CC BY
43
КЛ1Н1ЧН1ДОСЛ1ДЖЕННЯ
к
УДК 616.12-008.331.1 -085:615.225:616-008-092.6
DOI: 10.22141/2224-1485.2.52.2017.101296
Сренко Ю.М., Рековець O.A., Свщенко С.П., Сна А.М., Торбас О.О., Куш^р С.М., Гулкевич О.В., Мудрук 1.В.
ДУ «ННЦ «1нституткардюлопÏ 1мен1 академка М.Д. Стражеска» НАМН Укра'/ни», м. Ки'/в, Укра'/на ДУ «1нститутгеронтологи¡мен1 Д.Ф. Чеботарьова» НАМН Укра'ни, м. Ки!'в, Укра1на
Метабо^чш ефекти генеричного препарату телмгсартан (Х1Потел) або його комбшацп з S-амлодишном (Семлотн) чи пдрохлорлазидом у ТЕРапп пащенпв i3 м'якою та помiрною артерiальною гiпертензieю (результати дослшження Х1ПСТЕР-АГ)
Резюме. Мета: оцшити метаболiчнi ефекти генеричного препарату телмкартан (Хшотел ви-робництва компани «Кусум Фарм», Украша) як монотерапи або в комбшаци з S-амлодипiном (Семлотн виробництва компани «Кусум Фарм», Украша) у пацieнтiв iз м'якою та помiрною ар-терiальною гiпертензieю (АГ). Матерiали та методи. Удолдження було включено 40 пацieнтiв iз м'якою тапомiрною АГ. Шсля семиденного пероду вiдмiни вахмедикаментознихзасобiвпащенти проходили початкове обстеження та розподш на групи методом слших конвертiв залежно вiд при-значеног антигшертензивно1 терапи. У кшщ перюду вiдмiни оцшювали повторно критери вклю-чення в долдження. Якщо пащент вiдповiдав критерiям включення й не мав критерив виключення, то вiдбувалася рандомiзацiя пащента. Призначали Хтотел у дозi 40—80 мг один раз на добу про-тягом 2 тижтв. При недосягнент цльового рiвня артерiального тиску (АТ) менше вiд 140/90 мм рт.ст. додавали Семлотн 2,5—5 мг один раз на добу ще протягом 1 мсяця. Якщо не було досягнен-ня цльового рiвня АТ, додавали гiдрохлортiазид у дозi 12,5 мг один раз на добу. Термш спостере-ження становив 6 мкящв. Пащентам було проведено на початку та в ктщ дослiдження добове монторування АТ, визначення глюкози, шсулшу кровi, визначено рiвень НОМА, лтдний спектр кров^ бюхШчне дослiдження кровi, загальний аналiз кровi та сечi. Результати. Середтй вк хво-рих становив 55,85 ± 2,09року. Середня маса тла становила 87,30 ± 2,77кг. Середнш шдекс маси тыа — 29,41 ± 0,63 кг/м2. Середт цифри офсного систолiчного (САТ) та дiастолiчного (ДАТ) АТ на початку до^дження становили 155,88 ± 1,63 мм рт.ст. та 92,60 ± 1,43 мм рт.ст. вiдповiдно. Середня офсна частота серцевих скорочень (ЧСС) — 71,40 ± 1,29уд/хв. Середнiрiвнi АТ при амбулаторному мотторувант становили для САТ 139,37 ± 1,49 мм рт.ст., для ДАТ — 82,47 ± 1,84 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,38 ± 1,32уд/хв. Хшотел 40—80мг у нашому дослiдженнiяк моно-тератя або в комбшаци iз Семлопшом та/або гiдрохлортiазидом мав нейтральний ефект на ш-сулшову чутливсть тарiвень глюкози й шсулшу кровi протягом 24 тижтв лкування. Не спосте-ргалося негативного впливу лжування на рiвень лпдного спектра кровi. У тдгрут пацieнтiв без шсулшорезистентностi вiдмiчалось достовiрне зменшення центрального АТ, а шдекс аугментаци (А1х) мав тенденщю до зменшення. У тдгрут пацieнтiв iз шсулшорезистенттстю спостеркалось виражене та достовiрне зменшення як центрального АТ, так i шдексу аугментаци. Центральний САТ (цСАТ) пов'язаний iз пружно-еластичними властивостями артерт, показниками офсного
© «Артерiальна riпертензiя», 2017 © «Hypertension», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Сренко Юрм Миколайович, доктор медичних наук, професор, ДУ «ННЦ «1нститут кардюлогп' iMeHi академика М.Д. Стражеска» НАМН Укра'ши», вул. Народного Ополчення, 5, м. Кш'в, 02000, Украша; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
For correspondence: Yuriy Sirenko, MD, PhD, Professor, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Narodnogo Opolcheniya St., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
АТта ступенем його зниження, ступенем гшертрофи лiвого шлуночка, показниками системного запалення та еректильног функци в чоловшв. Метаболiчнi показники кровi були пов'язат з показниками жорсткостi артерш, цСАТ, офсним САТ, ступенем зниження пульсового АТ при до-бовому мотторувант. Стутнь зниження НОМА корелював з А!х у кшщ лкування (г = —0,451, р = 0,018); швидкктю клубочковог фыьтраци тсля лжування (г = —0,362, р = 0,042); ступенем зниження пульсового АТ при добовому мотторувант (г = —0,484, р = 0,004). Стутнь зниження НОМА залежав вiд зниження рiвня шсулшу кровi, що корелював iз ступенем зниження пульсового АТ при добовому мотторувант (г = —0,485, р = 0,004). Рiвень глюкози кровi до лкування корелював iз офкним САТ тсля лкування (г = 0,439, р = 0,005); рiвень глюкози тсля лкування корелював з рiв-нем офсного САТтслялкування (г = 0,357, р = 0,03). Стутнь зниження рiвня глюкози корелювавз цСАТ на початку лкування (г = —0,445, р = 0,018); з рiвнем офсного ДАТ через 4 тижт лкування (г = 0,461, р = 0,004); зi ступенем зниження центрального САТ (г = 0,559, р = 0,002). Чим бльш значно знижувався рiвень глюкози кровi в кшщ долдження, тим бльшим був стутнь зниження цСАТ у ктщ лкування. Висновок. Телмкартан у монотерапи або в комб^аци з Б-амлодитном у тдгрут пацieнтiв без iнсулiнорезистентностi сприяв достовiрному зменшенню центрального АТ, а тдекс аугментаци мав тенденщю до зменшення. У тдгрут пацieнтiв 1з iнсулiнорезистентнiстю спостергалось виражене та достовiрне зменшення як центрального АТ, так i тдексу аугментаци. Глюкоза, нулн кровi та НОМА були пов'язат з показниками жорсткостi артерш, центральним САТ, офсним САТ, ступенем зниження пульсового АТ при добовому мотторувант. Ключовi слова: артерiальна гiпертензiя; телмсартан; Б-амлодитн; НОМА; iнсулiнорезистент-тсть
Вступ
Pi3Hi антигшертензивш препарати можуть по-pi3HOMy впливати на ризик розвитку серцево-су-динних захворювань та ускладнень. Доведено, що на фош терапи рiзними антигшертензивними препаратами частота розвитку цукрового дiабетy (ЦД) може значно варшвати. В останш роки з'явились дат, що ставлять тд сумтв прямий антвддабето-генний ефект iнгiбiторiв анпотензинперетворю-вального ферменту (АПФ) (результати дослщження DREAM). Метааналiз дослщжень з використанням блокаторiв рецепторiв анпотензину (АТ) II показав, що частота розвитку нових випадюв ЦД порiвняно з використанням шших антигшертензивних пре-парапв була в середньому на 20 % нижчою [18, 19]. У дослщженш VALUE використання блокатора АТ II порiвняно з антагонютом кальщю зменшувало розвиток ЦД на 23 % (Elliott W.G., 2007) [17]. Вва-жаеться, що о^м блокади ренш-анпотензиново! системи додаткову роль у запобпанш розвитку ЦД може вщяравати часткова активацiя PPAR-гамма-рецепторiв деякими блокаторами рецепторiв АТ II. Експериментальш даш доводить, що найбшьший стутнь активацп рецептора виявлено в телмюарта-ну (Benson S.C. et al., 2004) [6].
Порiвняно з шшими БРА, присутшми на ринку Украши й свггу, телмюартан мае кшька ушкальних властивостей, що випдно його в!^зняють вщ ш-ших препарата. По-перше, афшггет телмюартану до рецепторiв анпотензину II першого типу надзви-чайно високий, а стутнь дисощацп дуже низький, що забезпечуе бтьш повну й ефективну блокаду рецептора. Телмюартан серед шших БРА мае один з найбшьш тривалих перiодiв натввиведення — по-над 24 години. Крiм того, телмiсартан мае дуже високий стутнь проникнення в тканини, а також най-
бшьший серед БРА обсяг розподшу у внутршньому середовищ1 орган1зму. У поеднанш з високою пе-реносим1стю й безпекою ц1 показники становлять основу для бшьш ефективного пор1вняно з шшими препаратами контролю артер1ального тиску, а також блокади ренш-анпотензиново! системи в тканинах. 1ншим важливим мехашзмом впливу БРА на мета-бол1чний стан, незалежним в1д антиг1пертензивного ефекту, е гх здатн1сть зв'язуватися з РРАЯ-у. Доведено, що серед вщомих БРА телм1сартан мае найбшьший активуючий вплив на РРАЯ-у — у 20 раз1в бшьший, н1ж кандесартан, 1рбесартан, олмесартан, а так само лозартан 1 його активний метаболгг [3, 8, 24, 30, 31].
На сьогодш виявлеш особливост взаемодп телм1сартану з РРАЯ-у дозволяють говорити про часткову або селективну активацго рецептора пщ впливом препарату. Так, пщ д1ею телмюартану спостерпаються вс1 метабол1чн1 ефекти активацп РРАЯ-у. У той же час не спостерпаеться специф1ч-них ускладнень або поб1чних ефект1в, характерних для глггазошв: затримки р1дини в оргашзм1, збшь-шення маси т1ла та збшьшення в1дкладання жиру в шдшюрнш кл1тковин1 [16, 25].
За допомогою блокади рецептор1в анг1отензину II першого типу телмюартан зменшуе прояви ар-тер1ально! гшертензп (АГ), клиинно! прол1ферацп, запалення, а також оксидативного стресу. З шшо-го боку, унаслщок активацп РРАЯ-у телм1сартан зменшуе прояви шсулшорезистентносп, дислшь демп, системного запалення, прол1ферацп кл1тин, а можливо, й оксидативного стресу. Зазначеш шляхи впливу телмюартану результуются в гальмування процесу атерогенезу. Отже, використання такого препарату з подвшним мехашзмом дц, як телмюар-тан, буде особливо ефективним у хворих 1з високим
ризиком серцево-судинних захворювань i метабо-лiчних порушень [9, 18, 19].
Числент клшГчт дослiдження доводить пози-тивнi метаболiчнi ефекти телмюартану. Так, телмь сартан 80 мг мав позитивний вплив на шсулшову чутливiсть порiвняно з валсартаном 160 мг у пащ-eнтiв з ожиршням, АГ та порушеною толерантшстю до глюкози протягом 19 тижшв спостереження, при цьому вага тгла та показники лiпiдного спектра не змшилися на кiнець спостереження [4, 13, 35, 36]. Однорiчне дослщження в пацieнтiв iз цукровим дГа-бетом 2-го типу, якi лГкувалися телмiсартаном або епросартаном, показало, що телмiсартан покращу-вав лiпiдний профшь кровi, не впливаючи на рiвень гакемп та iнсулiнову чутливiсть [21, 44]. В указано-му дослщжент використовувалась доза телмюар-тану 40 мг на добу, тому телмюартан, як частковий агошст PPAR-гамма-рецепторiв, не чинив повного впливу на показники шсулшово! чутливостi. Телмь сартан мав позитивний вплив на рiвень загального холестерину та лшопротешв низько! щГльностГ по-рiвняно з нiфедипiном GITS у пащенпв iз цукровим дiабетом та м'якою артерiальною гiпертензieю протягом 12 мгсяцш лiкування [14]. Крiм того, у шмець-кому дослщжент в пацieнтiв з АГ та ЦД 2-го типу пщ дieю телмiсартану зменшилася концентрацiя глюкози й триглщервддв плазми кровi тсля 6 мюя-цiв лiкування [34, 42].
Таю дат сприяють розробщ нових засад для ви-бору лiкування iнсулiнорезистентностi та артерГально! гшертензп у зв'язку з терапевтичним ефектом телмiсартану в пацieнтiв з шсулшорезистенттстю та пов'язаними з нею метаболiчними й серцево-су-динними захворюваннями.
Ще один препарат, що устшно використовуеть-ся в лГкувант артерГально! гшертензп, — це амло-дипiн. Амлодипiн продемонстрував високу ефек-тивнiсть та позитивно впливав на прогноз у хворих iз високим ризиком серцево-судинних ускладнень. Новим напрямком у фармакологи е видГлення Гзо-мерiв iз рацемГчно! сумiшi. Амлодипiн е рацемiчною сполукою, що складаеться iз рiвних за пропорцiями iзомерiв (S i R). Показано, що S-амлодитн у 1000 ра-зiв сильнiше зв'язуеться з дигщрошридиновими рецепторами, мае антиангiнальнi та судинорозши-рювальнi властивостi. S-амлодипiн мае бшьшу фар-макологiчну активнiсть та бГльш тривалий перiод напiввиведення (до 49,5 год). У дослщжент SESA, присвяченому вивченню ефективностi та безпеч-ностi S-амлодипiну, показана висока ефективнють тако! форми в дозi 2,5 та 5 мг. У частини хворих спо-стерГгалися набряки при лгкувант рацемiчним ам-лодипiном, але тсля переводу !х на S-амлодитн у 98,7 % набряки суттево зменшилися. Особливiстю S-амлодипiну е можливють застосування менших доз з таким же клтчним ефектом без побiчних ре-акцiй [38].
Метою нашого дослiдження було оцiнити ме-таболiчнi ефекти генеричного препарату телмь
сартан (Хшотел виробництва компанГ! «Кусум Фарм», Украша) як монотерапП або в комбшаци з S-амлодипiном (Семлопiн виробництва компанп «Кусум Фарм», Укра!на) у пащенпв iз м'якою та по-мiрною артерiальною гiпертензiею.
Матерiали та методи
У дослщження було включено 40 пащенпв iз м'якою та помiрною АГ (середнiй рiвень офюного систолiчного (САТ)/дiастолiчного (ДАТ) артерi-ального тиску — 155,88/92,60 ± 1,63/1,43 мм рт.ст.), ЧСС — 71,40 ± 1,29 уд/хв. Середнiй вж хворих ста-новив 55,85 ± 2,09 (26-74) року.
КритерГ! включення в дослiдження:
— чоловГки та жгнки вГком вГд 18 до 75 роюв;
— м'яка та помГр^ есенцiальна артерiальна гГ-пертензiя згГдно з класифГкацГею ВООЗ 1999 року (Мгжнародного товариства з вивчення артерГально! гГпертензГ!) та Укра!нського товариства кардюлопв за умови, що в кшщ семиденного перГоду вГдмГни всГх антигГпертензивних препаратГв були такГ се-реднГ значення артерГального тиску, вимГряного в першГй половинГ дня в положенш сидячи: офГсний САТ > 140 мм рт.ст., але < 180 мм рт.ст., ДАТ > 90 мм рт.ст., але < 110 мм рт.ст.;
— вщсутшсть критерГ!в виключення.
Критергями виключення були: анпоневротич-
ний набряк в анамнезГ, гГперкалГемгя (> 5,5 ммоль/л) або гшокалГемгя (< 3,5 ммоль/л), гостра серцева не-достатнГсть, порушення серцевого ритму (хрошч-на фГбриляцгя передсердь, часта екстрасистолГчна аритмгя, шлуночкова або надшлуночкова тахГкар-дгя, тахГкардгя (ЧСС понад 100 уд/хв), порушення атрювентрикулярно! провщносп, або синусова брадикардгя, або синдром слабкостГ синусового вузла, наявшсть вад серця, вагГтнГсть або лактацгя, злоякГсний перебГг артерГально! гшертензи, вторин-на артерГальна гГпертензГя, виражена артерГальна гГпотонГя (САТ нижче вГд 90 мм рт.ст.), бронхГаль-на астма, декомпенсоваш захворювання печГнки (рГвень аспартатамГнотрансферази (АСТ), аланГна-мГнотрансферази (АЛТ) вище вГд верхньо! границГ норми у 3 рази), гостра або хрошчна ниркова недо-статнГсть (розрахункова EPI-CKD < 30 мл/хв), серцева недостатшсть II i вище функцюнального класу (згГдно з Нью-Йоркською класифГкацГею), шфаркт мГокарда в анамнезГ строком менше нгж 6 мюящв до моменту включення в дослщження. гостре порушення мозкового кровообяу в анамнезГ, наявнГсть стенокардГ! напруження Ill—IV функцГонального класу або вазоспастично! стенокардГ!, ГнфекцГйнГ та онколопчш захворювання, стани, що супроводжу-ються ендогенною депресГею (чи наявшстю депре-сивних станГв у ам'!), цукровий дГабет, ожирГння 1МТ > 40 кг/м2, вираженГ захворювання перифе-ричних судин, синдром Рейно, стан тсля хГрурпч-ного втручання (менше вГд одного мГсяця), прийом стеро!дних та нестеро!дних протизапальних засобГв, контрацептивГв, значнГ психГчнГ розлади, неможли-
BicTb вiдмiнити попередню антигшертензивну тера-пiю, участь в шшому дослiдженнi.
Пiсля семиденного перiоду вщмши Bcix медика-ментозних засобiв пашенти проходили початкове обстеження та розподш на групи методом слiпих конверпв залежно вщ призначено! антигшертен-зивно! тераш!. У кiнцi перiоду вщмши оцшювали повторно критери включення в дослщження. Якщо пацiент вiдповiдав критерiям включення i не мав критерпв виключення, то вiдбувалася рандомiзацiя пашента за схемою, наведеною на рис. 1.
Уам пацiентам на початку та в юнш лiкування проводили таю дослщження: вимiрювання маси тша та зросту, розрахунок iндексу маси тша (1МТ). Дiагноз надлишково! ваги тша або ожиршня вста-новлювали вiдповiдно до критерпв ВООЗ (1997). Надлишкову вагу тiла встановлювали при значенш 1МТ вiд 25 до 29,9 кг/м2, ожирiння I ступеня — 1МТ вщ 30 до 34,9 кг/м2, ожиршня II ступеня — 1МТ вщ 35 до 39,9 кг/м2, ожиршня III ступеня — 1МТ бшь-ше шж 40,0 кг/м2, проводили вимiрювання офю-ного САТ, ДАТ та ЧСС, добове мошторування АТ (ДМАТ), визначення швидкостi поширення пуль-сово! хвилi по артерiях еластичного (ШППХе) та м'язового (ШППХм) типiв, визначення центрального САТ (цСАТ), бiохiмiчне дослщження кровi (визначення рiвнiв калiю, натрш, креатинiну, сечо-во! кислоти, АЛТ, АСТ, бiлiрубiну, С-реактивного проте!ну (СРП), глюкози, iнсулiну, розрахунок ш-дексу НОМА), визначали лшщний обмiн, що включав визначення вмiсту загального холестерину (ХС), триглщервддв, холестерину лшопротешв високо! щiльностi (ХС ЛПВЩ), холестерину лшопротешв низько! щiльностi (ХС ЛПНЩ), холестерину лшопротешв дуже низько! шдльносп (ХС ЛПДНЩ), iндекс атерогенност (1А).
Вимiрювання офiсного САТ та ДАТ проводили на початку дослщження, шсля семиденно! (у разi
Рисунок 1. Дизайн дослщження Х1ПСТЕР-АГ
необхщносп) вщмши уах антигiпертензивних пре-парапв та в кiнцi лiкyвання. Вимiрювали АТ у поло-женнi сидячи тричi з iнтервалом 1—2 хвилини. ЧСС визначали пiсля другого вимiрювання.
1ндекс маси тша визначали за формулою:
1МТ = маса тыа/(ркт)2, кг/м2.
Методика добового мошторування apmepiaabrn-го тиску. ДМАТ проводили за допомогою апара-пв АВРМ-04М ^рма «Медггек», Угорщина). При цьому вивчали таю показники: середньодобовий, денний, шчний систолiчний АТ, середньодобовий, денний, шчний дiастолiчний АТ, ЧСС. При аналь зi ДМАТ для САТ i ДАТ розраховували iндекс часу (1Ч), що характеризуе часове перевантаження тис-ком протягом доби та визначаеться як вщсоток ви-мiрiв АТ, що перевищують 140/90 мм рт.ст. вдень i 120/80 мм рт.ст. вночь Також визначали iндекс навантаження тиском, що е площею м1ж кривою пiдвищеного АТ та лшею границi норми, а також шдекс варiабельностi, який обчислювали як стан-дартне вщхилення величини АТ. Крiм того, за до-помогою програмного забезпечення вираховували добовий шдекс (Д1) — процент зниження шчного АТ порiвняно з денним. Мошторування проводили в такому режимк у денний час — кожш 15 хвилин, вночi (з 22:00 до 6:00) — кожш 30 хвилин. Хворi вели звичайний споаб життя, мали побyтовi фiзичнi й психоемоцшш навантаження.
1ндекс часу (навантаження тиском) розраховували як вщсоток вимiрiв, що перевищують нормальш показники. 1ндекс часу для систолiчного АТ вва-жаеться нормальним до 20 %, а для дiастолiчного АТ — до 15 % (White, 1989). Динамжа шдексу навантаження тиском дае змогу оцiнити адекватнiсть л^вання.
При оцiнцi добового ритму АТ нормальним вва-жаеться зменшення АТ вночi пiд час сну на 10—20 % порiвняно з денним перюдом. Стyпiнь нiчного зниження САТ та ДАТ, або добовий шдекс, розраховували за формулою (окремо для САТ та ДАТ):
Д1 = (серАТд - серАТн) • 100 %/серАТд,
де серАТд — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ), серАТн — середньончний АТ (САТ чи ДАТ).
Оцшка добового ритму АТ:
а) нормальне зниження АТ вночi (dipper) — 10—
20 %;
б) недостатне зниження (non-dipper) — 0—10 %;
в) пщвищений стушнь шчного зниження (hyper-dipper) — понад 20 %;
г) стшке пщвищення АТ вночi (night-peaker) — нчний АТ бшьший вщ денного.
Доведено, що пщвищений АТ протягом ночi супроводжуеться бшьшим ураженням оргашв-мiшеней (гiпертрофiя мiокарда, серцева недо-статнiсть, гломерулосклероз та ниркова недостат-нiсть, ретинопатя тощо). Тривалi спостереження показали, що хворi з порушеним добовим ритмом
АТ (non-dipper), особливо жшки, мають достовГр-но бiльший ризик виникнення серцево-судинних ускладнень.
Варiабельнiсть АТ е важливою детермiнантою ураження оргашв-мшеней. KpiM того, iснують не-прямi докази, що збiльшення варiабельностi АТ несприятливо впливае на число серцево-судинних ускладнень та смертшсть. Варiабельнiсть САТ та ДАТ розраховували як стандартне вщхилення вщ середнього значення, тобто як коефвдент варГа-бельностi середньо! величини САТ i ДАТ за добу, день, шч.
Бiохiмiчнi аналГзи виконувалися в сертифжо-ванiй в Украш лабораторий «Сшево». Визначали рiвень креатинiну, електролiтiв (калiю та натрго), АЛТ, АСТ, глюкози, шсулшу кров!, розрахунковий iндекс НОМА, загального ХС, триглщервддв, ХС лшопроте'щв високо1 щгльносп, ХС лшопроте'щв низько1 щгльносп, ХС лшопроте'щв дуже низько1 щгльносп сироватки кровь Клiренс креатинiну, що вщображае швидюсть клубочково1 фiльтрацïï (ШКФ), розраховували за формулою EPI-CKD.
Важливiсть вивчення пружно-еластичних влас-тивостей артерiй була показана в дослщжент SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) (1991), у якому було виявлено позитивний зв'язок м1ж пщ-вищеним рiвнем САТ та збiльшенням ризику виникнення несприятливих серцево-судинних подш, навiть якщо ДАТ був нормальним або зниженим. При цьому зниження САТ пщ впливом антигшер-тензивно! терапïï приводило до зменшення смерт-ност вщ усГх серцево-судинних подш, включаючи фатальний шсульт та шфаркт мюкарда [15]. Не-зважаючи на велику кгльюсть методГв дослщження пружно-еластичних властивостей артерш, тгльки прямГ методи, основаш на визначенш ШППХ, вщзначаються достатньою точшстю, вщтворюва-шстю, не потребують складних дГагностичних процедур та математичних розрахунюв та можуть бути використаш для обстеження велико1 кглькосп хворих. Визначення ШППХ для виявлення жорсткост артерш як ураження органа-мшеш у хворих з Гзо-льованою систолГчною гшертензГею похилого вГку було включене в перелж методГв дослщження для виявлення субклжчних уражень оргашв-мшеней у рекомендацГях бвропейського товариства з ri-пертензИ i бвропейського товариства кардюлопв у 2007 рош [32, 33]. У вищезгаданих рекомендацГях говориться, що визначення ШППХ дозволяе вико-нати повну нешвазивну оцшку жорсткост артерш, е точною та простою у виконанш техшкою. Також було зазначено, що результати цього дослщження можуть мати значення для прогнозування загаль-но1 смертности серцево-судинно1 захворюваностГ, коронарних подш та шсулкпв у хворих на гшерто-шчну хворобу без ускладнень. Визначено, що значення ШППХ понад 12 м/с вважаеться надшним критерГем ураження судин у хворих на гшертошч-ну хворобу середнього вжу.
НайбГльшими прогностичними факторами контролю за ефектившстю антигшертензивно! те-рапГ! на сьогодш вважаються показники центрального ПАТ (цПАТ) i цСАТ. Як показали клшГчш дослщження, саме цСАТ та цПАТ бГльшою мГрою визначають прогноз, нГж АТ, вимГряний на плечо-вГй артерГ! [33]. Так, у дослщженш CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) рГвень цПАТ незалежно вГд Гнших факторГв ризику асощювався з гГршим перебГгом [32]. АналГз вщмшностей мГж групами, у яких виникли серцево-судиннГ ускладнення або ж не виникли, у дослщженш SHS (Strong Heart Study) продемонстрував, що цПАТ > 50 мм рт.ст., але не ПАТ, вимГряний на плечовш артерГ!, був незалеж-ним предиктором виникнення кардюваскулярних подш [32, 33]. Супутш захворювання (ГшемГчна хвороба серця, цукровий дГабет, синдром обструк-тивного апное) та стани (дислшщемГя, курГння) су-проводжуються збшьшеним центральним АТ (цАТ). ОкрГм судинних ускладнень, цПАТ i цСАТ асоцш-ються з ураженням оргашв-мшеней (гшертрофь ею лГвого шлуночка (ЛШ), товщиною комплексу штима-медГя, дГастолГчною дисфункцГею лГвого шлуночка, збГльшенням розмГру лГвого передсердя (ЛП)) та прогресуванням атеросклерозу.
ШППХ та центральний АТ визначалися на апа-ратГ Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Австра-лГя), з'еднаному Гз персональним комп'ютером, що дозволяе проводити аналГз форми пульсово! хвилГ та визначати ШППХе та ШППХм. П'езодатчики вста-новлювали на загальнГй правГй артерГ!, на стегновГй артерГ! та радГальнГй артерГ! правого передплГччя пщ вГзуальним (на монГторГ) та автоматичним контролем якосп, що здГйснювався при вщповщнш про-грамГ приладу. Час затзнювання пульсово! хвилГ та швидюсть поширення пульсово! хвилГ, централь-ний АТ визначалися автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу пГсля введення величини вщсташ мГж датчиками, що вимГрювала-ся сантиметровою смужкою. Для оцшки пружно-еластичних властивостей артерГй еластичного типу ШППХ визначали на сегментГ «сонна артерГя — стегнова артергя», для оцГнки пружно-еластичних властивостей артерш м'язового типу — на сегментГ «сонна артерГя — радГальна артергя». ОкрГм ШППХ, визначали також центральний АТ за допомогою програмного забезпечення приладу на основГ арте-рГального тиску на плечовш артерГ! та форми отри-мано! пульсово! хвилГ у висхщнш аортГ (формула визначена виробником, проведена стандартизацГя при Гнтрааортальному вимГрюванш артерГального тиску).
За даними лггератури, проведення аналГзу пуль-сово! хвилГ в пацГентГв Гз рГзними факторами ризику виявило, що незалежно вщ рГвня АТ Гндекс аугмен-тацГ! (А1х) пщвищуеться з вГком у пащенпв Гз цукровим дГабетом першого типу та гГперхолестеролемГею [35, 36, 15]. У багатьох клшГчних проспективних дослщженнях (ASCOT, SEARCH, FIELD та Гнших)
вивчалося прогностичне значения А1х. Виявилося, що збiльшення величини шдексу на 10 % супрово-джуеться збiльшенням ризику виникнення серце-во-судинних подiй у 1,28 раза незалежно вщ iнших факторiв [37]. При цьому в пашенпв iз кшцевою стадiею нирково! недостатностi вплив шдексу приросту на прогноз не залежав вщ величини ШППХ.
У гшертензивних пацiентiв навiть без шших ознак кардiоваскулярних захворювань ШППХ ви-явилася предиктором розвитку несприятливих по-дiй, тобто була класичним фактором ризику, неза-лежним вщ шших. При цьому особливо поганим е прогноз у пашенпв iз величиною ШППХ понад 12 та 20 м/с. У хворих iз нирковою недостатнiстю, як вщомо, дуже високий ризик виникнення серцево-судинних подш та загально! смертi. При цьому в до-слщженнях виявилося, що зменшення ШППХ по артерiях еластичного типу в обстежених хворих на 1 м/с тд впливом терапп приводило до зменшення загально! смертносп на 29 % [43].
Отже, вивчення впливу антигшертензивно! те-рат! на центральний АТ та пружно-еластичш влас-тивостi артерiй е перспективним напрямком досль дження, що дозволить розробити пщходи до вибору
Таблиця 1. Кл'н'ко-демограф'чна характеристика пац'1ент1в на початку досл'1дження (M ± m)
Показник n = 40
Чоловки/жЫки, n (%) 22 (55)/18 (45)
BiK, роки 55,8 ± 2,1
Тривалють АГ, роки 5,4 ± 0,8
1МТ, кг/м2 29,4 ± 1,4
Офюний САТ, мм рт.ст. 155,9 ± 1,6
Офiсний ДАТ, мм рт.ст. 92,6 ± 1,4
ЧСС, уд/хв 71,4 ± 1,3
Середньодобовий САТ, мм рт.ст. 139,4 ± 1,5
Середньодобовий ДАТ, мм рт.ст. 82,5 ± 1,8
Середньодобова ЧСС, уд/хв 71,4 ± 1,3
ПалЫня, n (%) 3 (7,5)
Алкоголь, n (%) 7 (17,5)
Загальний холестерин кровi, ммоль/л 5,2 ± 0,2
Триглщериди кровi, ммоль/л 1,5 ± 0,1
Глюкоза кров^ ммоль/л 5,7 ± 0,1
lнсулiн кровi, мкОд/мл 12,4 ± 0,8
НОМА, ум.од. 3,24 ± 0,3
Центральний САТ, мм рт.ст. 138,4 ± 2,9
ШППХе, м/с 10,5 ± 0,4
ШППХм, м/с 9,5 ± 0,3
А1х, % 27,0 ± 2,3
Калiй, ммоль/л 4,58 ± 0,07
Натрiй, ммоль/л 142,4 ± 0,6
Креатишн кровi, мкмоль/л 82,8 ± 2,0
Клiренс креатишну, мл/хв 94,2 ± 1,5
АСТ, Од/л 22,3 ± 1,2
АЛТ, Од/л 24,2 ± 2,2
СРП, г/л 2,68 ± 0,41
л^вання АГ та максимально врахувати шдивщу-альний ризик пацieнта.
Ми оцшювали вплив терапН на показники ерек-тильно! функцИ в чоловЫв за допомогою анкети М1ЕД (м1жнародний iндекс еректильно! дисфунк-ц1*1). Оцшювали наявнють еректильно! дисфункцИ (ЕД), задоволення вщ статевого акту, вираженiсть оргазму, наявнють бажання (лiбiдо), загальне задоволення. Пд еректильною дисфункцieю розумшть хронiчну неспроможнiсть досягати ерекцН та/або пщтримувати ïï для здiйснення статевого акту. АГ е фактором, що сприяе виникненню або поглибленню ЕД. За даними переважноï бiльшостi спостережень, вщносний ризик ЕД при наявносп АГ пщвищуеться в 1,3—6,9 раза. У дослщженш у 2130 чоловтв iз АГ вивчали поширенiсть ЕД та встановили, що 45,8 % чоловЫв iз АГ мали ЕД. У дослщженш M. Doumas зi спiвавт. зiставляли поширенiсть ЕД у гшертензивних та нормотензивних чоловЫв та встановили, що поширенють ЕД у чоловтв iз АГ була 35,2 %, а в нормотензивних чоловтв — 14,1 % [12].
Ми оцшювали вплив терапИ на ефективнють, пе-реносимiсть та прихильнють пацiентiв до лiкування.
Усi перераховаш вище клiнiчнi, лабораторнi та функцюнальнощдагностичш обстеження проводили на початку дослщження та в кiнцi перiоду лжування.
Клiнiчну ефективнiсть лiкування оцiнювали шляхом порiвняння динамiки клшко-лаборатор-них та функцюнально^агностичних показникiв у хворих на початку та в кшщ лжування.
Статистичну обробку результатiв проводили тс-ля створення баз даних у системах Microsoft Excel. Уа статистичш розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 21. Достовiрнiсть рiзницi серед-н1х м1ж групами визначалася методом незалежного t-тесту для середшх. Порiвняння динамiки показ-никiв на етапах л^вання проводили за допомогою парного двовибiркового t-тесту для середнк. Коре-ляцiйний аналiз проводили тсля визначення характеру розподглу за Spearman.
Результати
Середнiй вiк хворих становив 55,85 ± 2,09 року. Середня маса тiла становила 87,30 ± 2,77 кг. Серед-нш 1МТ — 29,41 ± 0,63 кг/м2. Середнi рiвнi офюно-го САТ та ДАТ на початку дослщження становили 155,9 ± 1,63 мм рт.ст. та 92,60 ± 1,43 мм рт.ст. вщ-повщно. Середня офiсна ЧСС — 71,40 ± 1,29 уд/хв. Середнi рiвнi АТ при амбулаторному мошторуван-ш становили для САТ 139,37 ± 1,49 мм рт.ст., для ДАТ — 82,47 ± 1,84 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,38 ± 1,32 уд/хв. Основш клiнiко-демографiчнi показники пацiентiв наведенi в табл. 1.
При аналiзi структури призначення терапИ ви-явлено, що на початку 95 % приймали монотерапго у виглядi Хiпотелу (телмюартану) 40 або 80 мг один раз на добу. Через 24 тижш 35 % пашенпв залиши-лися на монотерапИ, iншi 65 % приймали подвшну комбiновану тератю Хiпотелом (телмiсартаном)
40—80 мг i3 Семлотном (S-амлодипiном) 2,5—5 мг або потргйну — з додаванням пдрохлортгазиду 12,5 мг один раз на добу.
На фонг терапГГ Хiпотелом у загальнш rpyni зниження офiсного АТ на етапах 14 днгв, 4 тижнг, 8 тижнгв та 24 тижш становило 14,0/7,7 мм рт.ст., 22,0/10,7 мм рт.ст., 25,5/13,5 мм рт.ст., 26,8/12,3 мм рт.ст. вгдповщно (р < 0,05) для усгх значень. Даш наведет на рис. 2.
Нами вiдмiчено значне та достовiрне зниження АТ при добовому монггоруванш як за весь пергод, так i за денний та нгчний перiоди. Так, зниження артерiального тиску при добовому монггоруванш на фонг прийому Х1потелу через 24 тижнг лгкуван-ня становило за весь пергод 15,7/9,3 мм рт.ст., за денний пергод — 15,3/9,2 мм рт.ст., за нгчний перг-од — 15,4/8,7 мм рт.ст. (р < 0,05) для усгх значень. ЧСС достовгрно не змгнилася: за весь пергод ЧСС зменшилася на 1,55 уд/хв, за денний пергод — на 1,4 уд/хв, за нгчний пергод — на 1 уд/хв.
При аналгзг впливу Хгпотелу на показники лшщ-ного спектра кровг через 6 мгсящв як при монотера-
mi, так г в комбшацп гз Семлотном нами не вгдмгче-но достовгрног ргзниц в показниках. Даш наведет в табл. 2.
При аналгзг впливу Хгпотелу на показники вуг-леводного обмгну кровг через 6 мгсяцгв як при мо-нотерапГГ, так г в комбшацп з Семлотном нами не вгдмгчено достовгрног ргзниц в показниках. Данг наведенг в табл. 3.
Ми спробували визначити фактори, що можуть бути пов'язанг з ргвнем глюкози, гнсулгну та НОМА г ступенем гх зниження в загальнш груш обстежених. Кореляцгйний аналгз проводили за Spearman. Так, стутнь зниження НОМА обернено корелював з по-казником жорсткостг судин — гндексом аугментацгг в кшцг лгкування (r = —0,451, р = 0,018); ШКФ пгс-ля лгкування (r = —0,362, р = 0,042); ступенем зни-ження пульсового АТ при добовому монгторуваннг (r = —0,484, р = 0,004). Чим вищими були показники жорсткостг судин та чим менше знижувався пульсо-вий АТ при добовому монггоруванш, тим менше знижувався показник шсулшорезистентностг НОМА. Причому стутнь зниження НОМА залежав вщ зни-
Рисунок 2. Динамка офсного САТ, ДАТ у вс '/й rpyni пащенпв як при монотерапи Хпотелом, так i при лкуванн комбшащею ХПотел плюс Семлопн
Таблиця 2. Динамка показникв л'т'щного профлю кров! в групах спостереження (M ± m)
Показник Загальна група (n = 40) Монотерашя (n = 14) Комбшована терапiя (n = 26)
На початку лкування У кшщ лкування На початку лкування У кшщ лiкування На початку лкування У кшщ лiкування
Загальний холестерин, ммоль/л 5,20 ± 0,20 5,05 ± 0,18 5,19 ± 0,34 5,06 ± 0,30 5,20 ± 0,20 5,05 ± 0,18
Тригпщериди, ммоль/л 1,53 ± 0,11 1,49 ± 0,10 1,55 ± 0,19 1,49 ± 0,16 1,53 ± 0,11 1,49 ± 0,10
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,34 ± 0,06 1,36 ± 0,05 1,34 ± 0,09 1,36 ± 0,09 1,34 ± 0,06 1,36 ± 0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 3,64 ± 0,16 3,39 ± 0,17 3,65 ± 0,27 3,39 ± 0,28 3,64 ± 0,16 3,39 ± 0,17
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 0,53 ± 0,03 0,50 ± 0,03 0,54 ± 0,05 0,49 ± 0,04 0,53 ± 0,03 0,50 ± 0,03
1ндекс атерогенност 3,11 ± 0,15 2,89 ± 0,17 3,12 ± 0,25 2,90 ± 0,29 3,11 ± 0,15 2,89 ± 0,17
Примтка: * — достов'!рн'!сть р!зниц на початку та в юнц лкування в груш, Р < 0,05.
Таблиця 3. Динамка показникв глюкози, нсулну кровi в групах спостереження (M ± m)
Показник Загальна група (n = 40) Монотерапiя (n = 14) Комбшована терашя (n = 26)
На початку лкування У кшщ лiкування На початку лкування У кшщ лiкування На початку лкування У кiнцi лкування
Глюкоза, ммоль/л 5,68 ± 0,12 5,70 ± 0,11 5,71 ± 0,19 5,71 ± 0,18 5,73 ± 0,12 5,73 ± 0,11
1нсулЫ, мкОд/мл 12,43 ± 0,81 14,16 ± 1,30 12,63 ± 1,30 14,43 ± 2,14 12,55 ± 0,81 14,50 ± 1,30
НОМА, ум.од. 3,24 ± 0,26 3,68 ± 0,38 3,30 ± 0,42 3,75 ± 0,63 3,29 ± 0,26 3,78 ± 0,38
Примтка: * — достов'!рн'!сть р!зниц на початку та в юнц лкування в груш, Р < 0,05.
ження рiвня iнсулiну KpoBi, що обернено корелював i3 ступенем зниження пульсового АТ при добовому монiторуваннi (r = —0,485, р = 0,004). Рiвень глюкози кровi до лiкування корелював з офюним САТ пiсля лiкування (r = 0,439, р = 0,005); рiвень глюкози тс-ля лiкування корелював з рiвнем офicного САТ тсля лiкування (r = 0,357, р = 0,03). Стутнь зниження рiв-ня глюкози обернено корелював з центральним САТ на початку лжування (r = —0,445, р = 0,018); прямо корелював з рiвнем офюного ДАТ через 4 тижш ль кування (r = 0,461, р = 0,004); прямо корелював зi ступенем зниження цСАТ (r = 0,559, р = 0,002). Чим вищим був цСАТ на початку лжування, тим менше знижувався рiвень глюкози. Чим бшьш виражено знижувався ДАТ через 4 тижш лжування, тим бшьше знижувався рiвень глюкози кровi в кiнцi лжування. Чим бшьш значно знижувався рiвень глюкози кровi в кiнцi дослщження, тим бшьшим був cтупiнь зниження цСАТ у кшш лжування.
Отже, з метаболiчними показниками кровi були пов'язанi показники жорcткоcтi артерш, централь-ний САТ, рiвень офюного САТ та стутнь зниження пульсового АТ при добовому мошторувант.
Ми проаналiзували змши вуглеводного обмiну кровi залежно вiд рiвня НОМА, що характеризуе наявнicть iнcулiнорезиcтентноcтi в пащенпв. За критерiй iнcулiнорезиcтентноcтi за рiвнем НОМА вважали понад 2,77 ум.од. Нами не вiдмiчено до-cтовiрноi рiзницi в динамiцi показникiв у шдгрупах на фонi лiкування. Однак групи вiдрiзнялиcь м1ж собою за початковими та кiнцевими показниками шсулшу кровi i як наcлiдок — рiвнем НОМА. Данi наведенi в табл. 4.
Пашенти з шсулшорезистентнютю були дещо старшими за вжом та мали бiльш тривалий перебп АГ. Пацiенти без iнcулiнорезиcтентноcтi в нашому cпоcтереженнi мали ознаки активацп хронiчного запалення (рiвень СРП у кровi > 3 мг/л): доcтовiрно бшьший рiвень СРП — 4,03 ± 0,69 мг/л порiвняно з шдгрупою пацiентiв без iнcулiнорезиcтентноcтi, у яких рiвень СРП становив 1,90 ± 0,14 мг/л (р < 0,05 м1ж пщгрупами на початку та в кшш лжування), але доcтовiрноi динамiки показникiв запалення в процес лiкування нами вiдмiчено не було. Також пашенти з рiвнем НОМА < 2,77 ум.од. мали почат-ково бшьший ризик розвитку серцево-судинних подiй за шкалою SCORE — 4,38 ± 1,12 ум.од. порiв-няно з пацiентами з рiвнем НОМА > 2,77 ум.од. — 3,00 ± 0,52 ум.од. 1ндекс маси мiокарда лiвого шлуночка (1ММЛШ) мав тенденцiю до зменшен-ня в обох пiдгрупах, але доcтовiрно не вiдрiзнявcя, швидше за все, у зв'язку з малою кшькютю пацiентiв у пiдгрупах. ШКФ також доcтовiрно не вiдрiзнялаcь у процес лiкування м1ж пщгрупами. Даш наведет в табл. 5.
При аналiзi пружно-еластичних властивостей артерiй та центрального АТ у цшому по груш ви-явлено доcтовiрне зменшення центрального АТ та iндекcу аугментацп. У пiдгрупi пацiентiв без шсу-лiнорезиcтентноcтi вiдмiчалоcь доcтовiрне зменшення цАТ, а iндекc аугментацп мав тенденцш до зменшення. У пщгруш пацiентiв з шсулшорезис-тентнicтю вiдмiчено виражене та доcтовiрне зменшення як цАТ, так i шдексу аугментацп. ШППХ по артерiях еластичного та м'язового титв мала тенденцш до зменшення, але, ймовiрно, через не-
Таблиця 4. Динамка глюкози, '¡нсул 'ну залежно вд рiвня НОМА (M ± m)
Показник НОМА < 2,77 (n = 13) НОМА > 2,77 (n = 27)
На початку лкування У кшц лкування На початку лкування У кшц лiкування
Глюкоза, ммоль/л 5,24 ± 0,07 5,28 ± 0,07 5,89 ± 0,12 5,93 ± 0,11
1нсулЫ, мкОд/мл 6,98 ± 0,21 8,89 ± 0,98 15,16 ± 0,62* 17,01 ± 1,23**
НОМА, ум.од. 1,61 ± 0,04 2,06 ± 0,21 4,06 ± 0,22* 4,55 ± 0,39**
Показник НОМА < 2,77 (n = 13) НОМА > 2,77 (n = 27)
На початку лкування У кшц лiкування На початку лкування У кiнцi лкування
Biк, роки 53,69 ± 2,03 56,89 ± 2,14
Тривалють АГ, роки 4,04 ± 0,58 6,26 ± 0,86
Вага, кг 87,15 ± 2,86 81,75 ± 2,35 87,37 ± 2,98 88,06 ± 2,93§
1МТ, кг/м2 29,62 ± 0,76 27,93 ± 0,76 29,30 ± 0,58 29,59 ± 0,60
ШКФ, мл/хв/1,73 м2 90,27 ± 1,59 85,32 ± 2,51 97,68 ± 1,31 94,72 ± 1,56
СРП, мг/л 4,03 ± 0,69 4,81 ± 0,77 1,90 ± 0,14* 2,26 ± 0,37**
SCORE 4,38 ± 1,12 3,92 ± 1,14 3,00 ± 0,52* 2,60 ± 0,56**
1ММЛШ, г/м2 126,89 ± 3,09 117,28 ± 3,05 123,56 ± 3,01 111,24 ± 3,09
ПримТки: * — достоврнсть рзниц на початку лкування м'ж групами, Р < 0,05; ** — достовiрнiсть рiзницi в кнц лкування м1ж групами, Р < 0,05.
ПримТки: * — достоврнсть рзниц на початку лкування MiM групами, Р < 0,05; ** — достов1рнсть р1зниц1 в кнЦ лкування м1ж групами, Р < 0,05.
Таблиця 5. Динамка показникв залежно вд р1вня НОМА (M ± m)
велику к1льк1сть пац1ент1в не зазнала достовфних зм1н. Дан1 наведено в табл. 6.
При анал1з1 лшщного спектра кров1 у шдгрупах нами не вщм1чено достов1рних змш за жодним по-казником. Тобто як у загальнш груп1, так 1 в пащен-т1в з наявною або в1дсутньою шсулшорезистентшс-тю достов1рних зм1н л1п1дного спектра кров1 ми не спостер1гали. Дан1 наведет в табл. 7.
Анал1зуючи вплив терапи Х1потелом або його комбшашею 1з Семлоп1ном на показники еректильно! функци в чолов1к1в, ми вщмггили достов1рне покращення еректильно! функци за такими показ-никами, як оргазм, задоволення в1д статевого акту, пщвищення л1бщо та загальне задоволення. У паць ент1в без шсулшорезистентносп достов1рними були зм1ни показника задоволення статевим актом, а шш1 показники мали тенденщю до покращення (вщсут-н1сть статистично значущо! достов1рност1 пов'язана з малою кшьюстю пац1ент1в у пщгруш). Водночас у пщгруш пащенпв з 1нсул1норезистент1стю достов1р-них змш виявлено не було, хоча вс1 показники мали тенденц1ю до покращання. Отже, у нашому досль
дженш пац1енти без виражених метабол1чних пору-шень показали кращ1 результати на фош л1кування Х1потелом та його комбшашею 1з Семлоп1ном. Дан1 наведеш в табл. 8.
Ми спробували визначити фактори, що можуть бути пов'язаш з центральним САТ 1 ступенем його зниження в загальнш груш обстежених. Кореляцш-ний анал1з проводили за Бреагшап. Дан1 наведеш в табл. 9. З табл. 9 видно, що на початку дослщження цАТ достов1рно корелював 1з р1внем оф1сного САТ та офюного ДАТ у к1нц1 л1кування, чим вищими були показники оф1сного САТ та ДАТ, тим вищим був 1 центральний АТ. Ступ1нь зниження центрального САТ обернено корелював 1з р1внем ШППХе на початку лжування та 1ндексом приросту в кшщ лжу-вання. ШППХе бшьшою м1рою характеризуе саме еластичн1 властивосп ст1нки артер1й та залежить вщ тиску розтягування. Чим вищими були ШППХе та А1х, тим менше знижувався центральний САТ у кшщ л1кування. Тобто чим бшьш жорсткими були судини, тим прше знижувався центральний САТ. Центральний САТ у кшщ дослщження корелював з1
Таблиця 6. Динамка центрального АТ та пружно-еластичних властивостей артерй
залежно вД рiвня НОМА (М ± т)
Показник Загальна група (п = 40) НОМА < 2,77 (п = 13) НОМА > 2,77 (п = 27)
На початку лкування У кшщ лкування (6 мюящв) На початку лкування У кшщ лкування (6 мюящв) На початку лкування У мнц лкування (6 мюя^в)
ШППХе, м/с 10,49 ± 0,40 9,74 ± 0,32 12,00 ± 0,54 10,35 ± 0,42 9,73 ± 0,24 9,43 ± 0,25
ШППХм, м/с 9,54 ± 0,30 8,74 ± 0,18 9,42 ± 0,26 8,88 ± 0,17 9,64 ± 0,35 8,62 ± 0,20
А1х, % 27,02 ± 2,31 15,23 ± 3,57* 30,90 ± 1,03 25,70 ± 1,87 25,08 ± 2,71 10,00 ± 3,96*
цАТ, мм рт.ст. 138,37 ± 2,86 124,13 ± 2,24* 142,10 ± 3,84 121,70 ± 2,77* 136,50 ± 2,29 125,35 ± 1,98*
Примтка: * — достов'рн'сть рiзницi на початку та в юнц лкування в груш, Р < 0,05.
Таблиця 7. Динамка лiпiдiв кровi залежно вД рiвня НОМА (М ± т)
Показник Загальна група (п = 40) НОМА < 2,77 (п = 13) НОМА > 2,77 (п = 27)
На початку лкування У мнц лiкування На початку лкування У кiнцi лкування На початку лкування У мнц лiкування
Загальний холестерин, ммоль/л 5,20 ± 0,20 5,05 ± 0,18 5,60 ± 0,14 5,40 ± 0,20 5,01 ± 0,22 4,85 ± 0,16
Тригпщериди, ммоль/л 1,53 ± 0,11 1,49 ± 0,10 1,16 ± 0,06 1,46 ± 0,12 1,71 ± 0,12 1,50 ± 0,10
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,34 ± 0,06 1,36 ± 0,05 1,54 ± 0,05 1,43 ± 0,04 1,25 ± 0,05 1,32 ± 0,06
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 3,64 ± 0,16 3,39 ± 0,17 3,92 ± 0,14 3,69 ± 0,18 3,51 ± 0,17 3,23 ± 0,16
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 0,53 ± 0,03 0,50 ± 0,03 0,48 ± 0,02 0,48 ± 0,03 0,55 ± 0,04 0,51 ± 0,03
1ндекс атерогенностi, ум.од. 3,11 ± 0,15 2,89 ± 0,17 2,76 ± 0,12 2,88 ± 0,17 3,27 ± 0,16 2,90 ± 0,17
Таблиця 8. Показники еректильно)' функци на фон лкування в чоловЫв у загальнй груш
та залежно вД рiвня НОМА (М ± т)
Показник, бали Загальна г рупа (п = 22) НОМА < 2,77 (п = 7) НОМА > 2,77 (п = 15)
На початку лкування У мнц лiкування На початку лкування У мнц лiкування На початку лкування У мнц лiкування
Еректильна фунщя 22,62 ± 1,39 23,82 ± 1,26 18,86 ± 1,65 22,86 ± 1,57 24,50 ± 1,20 24,27 ± 1,14
Оргазм 7,57 ± 0,49 8,64 ± 0,46* 6,00 ± 0,55 8,00 ± 0,58 8,36 ± 0,43 8,93 ± 0,40
Задоволення статевим актом 9,81 ± 0,63 11,14 ± 0,64* 8,57 ± 0,78 11,86 ± 0,87* 10,43 ± 0,54 10,80 ± 0,53
Лiбiдо 7,00 ± 0,34 7,91 ± 0,35* 6,43 ± 0,48 8,29 ± 0,46 7,29 ± 0,26 7,73 ± 0,31
Загальне задоволення 7,14 ± 0,35 8,00 ± 0,34* 6,29 ± 0,46 8,29 ± 0,46 7,57 ± 0,32 7,87 ± 0,31
Примтка: * — достов'рн'сть рiзницi на початку та в юнц лкування в груш, Р < 0,05.
ступенем зниження офiсного АТ та ЧСС. Чим бшьш виражено знижувався офюний САТ, ДАТ та ЧСС, тим бшьш виражено знижувався центральний САТ у кiнцi дослщження.
Нами виявленi прямi кореляцiйнi зв'язки мгж показниками ЕхоКГ та центральним САТ: так, розмiр лiвого передсердя, товщина м1жшлуночково! перегородки (МШП), задньо! стiнки (ЗС), розмiр аорти прямо корелювали з рiвнем центрального САТ у кiнцi дослщження. Тобто чим бшьшими були показ-ники ЕхоКГ, тим менше знижувався центральний САТ. Чим бшьшою була гiпертрофiя лiвого шлуноч-ка (вищим був 1ММЛШ) як на початку, так i в кшщ дослiдження, тим менше знижувався центральний САТ у кшщ дослщження.
Стутнь зниження центрального САТ обернено корелював iз рiвнем СРП як на початку, так i в кшш дослщження. Чим вищим був показник запалення (СРП), тим менше знижувався центральний САТ. Також чим вищим був рiвень за шкалою SCORE (оцшка сумарного серцево-судинного ризику) в кшщ дослщження, тим вищим був центральний САТ на початку дослщження. У кшщ дослщження цСАТ достовiрно корелював з офюним ДАТ в кшщ, еректильною функщею та лiбiдо на початку досль
дження. Чим кращими були показники еректильно! функцИ в чоловтв на початку дослщження, тим бшьш виражено знижувався центральний САТ.
Отже, показники центрального САТ були пов'язаш з пружно-еластичними властивостями ар-терiй, показниками офюного АТ та ступенем його зниження, показниками ЕхоКГ, ступенем гшер-трофИ лiвого шлуночка, показниками системного запалення та показниками еректильно! функцИ в чоловiкiв.
Обговорення
Дане дослщження показало, що при прийомi 40—80 мг телмюартану як монотерапИ або в комбь нацИ з S-амлодитном 2,5—5 мг ефективно знижувався АТ як при офюному вимiрюваннi, так i при добовому мошторуванш Так, телмiсартан у нашо-му дослщженш як монотерапiя або в комбшацИ з S-амлодипiном та/або гщрохлорпазидом мав ней-тральний ефект на шсулшову чутливiсть та рiвень глюкози та шсулшу кровi протягом 24 тижшв лжу-вання. Не спостерпалося негативного впливу й на рiвень лiпiдного спектра кровi.
При аналiзi пружно-еластичних властивостей артерiй та центрального АТ у цшому по груш ви-
Таблиця 9. Кореляцйнi зв'язки цСАТ на фон лкування в загальнй rpyni
Показник цСАТ на початку цСАТ у кшц АцСАТ
Офюний ДАТ у юнц r = 0,413, р = 0,023
Офюний САТ у кшц r = 0,381, р = 0,044
Офюний САТ на початку r = -0,402, р = 0,028
Офюний ДАТ 4 тижш r = 0,386, р = 0,036
А офюний САТ r = 0,370, р = 0,044 r = 0,533, р = 0,002
А офюний ДАТ r = 0,490, р = 0,006 r = 0,465, р = 0,010
А офюна ЧСС r = 0,423, р = 0,020 r = 0,387, р = 0,034
СРП на початку r = -0,433, р = 0,044
СРП у юнц r = — 0,475, р = 0,019
ШППХе на початку r = -0,384, р = 0,036
А1х у кшц r = -0,432, р = 0,017
цСАТ на початку r = -0,553, р = 0,002
цСАТ у юнц r = 0,554, р = 0,001
АО на початку r = 0,371, р = 0,043
ЛП на початку r = 0,437, р = 0,016
МШП на початку r = 0,423, р = 0,019
ЗС на початку r = 0,397, р = 0,030
1ММЛШ на початку r = 0,447, р = 0,015
1ММЛШ у кшщ r = 0,494, р = 0,006
ЛП у кшц r = 0,532, р = 0,003
МШП в юнц r = 0,362, р = 0,049 r = 0,546, р = 0,002
ЗС у юнц r = 0,423, р = 0,020 r = 0,656, р < 0,001
Фракия викиду ЛШ у юнц r = -0,504, р = 0,005
SCORE в кiнцi r = -0,412, р = 0,041
Еректильна фунщя на початку r = 0,496, р = 0,036
Лiбiдо на початку r = 0,492, р = 0,038
Задоволення статевим актом r = 0,478, р = 0,045
явлено достовiрне зменшення центрального АТ та шдексу аугментацИ. У шдгруш пацieнтiв без шсу-лшорезистентностГ вiдмiчалось достовiрне зменшення центрального АТ, а шдекс аугментацИ мав тенденщю до зменшення. У шдгруш пащенпв з шсулшорезистентнютю вiдмiчено виражене та до-стовiрне зменшення як центрального АТ, так i ш-дексу аугментацИ. ШППХ по артерiях еластичного та м'язового типiв мала тенденщю до зменшення, але, ймовiрно, через невелику кiлькiсть пацieнтiв не мала достовiрних змiн.
Показники центрального САТ були пов'язаш з пружно-еластичними властивостями артерiй, по-казниками офюного АТ та ступенем його зниження, ступенем гшертрофГ' лiвого шлуночка, показника-ми системного запалення та показниками еректильно'! функцГ' у чоловтв. Метаболiчнi показники кро-вi були пов'язаш з показниками жорсткосп артерш, центрального САТ, офiсного САТ та ступенем зниження пульсового АТ при добовому монггоруванш
Ми вщмггили достовiрне покращення еректильно! функцГ' в чоловiкiв на фонi терапГ' телмюарта-ном як у виглящ монотерапГ', так i в комбшацГ' з амлодипiном за такими показниками, як оргазм, задоволення статевим актом, пщвищення лiбiдо та загальне задоволення. У пащенпв без шсулшоре-зистентносп достовiрними були змiни показника задоволення статевим актом, а iншi показники мали тенденщю до покращання. У пщгруш пащенпв з ш-сулшорезистентютю достовiрних змiн виявлено не було, хоча вс показники мали тенденщю до покращання. Отже, у нашому дослщженш пацieнти без виражених метаболiчних порушень показали кра-щi результати на фонi лiкування Хшотелом та його комбiнацieю iз Семлошном.
За даними iнших дослщжень, телмюартан мав по-зитивний вплив на шсулшову чутливiсть порiвняно з валсартаном 160 мг у пацieнтiв з ожиршням, АГ та порушеною толерантнютю до глюкози протягом 19 тижшв спостереження, при цьому вага тгла та показники лiпiдного спектра не змшилися на кiнець спостереження [10, 11]. Однорiчне дослщження в пащенпв iз цукровим дiабетом 2-го типу, яю лжува-лися телмюартаном або епросартаном, показало, що телмюартан покращував лiпiдний профгль кровi, не впливаючи на рiвень глiкемïï та шсулшову чутливють [50]. В указаному дослщженш використовувалась доза телмiсартану 40 мг на добу, тому телмюартан як частковий агошст PPAR-гамма-рецепторiв не чинив повного впливу на показники шсулшово'' чутливостi. Телмiсартан мав позитивний вплив на рiвень загаль-ного холестерину та лшопроте'шв низько'' щгльносп порiвняно з нифедипiном GITS у пащенпв з цукровим дiабетом 2-го типу та м'якою артерiальною ri-пертензiею протягом 12 мюящв лiкування [45—47]. Крiм того, у шмецькому дослiдженнi в пацiентiв з АГ та ЦД 2-го типу пщ дiею телмiсартану зменшилася концентрацiя глюкози та триглiцеридiв плазми кровi пiсля 6 мiсяцiв лiкування [5, 7].
Таю дан сприяють розробщ нових пiдстав для вибору лГкування iнсулiнорезистентностi та арте-рГально'' гшертензИ та можуть вплинути на початок нових дослщжень у вивченнi терапевтичного ефекту телмюартану в пацiентiв з шсулшорезистентнютю та пов'язаними з нею метаболiчними й серцево-су-динними захворюваннями.
Рiвень глюкози натще використовуеться як стан-дартний тест для дiагностики ЦД 2-го типу, а також як маркер серцево-судинно'' захворюваносп [22]. В оаб без ЦД з рiвнем глюкози натще > 5,6 ммоль/л, але < 7,0 ммоль/л пщвищений ризик серцево-су-динних ускладнень [23]. Використаний у нашому дослщженш шдекс НОМА, як показник шсулшо-резистентносп, е простою сурогатною формою бгльш складного еуглiкемiчного клемп-тесту [3, 36]. Показник НОМА був предиктором розвитку ЦД в Mexico City Diabetes Study [20, 22, 29].
Наведемо даш деюлькох дослщжень, проведених з агонютами PPAR-гамма-рецепторiв у пащенпв без ЦД. В одному з дослщжень 24 пащентам з АГ без ЦД (середнш 1МТ 30 кг/м2) призначали розиглгга-зон як доповнення до будь-яко'' антигшертензивно'' терапГ' (окрiм iнгiбiторiв АПФ) протягом 12 тижшв. У результат зменшився рiвень iнсулiну плазми натще, але не вщбулося зменшення глюкози натще [26—28]. У 8-тижневому плацебо-контрольовано-му дослiдженнi 50 пацiентiв iз метаболiчним синдромом вiдповiдно до критерГ'в АТР III та без ЦД було рандомiзовано в групу, що приймала 4 мг/добу розиглггазону порiвняно з групою плацебо. Вияви-лось, що розиглiтазон зменшував рiвень ГнсулГну плазми натще на 40 %, а шдекс НОМА — на 45 % по-рГвняно з плацебо [46, 48, 49]. У нашому дослщжен-m зниження цих показниюв було дещо меншим. Це можна пояснити тим, що телмюартан — ильки частковий агошст PPAR-гамма-рецепорiв на вщмшу вщ розиглiтазону. Такий ефект забезпечуе йому кращу переносимють та меншу юльюсть по6Гчних ефектiв порГвняно з глГтазонами, що викликають затримку рГдини в оргашзм^ периферичнi набряки та можуть сприяти пiдвищенню артерiального тиску [1, 2].
Думка про те, що шпбггори АПФ покращують шсулшову чутливють та зменшують ризик виник-нення цукрового дiабету 2-го типу, пов'язана з те-орiею, що ренш-анпотензинова система вiдiграе провГдну роль у патогенезi шсулшорезистентнос-тГ [15, 23]. Запобпання негативним метаболiчним ефектам ангютензину II у бгльшосп випадкГв бе-реться до уваги, коли говорять про потенцшний антидГабетичний ефект шпбггорГв АПФ. Однак данГ недавнгх дослщжень доводять, що позитивний ме-таболГчний ефект ГнгГбГторГв АПФ не пов'язаний Гз впливом на ренГн-ангГотензинову систему. 1нпбгго-ри АПФ, можливо, покращують глюкозний метабо-лГзм через юншову систему [41].
МетаболГчний синдром чгтко пов'язаний з шсу-лГнорезистентнГстю [40, 41]. АртерГальна ппертензГя та дислшщемГя — це фактори, що пщвищують ризик
серцево-судинних захворювань та ЦД 2-го типу. АГ зустрiчаeться в 2 рази часпше в пащенпв iз ЦД по-рiвняно з пащентами без ЦД. 75 % серцево-судинних захворювань у пащенпв з ЦД супроводжуються АГ. Рацiональний початок лжування пацiентiв з АГ та ш-сулiнорезистентнiстю може запобiгати виникненню ЦД 2-го типу та серцево-судинним захворюванням. Особливi властивостi телмiсартану як часткового аго-нiста PPAR-гамма-рецепторiв свщчать на користь ri-потези, що телмюартан може запобiгати виникненню цукрового дiабету та серцево-судинних захворювань у пащенпв з артерiальною гiпертензiею [39].
Отже, наше дослщження продемонструвало ме-таболiчну нейтральнiсть щодо показникiв глюкози, шсулшу, лшщного спектра кровi та позитивний вплив Хiпотелу як монотерапИ або в комбшацИ iз Семлотном на показники офiсного та добового ар-терiального тиску протягом 24 тижшв лiкування.
Висновки
1. Хшотел 40—80 мг у нашому дослщженш як монотерапiя або в комбшацИ iз Семлопiном та/або гiдрохлортiазидом мав нейтральний ефект на шсу-лшову чутливiсть та рiвень глюкози й шсулшу кровi протягом 24 тижшв лжування.
2. Не спостерпалося негативного впливу л^-вання на рiвень лiпiдного спектра кровi.
3. У пщгруш пацiентiв без шсулшорезистентнос-п вiдмiчалось достовiрне зменшення центрального АТ, а шдекс аугментацИ мав тенденщю до зменшення. У пщгруш пащенпв з шсулшорезистентнютю спостерiгалось виражене та достовiрне зменшення як центрального АТ, так i шдексу аугментацш
4. Центральний САТ пов'язаний iз пружно-елас-тичними властивостями артерiй, показниками офюного АТ та ступенем його зниження, ступенем гшертрофц л1вого шлуночка, показниками системного запалення та показниками ерекгильно! функцïï в чоловшв.
5. Метаболiчнi показники кровi були пов'язаш з показниками жорсткостi артерш, центральним САТ, офiсним САТ, ступенем зниження пульсового АТ при добовому монгшруванш
6. Телмюартан у монотерапИ або комбшацИ з S-амлодипiном мав тенденщю до покращення пружно-еластичних властивостей артерш.
7. Покращення еректильноï функцИ в чоловiкiв на фонi терапИ телмiсартаном як у виглядi моноте-рапïï, так i в комбшацИ з S-амлодипiном спостерiга-лось за такими показниками, як оргазм, задоволен-ня статевим актом, пщвищення лiбiдо та загальне задоволення.
8. У пацiентiв без шсулшорезистентносп до-стовiрними були змiни показника задоволення статевим актом, а iншi показники мали тенденцiю до покращання. У пiдгрупi пацiентiв з шсулшорезис-тентiстю достовiрних змiн виявлено не було, хоча всi показники мали тенденщю до покращання.
Конфлжт штерес1в. Не заявлений.
Список лператури
1. CipeHKO Ю.М., Рековець О.Л. Антигипертензивная эффективность и безопасность телмисартана (микардиса) при артериальной гипертензии: первые результаты проспективного многоцентрового исследования в Украине // Укра-гнський кардiологiчний журнал — 2003. — № 5. — С. 43-50.
2. аренко Ю.М., Рековець О.Л. Лжування артерiальноi гтертензи та метаболiчних порушень: значення подвшного ефекту телмсартану для профшактики розвитку цукрового дiабету//Лки Украти. — 2005. — № 4. — С. 1-7.
3. Alexasnder C.M., Landsman P.B., Teutsch S.M., Haffner S.M. NCEP-Defined Metabolic Syndrome, Diabetes, and Prevalence of Coronary Heart Disease Among NHANES III Participants Age 50 Years and Older // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 1210-1214.
4. Bakris G. Comparison of telmisartan vs. valsartan in the treatment of mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring // J. Clin. Hypertens. — 2002. — Vol. 4, Suppl 1. — P. 26-31.
5. Barnett AH. Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) study //Acta Diabetol. — 2005— Vol. 42, Suppl 1. — S42-49.
6. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I., Chittiboina A. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-y-modulating activity // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 1-10.
7. Boger R.H., Schwedhelm E., Maas R., Quispe-Bravo S., Skamira C. ADMA and oxidative stress may relate to the progression of renal disease: rationale and design of the VIVALDI study // Vasc. Med. — 2005. — Vol. 10, Suppl. 1. — S97-102.
8. Celi F.S., Shuldiner A.R. The role of peroxisome prolifer-ator-activated receptor gamma in diabetes and obesity // Curr. Diab. Rep. — 2002. — Vol. 2. — P. 179-185.
9. Chen K., Chen J., LiD., ZhangX., Mehta J.L. Angiotensin II regulation of collagen type I expression in cardiac fibroblasts: modulation by PPAR-gamma ligand pioglitazone // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 655-661.
10. Chrysant S.G., Chrysant G.S. and Desai A. Current status of angiotensin receptor blockers for the treatment of cardiovascular diseases: focus on telmisartan // Journal of Human Hypertension. — 2005. — Vol. 1. — P. 1-11.
11. Delles C., Raff U., Mimran A. at al. Effects of telmisartan and ramipril on adiponectin and blood pressure in patients with type 2 diabetes (TRENDY) //Am. J. Hypertens. — 2008. — Vol. 21(12). — P. 1330-1336.
12. Doumas M., Tsakiris A, Douma S. et al. Factors affecting the increased prevalence of erectile dysfunction in Greek hypertensive compared with normotensive subjects// J. Androl. — 2006. — Vol. 27(3). — P. 469-477.
13. Galle J., Schwedhelm E., Pinnetti S., Boger R.H., Wanner C.; VIVALDI investigators. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. — 2008. — Vol. 23(10). — P. 31743183.
14. Gosse P., Schumacher H. Effect of telmisartan vs. ramipril on «dipping» status and blood pressure variability: pooled analysis of the PRISMA studies // Hypertens Res. — 2014. — Vol. 37(2). — P. 151-157.
15. da Cunha V., Tham D.M., Martin-McNulty B., Deng G., Ho J.J., Wilson D.W., Rutledge J.C., Vergona R., Sullivan M.E., Wang Y.X. Enalapril attenuates angiotensin II-induced atherosclerosis and vascular inflammation //Atherosclerosis. — 2005. — Vol. 178. — P. 9-17.
16. Doggrell S.A. Telmisartan — killing two birds with one stone // Expert Opin. Pharmacother. — 2004. — Vol. 5. — P. 2397-2400.
17. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 201-207.
18. Genolet R., Wahli W, Michalik L. PPARs as drug targets to modulate inflammatory responses?// Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. — 2004. — Vol. 3. — P. 361-375
19. Guan Y. Peroxisomeproliferator-activated receptor family and its relationship to renal complications of the metabolic syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15. — P. 28012815.
20. Haffner S.M., Kennedy E, Gonzales C., Stem M.P., Mi-ettienen H. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19. — P. 1138-1141.
21. Honjo S., Nichi Y., Wada Y. et al. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects//Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 498.
22. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837-853.
23. Karin A.M. Jandeleit-Dahn, Christos Tikellis, Christopher M. Reid et al. Why blockade of the rennin-angiotensin system reduced the incidence of new-onset diabetes // Journal of Hypertension. — 2005. — Vol. 23. — P. 463-473.
24. Kawamura T., Yoshida K., Sugawara A., Nagasaka M., Mori N., Takeuchi K., Kohzuki M. Regulation of skeletal muscle peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression by exercise and angiotensin-converting enzyme inhibition in fructose-fed hypertensive rats // Hypertens. Res. — 2004. — Vol. 27. — P. 61-70.
25. Kintscher U., Lyon C.J., Law RE. Angiotensin II, PPAR-gamma and atherosclerosis//Front Biosci. — 2004. — Vol. 01. — P. 359-369.
26. Kota B.P., Huang T.H., Roufogalis B.D. An overview on biological mechanisms of PPARs // Pharmacol. Res. — 2005. — Vol. 51. — P. 85-94.
27. Lind L., Berne C., Lithell H. Prevalence of insulin resistance in essential hypertension // J. Hypertens. — 1995. — Vol. 13. — P. 1457-1462.
28. Makino H., Haneda M., Babazono T. et al. INNOVATION Study Group. Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of The Incipient to Overt: Angiotensin IIBlocker, Telmisartan, Investigation on Type 2Diabetic Nephropathy (INNOVATION) study // Hypertens Res. — 2008. — Vol. 31(4). — P. 657-664.
29. Manolis A.J., Reid J.L., de Zeeuw D., Murphy M.B., See-waldt-Becker E., Köster J., ARAMIS Study Group. Angiotensin II receptor antagonist telmisartan in isolated systolic hyperten-
sion (ARAMIS) study: efficacy and safety of telmisartan 20, 40 or 80 mg versus hydrochlorothiazide 12.5 mg or placebo // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22(5) - P. 1033-1037.
30. Mancia G., Facchetti R., Bombelli M. et al. Relationship of Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure to Blood Glucose and Lipid Variables in the PAMELA Population // Hypertension. - 2005. - Vol. 45. - P. 1072.
31. Mancia G., Bombelli M., Corrao G. et al. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study//Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 40.
32. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology // J- Hypertension. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.
33. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappara-isal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hyper-tens. - 2009. - Vol. 27. - P. 2121-2158.
34. Michel M.C., Bohner H., Koster J. et al. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension: an open-label observational study //Drug Safety. - 2004. - Vol. 27. - P. 335-344.
35. Miura Y., Yamamoto N., Tsunekawa S. et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: Metabolic and antiatherogenic consequences // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 757-758.
36. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). - Washington, DC, US Govt. Printing Office, 2001 (NIHpubl. no. 01-3670).
37. Ogawa H, Soejima H, Matsui K et al.; ATTEMPT-CVD investigators. A trial of telmisartan prevention of cardiovascular diseases (ATTEMPT-CVD): Biomarker study //Eur. J. Prev. Cardiol. - 2016. - Vol. 23(9). - P. 913-921.
38. Park C.G., Ahn T.H., Cho E.J. at al. Comparison of the Efficacy and Safety of Fixed-dose S-Amlodipine/Telmisartan and Telmisartan in Hypertensive Patients Inadequately Controlled with Telmisartan: A Randomized, Double-blind, Multicenter Study // Clin. Ther. - 2016. - Vol. 38(10). - P. 21852194.
39. Patel A.B., Kostis J.B., Wilson A.C., Shea M.L., Pres-sel S.L., Davis B.R. Long-term fatal outcomes in subjects with stroke or transient ischemic attack: fourteen-year follow-up of the systolic hypertension in the elderly program // Stroke. - 2008 -Vol. 39(4). - P. 1084-1089.
40. Pershadsingh H.A., Kurtz T.W. Insulin-sentizing effects of telmisartan: Implications for treatimg insulin-resistans hypertension and cardiovascular disease // Diabetes Care. - 2004. -Vol. 27. - P. 1015.
41. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // N. Engl. J. Med. - 1996. -Vol. 334. - P. 374-381.
42. Rippin J., Bain S.C., Barnett A.H. Rationale and design of diabetics exposed to telmisartan and enalapril (DETAIL) study // J Diabetes Complications. - 2002. - Vol. 16. - P. 195-200.
43. Rosano G.M., Vitale C., Castiglioni C. et al. Comparative effect of telmisartan and losartan on glucose metabolism in hyper-
tensive patients with the metabolic syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 110, Suppl. 17. — P. 606 (abstr. 2818).
44. Schupp M., Jance J., Clasen R. et al. Angiotensin type I receptor blockers induce proliferator-activated receptor-y activity // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 2054-2057.
45. Kurtz T.W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of ACE inhibitors and AIIreceptor antagonists: beyong the rennin-angioten-sin system // Journal ofHypertension. — 2004. — Vol. 22. — P. 1-9.
46. Kurtz T.W. Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator //Acta Diabetologica. — 2005. — Vol. 42. — S9-S16.
47. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // Br. Med. J. — 1998. — Vol. 317. — P. 703.
48. Velliquette R.A., Ernsberger P. Contrasting metabolic effects of antihypertensive agents // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 307. — P. 1104-1111.
49. Wang T.D, Chen W.J., Lin J.W. et al. Effects of rosi-glitazone on endothelial function, C-reactive protein, and components of the metabolic syndrome in nondiabetic patients with the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 93. — P. 362-365.
50. Young J.H., Klag M.J, Muntner P., Whyte J.L, Pa-hor M., Coresh J. Blood pressure and decline in kidney function: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13(11). — P. 2776-2782.
OTpuMaHO 27.04.2017 ■
Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Свищенко Е.П., ЕнаЛ.М., Торбас Е.А., Кушнир С.Н., Гулкевич О.В., МудрукИ.В. ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева» НАМН Украины, г. Киев, Украина
Метаболические эффекты генерического препарата телмисартан (ХИПотел) или его комбинации с Б-амлодипином (Семлопин) или гидрохлоротиазидом в ТЕРапии пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты исследования ХИПСТЕР-АГ)
Резюме. Цель: оценить метаболические эффекты генерического препарата телмисартан (Хипотел производства компании «Кусум Фарм», Украина) в качестве монотерапии или в комбинации с 8-амлодипином (Семлопин производства компании «Кусум Фарм», Украина) у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АГ). Материалы и методы. В исследование было включено 40 пациентов с мягкой и умеренной АГ. После семидневного периода отмены всех медикаментозных средств пациенты проходили первоначальное обследование и деление на группы методом слепых конвертов в зависимости от назначенной антигипертензивной терапии. В конце периода отмены оценивали повторно критерии включения в исследование. Если пациент отвечал критериям включения и не имел критериев исключения, то происходила рандомизация пациента. Назначали Хипотел в дозе 40—80 мг один раз в сутки в течение 2 недель. При недостижении целевого уровня артериального давления (АД) меньше 140/90 мм рт.ст. добавляли Семлопин 2,5—5 мг один раз в сутки еще в течение 1 месяца. Если не было достижения целевого уровня АД, добавляли гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг один раз в сутки. Срок наблюдения составил 6 месяцев. Пациентам было проведено в начале и в конце исследования суточное мониторирование АД, определение глюкозы, инсулина крови, определен уровень НОМА, липидный спектр крови, выполнено биохимическое исследование крови, общий анализ крови и мочи. Результаты. Средний возраст больных составил 55,85 ± 2,09 года. Средняя масса тела составляла 87,30 ± 2,77 кг. Средний индекс массы тела — 29,41 ± 0,63 кг/м2. Средние цифры офисного систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в начале исследования составили 155,88 ± 1,63 мм рт.ст. и 92,60 ± 1,43 мм рт.ст. соответственно. Средняя офисная частота сердечных сокращений (ЧСС) — 71,40 ± 1,29 уд/мин. Средние уровни АД при амбулаторном мониторировании составляли для САД 139,37 ± 1,49 мм рт.ст., для ДАД — 82,47 ± 1,84 мм рт.ст. Средняя суточная ЧСС — 71,38 ± 1,32 уд/мин. Хи-
потел 40—80 мг в нашем исследовании в качестве монотерапии или в комбинации с Семлопином и/или гидро-хлортиазидом имел нейтральный эффект на инсулиновую чувствительность и уровень глюкозы и инсулина крови в течение 24 недель лечения. Не наблюдалось негативного влияния лечения на уровень липидного спектра крови. В подгруппе пациентов без инсулинорезистентности отмечалось достоверное уменьшение центрального АД, а индекс аугментации (А1х) имел тенденцию к уменьшению. В подгруппе пациентов с инсулинорезистентностью наблюдалось выраженное и достоверное уменьшение как центрального АД, так и индекса аугментации. Центральное САД (цСАД) связано с упруго-эластичными свойствами артерий, показателями офисного АД и степени его снижения, степенью гипертрофии левого желудочка, показателями системного воспаления и эректильной функции у мужчин. Метаболические показатели крови были связаны с показателями жесткости артерий, цСАД, офисным САД, степенью снижения пульсового АД при суточном мони-торировании. Степень снижения НОМА коррелировала с А1х в конце лечения (г = —0,451, р = 0,018), скоростью клубочковой фильтрации после лечения (г = —0,362, р = 0,042), степенью снижения пульсового АД при суточном мониторировании (г = —0,484, р = 0,004). Степень снижения НОМА зависела от снижения уровня инсулина крови, коррелировала со степенью снижения пульсового АД при суточном мониторировании (г = —0,485, р = 0,004). Уровень глюкозы крови до лечения коррелирует с офисным САД после лечения (г = 0,439, р = 0,005), уровень глюкозы после лечения коррелировал с уровнем офисного САД после лечения (г = 0,357, р = 0,03). Степень снижения уровня глюкозы коррелировала с цСАД в начале лечения (г = —0,445, р = 0,018), уровнем офисного диастолического АД через 4 недели лечения (г = 0,461, р = 0,004), степенью снижения цСАД (г = 0,559, р = 0,002). Чем более значительно снижался уровень глюкозы крови в конце исследования, тем больше была степень снижения цСАД в конце лечения. Выводы. Телмисартан в моно-
терапии или в комбинации с Б-амлодипином в подгруппе пациентов без инсулинорезистентности способствовал достоверному уменьшению центрального АД, а индекс аугментации имел тенденцию к уменьшению. В подгруппе пациентов с инсулинорезистентностью наблюдалось выраженное и достоверное уменьшение как центрального
АД, так и индекса аугментации. Глюкоза, инсулин крови и НОМА были связаны с показателями жесткости артерий, центральным САД, офисным САД, степенью снижения пульсового АД при суточном мониторировании. Ключевые слова: артериальная гипертензия; телмисар-тан; Б-амлодипин; НОМА; инсулинорезистентность
Yu.M. Sirenko, O.L. Rekovets, E.P. Svischenko, L.M. Ena, E.A. Torbas, S.M. Kushnir, O.V. Gulkevych, I.V. Mudruk
State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical
Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
State Institution «D.F. Chebotariov Institute of Gerontology of the NAMS Ukraine», Kyiv, Ukraine
Metabolic effects of the generic drug telmisartan (HYPotel) or its combination with S-amlodipine (Samlopin) or hydrochlorothiazide in the ThERapy of patients with mild to moderate arterial hypertension (results of the HYPSTER-AH study)
Abstract. The purpose of the study: to evaluate the metabolic effects of a generic drug telmisartan (Hypotel manufactured by Kusum Pharm, Ukraine) in monotherapy or in combination with S-amlodipine (Samlopin manufactured by Kusum Pharm, Ukraine) in patients with mild to moderate hypertension. Materials and methods. The study included 40 patients with mild to moderate hypertension. After a seven-day period of withdrawal of all medications, all patients underwent initial examination and distribution into the groups using blinding method, depending on the prescribed antihypertensive therapy. At the end of the withdrawal period, inclusion criteria were evaluated again. If patients met inclusion criteria and had no exclusion criteria, the patient's randomization was performed. Hypotel was administered at a dose of 40—80 mg once daily for 2 weeks. If failure to reach target blood pressure (BP) less than 140/90 mmHg occurred, Samlopin 2.5—5 mg once a day was added for 1 more month. If target blood pressure was not achieved, hydrochlorothiazide 12.5 mg once daily was added. Follow-up duration was 6 months. At the beginning and at the end of the study, patients underwent 24-hour BP monitoring, evaluation of glucose, insulin blood levels, HOMA, blood lip-ids, biochemical blood test, common blood and urine tests. Results. The average age of patients was 55.85 ± 2.09 years. The average body weight was 87.30 ± 2.77 kg. Average body mass index — 29.41 ± 0.63 kg/m2. Average office systolic (SBP) and diastolic BP (DBP) at baseline were 155.88 ± 1.63 mmHg and 92.60 ± 1.43 mmHg, respectively. The average office heart rate (HR) — 71.40 ± 1.29 bpm. Mean blood pressure during ambulatory monitoring was 139.37 ± 1.49 mmHg for SBP, 82.47 ± 1.84 mmHg — for DBP. Average daily HR — 71.38 ± 1.32 bpm. Hypotel 40—80 mg in our study as monotherapy or in combination with Samlopin and/or hydrochloro-thiazide have a neutral effect on insulin sensitivity, glucose and insulin blood levels within 24 weeks of treatment. There was no negative impact of treatment on the level of blood lipids. In the subgroup of patients without insulin resistance, there was noted a significant reduction in central BP, and augmentation
index (А1х) tended to decrease. In the subgroup of patients with insulin resistance, we observed a significant reduction in both central BP and augmentation index. Central SBP (cSBP) is associated with elastic properties of the arteries, blood pressure indices and the degree of its decline, degree of left ventricular hypertrophy, indicators of systemic inflammation and erectile function in men. Metabolic blood parameters were associated with values of arterial stiffness, cSBP, office SBP, the degree of pulse pressure (PP) reduction in daily monitoring. The degree of HOMA reduction correlated with А1х growth at the end of the treatment (r = —0.451, p = 0.018); glomerular filtration rate after the treatment (r = -0.362, p = 0.042); the degree of PP reduction in 24-hour blood pressure monitoring (r = -0.484, p = 0.004). The degree of HOMA reduction depended on lowering blood levels of insulin, which correlated with the degree of PP reduction in daily monitoring (r = -0.485, p = 0.004). Blood glucose level before the treatment correlated with office SBP after the treatment (r = 0.439, p = 0.005); glucose levels after the treatment correlated with the level of office SBP after the treatment (r = 0.357, p = 0.03). The degree of glucose reduction correlated with cSBP at baseline (r = -0.445, p = 0.018); with the level of office DBP after 4 weeks of treatment (r = 0.461, p = 0.004); with the degree of cSBP reduction (r = 0.559, p = 0.002). The more significantly blood glucose decreased at the end of the study, the greater was the degree of cSBP reduction at the end of treatment. Conclusion. Telmisartan as monotherapy or in combination with S-amlodipine in the subgroup of patients without insulin resistance contributed to the significant reduction in central blood pressure, and augmentation index tended to decrease. In the subgroup of patients with insulin resistance, we observed a significant reduction in both central blood pressure and augmentation index. Glucose, blood insulin and HOMA were associated with indicators of arterial stiffness, central SBP, office SBP, the degree of PP reduction in daily monitoring.
Keywords: arterial hypertension; telmisartan; S-amlodipine; HOMA; insulin resistance
