CC BY
49
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
CLINICIAL RESEARCHES
УДК 616.12-008.331.1-002-08:615.22
МЩЕНКОЛ.А., БОЖЕНКО Г.М.., МАТОВА О.О., РАДЧЕНКО В.В., МОСПАН М.П. ДУ «ННЦ «1нституткардюлоги ím. акад. М.Д. Стражеска» НАМН Украни, м. Кив
ВПЛИВ МОНО- ТА КОМБНОВАНОТ АНТИППЕРТЕНЗИВНОТ ТЕРАПИ НА АКТИВНЮТЬ СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ
НА ППЕРТОЫЧНУ ХВОРОБУ
Резюме. Метою долдження е оцтка впливу моно- та комбтованог антигЫертензивног терапи на по-казники системного запалення (С-реактивний протегн (СРП), ттерлейкЫ (1Л)-6 i фактор некрозу пух-лини (ФНП) а у взаемозв'язку з динамкою характеристик добового профшю артерiального тиску. Обстежено 99 хворих на гшертошчну хворобу 1—11 стади 1-2-го ступеня, як були рандомiзованi в 3 групи терапи: 29 пацiентiв отримували монотерапт телмсартаном у дозi 40—80мг/добу, 27 — З-ам-лодитном у дозi 5мг/добу та 43 — фксовану комбшацт валсартану з амлодитном у дозi 160/5мг/добу). Визначення вмсту СРП, 1Л-6 i ФНП-а проводили до початку (тсля 7-денного безмедикаментозного пероду) та тсля 6 мс. терапи.
Було встановлено, що лкування телмисартаном сприяе зниженню сироваткового рiвня СРП на 13,9 % та 1Л-6 — на 36,4 %, проте не впливае на вмкт ФНП-а у кровi хворих на гшертошчну хворобу. Моно-тератя антаготстом кальцт З-амлодитном призводить до зменшення вмсту в кровi прозапальних цитоктв: 1Л-6 — на 39 % та ФНП-а — на 11,9 %. Застосування фксованог комб^аци валсартану з амлодитном чинить бшьш суттевий анmигтерmензивний ефект, проте це не супроводжувалося бльш вираженим, шж у групах монотерапи, зниженням СРП i 1Л-6, що становило вiдповiдно 12,5 i 31,5 %. Було виявлено, що зниження АТпрямо пов'язане зi зменшенням акmивносmi системного запалення. Так, зменшення сироваткового вмисту ФНП-а корелюе зi зниженням сисmолiчного та дiасmолiчного АТ у ва перюди доби тд впливом лкування, а зниження рiвня СРП асоцтеться зi змнами середньодобового та середньоденного сисmолiчного арmерiального тиску, його добового ндексу та шчногварiабельносmi. Отриман нами дан засвiдчуюmь зменшення акmивносmi запалення низьког градаци тд впливом блока-mорiврецепmорiв анготензину II (телмсартан) та анmагонiсmiв кальцт (З-амлодитн) як при монотерапи, так i при використант гх комбiнацu (валсартан 1з амлодитном), яке прямо корелюе зi зниженням арmерiального тиску за даними амбулаторных вимiрювань.
Ключовi слова: гмертотчна хвороба, арmерiальний тиск, системне запалення, С-реактивний протегн, ттерлейкт-6, фактор некрозу пухлини а, антигпертензивна тератя.
Системне запалення тепер розглядаеться як один iз ключових патогенетичних механiзмiв атерогенезу — вщ формування атеросклеротично! бляшки до и розри-ву та розвитку серцево-судинних катастроф. Крiм того, активащя запалення низько! градаци визнана одним iз факторiв розвитку та прогресування артер1ально! гшер-тензи (АГ), серцево! недостатност та фiбриляцií пере-дсердь [1—4]. Результати проспективних спостережень засвщчують прогностичну роль високочутливого С-реактивного протешу (СРП) у розвитку АГ як у жшок, так i в чоловшв: ризик розвитку АГ зростае в 3 рази при шдвищенш рiвня СРП > 3 мг/л при зютавленш з СРП < 1 мг/л [5]. До того ж вмют в кровi СРП корелюе з рiвнем АТ як у нормотоншв, так i в пащенпв з АГ. За умов АГ продемонстровано зв'язок мiж активащею системного запалення, з одного боку, та зростанням жорсткосп судинно! стшки, гiпертрофiею лiвого шлу-ночка (ГЛШ), попршенням функци нирок — з шшо-
го [6]. KpiM того, установлено, що СРП е незалежним предиктором розвитку та прогресування потовщення штима-меди сонних артерш, ГЛШ та гшертензивного ураження нирок [7—9].
З урахуванням ролi запалення низько! градацй' в прогресуванш АГ та зв'язку маркерiв запалення з рiв-нем АТ здатшсть антигшертензивних препаратав до пригшчення активност системного запалення е предметом дослщжень. Найчисельшшими е свщчення на користь блокаторiв ренш-анпотензиново! системи, дiя
Адреса для листування з автором: Мщенко Л.А. E-mail: larmish@ukr.net
© Мщенко Л.А., Боженко Г.М.., Матова О.О., Радченко В.В., Моспан М.П., 2016 © «Артер1альна ппертенз1я», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
яких спрямована на зменшення тканинних, зокрема i мггогенних, ефектiв ангiотензину II. Завдяки акти-вацГ! ядерного фактора транскрипцГ! NF-кР з наступ-ною продукцieю молекул адгезГ!, хемо- та цитокiнiв анпотензин II здатен до шдукц!! системного запален-ня низько! градац!! [1, 10]. У рядi клiнiчних робгт установлено, що iнгiбiтори ангютензинперетворюючого ферменту (периндоприл, рамiприл) та блокатори АТ1-рецепторiв ангiотензину II (БРА) (лозартан, кандесар-тан, валсартан, олмесартан) зменшують вмiст у кровi СРП та прозапальних цитокiнiв, помiж яких найбтьш вивченi iнтерлейкiн-6 (IЛ-6) i фактор некрозу пухлин а (ФНП-а) [11—15]. Дaнi щодо впливу шших класiв aнтигiпертензивних препaрaтiв обмеженi та менш оп-тимiстичнi. Блокатори кальщевих канал!в (aмлодипiн та леркaнiдипiн) ютотно не змiнюють рiвень СРП у кровi хворих на АГ або знижують його вмiст за умов високих вихiдних значень [16—18].
Проте тльки в поодиноких роботах було вивчено вплив комбшовано! терап!! на актившсть системного запалення. Так, у дослщженш Val-MARK (Valsartan-Managing blood pressure Aggressively and evaluating Reductions in hsCRP) було отримано незначне, у межах 8,9 %, проте достовiрне зниження рiвня СРП п!д впли-вом монотерап!! валсартаном, тодi як комбiнaцiя вал-сартану з пдрохлоропазидом не чинила впливу на цей маркер системного запалення. Досл!дники припустили, що тiaзидоподiбний дiуретик може стояти на зaвaдi протизaпaльнiй дИ валсартану [19]. Хоча в досл!джен-нi VAST (Valsartan/HCTZ versus Amlodipine in STage II hypertensive patients) продемонстровано достовiрний вплив валсартану в комбiнaцii з пдрохлоропазидом на рiвень СРП, зниження якого становило 13 % через 6 мюящв терап!! у хворих на ГХ [20].
Ураховуючи, що бтьшють пaцieнтiв з АГ потребу-ють комбiновaного лiкувaння, дуже цiкaве досл!джен-ня ефектiв фiксовaноi комбiнaцii валсартану з амло-дипiном паралельно з вивченням впливу монотерап!! (телмiсaртaн, рaцемiчнa форма aмлодипiну — S-амло-дишн) щодо маркеру та медiaторiв запалення низько! градац!!. Крiм того, питання щодо зв'язку мiж дина-мшэю покaзникiв добового монiторувaння артер!аль-ного тиску (АТ) та зменшенням активносл системного запалення залишаеться маловивченим, а результати наявних досл!джень носять неоднозначний характер.
Метою роботи е оцшка впливу моно- та комбшовано! aнтигiпертензивноi терап!! на показники системного запалення у взаемозв'язку з динамшою характеристик добового профтю АТ.
MaTepiaA i методи
У дослiдження включено 99 хворих на ГХ I—II стад!! 1-2-го ступеня, середнiй вш яких на момент первин-ного обстеження був 56,4 ± 2,2 року, чоловши станови-ли 43 %. Шсля 7-денного безмедикаментозного перю-ду та шщального обстеження пaцieнтaм призначали монотерaпiю телмiсaртaном у доз! 40-80 мг/добу (29 хворих), S-амлодитном у доз! 5 мг/добу (27 хворих) та фшсовану комбшацш валсартану з амлодитном у доз!
160/5 мг/добу (43 хвор!). Л!кування тривало 6 мю., т-сля чого пащенти п!длягали повторному обстеженню.
Щоб оцшити характеристику циркадного ритму АТ, проводили добове амбулаторне мошторування АТ (ДМАТ) за допомогою моштору ABPM-04 (Meditech, Угорщина) зг!дно з! стандартним протоколом: вим!рю-вання АТ кожш 15 хвилин у перюд денно! активносл (з 7-1 до 22-!' години) i кожш 30 хвилин п!д час шчного сну (з 22-! до 7-! години).
Актившсть системного запалення оцшювали на основ! досл!дження вм!сту в кров! С-реактивного протешу та прозапальних цитоюшв — Ш-6 та ФНП-а. Вмют у кров! високочутливого СРП визначали !муно-турб!диметричним методом. Iмуноферментний метод ELISA був застосований для визначення концентрац!! Ш-6 та ФНП-а.
Статистичну обробку результапв досл!дження проводили за допомогою програми SPSS, верс!я 13. Ус змши, що п!длягали анал!зу, шдпорядковувалися нормальному розподтенню за результатом тесту Колмогорова — См!рнова для одше! виб!рки. При пор!вняль-ному анал!з! використовували t-критерш Стьюдента i дисперсшний анал!з ANOVA, при кореляцшному — парний метод Шрсона. Ус значення наведено у ви-гляд! M ± m, де М — середне арифметичне значення показника, m — стандартна помилка середньо! вели-чини. Р!зниця м!ж сукупностями пор!внюваних даних вважалася достов!рною при р < 0,05.
Результати та Тх обговорення
За даними вим!рювання офюного АТ у групах монотерапи було зареестровано з!ставний антигшертен-зивний ефект телмюартану та S-амлодитну — р!вень систол!чного артер!ального тиску (САТ) знизився в!д-пов!дно на 11 та 11,7 %, д!астол!чного — в!дпов!дно на 11,6 та 12,4 % (p < 0,001 для вс!х показник!в). Б!льш ви-раженим було зниження АТ у груш комбшовано! терапГ!, що становило для САТ 15,5 %, а для ДАТ — 14,9 % (p < 0,001 для обох показниыв) (табл. 1). Застосовуючи монотерашю, цтьового р!вня АТ (< 140/90 мм рт.ст.) вдалося досягти в 56,7 % хворих, яы отримували телмь сартан, та в 54,6 % пащенпв, як! лшувалися S-амлоди-шном. Л!пший контроль АТ забезпечувала комбшова-на терап!я — в!дсоток пац!ент!в, у яких вдалося досягти та утримувати АТ < 140/90 мм рт.ст., дор!внював 69,8 %. Сл!д зазначити, що достов!рно! р!зниц! м!ж вих!дними показниками АТ, як офюними, так i амбулаторними, за результатами одноб!чного тесту ANOVA знайдено не було (табл. 1).
Зютавне зниження АТ на тл! монотерап!! було за-ф!ксоване й за даними ДМАТ. Зниження середньо-добового САТ становило 10,7 %, середньодобового ДАТ — 11,2 % у груш телмюартану та 12,9 i 14 % в!д-пов!дно в груш S-амлодитну (p < 0,001 для вс!х показниыв). Комб!новане л!кування сприяло зниженню САТ у середньому за добу на 15,4 %, ДАТ — на 15,1 % (p < 0,001 для обох показниыв). У вс!х 3 групах зниження середньодобового АТ в!дбулося за рахунок впливу на р!вень АТ як у денний, так i в шчний перюд. Проте
бiльший ефект щодо pîbhh САТ yci три препарати проявили в денний перюд: середньоденний САТ знизився на 11,9, 13,9 i 16 % (p < 0,001 для Bcix показниыв), тсда як середньошчний — на 10,7, 11,9 i 12,7 % (p < 0,001 для Bcix показниыв) вщповщно в 1, 2 i 3-й групах терапй'.
Зниження ДАТ було рiвнозначним у денний та шчний перюд: у середньому за день на 9,8, 12,1 i 13,3 % (p < 0,001 для вшх показниыв), у середньому за шч — на 9,4, 12,7 i 12,8 % (p < 0,001 для вшх показниыв) вщ-повщно в 1, 2 i 3-й групах.
Як монотератя, так i комбшацгя не чинили сутте-вого впливу на показник добового шдексу САТ. У гру-m пащенпв, яы отримували телмюартан, на початку л^вання порушення добового ритму АТ спостериа-лися в 44,8 % випадыв (у вшх випадках за типом non-dipper), у груш лшування S-амлодишном — у 44,4 % (з яких у 10 пащенпв за типом non-dipper та в 2 — over-dipper), у груш комбшацй' валсартану з амлодитном — у 48,8 % (помiж них 16 — non-dipper, 1 — night-peaker та 4 — over-dipper). Пд впливом телмюартану ыльысть хворих iз нормальним добовим профiлем АТ збтьши-лася на 4 патенти, проте це не вплинуло на середне значення добового шдексу САТ. Л^вання S-амлоди-пiном сприяло полшшенню циркадного ритму САТ як за рахунок трансформацй' типу over-dipper у 3 пашен-тiв, так i non-dipper у 4 ошб у тип dipper. Подiбна тен-
денцгя cпоcтерiгалаcь i в групi комбшовано'1 терапй', де кiлькicть пацiентiв iз надмiрним зниженням АТ уночi зменшилася з 4 до 1 особи та зросла ктьысть хворих iз нормальним добовим ритмом АТ iз 19 до 26 оciб. Таким чином, комбшоване лiкування з використанням фшсо-вано'1 комбiнацi'i валсартану та амлодитну найбiльшою мiрою сприяло вщновленню нормального двофазного циркадного ритму АТ.
Пд впливом терапй' у вшх трьох групах втручання вщбулося доcтовiрне зменшення варiабельноcтi САТ i ДАТ у денний та шчний перюди, про що свщчить та-кож зниження ранкового приросту як дiаcтолiчного, так i cиcтолiчного АТ (табл. 1).
Аналiз динамiки маркерiв та медiаторiв системного запалення показав, що телмюартан, S-амлодитн та комбшацгя валсартану з амлодипiном загалом сприяли зменшенню проявiв запального процесу низько'1 гра-дацй'. Вмicт у кровi прозапального цитокiну 1Л-6 до-cтовiрно зменшився в уcix трьох групах: тд впливом телмicартану на 36,4 % (з 4,4 ± 0,7 до 2,8 ± 0,4 пг/л; р = 0,02), S-амлодитну — на 39 % (з 4,1 ± 0,5 до 2,5 ± ± 0,3 пг/л; р < 0,001) i комбшацй' валсартану з амлодитном — на 31,5 % (з 3,8 ± 0,6 до 2,6 ± 0,3 пг/л; р = 0,03). Проте ттьки на rai S-амлодипiну вiдбулоcя зниження рiвня ФНП-а з 0,67 ± 0,07 до 0,59 ± 0,04 пг/л, яке становило 11,9 %, що, мабуть, зумовлене найвищим
Таблиця 1. Антиг1пертензивна ефективнсть телмюартану, S-амлодипшу та фксовано! комб'шацп
валсартану з амлодитном
Показник Телмюартан, n = 29 S-амлодишн, n = 27 Валсартан + амлодипгн, n = 43
До лкування 6 Mic. терапГГ До лгкуван-ня 6 Mic. терапГГ До лгку-вання 6 Mic. терапГГ
САТ, мм рт.ст. 153,9 ± 2,2 136,9 ± 1,7*** 153,1 ± 2,1 135,2 ± 1,7*** 158,2 ± 1,6 133,6 ± 1,0***
ДАТ, мм рт.ст. 95,2 ± 2,0 84,1 ± 1,9*** 93,7 ± 2,3 82,1 ± 1,5*** 98,2 ± 1,6 83,6 ± 1,1***
САТ доба, мм рт.ст. 148,2 ± 2,5 132,3 ± 2,3*** 148,6 ± 1,6 129,3 ± 2,5*** 152,0 ± 2,2 129,4 ± 1,7***
ДАТ доба, мм рт.ст. 88,2 ± 1,8 78,3 ± 1,3*** 88,5 ± 2,1*** 75,8 ± 1,7*** 91,3 ± 1,5 77,5 ± 1,3***
САТ день, мм рт.ст. 154,4 ± 2,5 136,1 ± 2,2*** 155,9 ± 2,0 134,2 ± 2,5*** 157,8 ± 2,2 132,6 ± 1,8***
ДАТ день, мм рт.ст. 89,4 ± 1,8 80,6 ± 1,7*** 93,3 ± 2,3 82,0 ± 2,2*** 93,2 ± 1,6 80,8 ± 1,3***
САТ Hi4, мм рт.ст. 137,2 ± 2,6 122,5 ± 1,5*** 136,7 ± 1,8 120,3 ± 2,9*** 139,5 ± 2,5 121,8 ± 1,9***
ДАТ Hi4, мм рт.ст. 77,3 ± 1,8 70,0 ± 1,4*** 79,0 ± 1,9 68,9 ± 1,4*** 80,4 ± 1,6 70,4 ± 1,2***
Д1 САТ, % 11,0 ± 1,1 10,9 ± 1,1 12,5 ± 1,2 11,0 ± 1,5 11,5 ± 1,2 11,9 ± 1,0
Д1 ДАТ, % 13,7 ± 1,1 13,3 ± 1,4 15,2 ± 1,3 15,6 ± 1,6 13,5 ± 1,2 13,1 ± 0,9
Варiабельнiсть САТ день, мм рт.ст. 16,4 ± 0,9 14,7 ± 0,9** 17,0 ± 0,7 14,1 ± 0,8** 17,4 ± 1,1 14,6 ± 0,9*
Варiабельнiсть ДАТ день, мм рт.ст. 13,8 ± 1,1 11,8 ± 0,9* 14,3 ± 0,9 10,8 ± 1,0* 14,3 ± 1,0 12,2 ± 1,1*
Варiабельнiсть САТ ыч, мм рт.ст. 14,7 ± 1,1 12,4 ± 0,8* 15,1 ± 1,3 11,2 ± 1,3* 15,2 ± 1,0 12,6 ± 0,9*
Варiабельнiсть ДАТ ыч, мм рт.ст. 12,6 ± 1,1 10,7 ± 1,3 13,1 ± 0,9 10,8 ± 1,0* 12,4 ± 0,9 10,2 ± 1,0*
РП САТ, мм рт.ст. 32,8 ± 1,7 21,2 ± 1,2** 30,8 ± 2,2 19,8 ± 1,2*** 31,3 ± 2,0 21,70 ±3,02**
РП ДАТ, мм рт.ст. 21,5 ± 1,2 15,8 ± 1,1* 18,9 ±1,7 14,3 ± 1,3** 18,7 ± 1,7 14,7 ± 1,4*
Примтка: достов1рн1сть вщм1нностей показниюв до i псля лкування: * — р < 0,05; ** — p < 0,02; *** — p < 0,001.
ДСАТ доба,
r = 0,32,p = 0,02
( АДАТ день, \ / ДСАТ день, \
1 r = 0,30, p = 0,03 j [ r = 0,26,p = 0,04 J
ДФНП-а 1
/ ДДАТ доба, ДСАТ Hi4, \
1 r = 0,29,p = 0,03 / \ r = 0,30,p = 0,03 J
Рисунок 1. Зв'язок динамки АТ за даними амбулаторних вим'рювань ¡з динамкою ФНП-а пщ впливом антиппертензивно/ терапп
помiж групами пор1вняння середнiм показником ФНП-а у rpyni S-aмлодипiну — 0,67 ± 0,07 пг/л проти 0,56 ± 0,01 пг/л у групi телмюартану та 0,61 ± 0,05 пг/л у груш комбшовано!' терапи', хоча рiзниця в обох ви-падках не досягла меж достовiрностi (p > 0,05). Про-те телмюартан i комбiнацiя валсартану з амлодишном сприяли зниженню рiвня СРП вщповщно на 13,9 % (з 3,6 ± 0,3 до 3,1 ± ± 0,2 мг/л; р = 0,04) та 12,5 % (з 4,0 ± ± 0,2 до 3,5 ± 0,24 мг/л; р = 0,03), тодi як тд впливом S-амлодипiну спостерiгалася тiльки тенденщя до його регресу — 11,2 % (з 3,7 ± 0,3 до 3,3 ± 0,2 мг/л; р = 0,07).
Загалом на rai антиппертензивно! терапи' вщбуло-ся зменшення активностi системного запалення низь-ко'1 градади', що проявлялось у достовiрному знижен-нi рiвня СРП iз 3,9 ± 0,1 до 3,3 ± 0,1 мг/л (р < 0,001) та прозапальних дитоышв: 1Л-6 iз 3,9 ± 0,3 до 2,6 ± ± 0,2 пг/л (р < 0,001) та ФНП-а iз 0,62 ± 0,10 до 0,57 ± ± 0,10 пг/л (р < 0,001).
За результатами нашого дослiдження були виявлеш деяк1 особливостi да антигiпертензивних препарат р1з-них клаав на прозапальш показники. Як було продемон-стровано в попередн!х кл1н1чних роботах, в яких вивчали БРА [13—15], представник ще! групи телмiсартан знижу-вав сироватковий р!вень СРП та 1Л-6, проте не чинив впливу на ФНП-а. Монотерапгя антагонiстом кальцiю S-амлодитном сприяла зменшенню вм1сту в кров! прозапальних дитокшв 1Л-6 та ФНП-а, проте, як i в дослщ-женнях [17, 18], достсдарно не знижувала рiвень СРП. У груш хворих, як1 отримували фксовану комбiнацiю валсартану з амлодишном, бтьш виражений антигшертен-зивний ефект не супроводжувався бтьш вираженим, н1ж у групах монотерапй', зниженням СРП i 1Л-6.
Результати кореляцiйного аналiзу вказують на на-явн1сть прямого зв'язку м1ж динамiкою амбулаторного АТ та показниками запалення низько! градади'. Зменшення вм1сту в кров1 ФНП-а aсоцiювaлося з1 зниженням середньодобового, середньоденного систол1чного та дiaстолiчного АТ та середньонiчного САТ (рис. 1).
До того ж динамша СРП корелювала т1льки з1 зм1-нами показник1в САТ — середньодобового (г = 0,36; p = 0,001) та середньоденного (г = 0,37; p = 0,001), а також з1 зростанням добового шдексу САТ (г = 0,31; p = 0,03) i зменшенням шчно! вaрiaбельностi САТ (г = 0,29; p = 0,03). Асощадй' м1ж 1Л-6 та показниками ДМАТ гад впливом терапи' встановлено не було.
В експериментальних дослщженнях показано, що 1Л-6 i ФНП-а, окр1м !х безпосередньо! медiaторноï прозапально!' функдй, можуть сприяти структурним та функдюнальним змшам ендотелiю судин. Нaвiть невеликий 1х надлишок стимулюе продукц1ю ендотелю-цитами потужного вазоконстриктору ендотелiну, змен-шуе aцетилхолiнзaлежну вaзодилaтaцiю та дестабшзуе м1кро-РНК ендотелiaльноï NO-синтази, що сукупно може сприяти шдвищенню АТ [20, 21]. З шшого боку, показано, що блокада 1Л-6 або ФНП-а в експериментальних тварин стае на зaвaдi розвитку анпотензин-П-шдуковано!' гiпертензiï, що також вказуе на прогшер-тензивну д1ю цих дитоюшв [22, 23].
У нaшiй робот продемонстровано зворотну асоша-ц1ю — зниження АТ було прямо пов'язано з1 зменшенням активносп системного запалення, що ощнювали за динамшою СРП, 1Л-6 i ФНП-а. Так, зменшення сироваткового вм1сту ФНП-а корелюе з1 зниженням систол1чного та дiaстолiчного АТ у вс1 перiоди доби п!д впливом лiкувaння, а зниження р1вня СРП асощюеть-ся з1 змiнaми середньодобового та середньоденного САТ та його добового шдексу. Проте ми не маемо змо-ги ощнити первинну складову цiеï асошадй. З одного боку, зниження тиску per se з наступним полшшенням ендотелiaльноï функдй' сприяе зменшенню запального процесу в судинн1й ст1нц1, з шшого — препарати, що проявляють протизапальш влaстивостi, можуть чини-ти додатковий вплив на рiвень АТ [10].
Отримаш нами дaнi засвщчують зменшення ак-тивност1 запалення низько'1 грададй п1д впливом БРА (телмюартан) та антагонюпв кальщю (S-aмлодипiн) як при монотерапй', так i при використанш ix комбь надй (валсартан з aмлодипiном), яке прямо корелюе з1 зниженням АТ за даними амбулаторних вимiрювaнь. З урахуванням того факту, що приблизно 50 % пащентав 1з АГ характеризуються наявнютю запального продесу низько!' грададй' [2], використання препарапв 1з наяв-ними властивостями зменшення його активност може надавати 1м додaтковi переваги не тльки в контрол1 АТ, а й у вториннш профiлaктицi АГ.
Список дператури
1. Cachofeiro V., Miana M., Heras N. et al. Inflammation: a link between hypertension and atherosclerosis // Curr. Hypertens. Rev. — 2009. — Vol. 5. — P. 40-8.
2. Мщенко Л.А. Роль нетрадицшних чиннитв серцево-су-динного ризику в nатогенезi гтертотчног хвороби // Укратсь-кий кардiологiчний журнал. — 2012. — № 3. — С. 15-21.
3. Osman R., L'Allier P.L., Elgharib N. et al. Critical appraisal of C-reactive protein throughout the spectrum of cardiovascular disease // Vasc. Health Risk. Manag. — 2006. — Vol. 2(3). — P. 221-37.
4. Patel P., Dokainish H., Tsai P., Lakkis N. Update on the association of inflammation and atrial fibrillation // J. Cardiovasc. Elec-trophysiol. - 2010. - Vol. 21. - P. 1064-70.
5. Niskanen L., Laaksonen D.E., Nyssonen K. et al. Inflammation, abdominal obesity and smoking as predictors of hypertension // Hypertension. - 2004. - Vol. 44. - P 859-865.
6. Hage F.G. C reactive protein and hypertension // J. Hum. Hy-pertens. - 2014. - Vol. 28. - P. 410-5.
7. Мщенко Л.А., Свщенко 6.П., Яринтна О.А. Предиктори прогресування ураження сонних артерш у хворих на гтертотч-ну хворобу // Серце i судини. - 2013. - № 1. - С. 47-53.
8. Мщенко Л.А. Предиктори прогресування гтертрофи ßi-вого шлуночка у хворих на гтертотчну хворобу // Укратський кардiологiчний журнал. - 2012. - № 6. - С. 110-116
9. Sander K., Horn C.S., Briesenick C. et al. High-sensitivity C-reactive protein is independently associated with early carotid artery progression in women but not in men / The INVADE study // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 2881-2886.
10. Sanz-Rosa D., Oubina M.P., Cideil E. et al. Effect of AT1 receptor antagonism on vascular and circulating inflammatory mediators in SHR: role of NFkB/I kB system //Am. J. Physiol. Heart Circ. Phisiol. - 2005. - Vol. 288. - P. 111-115.
11. Ceconi C., Fox K.M., Remme W.J. ACE inhibition with perin-dopril and biomarkers of atherosclerosis and thrombosis: results from the PERTINENT study //Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 204(1). -P. 273-275.
12. Mitrovic V, Klein H.H., Krekel N. et al. Influence of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril on high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) in patients with documented atherosclerosis //Z. Kardiol. - 2005. - Vol. 94. - P. 336-342.
13. Derosa G., Maffioli P., Salvadeo S.A. et al. Candesartan effect on inflammation in hypertension // Hypertens. Res. - 2010. -Vol. 33. - P. 209-213.
14. Fliser D., Buchholz K., Haller H. et al. European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype I receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 1103-1107.
15. Manabe S. Effects of angiotensin II receptor blockade with valsartan on pro-inflammatory cytokines in patients with essential hy-
pertension // J. Cardivsc. Pharmacol. — 2005. — Vol. 46. — P. 735739.
16. Shurtz-Swirski R., Farah R., Sela S. The effect of calcium channel blocker lercanidipine on lowgrade inflammation parameters in essential hypertension patients // Harefuah. — 2006. — Vol. 45(12). — P. 895-899.
17. Farah R, Shurtz-Swirski R. The combined effect of calcium channel blocker Lercanidipine and antioxidants on low-grade systemic inflammation parameters in essential hypertensive patients // Minerva Cardioangiol. — 2008. — Vol. 56. — P. 467-476.
18. Yasunari K, Maeda K, Watanabe T. et al. Comparative effects of valsartan versus amlodipine on left ventricular mass and reactive oxygen species formation by monocytes in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // J. Am. Col. Cardiol. — 2004. — Vol. 43. — P. 2116-2123.
19. Ridker P.M., Danielson E, Rifai N. et al. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARCtrial//Hypertens. — 2006. — Vol. 48. — P. 73-79.
20. Ruilope L.M., Malacco E, Khder Y. et al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochloro-thiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study // Clin. Ther. — 2005. — Vol. 27(5). — P. 578-587.
21. Giardina J.B, Green G.M., Cockrell K.L. et al. TNF enhances contraction and inhibits endothelial NO-cGMP relaxation in systemic vessels of pregnant rats // Am. J. Physio. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2002. — Vol. 283. — P. 130-143.
22. LaMarca B.B., Cockrell K, Sullivan E. et al. Role of en-dothelin in mediating tumor necrosis factor-induced hypertension in pregnant rats//Hypertension. — 2005. — Vol. 46. — P. 82-86.
23. Sriramula S, Haque M, Majid D.S. et al. Involvement of tumor necrosis factor-alpha in angiotensin II-mediated effects on salt appetite, hypertension, and cardiac hypertrophy // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 1345-1351.
24. Brands M.W., Banes-Berceli A.K., Inscho E.W. et al. Inter-leukin 6 knockout prevents angiotensin II hypertension: role of renal vasoconstriction and Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 activation // Hypertension. — 2010. — Vol. 56. — P. 879-884.
OTpuMaHO 17.01.16 ■
Мищенко Л.А., Боженко Г.М., Матова Е.А., Радченко В.В., Моспан М.П.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
ВЛИЯНИЕ МОНО- И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НА АКТИВНОСТЬ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Резюме. Целью исследования была оценка влияния моно- и комбинированной антигипертензивной терапии на показатели системного воспаления (С-реактивный протеин (СРП), интерлейкин (ИЛ)-6 и фактор некроза опухоли (ФНО) а) во взаимосвязи с динамикой характеристик суточного ритма артериального давления.
Обследовано 99 пациентов с гипертонической болезнью I— II стадии 1-2-й степени, которые были рандомизированы в 3 группы терапии: 29 больных получали монотерапию телми-сартаном в дозе 40—80 мг/сутки, 27 — S-амлодипином в дозе 5 мг/сутки и 43 — фиксированную комбинацию валсартана с
амлодипином в дозе 160/5 мг/сутки. Определение содержания в крови СРП, ИЛ-6 и ФНО-а проводили до начала (после 7-дневного безмедикаментозного периода) и после 6 мес. терапии.
Было установлено, что лечение телмисартаном способствует снижению сывороточного уровня СРП на 13,9 % и ИЛ-6 — на 36,4 %, однако не влияет на содержание ФНО-а в крови больных гипертонической болезнью. Монотерапия антагонистом кальция S-амлодипином приводит к уменьшению содержания в крови провоспалительных цитокинов: ИЛ-6 — на 39 % и ФНО-а — на 11,9 %.
КЛШ1ЧШ ДОCЛIДЖЕHHЯ I CLINICIAL RESEARCHES
Применение фиксированной комбинации валсартана с ам-лодипином оказывает более существенный антигипертензив-ный эффект, однако это не сопровождается более выраженным, чем в группах монотерапии, снижением СРП и ИЛ-6, которое составляло соответственно 12,5 и 31,5 %.
Было выявлено, что снижение АД напрямую ассоциировано с уменьшением активности системного воспаления. Так, снижение сывороточного уровня ФНО-а коррелировало со снижением систолического и диастолического АД во все периоды суток, а снижение уровня СРП — с динамикой среднесуточного и среднедневного систолического артериального давления, его суточного индекса и ночной вариабельности.
Полученные результаты исследования свидетельствуют о снижении активности системного воспаления под влиянием блокаторов рецепторов ангиотензина II (телмисартан) и антагонистов кальция ^-амлодипин) как при монотерапии, так и при использовании их комбинации (валсартан с амлодипином), которое прямо коррелирует со снижением артериального давления по данным амбулаторных измерений.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, артериальное давление, системное воспаление, С-реактивный протеин, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли а, антигипертен-зивная терапия.
Mischenko L.A., Bozhenko H.M., Matova O.O., Radchenko V. V., Mospan M.P.
SI «NSC «Institute of Cardiology named after acad. M.D. Strazhesko» of NAMS of Ukraine, Kyiv, Ukraine
EFFECT OF MONO- AND COMBINATION ANTIHYPERTENSIVE THERAPY ON THE SYSTEMIC INFLAMMATION ACTIVITY IN
HYPERTENSIVE PATIENTS
Summary. The aim of the study is to assess the impact of mono-and combination antihypertensive therapy on parameters of systemic inflammation (C-reactive protein, CRP, interleukin 6, IL-6 and tumor necrosis factor a, TNF-a) relative to the dynamic of ambulatory blood pressure.
The study involved 99 patients with essential hypertension (EH) stage I—II, grade I—II who were randomized into 3 treatment groups: 29 patients received monotherapy with telmisartan 40— 80 mg/day, 27 persons received S-amlodipine 5 mg/day and 43 patients got a fixed combination of valsartan with amlodipine 160/5 mg/day). Levels of CRP, IL-6 and TNF-a were determined before (after the 7-day non-drug period) and after 6 months of treatment.
It was found that treatment with telmisartan reduces serum CRP level by 13.9 % and IL-6 by 36.4 %, but does not affect the blood concentration of TNF-a. Monotherapy with calcium antagonist S-amlodipine results in reduction of blood levels of inflammatory cytokines IL-6 by 39 % and TNF-a by 11.9 %. The use of a fixed
combination of valsartan with amlodipine produces a more significant antihypertensive effect, but it is not accompanied by more expressive reduction of CRP and IL-6 levels than under monotherapy, which accounted for 12.5 and 31.5 %.
Blood pressure reduction is associated with the decrease of activity of low-grade inflammation. Reduction of serum concentration of TNF-a correlates with a decrease of systolic and diastolic BP at day- and night-time, and reduction of CRP associates with changes in 24-hour and average daily systolic BP, 24-hour SBP index and its night-time variability.
Our data confirm that monotherapy with angiotensin II receptor blockers (telmisartan) and calcium antagonists (S-amlodip-ine) reduces activity of low grade inflammation and when used its combinations (valsartan with amlodipine). This effect directly correlates with a decrease in ambulatory blood pressure indexes.
Key words: hypertension, blood pressure, systemic inflammation, C-reactive protein, interleukin 6, tumor necrosis factor a, antihypertensive therapy.
