноги в положенш лежачи, Г одночасно вщ-бувалося вимГрювання жорсткостГ судинно! стГнки [49].
БюхГмГчш аналГзи виконувалися на автоматичному бюхГмГчному аналГзаторГ А-25 (ФранцГя) в ДУ «ННЦ «1нститут кардГологГ! Гмеш академГка М.Д. Стражеска» НАМН Укра!ни» до та в кГнцГ до-слГдження. Визначали рГвень креатинГну, електро-лГтГв (калГю й натрГю), глюкози, загального холестерину (ХС), триглщеридГв, ХС лшопротещв високо! щГльностГ (ЛПВЩ), ХС лшопроте'щв низько! щГль-ностГ (ЛПНЩ), ХС лшопроте'щв дуже низько! щГльностГ (ЛПДНЩ) сироватки кровГ. КлГренс креатинГну, що вГдображае ШКФ, обчислювали за формулою CKD-EPI. ОцГнка ефективносп лГкуван-ня проводилась на основГ динамГки АТ (офГсного й добового), а також суб'ективних скарг хворого. Го-ловними критерГями ефективностГ були: зниження
офiсного САТ не менше н1ж на 20 мм рт.ст. i ДАТ — не менше шж на 10 мм рт.ст. або досягнення цшьо-вого piBra САТ/ДАТ (менше вщ 140/90 мм рт.ст.). Вторинними кpитеpiями ефективностi були: зни-ження сеpеднiх значень САТ i ДАТ за 24 години, у перюд сну й у денний перюд, зниження центрального АТ за даними добового мошторування, змши жоpсткостi судинно! стiнки за показниками CAVI, динамжа пpихильностi до л^вання, динамiка по-казникiв за опитувальниками якостi життя й ерек-тильно! дисфункци в чоловiкiв.
Уа дослщження проводились пiсля 7-денно! вщ-мiни антигiпеpтензивних пpепаpатiв, якi пащент отримував до включення в дослщження, i через 3 мь сящ лiкування. Контроль офiсного АТ i pеестpацiя побiчних явищ проводилися на кожному етат об-стеження.
До початку дослщження всiм пацiентам була вщ-мiнена на 7 днiв антигшертензивна терап1я, пiсля
чого були проведет лабораторно-шструментальт дослщження. При пiдвищеннi АТ у перюд вщмши медична допомога надавалася пацieнту згщно з п. 16 Наказу № 24 вщ 17.01.05 «Про затвердження прото-колiв надання медично! допомоги за спещальшстю «Медицина невiдкладних сташв».
Пацieнти були подшеш на 2 групи методом кон-вертiв по 25 оаб у кожнiй. Першiй групi (п = 25) було призначено препарат Комбюарт Н, фжсова-на потршна комбiнацiя, таблетки виробництва АТ «Кишський вiтамiнний завод». Препарат призна-чався по 1 таблетщ (160 мг валсартану/5 мг амло-дипiну/12,5 мг гщрохлорпазиду) один раз на добу вранщ протягом 1 мiсяця. Препарат пащент мав приймати в один i той же час. Таблетки приймалися щлими з невеликою кшьюстю рщини пiд час або од-разу пiсля прийому 1ж1.
Пащенти друго! групи (п = 25) отримували за аналогiчною схемою подвшну фiксовану комбша-
Таблиця 1. Протокол досл'1дження
Скриншг i перюд «вимивання» Рандо-мiзацiя Лшування
Даш дослщження 1 7 30 60 90
Вiзити (точки спостереження) 1 2 3 4 5
36ip анамнезу й попередня оцЫка вщповщност патента критерiям включення/виключення *
Отримання письмовоТ згоди на участь у до^дженш *
Призначення 7-денного безмедикаментозного перюду *
Повторна оцЫка вщповщност хворого критерiям включення/виключення *
Призначення лкування (*), корек^я дози (**) * ** ** **
Об'ективне дослщження
Вимiрювання ЧСС та АТ * * * * *
Добове мошторування АТ з центральним АТ * *
ЕКГ * * *
ЕхоКГ *
CAVI * *
Опитувальник якост життя EQ-5D * *
Опитувальник еректильноТ дисфункцГТ в чолов^в * *
Опитувальник прихильностi до лкування Морiскi — Грiна * *
Лабораторн дослiдження: — загальний аналiз кров^ — загальний аналiз сечi; — бiохiмiчне дослiдження кровi * *
Виявлення та реестра^я можливих побiчних реакцiй Щодня
ПримТка: * — отримання шформованоУ згоди пац'юнта; робота з медичною амбулаторною картою патента; ф!зикальне обстеження; об'ективне досл'1дження (АТ, ЧСС, температура тла); попередне й супутне лкування; перев'рка вщповщностi критер'ям включення/виключення з досл'1дження.
цiю препарату KoM6icapT виробництва АТ «Ки!в-ський вiтамiнний завод». Препарат призначався по 1 таблетщ (160 мг валсартану/5 мг амлодитну) один раз на добу вранщ протягом 1 мiсяця. Препарат па-цieнт мав приймати в один i той же час. Таблетки приймалися цшими з невеликою кшькютю рiдини пщ час або одразу тсля прийому '!ш.
Якщо через 1 мюяць терапп досягнутий щльовий рiвень оф1сного АТ, то пащенти продовжували приймати призначену терапго в попередн1й доз1. Якщо через 1 мюяць л1кування не було досягнення цшьо-вого р1вня офюного АТ < 140/90 мм рт.ст., пац1ентам першо! групи призначалася таблетка Комбюарт Н у доз1 160 мг валсартану/10 мг амлодип1ну/12,5 мг гщрохлорпазиду ще на 1 мюяць. Пац1ентам друго! групи призначалася 1 таблетка Комбюарт 160 мг валсартану/10 мг амлодитну ще на 1 мюяць.
Якщо через 2 мюящ терат! досягнуто ц1льовий р1вень офюного АТ, то пащенти продовжували приймати призначену терапго в попереднш доз1. Якщо через 2 мюящ лжування не було досягнення щльо-вого р1вня оф1сного АТ < 140/90 мм рт.ст., пащен-там першо! групи призначалася додатково таблетка Комбюарт (160 мг валсартану/5 мг амлодитну) на веч1рнш прийом ще на 1 мюяць. Патентам друго! групи призначалася додатково таблетка Комбюарт Н у доз1 160 мг валсартану/10 мг амлодитну/12,5 мг гщрохлорпазиду на 1 мюяць.
Через 3 мюящ лжування в1дбувався контроль терапи (рис. 1).
Пд час дослщження не дозволявся прийом шших антигшертензивних препарат1в, велико! к1лькост1 р1дини, нестерощних i стерощних протизапальних препарат1в, симпатомiметичних препаратiв. Дозво-ляеться приймати ацетилсалщилову кислоту й ста-тини за показаннями на розсуд лжаря.
При кожному в1зит1 проводився контроль прийому лЫв, пiдраховували кшькють прийнятих пащ-ентом таблеток i к1льк1сть дн1в, що минули в1д по-переднього в1зиту. Якщо коефщент прихильност1 до лiкування (к1льк1сть випитих таблеток/кlлькiсть дн1в прийому) був менше в1д 0,75, пацiент виклю-чався з дослщження.
Статистична обробка
Статистичну обробку результатiв було проведено тсля створення баз даних у системах Microsoft Excel. Середт показники обстежених пащен-т1в були визначет за допомогою пакета аналiзу в систем! Microsoft Excel. Ус1 шш1 статистичнi роз-рахунки були проведет за допомогою програми SPSS 21.0. Нормальнють ряд1в визначалася за допомогою критерго Шапiро — У!лка. При нормальному розпод1л1 достов1рнють р1зниц1 середнiх на етапах л^вання визначалася за допомогою парного двови61ркового тесту, достов1рн1сть р1зниц1 мж групами — за допомогою незалежного t-тесту для середнiх п1сля визначення характеру розподшу показникiв. Ефективнiсть у групах i р1зниця в тру-
пах за розподшом наявностi пе! або шшо! ознаки оцiнювалася за дихометричною зм1нною за допомогою критерго х2.
Результати
У дослщження було включено 50 пaцiентiв !з по-м1рною й тяжкою АГ. Середнш в1к хворих становив 54,9 ± 1,8 (25—75) року. Середня маса тiлa станови-ла 92,4 ± 2,6 кг. Середнiй 1МТ — 31,2 ± 0,7 кг/м2. Середнi цифри оФ1сного САТ i ДАТ на початку дослщження становили 161,7 ± 1,8 мм рт.ст. 98,5 ± ± 1,4 мм рт.ст. вщповщно. Середня офюна ЧСС — 70,7 ± 1,4 уд/хв. Середш р1вш АТ при амбулаторному мошторуванш становили для САТ 140,8 ± 1,1 мм рт.ст., для ДАТ — 84,4 ± 1,2 мм рт.ст. Середня до-бова ЧСС — 71,5 ± 1,5 уд/хв. Основш клшжо-де-могрaфiчнi показники пaцiентiв обох груп подан в табл. 2. Тшьки 5 (10 %) пaцiентiв мали нормальну вагу тша, 17 (34 %) пащенпв мали надлишкову вагу тша, 33 (56 %) пащенти мали ожиршня р1зного сту-пеня тяжкосп, 19 (38 %) пащенпв мали ожир1ння I ступеня, 6 (12 %) пащенпв — ожиршня II ступеня, 3 пaцiенти (6 %) мали ожиршня III ступеня. Тобто серед наших пащенпв !з пом1рною й тяжкою гшер-тензiею, як1 потребували прийому подвшно! й потршно! комбшацп, переважали пащенти з нaдмiр-ною вагою тша й ожиршням (рис. 2).
На початку дослщження 25 пaцiентiв (50 %) приймали подвшну терaпiю Комбюартом 5/160 мг 1 раз на добу, i 25 пaцiентiв (50 %) приймали по-тр1йну терапго Комбюартом Н у доз1 5/160/12,5 мг 1 раз на добу. У груш подвшно! терапп 8 пащенпв (32 %) потребували титрацп дози, а 68 % пащенпв залишилися на початковш подв1йн1й комбшацп (рис. 3). У трьох пащенпв !з групи подвшно! комбь наци виникли по61чн1 ефекти, що потребували вщ-м1ни препарату: в 1 пащента виник набряк Квiнке тсля прийому першо! дози препарату, що було обу-мовлено реакщею на амлодитн, в 1 пaцiентa вини-кла тaхiкaрдiя, через що вш в1дмовився в1д прийому препарату, ще в 1 пащента виникло р1з^ зниження aртерiaльного тиску, через що вш також вщмовив-ся в1д прийому препарату. У груп1 потршно! терапп 15 пaцiентiв (60 %) потребували титрацп дози, а 40 % пащенпв залишилися на початковш потршнш комбшацп (рис. 4). У 4 пащенпв !з групи потршно! комбшацп виникли по61чш ефекти, що потребували вщмши препарату: у 2 пащенпв виникли набря-ки гомшок, що потребувало вщмши препарату, й у 2 пащенпв виникла тaхiкaрдiя, через що вони вщмо-вилися вщ прийому препарату. Отже, 46 % пащенпв у нашому дослщженш потребували титрацп почат-ково! дози препарату. Вiдмiнa препарату мала мюце в 7 пащенпв (14 %), що було пов'язано з виникнен-ням по61чних ефекпв aмлодипiну.
На Фон1 терапц подвшною й потршною комбша-цiею валсартану/амлодипшу/гщрохлорпазиду в за-гaльнiй груп1 зниження офюного САТ/ДАТ на етапах 1 мюяць, 2 мюящ, 3 мюящ становило 16,7/14,9 мм
рт.ст., 33,9/19,5 мм рт.ст., 35,6/22,5 мм рт.ст. вiддовiдно (р < 0,05) для Bcix значень. Даш наведет на рис. 5. До-стстарних змiн офюно! ЧСС вщшчено не було: 70,7 уд/хв на початку дослiдження i 65,4 уд/хв у к1нц1 дослiдження.
Ми дроанал1зували динамiку оф1сного САТ окре-мо в дац1ент1в, як1 приймали додвiйну комб1нац1ю валсартану/амлодид1ну у виглящ препарату Комбь сарт, дорiвняно з потршною комб1нац1ею валсартану/ амлодипшу/гвдрохлорт1азиду — Комбюарт Н. На фон1 терапИ валсартаном/амлодидiном зниження оф1сного САТ на етапах 1 м1сяць, 2 мюящ, 3 м1сяц1 становило 19,
34, 35 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для всгх значень. Аналопчш, але бшьш виражен1 змши спостер1гались на фон1 потршно! комбшовано'1 терапИ валсартаном/ амлодип1ном/г1дрохлорт1азидом. Так, зниження офюного САТ на етапах 1 мюяць, 2 м1сяц1, 3 мюящ становило 15 мм рт.ст., 34 мм рт.ст., 42 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для вск значень. Р1зниця через 3 мь сящ становила 7 мм рт.ст. мiж групами в кшщ перь оду л1кування. Тобто потршна комбiнацiя була бшьш ефективною пор1вняно з подв1йною комб1нац1ею, що абсолютно законом1рно. Дан1 наведен1 на рис. 6.
Дизайн дослщження
160 мг валсартану/ 5 мг амлодишну
i
160 мг 160 мг
валсар- валсар-
тану/ тану/
5 мг 10 мг
амлоди- амлодишну
гпну
Дося гнуто цшьового AT < 140/90 мм рт.ст.
I
1 мюяць
160 мг валсартану/ 10 мг амлодигпну
I
160 мг валсартану/ 5 мг амлодигпну/ 12,5 мгГХТЗ
2 мюяц1
160 мг валсартану/ 10 мг амлодигпну
160 мг 160 мг
валсартану/ 10 мг валсартану/ 5 мг
амлодигпну/ 12,5 мг ГХТЗ амлодишну/ 12,5 мг ГХТЗ
I
160 мг валсартану/ 10 мг амлодигпну/ 12,5 мг ГХТЗ
Тривалють спостереження 3 мюяц1
I
160 мг валсартану/ 10 мг амлодигпну/ 12,5 мг ГХТЗ
i
160 мг валсартану/ 10 мг амлодигпну/ 12,5 мг ГХТЗ
160 мг валсартану/
10 мг амлодигпну/ 12,5 мг ГХТЗ + 160 мг валсартану/
5 мг амлодигпну
Не досягнуто
цшьового AT < 140/90 мм рт.ст.
Рисунок 1. Схема призначення лкування Таблиця 2. Кл'1н'1ко-демограф'1чна характеристика пац'1ент1в обох груп на початку досл'1дження (M ± m)
Показники Комбюарт Комбюарт Н Р
Жшки/чоловки, % 54,2/45,8 44,6/55,4 НД
Тривалють АГ, роки 8,65 ± 1,46 8,73 ± 1,19 НД
bík, роки 57,9 ± 2,3 54,1 ± 2,6 НД
1МТ, кг/м2 30,1 ± 0,9 32,4 ± 0,9 НД
Офюний САТ, мм рт.ст. 159,1 ± 2,9 164,1 ± 1,9 НД
Офюний ДАТ, мм рт.ст. 96,9 ± 2,0 99,8 ± 1,8 НД
Офюна ЧСС 69,0 ± 1,9 72,2 ± 1,9 НД
Палять, % 4,2 7,7 НД
Вживають алкоголь, % 25 23,1 НД
Приймають статини, % 58,3 46,2 НД
Приймають астрин, % 25 25 НД
Примтка: тут i в табл. 3,4: НД — недостов 'рно.
Досягнення цшьового р1вня офюного АТ у к1нц1 пер1оду спостереження в ц1лому по rpyni спостерь галось у 93,3 % пащенпв. У rpyni подвшно! терапп досягли щльового оф1сного АТ 90,9 % хворих, у гру-п1 потршно! комбшацп — 95,7 % пащенпв (рис. 7).
У досл1дження включено 50 пащекпв з АГ11-111 ступеня
6% _______10 %
\ \ / 34 %
38%
□ Нормальна маса тта □ Ожиршня 1 ступеня
□ Надм1рна маса Tina ■ Ожиршня II ступеня
■ ОжирЫня III ступеня
Рисунок 2. Структура розподлу пац'1ент'1в за вагою
25
15
3 2 KB
3
2 25 15 13
32%
Початок
1 míc.
2 míc.
3 míc.
□ 10/320/12,5 мг ■ 5/160/12,5 мг ■ 10/160/12,5 мг ■ 10/160 мг □ 5/160 мг
Рисунок 3. Структура призначення подв'йно)' комб'наци
25
15
25
I I
Початок
1 míc.
2 míc.
3 míc.
□ 20/320/12,5 мг ■ 10/320/12,5 мг ■ 5/160 мг ■ 15/320/12,5 мг ■ 10/160/12,5 мг □ 5/160/12,5 мг
Рисунок 4. Структура призначення потрйно)' комбшацп
Нещодавно було розроблено новий показник ар-терГально! жорсткостГ — серцево-гомГлковий судин-ний iндекс. Було повщомлено, що CAVI корелюе з шшими факторами серцево-судинного ризику, що вщображае ступiнь атеросклеротичних змiн з доброю вщтворювашстю в пацiентiв, яю регулярно проходять медичнi огляди, пащенпв iз цукровим дiабетом 2-го типу й пащенпв на гемодiалiзi, яю страждають вiд атеросклеротичних захворювань [37, 49, 51].
КрГм того, у пащенпв iз високим рiвнем серцево-судинного ризику також було встановлено точшсть i корисшсть CAVI порiвняно з iншими параметрами атеросклерозу, що свГдчить про цiннiсть CAVI як способу довгострокового прогнозування ризику ССЗ [35-37].
CAVI вщображае жорстюсть аорти, стегново! артерГ! й великогомГлково! артерГ! в цГлому, i одна значна особливють полягае в тому, що теоретично CAVI не залежить вГд артерiального тиску. CAVI також добре стввГдноситься з коронарним стенозом, цукровим дiабетом i метаболiчним синдромом [2-6]. Великих популяцГйних дослГджень про важ-ливГсть визначення CAVI при ожиршш та метабо-лГчному синдромГ, що е попередником серцево-су-динних захворювань, не проводилося. КрГм того, проспективне дослГдження CAVI не повщомляло про терапевтичний ефект в шших галузях, зокрема, щодо зменшення ваги, яке сприяе зниженню ризи-ку розвитку атеросклерозу [14, 15].
ЯпонськГ дослщники Noriko Satoh, Akira Shi-matsu, Yasuhisa Kato, Rika Araki, Kazunori Koyama зГ спГвавт. провели ощнку серцево-гомГлкового судинного Гндексу як нового показника артерь ально! жорсткостГ незалежно вГд кров'яного тиску при ожиршш й метаболГчному синдромГ. Це перше дослГдження, що вивчало клшГчш зв'язки м1ж ме-таболГчним синдромом i CAVI — нещодавно роз-робленим показником артерГально! жорсткостГ. Це дослГдження е першим, яке продемонструвало, що CAVI мае бГльше значення в пащенпв з ожирш-ням i метаболГчним синдромом, н1ж у пащенпв з ожиршням, якГ не мають метаболГчного синдрому. Багатофакторний регресГйний аналГз (r2 = 0,12) показав, що зниження 1МТ i збГльшення рГвня ади-понектину були незалежними предикторами змш CAVI (р = 0,171, р = 0,029; р = -0,162, р = 0,039 вщ-повГдно).
Автори спостереження припускають, що тд-вищений показник CAVI пов'язаний Гз гшоади-понектинемГею, предиктором початку цукрового дГабету, i майбутнГми серцево-судинними побГч-ними ефектами. Нещодавно було поввдомлено, що CAVI суттево корелювала з кГлькГстю стенозо-ваних судин, виявлених при коронароангюграфп, i що тГльки CAVI, а не товщина комплексу штима-медГа й ощнка бляшки був пов'язаний з тяжшстю коронарного атеросклерозу [13]. ЦГ висновки до-зволяють припустити, що CAVI забезпечуе бГльш
чутливий прогностичний показник серцево-су-динних захворювань у хворих на метаболiчний синдром [37].
Ми проаналiзували динамiку стану артерiй за даними CAVI (серцево-гомшкового судинного ш-дексу) через 3 мюящ. Нашi пащенти мали ожирш-ня й АГ, але достовiрноI динамiки iндексу CAVI нами вiдмiчено не було. Недостовiрна ргзниця íh-дексу CAVI обумовлена нетривалим перiодом до-
слiдження (лише 3 мкящ), осюльки для достовiрних 3míh iндексу CAVI необхвдно понад 12 мкящв спо-стереження.
Ми не визначали рiвень лептину й адипонектину i не аналiзували наших пащентш згiдно з критер1ями метаболiчного синдрому. Данi наведенi в табл. 3.
Нами не вщшчено достовiрноI динамiки лабо-раторних показникiв протягом 3 мюящв лiкування за винятком рiвня сечово! кислоти, що достовiрно
165 160 155 150 145 140 135 130 125
Офюний САТ, мм рт.ст.
J61.7
Рандом1зацт Офюний ДАТ, мм рт.ст.
100 95 90 85 80 75
98,5
Рандом1зац1я
■ Загальна трупа
.145
-16,7
-33,8
128
1126.2
1 мюяць
2 мюяц1 3 мюяц1
Загальна група
-14,9
-19,5
83,5
79
1 мюяць
2 мюяц1
3 мюяц1
Рисунок 5. Динамка офсного АТ у загальнй rpyni
160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110
170 160
150 140 130 120
Офюний САТ, мм рт.ст.
Комб1сарт
О 59
-19
140
-34
-35
,125
1124
Рандомюацт Офюний САТ, мм рт.ст.
1 мюяць
2 мюяц1
3 m¡cfll|¡ 1 Комбюарт Н
164
Рандом1зац1я
1 ммсяць
2 мюяц1
3 мюяц1
Рисунок 6. Динамка офсного САТ: Комбсарт i Комбсарт Н
знизився в rpyni noTpfflHoï комбшацИ, тобто дода-вання пдрохлорт1азиду в потр1йн1й комбшацп не мало негативного впливу на р1вень сечово'1 кислоти. Наш1 дан1 демонструють, що ГХТЗ безпечний для пащентв, навггь для тих, у кого високий вм1ст сечово! кислоти. Данi наведет в табл. 4.
Ми ощнювали вплив терапН в групах спостере-ження на показники еректильноï функцИ в чоло-вiкiв за допомогою анкети М1ЕД. У дослiдженнi Р. Aranda 3i спiвавт. у 2130 чоловЫв i3 АГ вивчали поширешсть ЕД та встановили, що 45,8 % чоловЫв з АГ мали ЕД [4]. У дослщженш M. Doumas 3i ст-вавт. порiвнювали поширенiсть ЕД у гшертензив-них i нормотензивних чоловiкiв i встановили, що поширешсть ЕД у чоловтв iз АГ становила 35,2 %, а в нормотензивних чоловЫв — 14,1 % [10]. Деяю дослщження показують, що iшемiчна хвороба сер-ця й ЕД мають спшьш фактори ризику. Так, у дослщженш A. Greenstein зi ствавт. ЕД корелювала з кiлькiстю закритих коронарних артерш [12]. В основi еректильного збудження лежить вившьнен-ня оксиду азоту. Тому всi чинники, що впливають
на вившьнення NO, можуть сприяти покращенню еректильноï функцН в чоловiкiв [13]. Валсартан як представник класу блокатор1в рецептор1в анпотензи-ну II позитивно впливае на функщю ендотелго судин, сприяе посиленню вивтьнення р1вня NO. Тому ми виршили дослiдити, яким чином валсартан у ком-бiнацïï з амлодитном впливае на стан еректильноï функцИ в чоловiкiв. Данi наведенi на рис. 8. Нами не було виявлено достовiрних змiн еректильноï функцИ в чоловiкiв, якi брали участь у нашому дослiдженнi. Можливо, це було повязане з тим, що в нашому до-слiдженнi переважали пащенти з ожирiнням i над-мiрною масою тiла, а, як вщомо, ожирiння сприяе еректильнiй дисфункцИ, i за короткий термiн спо-стереження (3 мiсяцi) не могло бути достовiрних змiн. Також у нашому дослщженш ми отримали досить значне зниження системного артерiального тиску за рахунок фiксованоï подвiйноï й потрiйноï комбiнацïï, що може призводити до зниження притоку кровi до статевих оргашв, особливо в чоловЫв 60 рок1в i старше, i тим самим сприяти еректильнш дисфункцИ.
У цшому по rpyni
Рисунок 7. Досягнення цльового офсного АТ Таблиця 3. Динамка стану артерй за даними CAVI
Показники Комбюарт КомбюартH
До лiкyвання Пюля лiкyвання Р До лiкyвання Пюля лiкyвання Р
CAVI справа 8,68 ± 0,57 8,30 ± 0,55 НД 8,86 ± 0,39 8,50 ± 0,40 НД
Гомтково-плечовий Ыдекс справа 1,05 ± 0,02 1,02 ± 0,02 НД 1,09 ± 0,02 1,10 ± 0,02 НД
CAVI злiва 8,49 ± 1,49 8,17 ± 1,49 НД 8,09 ± 0,53 8,27 ± 0,36 НД
Гомтково-плечовий Ыдекс злiва 1,04 ± 0,03 1,03 ± 0,03 НД 1,07 ± 0,03 1,09 ± 0,02 НД
Примтка: р = НД для piзницi м'ж групами вих'щних i юнцевих показникв.
Таблиця 4. Динамка лабораторних показникв через 6 мся^в лкування
Показники KoM6icapT Комбюарт Н
До лкування Пiсля лiкувaння Р До лкування Пiсля лкування Р
ГемоглобЫ, г/л 138,3 ± 1,9 136,3 ± 5,4 НД 148,5 ± 7,7 147,5 ± 7,0 НД
Еритроцити, х 1012/л 4,6 ± 0,1 4,7 ± 0,1 НД 4,9 ± 0,2 4,8 ± 0,1 НД
Лейкоцити, х 109/л 5,9 ± 0,3 7,2 ± 0,5 НД 6,2 ± 0,5 6,1 ± 0,4 НД
Тромбоцити, х 109/л 291,7 ± 31,2 276,7 ± 33,1 НД 264,3 ± 23,7 250,6 ± 23,0 НД
Швидкють осiдання еритро-цитiв, мм/год 12,7 ± 4,7 10,7 ± 5,8 НД 13,1 ± 2,9 14,3 ± 3,7 НД
Калм, ммопь/п 4,7 ± 0,2 4,9 ± 0,4 НД 4,7 ± 0,2 4,3 ± 0,2 НД
Натрiй, ммопь/п 146,3 ± 1,8 143,8 ± 1,3 НД 144,1 ± 0,8 144,0 ± 0,9 НД
Креатинiн, мкмопь/п 88,1 ± 4,1 83,4 ± 4,6 НД 84,9 ± 4,9 90,8 ± 3,6 НД
Швидкють клубочковоТ фiпьтрацil, мл/хв 71,5 ± 4,4 73,5 ± 5,2 НД 78,9 ± 5,7 77,4 ± 4,2 НД
Б^рубЫ, мкмоль/л 15,3 ± 1,7 16,2 ± 3,1 НД 12,1 ± 0,7 11,0 ± 1,0 НД
АСТ, Од/л 24,4 ± 2,7 24,3 ± 3,3 НД 27,4 ± 2,9 28,7 ± 3,5 НД
АЛТ, Од/л 23,6 ± 3,3 20,0 ± 3,9 НД 34,1 ± 5,0 27,2 ± 6,0 НД
Сечова кислота, мкмоль/л 352,8 ± 26,9 352,9 ± 24,6 НД 368,2 ± 21,5 327,0 ± 11,7 0,037
Глюкоза, ммоль/л 6,1 ± 0,3 5,8 ± 0,3 НД 5,9 ± 0,2 5,9 ± 0,3 НД
Загальний холестерин, ммоль/л 5,1 ± 0,2 5,0 ± 0,6 НД 5,4 ± 0,3 4,9 ± 0,4 НД
Триглщериди, ммоль/л 1,2 ± 0,2 1,4 ± 0,3 НД 2,0 ± 0,2 2,0 ± 0,4 НД
ЛПВЩ, ммоль/л 1,3 ± 0,1 1,1 ± 0,2 НД 1,2 ± 0,1 1,2 ± 0,1 НД
ЛПНЩ, ммоль/л 3,0 ± 0,2 3,3 ± 0,6 НД 3,6 ± 0,2 3,3 ± 0,4 НД
ЛПДНЩ, ммоль/л 0,8 ± 0,1 0,9 ± 0,2 НД 2,8 ± 1,6 1,1 ± 0,2 НД
1ндекс атерогенностi 3,1 ± 0,4 3,4 ± 2,1 НД 3,5 ± 0,2 3,4 ± 0,6 НД
Ми провели анкетування за опитувальником Моргсю — Грiна на початку й через 3 мгсящ при-йому Комбiсарту та Комбiсарту Н. Даш наведет на рис. 9.
Опитувальник Моркк (ММАБ-8) щодо прихиль-ностi nацieнтiв до лкування:
1. Забували ви коли-небудь випити таблетки для зниження тиску? Так/ш.
2. За останш 2 тижш чи бували у вас днi, коли ви не приймали н1яких антигшертензивних препара-тiв? Так/нi.
3. Чи припиняете ви прийом препаратiв через попршення вашого стану пiсля !х прийому? Так/нi.
4. Коли ви подорожували або залишали свiй будинок, забували ви iнодi взяти сво! таблетки? Так/нi.
5. Чи приймали ви вашi таблетки вчора? Так/ш.
6. Коли ви почувалися добре й артерiальний тиск був у межах норми, припиняли ви коли-небудь прийом препарапв? Так/нi.
7. Чи турбуе вас план прийому антигшертензивних препарапв? Так/ш.
8. Як часто вам важко згадати про те, щоб вжити вс антигiпертензивнi препарати?
а) Нiколи/рiдко; б) рщко; в) iнодi; г) зазвичай; Г) завжди.
Додатковi запитання:
9. Чи впливае на прийом вами препарапв розмiр таблетки? Так/нi.
10. Якби у вас був вибiр, яку таблетку ви б взяли?
а) Меншого розмiру; б) бшьшого розмiру;
в) немае значення.
Як видно з рис. 9, за даними опитувальника при-хильностi до лiкування Морюю — Грiна, на фонi фжсовано!' подвшно!' й потршно!" комбшацп у вигляд1 препарат1в Комбiсарт i Комбiсарт Н ввдбувалося до-стов1рне покращення прихильност до лiкування за всiма питаннями анкети. Пацiенти достовiрно мен-ше стали забувати випити таблетки, вони почали стабшьно й регулярно приймати терапго, набагато менше стало випадкiв припинення прийому пре-паратiв через попршення стану пащента пiсля 1х прийому, ус 100 % пацiентiв напередодш приймали антигiпертензивнi препарати, пацiенти припинили вiдмiняти собi терапiю через добре самопочуття на фонi лiкування, набагато менше пащенпв турбу-вав режим прийому препарапв. Ми ввели до анкети два додаткових питания: 9 i 10. Розмiр таблетки для
30 25 20
я 15
ID
24 24,2
10
11,5 11,5
8.4 8 7 5 7,8 7,7
>l I ■ ■
Еректильна дисфункцш
Оргазм Задоволення
статевим актом
■ До прийому □ Через три мюяц1
JliÖiflO
Загальне задоволення
Рисунок 8. Динамка еректильноУ функцп за даними анкетування
пащентш мав значения тшьки в 11,4 % пацieнтiв на початку дослщження й достовiрио не змшився через 3 мiсяцi л^вання (рис. 9).
Отже, терапiя на основ1 фжсованих комбшацш амлодипiну/валсартану й амлодипшу/валсартану/ гiдро\лортiазиду у вигляд1 препарата Комбiсарт та Комбiсарт Н сприяла покращенню при\ильностi до л1-кування, i, як наслщок, це призвело до кращого контролю АТ з досягненням цiльового офiсного АТ у 93,3 % пащентв.
Обговорення
Дане дослщження показало, що при прийомi подвшно! (на осиовi валсартану й амлодипiиу) або потршно! (на основi валсартану, амлодипiиу й гщ-
рохлортiазиду) фжсовано! комбшовано! терапи вщбувалося значне вiрогiдие зниження офiсиого артерiальиого тиску в пацieитiв iз помiрною й тяжкою артерiальиою riпертензieю. Зниження офiсиого АТ у щлому по групi становило 35,6/22,5 мм рт.ст. (р < 0,05), 35/19 мм рт.ст. (p < 0,05) — на подвшнш комбшаци i 42/26 мм рт.ст. (p < 0,05) — на потршнш.
Понад 90 % (93,3 %) ycix дослщжуваних пащенпв на терапл Комбкартом i Комбiсартом Н досягли щ-льового р1вня АТ, причому в груш Комбкарту Н юлъ-кктъ таких пащенпв була ще большою — 95,7 %.
Оск1льки даш дослщженъ вказуютъ на позитив-ний вплив валсартану й амлодипiну на еластичшстъ судин, ми включили в дослщження ощнку CAVI. В1д-сутшстъ достов1рно'1 рпниш шдексу п1сля тримкячно-
100
61,4 47,7
ÍÍ feil 41 20,5 1 1- in 1 I I
1 2 3 4 5 6 7 9
Питания
■ До прийому □ Через три мюяц1
Рисунок 9. Результати за опитувальником MopicKi — Грна
го лшування K0M6icapT0M/K0M6icapT0M Н, можливо, пов'язана з нетривалим перюдом спостереження паЩ-ен^в.
Безпечн1сть використовуваних у дослi1дженнi ком-б1нац1й доводить вщсутшсть негативно!" динамши лабораторних показнитв через 3 мтсящ лжування. Причому ми ввдмтгили позитивний вплив потршно'! комбшацп 1з идрохлортиазидом на р1вень сечово! кис-лоти — вщбулось достов1рне його зниження в груш Комбкарту Н.
Прийом подвшно! й потршно! фжсовано! комбшацп сприяв покращенню прихильностi пацieнтiв до л^вання. Пацieнти достовiрно менше стали за-бувати випити таблетки, вони почали стабшьно й регулярно приймати тератю, набагато менше стало випадкiв припинення прийому препаратiв через по-пршення стану пацieнта пiсля !х прийому.
Отже, терашя на основi фжсованих комбiнацiй амлодипiну/валсартану та амлодипiну/валсартану/ пдрохлорпазиду у виглядi препаратiв Комбiсарт i Комбюарт Н сприяла покращенню прихильност до лiкування, i як наслщок, це призвело до кращого контролю АТ з досягненням щльового офюного АТ у 93,3 % пащентш.
У цiлiй низцi публiкацiй подаш результати по-рiвняльного вивчення ефективност валсартану й iншиx гiпотензивниx засобiв, що призначаються у виглядi монотерапп. Так, монотерап1я валсартаном порiвнювалася з монотерашею блокатором кальць евих каналiв амлодипiном [1, 11, 16, 18, 19, 47, 48]. Показано, що зазначеш препарати мають однакову гшотензивну дiю, однак терапiя на основi валсартану може мати додатковi переваги. За даними про-веденого в Японп клiнiчного дослiдження VART (Valsartan Amlodipine Randomized Trial), валсартан i амлодитн однаково ефективно знижували артерь альний тиск у 1021 пащента iз м'якою та помiрною артерiальною гiпертензiею (термiн спостереження в дослщженш становив у середньому 3,4 року).
Ймовiрнiсть розвитку комбшовано! первинно! кшцево! точки (загальна смертнiсть, раптова коро-нарна смерть, цереброваскулярнi, серцево-судинш й нирковi ускладнення) в обох вивчених групах була порiвнянною, однак у груш валсартану вщзначалося значиме зменшення маси мiокарда лiвого шлуноч-ка, зниження екскрецп альбумiну iз сечею та зменшення активацп симпатично! нервово! системи, на той час як у груш амлодитну зазначеш показники не змшювалися [33].
Так, за даними метааналiзу L. Wang i спiвавт., частота досягнення цiльового рiвня артерiального тиску й ризик розвитку побiчниx ефектiв при за-стосуваннi валсартану й олмесартану достовiрно не вiдрiзнялися [20, 56]. У двох шших метааналiзаx результата короткострокових порiвняльниx дослГджень були продемонстроваш порiвнянна гшо-тензивна ефектившсть i однакова переносимiсть валсартану, епросартану й телмюартану [14]. Най-поширешшими причинами припинення прийому
фГксованих комбшацш валсартану/амлодипГну, за даними лГтератури, були побГчш ефекти, що не були серйозними, найчастше спостерГгались перифе-ричш набряки, головний бГль, бГль у спиш, запамо-рочення й м'язовГ спазми.
У декГлькох клГнГчних дослГдженнях вивчено по-еднане застосування валсартану з гГдрохлортГазидом у пацГентГв Гз артерГальною гГпертензГею [28, 31]. У всГх публГкацГях вГдзначена висока ефектившсть i достатня безпека такого поеднання гшотензивних засобГв. У трьох рандомГзованих контрольованих порГвняльних дослГдженнях комбГнована тера-пГя розглянутими препаратами продемонструвала бГльш високу ефективнГсть, нГж монотерапГя валсартаном i гГдрохлортГазидом в аналопчних дозах.
Показано, що така комбшацГя мае додатковГ переваги (зокрема, сприяе покращанню сексуально! функцГ! в курщв i некурцГв чоловГчо! статГ) i добре переноситься [38].
КомбшацГя валсартану з гГдрохлортГазидом (160/12,5 мг/добу) за сво!м впливом на артерГальний тиск порГвнянна з поеднанням «валсартан + амлодитн» (160/5 мг/добу) [22, 30, 31].
ЕфективнГсть фжсовано! подвшно! й потршно! комбшацш валсартану/амлодипГну й валсартану/ амлодишну/пдрохлортГазиду була широко вивчена в багатьох рандомГзованих дослГдженнях у бГльше нГж 40 кра!нах свГту, включно з людьми похилого вГку, пацГентами з ожирГнням, цукровим дГабетом або Гзольованою систолГчною гГпертензГею [4, 7-9, 15, 17, 24, 25, 27, 30, 31].
J. Sison зГ ствавт. провели post hoc аналГз досль джень подвшно! й потршно! комбшацп. Вони про-аналГзували данГ 23 дослГджень подвшно! комбшацп, серед яких 15 — рандомГзоваш дослГдження, що включали 5542 пащенпв з АГ (валсартан/амлоди-пГн 80/5 мг: n = 744; 160/5 мг: n = 2467; 160/10 мг: n = 1439; 320/5 мг: n = 126 i 320/10 мг: n = 766). 8 Гз 23 дослГджень були обсервацшними, вони включали 1397 пащенпв Гз 13 кра!н свГту (дослГдження EXCITE) (валсартан/амлодишн 80/5 мг: n = 356; 160/10 мг: n = 321; 160/5 мг: n = 709; 320/5 мг: n = 9 i 320/10 мг: n = 2). ДослГджень потршно! комбшацп було 7. Два з них — рандомГзоваш дослГдження з 15 кра!н свГту, що включали 804 пацГентГв з АГ (валсартан/амлодишн/ГХТЗ 160/10/25 мг: n = 233 i 320/10/25 мг: n = 571). П'ять Гз них — обсервацшш дослГдження, що включали 9380 пацГентГв Гз 7 кра-!н свГту (валсартан/амлодишн/ГХТЗ 160/5/12,5 мг: n = 4413; 160/5/25 мг: n = 608; 160/10/12,5 мг: n = 2365; 160/10/25 мг: n = 962; 320/10/25 мг: n = 1032) [23, 50, 52].
У груш подвшно! терапГ! середнш вГк пацГентГв становив 57,0 i 57,5 року в рандомГзованих та обсер-вацшних дослГдженнях вщповщно. СереднГй рГвень САТ на початку був вищим в обсервацГйних дослГ-дженнях порГвняно з рандомГзованими (164,6 мм рт.ст. проти 155,3 мм рт.ст.). Початкова демогра-фГчна характеристика й супутнГ захворювання були
порiвняннi по групах. Зниження САТ через 12 тижшв у рандомiзованих i обсервацiйних дослщженнях становило: валсартан/амлодипiн 80/5 мг — 17,4 мм рт.ст. проти 15,2 мм рт.ст.; 160/5 мг — 21,8 мм рт.ст. проти 16,4 мм рт.ст.; 160/10 мг — 24,5 мм рт.ст. проти 17,4 мм рт.ст.; 320/5 мг — 25,8 мм рт.ст. проти 16,7 мм рт.ст. i 320/10 мг — 25,8 мм рт.ст. проти 24,1 мм рт.ст. вщповщно. Статистично значимою була рiзниця в зниженш САТ м1ж рандомiзованими й обсервацшними дослщженнями (—23,1 мм рт.ст. проти —17,9 мм рт.ст.; p = 0,04). Зниження ДАТ у груш подвшно! терапи через 12 тижшв у рандомь зованих i обсервацшних дослщженнях становило: валсартан/амлодипiн 80/5 мг — 11,8 мм рт.ст. проти 9,9 мм рт.ст.; для 160/5 мг — 12,5 мм рт.ст. проти
10.4 мм рт.ст.; для 160/10 мг — 14,6 мм рт.ст. проти
10.5 мм рт.ст.; для 320/5 мг — 14,4 мм рт.ст. проти 5,2 мм рт.ст. i для 320/10 мг — 15,7 мм рт.ст. проти 9,8 мм рт.ст. вщповщно. У щлому статистично значимою була рiзниця в зниженш ДАТ м1ж ран-домiзованими й обсервацшними дослщженнями (—13,8 проти —9,1 мм рт.ст.; p = 0,003).
У груш потршно! терапи валсартаном/амлодит-ном/ГХТЗ середнш вж пащенпв становив 63,1 року. Середнш рiвень САТ на початку був 160,6 мм рт.ст. Зниження САТ через 12 тижшв у рандомiзованих i обсервацшних дослщженнях становило: валсар-тан/амлодитн/ГХТЗ 160/10/25 мг — 31,2 мм рт.ст. проти 25,2 мм рт.ст.; 320/10/25 мг — 32,3 мм рт.ст. проти 27,3 мм рт.ст. вщповщно. Для шших доз зниження САТ не вiдрiзнялось м1ж групами i для дози 160/5/12,5 мг становило 28,7 мм рт.ст. (вщ початко-вого САТ 159,4 мм рт.ст.), для дози 160/5/25 мг —
26.6 мм рт.ст. (вщ початкового САТ 157,9 мм рт.ст.) i для дози 160/10/12,5 мг — 25,1 мм рт.ст. (вщ початкового САТ 159,8 мм рт.ст.). Зниження ДАТ для ран-домiзованих i обсервацшних дослщжень становило для валсартану/амлодитну/ГХТЗ 320/10/25 мг — 14,8 мм рт.ст. проти 13,7 мм рт.ст., а для валсартану/амлодишну/ГХТЗ 160/10/25 мг — 12,5 мм рт.ст. проти 12,9 мм рт.ст. вщповщно. Для шших доз зниження ДАТ не вiдрiзнялось м1ж групами i для дози 160/5/12,5 мг становило 14,0 мм рт.ст. (вщ початкового ДАТ 93,2 мм рт.ст.), для дози 160/5/25 мг — 13,3 мм рт.ст. (вщ початкового ДАТ 92,2 мм рт.ст.) i для дози 160/10/12,5 мг — 13,1 мм рт.ст. (вщ початкового ДАТ 91,8 мм рт.ст.).
Дослщження VALUE було проспективним мультинащональним подвшним слшим ран-домiзованим активно контрольованим досль дженням iз використанням паралельних груп. Первинним завданням було порiвняння трива-лих впливiв антигшертензивно! терапи, яку починали з валсартану або амлодитну, на серце-ву захворюватсть i смертшсть при однаковому рiвнi досягнутого АТ у гшертензивних пащенпв iз високим серцево-судинним ризиком. У дослщження VALUE включали пащенпв 50 роюв i старше з лжованою або нелжованою гшертензь
ею i заздалегiдь визначеним поеднанням серце-во-судинних факторiв ризику й серцево-судин-ного захворювання [30].
Основт дат долдження VALUE. Частота основного показника, а саме сукупно! точки серцево! смертносп й захворюваностi, мж двома групами iстотно не розрiзнялася. 1з вторинних кiнцевих то-чок шфаркт мiокарда набагато частiше (р = 0,02) спостериався в груш валсартану, тодi як частота госпи^зацш i3 приводу серцево! недостатностi й шсульту (фатального й нефатального) була подь бною м1ж двома групами [34]. Подiбне зниження виявили для лiзиноприлу порiвняно з амлодипiном у дослщженш ALLHAT, що може свщчити про те, що такий вплив пов'язаний iз блокадою бiологiчних ефекпв ангiотензину II [2].
Частота вах серцево-судинних подiй, включа-ючи шсульт, становила 1074 у групi валсартану на противагу 1021 у груш амлодитну. Частота смерп вiд уах причин iстотно не вiдрiзнялася м1ж групами. Частота нових випадк1в цукрового дiабету в досль дженнi VALUE була ютотно нижчою в груш валсартану порiвняно з групою амлодипiну. Порiвняно iз застосуванням дiуретикiв або бета-блокаторiв змен-шення числа нових випадюв цукрового дiабету спо-стерiгалося при лiкуваннi iнгiбiторами АПФ, анта-гонiстами кальцiю й блокаторами ангютензинових рецепторiв. Дiуретики й бета-блокатори негативно впливають на вуглеводний обмш, тодi як антагошс-ти кальщю й iнгiбiтори АПФ вважаються метаболiч-но нейтральними.
У дослiдженнi VALUE при порiвняннi антаго-нiста кальцiю й блокатора ангютензинових рецеп-торiв у груш валсартану виявили зменшення числа нових випадюв цукрового дiабету на 23 %, що може свщчити про активний позитивний вплив цього препарату на тривалий метаболiзм глюкози. Подь бне зниження виявили для лiзиноприлу порiвняно з амлодипiном у дослщженш [1], що може свщчити про те, що такий вплив пов'язаний з блокадою бю-лопчних ефекпв ангютензину II.
Результати дослщження VALUE можуть дати важливi прагматичнi уроки щодо дизайну, прове-дення й аналiзу подальших дослiджень впливу ан-тигiпертензивного лiкування на клiнiчнi наслщки. Результати дослщження забезпечують також новий погляд на клшчну значимiсть швидкого досягнен-ня контролю АТ: знахщки свiдчать, що рекомен-дованих щльових рiвнiв АТ слiд досягати в межах вщносно короткого промiжку часу (тижшв, а не мь сящв), зокрема, у пацiентiв iз високим серцево-су-динним ризиком.
Крiм того, результати привертають увагу до кль шчно! важливосп вщносно невеликих вiдмiнностей АТ у межах дiапазону нормального й помiрно тд-вищеного артерiального тиску. Досягнення адекватного контролю артерiального тиску в пащенпв високого ризику часто вимагае призначення комбь новано! терапи одразу.
18
ApTepianbHa rinepreH3ifl, ISSN 2224-1485 (print), issn 2307-1095 (online)
№ 6 (62), 2018
Отже, наше дослвдження продемонструвало висо-ку антиг1пертензивну ефективн1сть i покращання при-хильност1 до лшування на фонi прийому генеричного комбшованого препарату Комбiсарт Н (фжсована потршна комбшащя валсартану/амлодипшу/пдро-хлортiазиду виробництва АТ «Кшвський вггамшний завод») i Комбкарт (подв1йна фжсована комбшащя валсартану/амлодипiну виробництва АТ «Кшвський вггамшний завод») у лжуванш пащента з артерiаль-ною гiпертензieю 11—111 ступеня.
Висновки
1. Зниження офюного АТ у цшому по rpyni ста-новило 35,6/22,5 мм рт.ст. (р < 0,05) i 35/19 мм рт.ст. (р < 0,05) i 42/26 мм рт.ст. (р < 0,05) на подвшнш i потршнш комбшацН вщповщно.
2. Досягнення цшьового АТ при офюному вимiрю-ваннi становило 93,3 % у всш rрyпi i 90,9 % — на подвшнш комбшацН, 95,7 % — на потршнш комбшацН.
3. Потршна комбiнацiя Комбюарт Н була бшьш ефективною в зниженнi офiсноrо артерiального тиску порiвняно з подвiйною комбшащею Комбь сарт, що, в свою чергу, не супроводжувалось збшь-шенням побiчних ефектiв.
4. Подвiйна й потршш комбiнацïï не виявили впливу на метаболiзм пацieнтiв i еректильну функ-цiю в чоловiкiв, отже, вони мають високий профiль безпеки i добру переносимють.
5. Прийом подвiйноï й потрiйноï фжсованоГ комбшацН сприяв покращанню прихильностi пащ-енпв до лiкyвання.
Конфлiкт штересш. Не заявлений.
Список лператури
1. Allemann Y., Fraile B., Lambert M., Barbier M., Ferber P., Izzo J.L. Jr. Efficacy of the combination of amlodipine and valsar-tan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EXFAST) study // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2008. — Vol. 10. — P. 185-194.
2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Low-ering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-con-verting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — Vol. 18, № 288(23). — P. 2981-2997.
3. Asmar R., Gosse P., Quere S. et al. Efficacy of morning and evening dosing of amlodipine/valsartan combination in hypertensive patients uncontrolled by 5 mg of amlodipine // Blood Press. Monit. — 2011. — Vol. 16. — P. 80-86.
4. Aranda P., Ruilope L.M., Calvo C. et al. Erectile dysfunction in essential arterial hypertension and effects of sildenafil: results of a Spanish national study // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17(2). — P. 139-145
5. Baser O, Andrews L.M., Wang L., Xie L. Comparison of real world adherence, healthcare resource utilization and costs
for newly initiated valsartan/amlodipine single-pill combination versus angiotensin receptor blocker/calcium channel blocker free combination therapy // J. Med. Econ. — 2011. — Vol. 14. — P. 576-583.
6. Bhad P., Ayalasomayajula S., Karan R. et al. Evaluation of pharmacokinetic interactions between amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide in patients with hypertension // J. Clin. Pharmacol. — 2011. — Vol. 51(6). — P. 933-942.
7. Boutouyrie P., Achouba A, Trunet P. et al. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study//Hypertension. — 2010. — Vol. 55 — P. 13141322.
8. Calhoun D.A., Crikelair N.A., Yen J., Glazer R.D. Amlo-dipine/valsartan/hydrochlorothiazide triple combination therapy in moderate/severe hypertension: secondary analyses evaluating efficacy and safety // Adv. Ther. — 2009. — Vol. 26. — P. 10121023.
9. Calhoun D.A., Lacourciere Y, Crikelair N., Jia Y., Glazer R.D. Effects of demographics on the antihypertensive efficacy of triple therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide for moderate to severe hypertension // Curr. Med. Res. Opin. — 2013. — Vol. 29. — P. 901-910.
10. Doumas M., Tsakiris A, Douma S. et al. Factors affecting the increased prevalence of erectile dysfunction in Greek hypertensive compared with normotensive subjects// J. Androl. — 2006. — Vol. 27(3). — P. 469-477.
11. Destro M., Luckow A, Samson M., Kandra A, Brunel P. Efficacy and safety of amlodipine/valsartan compared with amlodipine monotherapy in patients with stage 2 hypertension: a randomized, double-blind, multicenter study: the EX-EFFeCTS Study// J. Am. Soc. Hypertens. — 2008. — Vol. 2. — P. 294-302.
12. Duan J., Chen J., Yin Q. et al. Pharmacokinetics of single and multiple oral doses of valsartan/amlodipine (80/5 mg) in healthy Chinese subjects // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2012. — Vol. 50(1). — P. 33-43.
13. Greenstein A., Chen J., Miller H. et al. Does severity of ischemic coronary disease correlate with erectile function? // Int. J. Impot. Res. — 1997. — Vol. 9(3). — P. 123-126
14. Galle J., Schwedhelm E., Pinnetti S., Bger R.H., Wanner C.; VIVALDI investigators. Antiproteinuric effects of angioten-sin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. — 2008. — Vol. 23(10). — P. 31743183.
15. Flack J.M., Calhoun D.A., Satlin L, Barbier M., Hil-kert R., Brunel P. Efficacy andsafety of initial combination therapy with amlodipine/valsartan compared with amlodipine monotherapy in black patients with stage 2 hypertension: the EX-STAND study// J. Hum. Hypertens. — 2009. — Vol. 23. — P. 479-489.
16. Hermida R.C., Ayala D., Calvo C. Optimal timing for antihypertensive dosing: focus on valsartan // Ther. Clin. Risk Manag. — 2007. — Vol. 3. — P. 119-131.
17. Hermida R.C., Ayala D.E., Fontao M.J. et al. Chrono-therapy with valsartan/amlodipine fixed combination: improved blood pressure control of essential hypertension with bedtime dosing // Chronobiol. Int. — 2010. — Vol. 27. — P. 1287-1303.
18. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojon A. et al. Decreasing sleep-time blood pressure determined by ambulatory monitoring
reduces cardiovascular risk // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 58. — P. 1165-1173.
19. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.E. et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects // Hypertension. — 2003. — Vol. 42. — P. 283-290.
20. Hoshino A, Nakamura T., Matsubara H. The bedtime administration ameliorates blood pressure variability and reduces urinary albumin excretion in amlodipine-olmesartan combination therapy // Clin. Exp. Hypertens. — 2010. — Vol. 32. — P. 416-422.
21. Iqbal M., Khuroo A, Batolar L.S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of three oral formulations of valsartan 160 mg: a single-dose, randomized, open-label, three-period crossover comparison in healthy Indian male volunteers // Clin. Ther. — 2010. — Vol. 32(3). — P. 588-596.
22. Jiang J., Tian L., Huang Y. et al. Pharmacokinetic profiles of hydrochlorothiazide alone and in combination with benazepril or valsartan in healthy Chinese volunteers: evaluation of the potential interaction // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 49(12). — P. 756-764.
23. Sison J., Vega R.M.R.., Hu Dayi, Bader G., Brunel P. Efficacy and effectiveness of valsartan/amlodipine and valsar-tan/amlodipine/hydrochlorothiazide in hypertension: rando-mized-controlled versus observational studies // Current Medical Research and Opinion. — 2018. — 34(3). — 501-515. DOI: 10.1080/03007995.2017.1412682.
24. Kafrawy N.E., Rashwan M., Lion K., Khedr K., Nashaat N. Effectiveness and tolerability of fixed dose combination of amlodipine/valsartan in treatment of hypertension in the real-life setting among Egyptian patients // Egyptian Heart J. — 2014. — Vol. 66. — P. 30-35.
25. Kario K., Tomitani N., Kanegae H., Ishii H., Uchiya-ma K.., Yamagiwa K.., Shiraiwa T., Katsuya T., Yoshida T., Kan-da K.., Hasegawa S., Hoshide S. Comparative effects of an angiotensin IIreceptor blocker (ARB)/diuretic vs. ARB/calcium-channel blocker combination on uncontrolled nocturnal hypertension evaluated by information and communication technology-based nocturnal home blood pressure monitoring — the NOCTURNE Study // Circ. J. — 2017. — Vol. 81. — P. 948-957.
26. Kasichayanula S., Chang M., Liu X. et al. Lack of pharmacokinetic interactions between dapagliflozin and simvastatin, valsartan, warfarin, or digoxin // Adv. Ther. — 2012. — Vol. 29(2). — P. 163-177.
27. Khan W., Moin N., Iktidar S, Sakrani J., Abid R., Af-zal J. et al. Real-life effectiveness, safety, and tolerability of amlodipine/valsartan or amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide sin-glepill combination in patients with hypertension from Pakistan // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2014. — Vol. 8. — P. 45-55.
28. Matsui Y., Eguchi K.., O'Rourke M.F. et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 716-723.
29. Lenter C. Geigy Scientific Tables. — CIBA-GEIGY Corporation: Basel, 1990. — 278p.
30. Lins R., Aerts A., Coen N., Hermans C., MacDonaldK., Brie H. et al. Effectiveness of amlodipine-valsartan single-pill combinations: hierarchical modeling of blood pressure and total
cardiovascular disease risk outcomes (the EXCELLENT study) // Ann. Pharmacother. - 2011. - Vol. 45. - P. 727-739.
31. Mallat S.G., Itani H.S., Tanios B.Y. Current perspectives on combination therapy in the management of hypertension//In-tegr. Blood Press. Control. - 2013. - Vol. 6. - P. 69-78.
32. Mancia G., FagardR., NarkiewiczK'., Redon J., Zanchet-ti A, Bohm M. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hy-pertens. - 2013. - Vol. 31. - P. 1281-357.
33. Nakayama K, Kuwabara Y., Daimon M., Shindo S., Fu-jita M., NarumiH., Mizuma H, Komuro I. Valsartan Amlodipine Randomized Trial (VART): design, methods, and preliminary re-suits // Hypertens. Res. - 2008. - Vol. 31(1). - P. 21-28. doi: 10.1291/hypres.31.21.
34. Mehlum M., LiestolK, Julius S., Kjeldsen S.E., Hua T.A., Rothwell P.M., Mancia G, Parati G, Weber M.A., Berge E. Visit-to-visit blood pressure variability increases risk of stroke or cardiac events in patients given valsartan or amlodipine in the VALUE trial// J. Hypertens. - 2015. - Vol. 33, Suppl. 1. - e40. doi: 10.1097/01.hjh.0000467454.55397.ea.
35. Mizuguchi Y., Oishi Y., Tanaka H. et al. Arterial stiffness is associated with left ventricular diastolic function in patients with cardiovascular risk factors: early detection with the use of cardio-ankle vascular index and ultrasonic strain imaging // J. Card. Fail. - 2007. - Vol. 13. - P. 744-751.
36. Nakamura K.., Tomaru T., Yamamura S., Miyashita Y., Shirai K.., Noike H. Cardio-ankle vascular index is a candidate predictor of coronary atherosclerosis // Circ. J. - 2008. -Vol. 72. - P. 598-604.
37. Satoh N., Shimatsu A, Kato Y. et al. Evaluation of the Cardio-Ankle Vascular Index, a New Indicator of Arterial Stiffness Independent of Blood Pressure, in Obesity and Metabolic Syndrome//Hypertens. Res. - 2008. - Vol. 31 - P. 1921-1930.
38. Okeahialam B.N. Valsartan, an angiotensin receptor blocker treats sexual dysfunction in a female hypertensive: a case report//Afr. J. Med. Sci. - 2011. - Vol. 40(3). - P. 273-275.
39. Omboni S., Parati G., Palatini P. et al. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypotension: prospective evidence from the SAMPLE study // J. Hypertens. - 1998. - Vol. 16. -P. 733-738.
40. Ostchega Y., Zhang G., Hughes J., Nwankwo T. Factors Associated with Hypertension Control in U.S. Adults Using 2017 ACC/AHAGuidelines: National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2016//Am. J. Hypertens. - 2018. - Vol. 29. doi: 10.1093/ajh/hpy047. [Epub ahead of print]
41. Periard D., Rey M.A., Casagrande D. et al. The effect of valsartan versus non-RAAS treatment on autoregulation of cerebral blood flow// Cerebrovasc. Dis. - 2012. - Vol. 34(1). - P. 78-85.
42. Parati G., Asmar R., Bilo G. et al. Effectiveness and safety of high-dose valsartan monotherapy in hypertension treatment: the Val-Top study// Hypertens Res. - 2010. - Vol. 33(10). - P. 986-994.
43. Pereira M., Lunet N., Azevedo A, Barros H. Differences in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension between developing and developed countries // J. Hypertens. -2009. - Vol. 27. - P. 963-975.
44. Philipp T., Smith T.R., Glazer R. et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-
group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodip-ine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension // Clin. Ther. — 2007. — Vol. 29. — P. 563-580.
45. Pogue V., Rahman M., Lipkowitz M. et al. Disparate estimates of hypertension control from ambulatory and clinic blood pressure measurements in hypertensive kidney disease // Hypertension. — 2009. — Vol. 53. — P. 20-27.
46. Safar M.E., Protogerou A., Blacher J. Central bloodpres-sure under angiotensin and calcium channel blockade // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 704-706.
47. Salles G.F., Reboldi G., Fagard R..H. et al. Prognostic effect of the nocturnal blood pressure fall in hypertensive patients: the Ambulatory Blood Pressure Collaboration in Patients With Hypertension (ABC-H) meta-analysis//Hypertension. — 2016. — Vol. 67. — P. 693-700.
48. Sawada T., Yamada H., Dahl fB., Matsubara H. for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study // Eur. Heart J. — 2009. — Vol. 30. — P. 2461-2469.
49. Shirai K.., Utino J., Otsuka K., Takata M. A novel blood pressure-independent arterial wall stiffness parameter; cardio-an-kle vascular index (CAVI) // J. Atheroscler. Thromb. — 2006. — Vol. 13. — P. 101-107.
50. Sison J., Assaad-Khalil S.H., Najem R.., Kitchlew A.R., Cho B., Ueng K..C. et al. Real-world clinical experience of amlo-dipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide
in hypertension: the EXCITE study // Curr. Med. Res Opin. — 2014. — Vol. 30. — P. 1937-1945.
51. Takaki A., Ogawa H., Wakeyama T. et al. Cardio-ankle vascular index is a new noninvasive parameter of arterial stiffness //Cire. J. — 2007. — Vol. 71. — P. 1710-1714.
52. Weyeker D., Keskinaslan A, Levy D.G. et al. Effectiveness of add-on therapy with amlodipine in hypertensive patients receiving valsartan // Blood Press. Suppl. — 2008. — Vol. 2. — P. 5-12.
53. Yoshida H, Shimizu M, Ikewaki K. et al. Jikei Heart Study group. Sex differences in effects of valsartan administration on cardiovascular outcomes in hypertensive patients: findings from the Jikei Heart Study // J. Hypertens. — 2010. — Vol. 28(6). — P. 1150-1157.
54. Zakeri-Milani P., Valizadeh H, Islambulchilar Z., Nemati M. Pharmacokinetic and bioequivalence study of two brands of valsartan tablets in healthy male volunteers // Arzneimittelforschung. — 2010. — Vol. 60(2). — P. 76-80.
55. Noike H., Nakamura K., Sugiyama Y. et al. Changes in cardio-ankle vascular index in smoking cessation // J. Atheroscler. Thromb. — 2010. — Vol. 17(5). — P. 517-525.
56. Wang L, Zhao J.W., Liu B., Shi D., Zou Z., Shi X.Y. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2012. — Vol. 12(5). — P. 335-344. doi: 10.2165/11597390000000000-00000.
OTpuMaHO 11.05.2018 ■
Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Торбас Е.А., Кушнир С.Н.
ГУ «ННЦ « Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина
Изменения офисного артериального давления и приверженность к лечению у пациентов с артериальной гипертензией в исследовании ТРИМАРАН (эффективность генерических препаратов Комбисарт Н и Комбисарт (фиксированная комбинация валсартана
и амлодипина))
Резюме. Актуальность. Несмотря на широкие возможности медикаментозного лечения, контроль артериальной гипертензии остается не очень хорошим во всем мире. Многие пациенты имеют хороший результат при применении комбинированной терапии и достигают целевого уровня артериального давления. Однако около 2/3 из них принимают многокомпонентную антигипертензив-ную терапию. Наиболее эффективные фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов включают блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (блокаторы рецепторов к ангиотензину II или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) в комбинации с антагонистами кальция и/или диуретиками. Цель: оценить терапевтическую эффективность генерической фиксированной тройной комбинации валсартана/амлодипина/ гидрохлортиазида и двойной фиксированной комбинации валсартана/амлодипина в лечении пациентов с артериальной гипертензией II—III степени. Материалы и методы. В исследование включались пациенты с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией без сахарного диабета. Пациенты были разделены на 2 группы. Первой группе (n = 25) было назначена фиксированная тройная комбинация 160 мг валсартана/5 мг амлодипина/12,5 мг гидрохлортиазида один раз в сутки утром в течение 1 месяца. Пациенты второй
группы (п = 25) получали по аналогичной схеме двойную фиксированную комбинацию 160 мг валсартана/5 мг амлодипина один раз в сутки утром в течение 1 месяца. Если через 1 месяц терапии был достигнут целевой уровень офисного АД, то пациенты продолжали принимать назначенную терапию в прежней дозе. Если через 1 месяц лечения не был достигнут целевой уровень офисного АД < 140/90 мм рт.ст., пациентам первой группы назначалась таблетка препарата Комбисарт Н в дозе 160 мг валсартана/10 мг амлодипина/12,5 мг гидрохлортиазида еще на 1 месяц. Пациентам второй группы назначалась 1 таблетка препарата Комбисарт — 160 мг валсартана/10 мг амлодипина еще на 1 месяц. Если через 2 месяца терапии достигнут целевой уровень офисного АД, то пациенты продолжали принимать назначенную терапию в прежней дозе. Если через 2 месяца лечения не было достижения целевого уровня офисного АД < 140/90 мм рт.ст., пациентам первой группы назначалась дополнительно таблетка препарата Комбисарт (160 мг валсартана/5 мг амлодипина) на вечерний прием еще на 1 месяц. Пациентам второй группы назначалась дополнительно таблетка препарата Комбисарт Н в дозе 160 мг валсартана/10 мг амлодипина/12,5 мг гидрохлортиазида на 1 месяц. Через 3 месяца лечения происходил контроль терапии. Результаты. В исследование было включено
50 пациентов с умеренной и тяжелой артериальной ги-пертензией. Средний возраст больных составил 54,9 ± 1,8 (25—75) года. Средняя масса тела составляла 92,4 ± 2,6 кг. Средний индекс массы тела — 31,2 ± 0,7 кг/м2. Средние цифры офисного систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) в начале исследования составили 161,7 ± 1,8 мм рт.ст. и 98,5 ± 1,4 мм рт.ст. соответственно. Средняя офисная частота сердечних сокращений — 70,7 ± 1,4 уд/мин. Средние уровни АД при амбулаторном мониторировании составляли: САД — 140,8 ± 1,1 мм рт.ст., ДАД — 84,4 ± ± 1,2 мм рт.ст. Средняя суточная частота сердечних сокращений — 71,5 ± 1,5 уд/мин. Только 5 (10 %) пациентов имели нормальный вес тела, 17 (34 %) пациентов имели избыточный вес тела, 19 (38 %) пациентов имели ожирение I степени, 6 (12 %) пациентов — ожирение II степени, 3 пациента (6 %) имели ожирение III степени. Снижение офисного АД составило 35,6/22,5 мм рт.ст. (Р < 0,05) в целом по группе, 35/19 мм рт.ст. (Р < 0,05) и 42/26 мм рт.ст. (Р < 0,05) — при применении двойной и тройной комбинации соответственно. Целевого АД при офисном измерении достигли 93,3 % пациентов во всей группе, 90,9 % — на двойной
комбинации и 95,7 % — на тройной комбинации. Тройная комбинация была более эффективной в снижении офисного артериального давления по сравнению с двойной комбинацией, и ее применение не сопровождалась увеличением побочных эффектов. Отмена препарата наблюдалась у 7 (14 %) пациентов, преимущественно за счет побочного действия в виде сердцебиения и отеков голеней на фоне приема амлодипина. В группе двойной комбинации отмена была у 3 (6 %) пациентов, в группе тройной комбинации — у 4 (8 %) пациентов. Прием двойной и тройной фиксированной комбинации способствовал улучшению приверженности пациентов к лечению по опроснику Мориски — Грина. Выводы. Фиксированные генерические комбинации валсартана/ амлодипина и валсартана/амлодипина/гидрохлоротиазида были эффективны в снижении офисного артериального давления у пациентов с умеренной и тяжелой гипертензией, способствовали улучшению приверженности к лечению и хорошо переносились больными.
Ключевые слова: фиксированная комбинация; эффективность; приверженность; артериальная гипертензия; валсартан; амлодипин; гидрохлортиазид
Yu.M. Sirenko, O.L. Rekovets, O.O. Torbas, S.M. Kushnir
State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Changes in office blood pressure and adherence to treatment in patients with arterial hypertension in TRIMARAN trial (Effectiveness of the generiIc drug Kombisart H and Kombisart (fixed combination of valsartan and amlodipine))
Abstract. Background. In spite ofthe wide possibilities ofmedical treatment, control of hypertension is not very good in the whole world. Many patients achieve a good result when using combination therapy and reach the target blood pressure level. However, about 2/3 ofthem take multicomponent antihypertensive therapy. The most effective fixed combinations of antihypertensive drugs include renin-angiotensin-aldosterone system blockers (blockers of angiotensin II receptors or angiotensin-converting enzyme inhibitors) in combination with calcium antagonists and/or diuretics. Purpose of this study was to evaluate the therapeutic efficacy of generic fixed triple combination of valsartan/amlodipine/ hydrochlorothiazide and fixed double combination of valsartan/ amlodipine in the treatment of patients with stage II—II hypertension. Materials and methods. The study included 50 patients with moderate and severe hypertension without diabetes mellitus. They were divided into 2 groups. A fixed triple combination of 160 mg valsartan/5 mg amlodipine/12.5 mg hydrochlorothiazide was administered to the first group (n = 25) once a day, in the morning for 1 month. Patients in the second group (n = 25) received a fixed double combination of 160 mg valsartan/5 mg amlodipine once a day, in the morning for 1 month, according to the same scheme. If after 1 month of therapy the target level of office blood pressure was achieved, patients continued to receive the prescribed therapy in the previous dose. If after 1 month of treatment the target level of office blood pressure < 140/90 mmHg was not achieved, patients of the first group received tablet of Kombisart H — 160 mg valsartan/10 mg amlodipine/12.5 mg hydrochlorothiazide for another 1 month. Patients in the second group received 1 tablet of Kombisart — 160 mg valsartan/10 mg amlodipine for another 1 month. If after 2 months of treatment the target level of office blood pressure < 140/90 mmHg was not achieved, patients of the first group were additionally administered 1 tablet of Kombisart (160 mg valsartan/5 mg amlodipine) with evening meal for another 1 month. Patients in the second group additionally received Kombisart H at a dose of 160 mg valsartan/10 mg amlodipine/12.5 mg
hydrochlorothiazide per month. After 3 months of treatment, there was the control of therapy. Results. The study included 50 patients with moderate and severe hypertension. The average age ofpatients was 54.9 ± 1.8 (25—75) years. The average body weight was 92.4 ± 2.6 kg. The average body mass index — 31.2 ± 0.7 kg/m2. The average office of systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) at baseline were 161.7 ± 1.8 mmHg and 98.5 ± 1.4 mmHg, respectively. The office heart rate was 70.7 ± 1.4 bpm. Average blood pressure levels at ambulatory monitoring were 140.8 ± 1.1 mmHg for SBP and 84.4 ± 1.2 mmHg for DBP. Average daily heart rate — 71.5 ± 1.5 bpm. Only 5 (10 %) patients had normal body weight, 17 (34 %) were overweight, 19 (38 %) had obesity degree I, 6 (12 %) — obesity degree II, 3 (6 %) persons — obesity degree III. A decrease in the office blood pressure (SBP/ DBP) in general was 35.6/22.5 mmHg (p < 0.05), 35/19 mmHg (p < 0.05) on the double combination and 42/26 mmHg (p < 0.05) on the triple combination. The rate of achieving target BP in office monitoring was 93.3 % in the whole group, 90.9 % — on the double combination and 95.7 % — on triple combination. The triple combination was more effective in reducing office blood pressure compared to the double combination that was not accompanied by an increase in side effects. The withdrawal of the drug was observed in 7 (14 %) patients, mainly due to side effects in the form of palpitations and edema of the legs on the background of amlodipine administration. In the group of double combination, withdrawal was only in 3 (6 %) patients, in the triple combination group — in 4 (8 %). The double and triple fixed combination improved the patient 's adherence to treatment according to Morisky-Green questionnaire. Conclusions. Fixed generic combinations of valsartan/ amlodipine and valsartan/amlodipine/hydrochlorothiazide were effective in reducing the level of office blood pressure in patients with moderate and severe hypertension, improving adherence to treatment and were well tolerated.
Keywords: fixed combination; efficacy; arterial hypertension; valsartan; amlodipine; hydrochlorothiazide
