Клинический случай успешного применения нового селективного агониста IP-рецепторов простациклина селексипаг у пациента с идиопатической легочной гипертензией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Валиева З.С., Мартынюк Т.В.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ УСПЕШНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НОВОГО СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА ^-РЕЦЕПТОРОВ ПРОСТАЦИКЛИНА СЕЛЕКСИПАГ У ПАЦИЕНТА С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

ФгБу «национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава россии, институт клинической кардиологии им. А.л. Мясникова, г. Москва

РЕЗЮМЕ

Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) является достаточно редким заболеванием сердечно-сосудистой системы неизвестной этиологии, однако самой частой формой легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии >25 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления >3 единиц Вуда. Одним из ключевых звеньев патогенеза ИЛГ - нарушение пути простациклина, которое приводит к гипертрофии гладкомышечных и эндотелиальных клеток, фиброзным изменениям, воспалительному ответу и вазо-констрикции, что способствует развитию ремоделирования мелких легочных артерий и артериол. В арсенале российского врача для лечения тяжелой категории пациентов с ЛАГ есть только один

препарат, воздействующий на путь простациклина - ингаляционный илопрост. Однако у данного препарата есть ряд ограничений в применении. Селексипаг - это первый селективный агонист 1Р-рецепторов простациклина для перорального применения, созданный для терапии пациентов с ЛАГ. Эффективность и безопасность селексипага у пациентов с ЛАГ изучалась в клиническом исследовании GRIPHON, самом масштабном из когда-либо проводившихся у пациентов с легочной гипертензией. В статье представлен клинический случай успешного применения селексипага в составе комбинированной терапии у пациента с ИЛГ.

Ключевые слова: идиопатическая легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, селексипаг.

Сведения об авторах:

Мартынюк Тамила Витальевна Д.м.н., руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова.. 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а ОЯСЮ: 0000-0002-9022-8097

Автор, ответственный за связь с редакцией: Валиева Зарина Солтановна К.м.н., научный сотрудник отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, v.zarina.v@gmail.com 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а ОЯСЮ: 0000-0002-9041-3604

И V.ZARINA.V@GMAIL.COM

Для цитирования: Валиева З.С., Мартынюк Т.В. Клинический случай успешного применения нового селективного агониста IP-рецепторов простациклина селексипаг у пациента с идиопатической легочной гипертензией. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Ноябрь 25; 4: 144-149 [Trans. into Eng. ed.: Z.S. Valieva, T.V. Martynyuk. Case Report on the Successful Use of a New Selective Prostacyclin IP Receptor Agonist, Selexipag, in a Patient with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Eurasian heart journal. 2019, November 25; 4: 150-155]

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) относится к редким заболеваниям, связанным с ремоделированием артерий малого круга кровообращения и повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), что приводит к правожелудоч-ковой недостаточности и преждевременной смерти пациентов. Ранняя диагностика ЛАГ и своевременное назначение патогенетической терапии является существенной проблемой, как в нашей стране, так и за рубежом. Однако в последние десятилетия достигнут существенный прогресс в изучении патофизиологических механизмов развития ЛАГ, что позволило внедрить в клиническую практику ЛАГ-специфические препараты, влияющие, на ключевые звенья патогенеза ЛАГ: антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторы фосфодиэстеразы

типа 5 (ИФДЭ-5), стимулятор растворимой гуанилатциклазы и простаноиды. Несмотря на достигнутые успехи терапии, ЛАГ остается неизлечимым заболеванием, показатели выживаемости пациентов остаются тревожными и требуют улучшения [1,2].

В последние годы в клиническую практику внедрены ЛАГ-специфические препараты нового поколения, такие как риоци-гуат и мацитентан [3,4], вместе с тем до настоящего времени в РФ отсутствуют парентеральные простаноиды, которые применяются у самых тяжелых больных.

Учитывая долю тяжелых больных с ФК Ш-М (ВОЗ) и, как следствие, увеличение потребности назначения комбинированной терапии, остается актуальной необходимость расши-

рения арсенала ЛАГ-специфических препаратов, в том числе из группы простаноидов, которая на сегодняшний день в РФ представлена только илопростом в ингаляционной форме.

Селексипаг - это первый селективный агонист IP-рецепторов простациклина для перорального применения, созданный для терапии пациентов с ЛАГ. Эффективность и безопасность селексипага у пациентов с ЛАГ изучалась в клиническом исследовании GRIPHON, самом масштабном из когда-либо проводившихся у пациентов с легочной гипертензией. GRIPHON - это долгосрочное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое событийное исследование фазы III, проводившееся в параллельных группах, в котором приняли участие 1 156 пациентов с ЛАГ, проходивших лечение в 181 медицинском центре в 39 странах мира, в том числе и в России [5]. Комбинированной первичной конечной точкой в исследовании являлось время от момента рандомизации до прогрес-сирования заболевания (госпитализации по поводу ЛАГ или потребности в назначении парентеральных простаноидов, или оксигенотерапии, или проведения трансплантации легких или предсердной атриосептостомии) или смерти вплоть до окончания периода лечения.

В качестве примера, отражающего эффективность и безопасность применения слексипага у пациентов с ЛАГ, а также возможности оптимизации медикаментозной терапии, представляется следующий клинический случай.

Пациент Д., 24 лет, длительно наблюдается в отделе лёгочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ).

Из анамнеза известно, одышка появилась с 14 лет, однако это не стало поводом обратиться к врачам. С 16 лет стали появляться синкопальные состояния на высоте нагрузок. Пациенту выставлялся диагноз вегетососудистая дистония. И только спустя 4 года пациент был направлен к кардиологу. По данным эхокардиографии (Эхо-кг) впервые выявлены признаки легочной гипертензии, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) 95 мм рт. ст. Катетеризация правых отделов сердца (КПОС) не выполнялась. Выставлен диагноз «ИЛГ». Был назначен дилтиазем 90 мг/сут. На этой терапии в течение 4,5 лет

отмечалось постепенное ухудшение состояния, снижение толерантности к физической нагрузке. В связи с этим по месту жительства к терапии был добавлен в 2009 году бозентан 125 мг 2 раза в сутки. Через год в 2010 году пациент впервые поступает в НМИЦ кардиологии с явлениями декомпенсации по большому кругу кровообращения, синкопальными состояниями на высоте нагрузок.

По данным физикального обследования состояние пациента на момент поступления было расценено как средней тяжести. Кожные покровы чистые, физиологической окраски, лимфатические узлы не пальпировались, видимой патологии костно-суставной и мышечной системы не было отмечено. Отмечались отеки голеней и стоп. Форма грудной клетки нор-мостеническая, обе половины грудной клетки участвовали в акте дыхания равномерно, пальпация грудной клетки безболезненная, перкуторно определялся ясный лёгочный звук. Над лёгкими выслушивалось везикулярное дыхание, хрипов не было. При обследовании органов кровообращения расширения границ относительной тупости сердца выявлено не было. При аускультации сердца обращал внимание акцент второго тона над лёгочной артерией (Р2), систолический шум над три-куспидальным клапаном. Ритм сердца был правильный с ЧСС 71 ударов в минуту, АД 110/70 мм рт. ст. При исследовании органов пищеварения, мочевыделительной системы патологические изменения выявлены не были. Нервно-психический статус и функция органов чувств не нарушены. По данным лабораторных исследований отмечалось повышение уровня 1\1Т-ргоВЫР до 1850 нг/мл, в остальном существенных отклонений от нормальных значений не отмечено (табл. 1, 2).

В тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) дистанция составила 379 м, при этом одышка по шкале Борга была 3 балла. На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 72 удара в минуту, отклонение электрической оси сердца вправо. Изменение предсердного компонента по типу р-рШтюпа1е, признаки гипертрофии правого желудочка. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса (рис. 1).

По результатам Эхо-КГ было выявлено расширение правых отделов сердца, за счет чего отмечалось уменьшение ЛЖ (табл. 3), а также увеличение размеров лёгочного ствола до 3,1 см. Кроме того, определялась трикуспидальная регургитация 2

ТАБЛИЦА 1. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА КРОВИ

Название Результат Нормы Ед. измерения

Креатинин 93 44,0 - 106,0 мкмоль/л

Глюкоза 4,26 3,50 - 5,80 ммоль/л

Триглицериды 1,66 0,50 - 2,30 ммоль/л

Калий 4,5 3,5 - 5,3 ммоль/л

Натрий 145,6 138,0 - 153,0 ммоль/л

Хлор 102,2 98,0 - 108,0 ммоль/л

Общий белок 79,5 64,0 - 83,0 г/л

Билирубин общий 30,7 1,7 - 20,5 мкмоль/л

АСТ 35 3,0 - 29,0 Ед/л

АЛТ 37 3,0 - 40,0 Ед/л

Холестерин 4,5 3,50 - 5,20 ммоль/л

ЛПВП-холестерин 0,95 0,90 - 1,89 ммоль/л

ЛПНП-холестерин 2,80 0,08 - 4,00 ммоль/л

\IT-proBNP 1850 0,0 - 150,0 пг/мл

Д-димер 200 До 500 Нг/мл

Рисунок 1.

Электрокардиограмма пациента Д.

степени, СДЛА 75 мм рт. ст.; признаки повышения центрального венозного давления - расширение нижней полой вены и его недостаточное коллабирование на выдохе. При проведении рентгенографии органов грудной клетки определялись изменения, соответствующие высокой артериальной лёгочной гипертензии: увеличение коэффициента Мура до 38%, коэффициента Люпи до 40%. Расширение корней легких (ширина правого корня 16 мм); кардиоторакальный индекс = 57%.

Таким образом, по данным комплексного обследования, включавшего КПОС (табл. 4), подтвердился диагноз ИЛГ.

Учитывая отсутствие реализаций целей терапии (рис. 2), перед нами встал очевидный выбор в необходимости эскалации ЛАГ-специфической терапии.

На тот момент НМИЦ кардиологии был включен в исследование ОЯ1РНО^ Пациент был скринирован и рандомизирован в исследование.

Пациент принимал селексипаг 1200 мкг 2 раза в сутки. Глав-

ФК !-!! III (ВОЗ)

Т6МХ >440 м 379 м

Низкий риск

ДПП <8 мм рт.ст 9 мм рт.ст.

СИ >2,5 л/мин/м2 2,2 л/мин/м2

На данной терапии у пациента отмечалось улучшение состояния, сохраняется стабильный клинический эффект как по данным КПОС (табл. 4), Эхо-КГ (табл. 5), так и при оценке функционального статуса пациента (рис. 3). У пациента реализованы все цели терапии и достигнут низкий риск летальности в течение 1 года (табл. 6).

ОБСУЖДЕНИЕ

Терапия, воздействующая на ключевые механизмы патогенеза, является важным достижением современного медикаментозного лечения ЛАГ. Стратегия лечения пациентов с ИЛГ

СВЭМ

01.2016 01.2019

419 м, 525 м,

Борг 4 Борг 2

01.2017 01.2017

VO2peak VO2peak

11,2 мл/ 11,2 мл/

мин/кг мин/кг

ve/vco2 ve/vco2

slope 35 slope 35

Рисунок 3. Динамика функционального статуса

Рисунок 2. Отсутствие целей терапии у пациента Д.

ным лимитирующим фактором дальнейшей титрации дозы была головная боль, требовавшая постоянного приема анальгетиков.

Таким образом, пациенту была назначена следующая терапия: Бозентан 125 мг 2 р/сут; Селексипаг 2400 мкг/сут; Ива-брадин 10 мг в сутки; Торасемид 7,5 мг; Спиронолактон 50 мг. Дилтиазем был отменен в связи со склонностью к гипотонии.

ориентирована на достижение целей терапии, определяемых как низкий риск летального исхода, который включает: достижение функционального класса (ФК) I или II согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения, нормализацию размеров правых отделов сердца и функции правого желудочка (ПЖ) согласно эхокардиографическим данным и/ или результатам магнитно-резонансной томографии (площадь правого предсердия ^ПП) <18 см2, отсутствие жидкости

ТАБЛИЦА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО АНАЛИЗА КРОВИ

Название Результат Нормы Ед. измерения

Базофилы 0,06 0,00 - 0,20 тыс./мкл

Гематокрит 33 37,0 - 47,0 %

Гемоглобин 12,92 12,00 - 16,00 г/дл

Коэфф. анизотропии эритроцитов 13,5 11,5 - 14,5 %

Лейкоциты 7,9 4,8 - 10,8 10*9/л

Лимфоциты 1,8 0,9 - 5,2 тыс./мкл

Моноциты 0,35 0,20 - 1,00 тыс./мкл

Нейтрофилы 5,9 1,9 - 8,0 тыс./мкл

Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах 33 33 - 37 г/дл

Среднее содержание гемоглобина 28,3 27,0 - 31,0 пг

Средний объем эритроцита 82,8 81,0 - 99,0 фл

Тромбокрит 0,17 0,02 - 1,00 %

Тромбоциты 201 130 - 400 10*9/л

Эозинофилы 0,24 0,00 - 0,80 тыс./мкл

Эритроциты 4,69 4,20 - 5,40 10*12/л

СОЭ 10,0 0,0 - 20,0 мм/час

ТАБЛИЦА 3. ПАРАМЕТРЫ ЭХОКАРДИОГРАФИИ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ ПАЦИЕНТА Д.

Показатели Декабрь 2010 N

Ао, см 3.1 2.0-3.7

ЛП, см 3.0 2.0-4.0

КДР ЛЖ, см 3.5 4.0-5.5

ФВ, % 60 >60

ТЗСЛЖ, см 1.0 0.7-1.1

ТМЖП, см 1.0 0.7-1.1

дИЭ ЛЖ 1,26 1

SПП,см2 20 <18

ПЗР ПЖ, см 3.3 <3.0

ТПСПЖ, см 0.7 <0.5

TAPSE^ 1,37 >1,6

FAC ПЖ,% 20,3 >35%

ФВ ПЖ (3D), % 29,4 >44%

СДЛА, мм рт. ст. 75 <36

ДЗЛА мм рт. ст. 6

Ствол ЛА., см 3.1 <2.5

НПВ 2.2/1.5 коллаб.

<50%

ТК недостаточность 2 1

в перикарде), снижение среднего давления в правом предсердии (срДПП) <8 мм рт. ст. и повышение сердечного индекса >2,5 л/мин/м2, дистанцию теста-6-минутной ходьбы более 440 метров, значение пикового потребления кислорода (VO2peak) >15 мл/мин/кг и вентиляционного эквивалента по углекислому газу (VE/VCO2 slope) <36 л/мин согласно данным спировелоэргометрии (СВЭМ), нормальные значения N-терминального про-мозгового натрийуретического пропеп-тида (NT-proBNP) и др. Риск летального исхода в течение 1 года у пациентов с ЛАГ определяется при оценке всех вышеупомянутых параметров [2, 6]. В арсенале российского врача для лечения тяжелой категории пациентов с ЛАГ есть только один препарат, воздействующий на путь простациклина - ига-

ляционный илопрост. Однако у данного препарата есть ряд ограничений в применении. Ингаляционная форма илопро-ста имеет период полувыведения 5-25 минут в связи, с чем требуется 6-9 ежедневных сеансов ингаляции в соответствии с индивидуальной потребностью пациента и переносимостью препарата. В зависимости от применимой дозы препарата продолжительность сеанса ингаляции составляет примерно от 4 до 10 мин. Для выполнения каждой ингаляции необходимо использовать новую ампулу с илопростом. Содержимое ампулы необходимо полностью перелить в камеру небулайзера непосредственно перед использованием. Необходимо строго соблюдать инструкции по гигиене и очистке ингалятора. Неиспользованный для ингаляции раствор не подлежит дальней-

ТАБЛИЦА 4. ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ КПОС

Показатели Декабрь 2010 Январь 2016 Январь 2017 Февраль 2019 N

сДЛА/дДЛА/ срДЛА мм рт. ст. 73/28/44 85/30/47 80/26/42 78/25/39 <25 (срДЛА)

ср ДПП, мм рт. ст. 9 8 6 6 2-6

ДЗЛА, мм ст. ст. 1 1 7 9 1-15

СВ, л/мин 3.9 4.6 4.6 4.8 4.0-8.0

СИ, л/мин/м2 2.2 2.6 2.7 2.8 2,5-4,0

Sv02, % 61 60 58 67 60-80

ЛСС, дин^сек^см-5 790 7 со г\э 678 500 <240

ТАБЛИЦА 5. ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ЭХО-КГ

Параметры Сентябрь 2010 г. Январь 2016 г. Январь 2017 г Февраль 2019 г. Норма

Ао, см 3.1 3.3 3.2 3.2 2.0-3.7

ЛП, см 3.0 3.3 3.3 3.4 2.0-4.0

КДР ЛЖ, см 35 4.1 4.2 4.2 4.0-5.5

ФВ, % 60 60 60 60 >60

ТМЖП, см 1.0 1.0 1.0 1.0 0.7-1.1

ТЗСЛЖ, см 1.0 1.0 1.0 1.0 0.7-1.1

дИЭ ЛЖ 1.26 1.2 1.2 1.16 1

S ПП, см2 20 20 20 17.5 <18

ПЗР ПЖ, см 3.3 3.4 3.2 2.7 <3.0

ТПСПЖ , см 0.7 0.6 0.6 0.55 <0.5

TAPSE, см 1.37 1.7 1.7 1.9 >1,6

FAC ПЖ, % 20.3 23 23 28 >35%

СДЛА, мм рт. ст. 75 89 70 73 <36

Ствол ЛА, см 3.1 3.2 3.2 3.0 <2.5

НПВ, см 2.2/1.5 коллаб. <50% 2.1/1.5

коллаб. <50% 2.0/0.7с коллаб. >50% 2.1/1.0

коллаб.>50% до 2.2

кол.>50%

Степень ТР 2 1-2 1-2 1-2 1

Жидкость в перикарде - - - - -

шему применению. Частой местной нежелательной реакцией при ингаляционном пути введения илопроста является кашель, который ограничивает применение препарата. Так же при ингаляции илопростом может повышаться риск развития брон-хоспазма [7].

Селексипаг - первый селективный агонист рецепторов про-

стациклина (IP) для перорального назначения. В 2015 г. представлены результаты международного, двойного слепого, пла-цебо-контролируемого клинического исследования III фазы в параллельных группах с рандомизацией в соотношении 1:1 (GRIPHON), основной целью которого было оценить долгосрочную эффективность и безопасность селексипага у пациен-

ТАБЛИЦА 6. СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА

Определение прогноза Низкий риск<5% Промежуточный риск 5-10% Высокий риск>10%

Клинические признаки сердечной недостаточности Отсутствуют Отсутствуют Присутствуют

Прогрессирование симптомов Нет Медленное Быстрое

Обмороки Нет Эпизодические обмороки Повторяющиеся обмороки

Функциональный класс (ВОЗ) I, II III IV

ДТ6МХ >440 м 165-440 м <165 м

Кардиопульмональный тест Peak VO2 >15 мл/мин/кг (>65% долж.) VE/VCO2 slope <36 Peak VO2 11-15 мл/мин/кг (35-65% долж.) VE/VCO2 slope 36-44.9 Peak VO2 <11 мл/мин/кг (<35% долж.) VE/VCO2 >45

Уровень NT-proBNP BNP <50 нг/л NT-proBNP <300 нг/л BNP 50-300 нг/л NT-proBNP 300 - 1400 нг/л BNP >300 пг/л NT-proBNP >1400 нг/л

Данные ЭХО-КГ / МРТ SПП<18см2 Нет жидкости в перикарде S ПП 18-26 см2 Нет или минимальное кол-во жидкости в перикарде S ПП >26 см2 Жидкость в перикарде

Гемодинамические показатели ДПП <8 мм рт. ст. СИ >2.5 л/мин/м2 SvO2 >65% ДПП 8-14 мм рт. ст. CI 2.0-2.4 л/мин/м2 SvO2 60-65% ДПП >14 мм рт. ст. CI <2.01 л/мин/м2 SvO2 <60%

тов с ЛАГ. При оценке клинических исходов у 1156 пациентов с ЛАГ в рамках исследования GRIPHON селексипаг в качестве монотерапии или в комбинации с антагонистами эндотелино-вых рецепторов и/или ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) снижал смертность пациентов и частоту развития осложнений, связанных с ЛАГ (композитная первичная конечная точка: смерть от всех причин, госпитализация вследствие ухудшения ЛАГ, трансплантация легких, атриосептостомия, инициация парентеральных простаноидов или постоянная О2-терапия вследствие прогрессирования заболевания), на 40% (ОР 0,60; 99% ДИ 0,46-0,78;р<0,001). Что касается базовой терапии ЛАГ на момент включения в исследование, то снижение первичной конечной точки в группе селексипага по сравнению с группой плацебо происходило независимо от того (значение р для взаимодействия 0,95), получали ли пациенты АРЭ (ОР 0,66; 99% ДИ 0,32-1,35), иФДЭ-5 (ОР 0,58; 99% ДИ 0,37-0,91), комбинацию АРЭ с ифДЭ-5 (ОР 0,63; 99% ДИ 0,39-1,01) или же не получали никакой ЛАГ-специфической терапии (ОР 0,57; 99% ДИ 0,32-1,03) [5]. Положительный эффект от применения селексипага прослеживался во всем диапазоне подбора поддерживающих доз, что может служить обоснованием для индивидуального подбора дозы [5]. Пациенты с ЛАГ в исследовании GRIPHON в целом удовлетворительно переносили селексипаг при приеме внутрь, наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль, диарея, тошнота [5, 7]. У нашего пациента добавление селексипага к уже принимаемому бозентану позволило стабилизировать состояние и достичь всех заявленных целей терапии. И что не мало важно, принимаемая доза селексипага у него была 1200 мкг 2 раза в сутки, что является не максимальной, однако это нисколько не повиляло на положительный эффект препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные зарегистрированные аналоги простацикпина ассоциированы с рядом ограничений. Определенные свойства

селексипага включают доступность при пероральном применении и избирательность в отношении IP рецепторов, которые обеспечивают селексипагу потенциал улучшенной эффективности, безопасности и переносимости. Доклинические и клинические данные подтверждают эффективность селексипага как инновационного препарата для терапии ЛАГ.

Препарат на территории РФ зарегистрирован в июне 2019 года что, несомненно, расширяет возможности лечения ЛАГ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Мартынюк Т.В. Лёгочная гипертензия: диагностика и лечение/ Т.В.

Мартынюк. - Москва: ООО «Медицинское ин формационное агентство», 2018. с. 304

2. Galiè N, Humbert M, Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the

diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):67-119. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317

3. Валиева З.С., Таран И.Н., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Современ-

ный взгляд на место риоцигуата в лечении легочной гипертен-зии. Терапевтический архив. 2018. Т. 90. № 4. С. 55-59. https://doi. org/10.26442/terarkh201890455-59

4. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Новые горизонты

применения антагониста рецепторов эндотелина второго поколения мацитентана у пациентов с легочной гипертензией. Терапевтический архив. 2018. Т. 90. № 4. С. 72-80. https://doi.org/10.26442/ terarkh201890472-80

5. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al; for the GRIPHON Investigators.

Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2015;373(26):2522-2533. DOI: 10.1056/NEJMoa1503184

6. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Лёгочная гипертензия. М.: Практика, 2015. с 928

7. Инструкция по медицинскому применению препарата Вентавис. Ре-

гистрационное удостоверение ЛСР-005775/10

Принята к публикации: 18.10.2019 г.

Recreo,.

ím \

Л

^èlyol

российское медицинское общество по артериальной гипертонии

общество специалистов по изучению лёгочной гипертензии

VIII ВСЕРОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС

ЛЁГОЧНАЯ

ГИПЕРТЕНЗИЯ

2020

Москва, Россия rsh@gipertonik.ru

9-10 декабря 2020 г. www.gipertonik.ru

Valieva Z.S., Martynyuk T.V.

CASE REPORT ON THE SUCCESSFUL USE OF A NEW SELECTIVE

PROSTACYCLIN IP RECEPTOR AGONIST, SELEXIPAG,

IN A PATIENT WITH IDIOPATHIC PULMONARY HYPERTENSION

Federal state Budgetary Institution «National Medical Research center of cardiology,» Russian Ministry of Healthcare, clinical cardiology Institute named after A.L. Myasnikov, Moscow

SUMMARY

Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is a rather rare cardiovascular disease of unknown origin and, at the same time, the most common form of pulmonary arterial hypertension (PAH). It is characterized by increased mean pulmonary artery pressure of > 25 mm Hg and increased pulmonary vascular resistance of > 3 Wood units. One of the key components of IPH pathogenesis is the disorder in the prostacyclin pathway leading to hypertrophy of the smooth muscle and endothelial cells, fibrotic changes, inflammatory response and vasoconstriction, which results in small artery and arteriole remodeling. For severe cases of PAH, in Russia only used one drug acting on the

prostacyclin pathway, i.e., iloprost for inhalation. However, this therapy has a number of restrictions on the use. Selexipag is the first selective oral prostacyclin IP-receptor agonist intended for the treatment of patients with PAH. The efficacy and safety of Selexipag in patients with PAH were investigated in GRIPHON study, the largest-scale clinical trial ever conducted in patients with pulmonary hypertension. The publication presents a case of successful use of Selexipag as a part of the combination therapy in a patient with IPAH.

Keywords: idiopathic pulmonary arterial hypertension, pulmonary arterial hypertension, Selexipag.

Information about authors:

Martynyuk Tamila V. Dr. Med. Sc., Head of Pulmonary Hypertension and Heart Disease Department of the Clinical Cardiology Institute named after A.L. Myasnikov. 15a, 3rd Cherepkovskaya Street, Moscow, 121552 ORCID: 0000-0002-9022-8097

Corresponding author: Valieva Zarina S. Cand. Med. Sc., Research Associate at Pulmonary Hypertension and Heart Disease Department of the Clinical Cardiology Institute named after A.L. Myasnikov, v.zarina.v@gmail.com 15a, 3rd Cherepkovskaya Street, Moscow, 121552 ORCID: 0000-0002-9041-3604

И V.ZARINA.V@GMAIL.COM

For citation: Валиева З.С., Мартынюк Т.В. Клинический случай успешного применения нового селективного агониста IP-рецепторов про-стациклина селексипаг у пациента с идиопатической легочной гипертензией. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Ноябрь 25; 4: 144-149 [Trans. into Eng. ed.: Z.S. Valieva, T.V. Martynyuk. Case Report on the Su^essful Use of a New Selertive Prostacyclin IP Receptor Agonist, Selexipag, in a Patient with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Eurasian heart journal. 2019, November 25; 4: 150-155]

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease associated with the pulmonary circulation artery remodeling and increased pulmonary vascular resistance (PVR), which causes right ventricular failure and premature death of the patients. The early diagnosis of PAH and timely prescription of PAH pathogenetic therapy represents a substantial problem both in Russia and abroad. However, the recent decades have seen a substantial progress in the study of PAH pathophysiologic mechanisms, which has made it possible to put a number of PAH-specific drugs acting on the key components of PAH pathogenesis into clinical practice: endothelin receptor antagonists (ERA), phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5 inhibitors), soluble guanylate cyclase stimulators and prostanoids. Despite the achieved success in PAH therapy, it is still an incurable disease, and the survival rates still give rise to concern and have to be improved [1,2].

During the last years, new generation of PAH-specific drugs, such as riociguat and macitentan, have been put into clinical practice [3,4], however, parenteral prostanoids used in the most severe cases are unavailable in the Russian Federation up to the present day.

Considering the share of severe cases - of functional classes III-IV (WHO) - and thus the increased need for combination therapy prescription, it remains relevant to extend the range of PAH-specific drugs, including the group of prostanoids that is currently only represented by iloprost for inhalation in the Russian Federation.

Selexipag is the first selective oral prostacyclin IP-receptor agonist intended for the treatment of patients with PAH. The efficacy and safety of Selexipag in patients with PAH was investigated in the GRIPHON study, the largest-scale clinical trial ever conducted in patients with pulmonary hypertension. GRIPHON was a phase III long-term, multi-center, randomized, placebo-controlled, event-driven study conducted in parallel groups, which enrolled of 1,156 patients with PAH who received treatment in 181 healthcare centers in 39 countries, including Russia [5]. The composite primary endpoint of the study was set as a period from randomization to disease progression (hospitalization for worsening of PAH, or initiation of treatment with parenteral prostanoids, or long-term oxygen therapy, or the need for lung transplantation, or balloon atrial septostomy), or death, until the end of the treatment period.

The following case is provided as an example to demonstrate the efficacy and safety of the use of Selexipag in patients with PAH, as well as the possibility of optimizing the medical therapy.

The patient D. of 24 years old has been observed for a long time in the Pulmonary Hypertension and Heart Disease Department of the Clinical Cardiology Institute named after A.L. Myasnikov, with the diagnosis of idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH).

According to the medical history, the patient first experienced shortness of breath at the age of 14, however, the patient did not consult a doctor then. At the age of 16, the patient first experienced syncopal conditions at the peak loads. The diagnosis of vegetovascular dystonia was set for the patient. And after as long as 4 years, the patient was sent to a cardiologist. Based on echocardiography (Echo-CG) data, signs of pulmonary hypertension have been detected for the first time, with the pulmonary artery systolic pressure (PAPs) of 95 mm Hg. No right heart catheterization (RHC) has been conducted. The diagnosis of IPAH was set. Diltiazem, 90 mg per day, was prescribed. During 4.5 years of the therapy, gradual worsening of the patient's condition and a reduction in exercise tolerance was observed. Therefore, the local healthcare facility professionals supplemented the therapy with Bosentan, 125 mg, twice daily. After a year, in 2010 the patient was for the first time admitted to the National Medical Research Center of Cardiology, with systemic circulation decompensation and syncopal conditions at peak loads.

Based on physical examination data, the patient's condition as of the time of admission was assessed as moderately severe. The skin was clean, of physiologic coloration, no lymph nodes were palpable, no visible pathology of the osteoarticular and muscular systems was observed. Shin and foot edema was observed. The chest shape was normosthenic, both of the hemithoraxes uniformly participated in respiratory movements, the chest was painless on palpation, and clear percussion sound was heard. Vesicular respiration was heard above the lungs, and no wheezes were heard. No expansion of the borders of relative heart dullness was revealed in the course of the circulation organs examination. During auscultation of the heart, loud second heart sound was heard above the pulmonary artery (P2), and the systolic murmur was noted above the tricuspid valve. The cardiac rhythm was regular, with the heartbeat rate of 71 beats

TABLE 1. BIOCHEMICAL BLOOD TEST RESULTS

Test Result Normal values Unit of measurement

Creatinine 93 44,0 - 106,0 |jmol/l

Glucose 4,26 3,50 - 5,80 mmol/l

Triglycerides 1,66 0,50 - 2,30 mmol/l

Potassium 4,5 3,5 - 5,3 mmol/l

Sodium 145,6 138,0 - 153,0 mmol/l

Chlorine 102,2 98,0 - 108,0 mmol/l

Total protein 79,5 64,0 - 83,0 g/l

Total bilirubin 30,7 1,7 - 20,5 jmol/l

AST 35 3,0 - 29,0 Unit/l

ALT 37 3,0 - 40,0 Unit/l

Cholesterol 4,5 3,50 - 5,20 mmol/l

HDL cholesterol 0,95 0,90 - 1,89 mmol/l

LDL cholesterol 2,80 0,08 - 4,00 mmol/l

NT-proBNP 1850 0,0 - 150,0 pg/ml

D-dimer 200 flo 500 ng/ml

per minute; blood pressure 110/70 mm Hg. No pathologic changes were detected as a result of examination of the digestive and the urinary system. No impairment of the neuropsychological status or sensory function was revealed. According to the laboratory test data, increase in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) up to 1,850 ng/ml was observed, with no other substantial deviations from the normal values (Tables 1, 2).

In a 6-minute walking distance (6MWD), the distance covered was 379 m, and the shortness of breath was assessed as 3 points of Borg scale. Electrocardiogram (ECG): sinus rhythm with the heartbeat rate of 72 beats per minute; right axis deviation, p-pulmonale type change in the atrial wave, sings of right ventricular hypertrophy. Incomplete right bundle branch block (Fig. 1).

In the Echo-CG, right heart enlargement was observed, with associated LV size reduction (Table 3) as well as the pulmonary trunk enlargement up to 3.1 cm. Moreover, 2nd degree tricuspid regurgitation, PASP 75 mm Hg; and sings of increased central venous pressure, i.e., enlarged inferior vena capa and its insufficient collapse during expiration, were observed. In the X-ray examination of chest organs, changes corresponding to high-degree arterial pulmonary hypertension, i.e., Moor index increase to 38%, Lupi index increase to 40%, were observed. Enlargement of the lung roots (right root breadth of 16 mm); cardio-thoracic index = 57%.

Thus, based on the complete examination data, including RHC (Table 4), the diagnosis of IPAH was confirmed.

Considering the failure to achieve the therapy goals (Fig. 2), we obviously had to choose PAH-specific therapy escalation.

Functional class I-II III (WHO) w 6MWD >440 m 379 m

Lo isk

RAP <8 mm Hg 9 mm Hg Cardiac index >2.5 l/min/m2 2,2 l/min/m2

Figure 2. Absence of therapy goals in the patient D

Figure 1. Electrocardiogram of the patient D

At that time, the National Medical Research Center of Cardiology was included in GRIPHON study. The patient was scanned and randomized into the study.

The patient received selexipag 1,200 |jg, twice daily. The principal factor limiting further dose titration was headache that required constant analgesic intake.

Thus, the following therapy was prescribed to the patient: Bosentan 125 mg, twice daily; Selexipag 2400 jg per day; Ivabradine 10 mg per day; Torasemide 7.5 mg; Spironolactone 50 mg. Diltiazem was withdrawn because of the hypotension tendency.

In response to the therapy, the patient's condition has improved, and stable clinical effect is confirmed by both RHC (Table 4), Echo-CG (Table 5) data, and by assessment of the patient's functional status (Fig. 3). All therapy goals and also a low 1 year mortality risk have been achieved in the patient (Table 6).

CPET

01.2016 01.2019

419 m, 525 m,

Borg 4 Borg 2

Figure 3. Functional status changes

01.2017 01.2017

VO2peak VO2peak

11.2 ml/ 11.2 ml/

min/kg min/kg

ve/vco2 ve/vco2

slope 35 slope 35

TABLE 2. CLINICAL BLOOD TEST RESULTS

Test Result Normal values Unit of measurement

Basophils 0,06 0,00 - 0,20 thous./|jl

Hematocrit 33 37,0 - 47,0 %

Hemoglobin 12,92 12,00 - 16,00 g/di

RBC anisotropy factor 13,5 11,5 - 14,5 %

Leukocytes 7,9 4,8 - 10,8 10*9/l

Lymphocytes 1,8 0,9 - 5,2 thous./jl

Monocytes 0,35 0,20 - 1,00 thous./jl

Neutrophils 5,9 1,9 - 8,0 thous./jl

Mean corpuscular hemoglobin concentration 33 33 - 37 g/di

Mean cell hemoglobin 28,3 27,0 - 31,0 pg

Mean corpuscular volume 82,8 81,0 - 99,0 fl

Thrombocrit 0,17 0,02 - 1,00 %

Platelets 201 130 - 400 10*9/l

Eosinophils 0,24 0,00 - 0,80 thous./jl

Erythrocytes 4,69 4,20 - 5,40 10*12/l

ESR 10,0 0,0 - 20,0 mm/h

TABLE 3. ECHOCARDIOGRAPHY DATA AS AT THE TIME OF ADMISSION OF PATIENT D

Parameters December 2010 N

AO, cm 3.1 2.0-3.7

LA, cm 3.0 2.0-4.0

LV EDD, cm 3.5 4.0-5.5

EF, % 60 >60

LV PWT, cm 1.0 0.7-1.1

IVST, cm 1.0 0.7-1.1

diastolic LV eccentricity index 1,26 1

RA area, cm2 20 <18

RV anterior-posterior dimension, cm 3.3 <3.0

RV anterior wall thickness, cm 0.7 <0.5

TAPSE, cm 1,37 >1,6

FAC RV, % 2 3 >35%

RV EF (3D), % 29,4 >44%

PASP, mm Hg 75 <36

WP, mm Hg 6

PA trunk, cm 3.1 <2.5

IVC 2.2/1.5 collapse <50%

Tricuspid insufficiency 2 1

DISCUSSION

The therapy acting on the key components of the pathogenesis is an important achievement in the current medication approaches to PAH. The strategy of treating IPH patients is oriented towards achievement of the therapy goals defined as a low mortality risk, which includes: arrival at I or II functional class according to the classification of World Health Organization, normalization of the dimensions of the right heart compartments and of the right ventricle (RV) function as determined by echocardiography data and/or magnetic resonance tomography data (right atrium area (RA) <18 cm2, no pericardial effusion), reduction in the mean right atrial pressure (MRAP) <8 mm Hg and increase in the cardiac index (CI) >2.5 l/min/m2, distance in the 6-minute walk test of over 440 meters, peak oxygen consumption (VO2peak) >15 ml/min/kg and carbon dioxide ventilation equivalent (VE/VC02 slope) <36 l/min as determined by the Cardiopulmonary test (CPET) data, normal values of NT-proBNP, etc. The risk of 1 year mortality is determined in PAH patients by assessing all the foregoing factors [2, 6]. For severe cases of PAH, the Russian doctors have only one drug acting on the prostacyclin pathway, i.e., iloprost for inhalation. However, this therapy has a number of restrictions on the use. The inhalation form of iloprost is characterized by the half-life of 5-25 minutes,

therefore 6 to 9 daily inhalation sessions are required, depending on the patient's individual need and tolerability. Depending on the applicable product dose, the inhalation session duration is about 4 to 10 min. It is necessary to use a new Iloprost ampoule for each inhalation. The entire ampoule content is to be transferred to the nebulizer chamber immediately before use. It is necessary to strictly observe hygiene and inhalator cleaning instructions. The solution that has not been spent for inhalation is not suitable for further use. The inhalation administration of Iloprost is frequently accompanied by such local adverse reaction as coughing, which restricts the use of the drug. The inhalation of Iloprost may also increase the risk of bronchial spasm development [7].

Selexipag is the first oral selective prostacyclin receptor (IP) agonist. In 2015, the results of a III phase international, doubleblind, placebo controlled clinical study involving parallel groups randomized in a ratio of 1:1 (GRIPHON) were presented. The principal objective of the study was to assess the long-term efficacy and safety of Selexipag in patients with PAH. According to clinical outcome assessment of 1,156 PAH patients as part of the GRIPHON study, Selexipag used either as a single agent or in combination with endothelin receptor agonists and/or phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5 inhibitors) provided

TABLE 4. RHC PARAMETER TRENDS

Parameters December 2010 January 2016 January 2017 February 2019 N

PAPs /PAPd/ PAPm, mm Hg 73/28/44 85/30/47 80/26/42 78/25/39 <25 (cpfllA)

mRAP, mm Hg 9 8 6 6 2-6

PAWP, mm Hg 1 1 7 9 1-15

CO, l/min 3.9 4.6 4.6 4.8 4.0-8.0

CI, l/min/m2 2.2 2.6 2.7 2.8 2,5-4,0

Sv02, % 61 60 58 67 60-80

PVR, dyne^cm-5 790 7 CO l\3 678 500 <240

TABLE 5. ECHOCARDIOGRAPHY PARAMETER TRENDS

Parameters September 2010 January 2016 January 2017 February 2019 Normal values

AO, cm 3.1 3.3 3.2 3.2 2.0-3.7

LA, cm 3.0 3.3 3.3 3.4 2.0-4.0

LV EDD, cm 35 4.1 4.2 4.2 4.0-5.5

EF, % 60 60 60 60 >60

IVST, cm 1.0 1.0 1.0 1.0 0.7-1.1

LV PWT, cm 1.0 1.0 1.0 1.0 0.7-1.1

diastolic LV eccentricity index 1.26 1.2 1.2 1.16 1

RA area, cm2 20 20 20 17.5 <18

RV anterior-posterior dimension, cm 3.3 3.4 3.2 2.7 <3.0

RV anterior wall thickness, cm 0.7 0.6 0.6 0.55 <0.5

TAPSE, mm 1.37 1.7 1.7 1.9 >1,6

FAC RV, % 20.3 23 23 28 >35%

PASP, mm Hg 75 89 70 73 <36

PA trunk, cm 3.1 3.2 3.2 3.0 <2.5

IVC, cm 2.2/1.5 collapse <50% 2.1/1.5 collapse <50% 2.0/0.7 collapse >50% 2.1/1.0 collapse >50% Up to 2.2 coll. >50%

TR degree 2 1-2 1-2 1-2 1

Pericardial effusion -----

the 40% reduction in the risk of death or a complication related to PAH s (composite primary endpoint: death from any causes, hospitalization for worsening of PAH, or initiation need for the prescription of treatment with parenteral prostanoids, or long-term oxygen therapy, or the need for lung transplantation, or balloon atrial septostomy) (HR0.60; 99%CI0.46-0.78; p<0.001). As for background PAH therapy as of the time of enrolment, the reduction in primary endpoints in Selexipag group vs. placebo group was observed irrespective (p for interaction 0.95) of whether

the patients had received ERA (HR0.66; 99% CI0.32-1.35), PDE5 inhibitors (HR0.58; 99%CI0.37-0.91), combination of ERA and PDE5 inhibitors (HR0.63; 99%CI0.39-1.01), or no PAH-specific therapy at all (HR0.57; 99%CI0.32-1.03) [5]. The positive effect of the Selexipag usage was observed throughout the maintenance dose range, which supports dosage adjustment [5]. In the GRIPHON study, PAH patients generally demonstrated satisfactory tolerability of oral selexipag, and the most common adverse effects included headache, diarrhea, nausea [5, 7]. In our patient, the addition of

TABLE 6. RISK STRATIFICATION

Determinants of prognosis (estimated 1-year mortality) Low risk <5% Intermediate risk 5-10% High risk >10%

Clinical signs of heart failure Absent Absent Present

Symptoms progression No Slow Rapid

Syncope No Occasional syncope Repeated syncope

Functional class (WHO) I, II III IV

6MWD >440 m 165-440 m <165 m

Cardiopulmonary exercise testing Peak VO2 >15 ml/min/kg (>65% pred.) VE/VCO2 slope <36 Peak VO2 11-15 ml/min/ kg (35-65% pred.) VE/ VCO2 slope 36-44.9 Peak VO2 <11 ml/min/kg (<35% pred.) VE/VCO2 >45

NT-proBNP plasma levels BNP <50 pg/l NT-proBNP <300 ng/l BNP 50-300 ng/l NT-proBNP 300-1,400 ng/l BNP >300 ng/l NT-proBNP >1,400 ng/l

Imaging (echocardiography, CMR imaging) RA area<18 cm2 17.5 No pericardial effusion RA area 18-26 cm2 No or minimum pericardial effusion RA area >26 cm2 Pericardial effusion

Haemodynamic RAP <8 mm Hg flnn 8-14 mm pT. ct. CI 2.0-2.4 a/mmh/m2 SvO2 60-65% flnn >14 mm pT. ct. CI <2.01 a/mmh/m2 SvO2 <60%

Selexipag to previously prescribed Bosentan has made it possible to stabilize the condition and achieve all the specified therapy treatment goals. And, importantly, the patient received Selexipag in the dose of 1,200 |jg, twice daily, which is not the highest dose, however, this did not reduce the treatment positive effect.

CONCLUSION

The currently registered analogues of Prostacyclin are associated with a number of restrictions. The properties of Selexipag include its availability after oral administration and selectivity against IP receptors, which imparts Selexipag the potential of higher efficacy, safety and tolerability. The pre-clinical and clinical data confirm the efficacy of Selexipag as an innovative drug for PAH treatment.

The drug was authorized in the Russian Federation in June 2019, which undoubtedly enhances the opportunities of PAH treatment.

REFERENCES:

References published on page 149

Accepted for publication: 18.10.2019

ЕВРАЗИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ КАРДИОЛОГОВ

АССОЦИАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ПО РАЗВИТИЮ НОВЫХ НАПРАВЛЕНИЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

II ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

КАРДИОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

22 АПРЕЛЯ 2020 Г. 8-495-414-62-70

МОСКВА,РОССИЯ ^ARD,O@card,O-EUA.AS,A

WWW.CARDIO-EUR.ASIA