CC BY
69
Таран И.Н, Валиева З.С, Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.
СПИРОВЕЛОЭРГОМЕТРИЯ В СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России,
_Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, Отдел легочной гипертензии и заболеваний сердца,
г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
В последние годы накапливается все больше информации об актуальности использования спировелоэргометрии (СВЭМ) в рамках комплексного обследования пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ). Согласно рекомендациям Европейского Общества Кардиологов и Европейского Респираторного Общества по диагностике и лечению легочной гипертензии 2015 года параметры СВЭМ (пиковое потребление кислорода (Vo2 peak) и вентиляционный эквивалент углекислого газа (VE/Vco2)), являются важными компонентами шкалы стратификации риска летальности пациентов с ЛАГ в дополнение к тесту 6-минутной ходьбы, параметрам эхокардиографии, катетеризации правых отделов сердца, биохимическим маркерам.
На настоящий момент у пациентов с ХТЭЛГ не существует определенных параметров стратификации риска летально-
го исхода в течение года, которые могут использоваться в клинической практике. Целью нашего исследования явилась оценка роли СВЭМ в стратификации риска развития летального исхода, оценке эффективности принимаемой патогенетической терапии и решении вопроса о необходимости эскалации терапии у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ.
Результаты исследования продемонстрировали, что данные, полученные с помощью СВЭМ, необходимы для комплексной оценки состояния пациента, играют важную роль в определении тактики лечения и являются неотъемлемыми компонентами шкалы стратификации риска летальности пациентов с ЛАГ, и, вероятно, могут применяться в клинической практике для стратификация риска летального исхода пациентов с ХТЭЛГ.
Ключевые слова: спировелоэргометрия, легочная артериальная гипертензия, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, стратификация риска
Сведения об авторах:
Валиева Зарина Солтановна К.м.н., научный сотрудник отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а, тел.: 8-495-414-68-33, koko-85@bk.ru
Мартынюк Тамила Витальевна Д.м.н., руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а, тел.: 8-495-414-64-50, trukhiniv@mail.ru
Чазова Ирина Евгеньевна Академик РАН, профессор, директор института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а, тел.: 8-495-414-63-05
Автор, ответственный за связь с редакцией: Таран Ирина Николаевна Аспирант отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а, тел.: 8-495-414-68-02, zaviirina@mail.ru
И zaviirina@mail.ru
Для цитирования: Таран И.Н, Валиева З.С, Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Спировелоэргометрия в стратификации риска пациентов с легочной артериальной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией. Евразийский кардиологический журнал. 2017, Ноябрь 25; 4:86-92.
ВВЕДЕНИЕ
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) являются заболеваниями, чаще всего диагностируемыми на поздней стадии при достижении функционального класса (ФК) легочной гипертензии (ЛГ) III или IV по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и приводящими к тяжелой правожелудочковой недостаточности с последующим летальным исходом.
Патофизиологические признаки ЛАГ и ХТЭЛГ включают в себя облитерацию и обструктивную реконструкцию мелких легочных артерий и артериол, сосудистое воспаление и ре-моделирование, эндотелиальную дисфункцию, что влечет за собой прогрессирующий рост легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и повышение давления в легочной артерии (ДЛА) [1; 2].
Поскольку клиническая картина пациентов с ЛГ не является патогномоничной, такой метод как спировелоэргометрия (СВЭМ) может быть полезным в дифференциальной диагностике причины ЛГ, оценке тяжести пациентов и выяснении лежащих в основе патофизиологических механизмов, определяющих низкую толерантность к нагрузке [3, 4]. Параметры, полученные во время СВЭМ, также предоставляют полезную прогностическую информацию для пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ [3,5].
Известно, что современные цели терапии пациентов с ЛАГ включают: достижение ФК I или II по классификации ВОЗ, нормализацию размеров и функции правого желудочка (ПЖ) (по данным эхокардиографии (ЭхоКГ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ)) (площадь правого предсердия ^ПП) <18 см2, отсутствие жидкости в перикарде), снижение среднего давления в ПП (ср. ДПП) менее 8 мм рт. ст. и повышение сердечного индекса (СИ) более 2,5 л/мин/м2 и сатурации смешанной венозной крови кислородом (SVo2) более 65% по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС), дистанцию с тесте 6-минутной ходьбы (ДТ6МХ) более 440 метров, пиковое потребление кислорода (Vo2peak) >15 мл/мин/кг и вентиляционный эквивалент по углекислому газу (VE/Vco2 slope) <36 л/мин, нормальные значения N-терминального промозгового натрийуретического пептида [6;7] (табл. 1).
По сравнению с пациентами с ЛАГ, на настоящий момент у пациентов с ХТЭЛГ не существует определенных параметров
стратификации риска летального исхода в течение года, которые могут использоваться в клинической практике. Представляет интерес роль СВЭМ в стратификации риска развития летального исхода, оценке эффективности принимаемой патогенетической терапии и решении вопроса о необходимости эскалации терапии как у пациентов с ЛАГ, так и ХТЭЛГ, что и явилось целью нашего исследования.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Данное пилотное исследование соответствует всем этическим стандартам. Каждым из пациентов было подписано информированное согласие на участие в исследовании.
Диагноз ЛАГ и ХТЭЛГ пациентам был установлен на основании данных комплексного клинико-инструментального обследования, включающего данные анамнеза, физикального осмотра, данные лабораторных анализов крови в полном объеме (включая анализ крови на антифосфолипидные и антиядерные антитела), электрокардиографическое исследование в 12 отведениях, трансторакальную ЭхоКГ, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания (спирометрию), перфузионную сцинтиграфию легких, МРТ в фазово-контрастном режиме, мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) c ангиопульмонографи-ей и МСКТ сердца с внутривенным контрастированием, КПОС с проведением острых фармакологических проб с ингаляционным оксидом азота 20-40 ppm (для пациентов с идиопати-ческой легочной гипертензией (ИЛГ) и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарств и токсинов) и селективную ангиопульмо-нографию (для пациентов с ХТЭЛГ). Статус операбельности пациента с ХТЭЛГ оценивался экспертным центром на основе междисциплинарного обсуждения среди кардиологов, радиологов, хирургов-экспертов. Для оценки функционального статуса проводился Т6МХ с определением одышки по Боргу и индекса десатурации.
СВЭМ была выполнена на электромагнитном велоэргоме-тре SCHILLER CARDIOVIT CS-200 Ergo-Spiro с газоанализатором Ganshorn Power Cube с использованием системы дыхания с помощью вдоха (breath-by-breath) для записи данных обмена газов более 10 интервалов.
СВЭМ с субмаксимальной физической нагрузкой проводилась в конце 1-ой недели пребывания в стационаре при
Таблица 1 . Стратификация риска развития летального исхода в течение года у пациентов с ЛАГ
Параметры риска Низкиий риск <5% Промежуточный риск 5-10% Высокий риск >10%
Клинические признаки ХСН нет нет да
Прогрессирова-ние заболевания нет постепенное быстрое
Синкопе нет редкие повторные
ФК (ВОЗ) I, II III IV
Дистанция в Т6МХ >440 м 165-440 м <165 м
СВЭМ VО2 пик. >15 мл/мин/ кг VE/VCO2 <36 VО2 пик. 11-15 мл/мин/ кг VE/VCO2 36-44,9 VО2 пик. 11-15 мл/мин/ кг VE/VCO2 >45
BNP/ NT-proBNP BNP <50 нг/л/ NTproBNP <300 нг/л BNP 50-300 нг/л/ NTproBNP 300-1400 нг/л BNP >300 нг/л/ NTproBNP >1400 нг/л
ЭхоКГ/КТ/МРТ Площадь ПП <18 см2 Отсутствие выпота в перикарде Площадь ПП 18-26 см2 Небольшой перикардиальный выпот Площадь ПП >26 см2 Перикардиальный выпот
Гемодинамика ДПП <8 мм рт. ст. СИ >2,5 л/мин/м2 Svo2 >65% ДПП 8-14 мм рт. ст. СИ 2,02,4 л/мин/м2 Svo2 60-65% ДПП >14 мм рт. ст. СИ <2,0 л/мин/м2 Svo2 <60%
стабилизации основных параметров вентиляции и гемодинамики с учетом клинических и электрокардиографических противопоказаний для проведения нагрузочного теста по методике СВЭМ в режиме breath-by-breath. В данном режиме учитывали количество О2 и СО2 во время каждого дыхательного цикла и в последующем автоматически пересчитывали на 1 мин. вентиляции: Vo2 - скорость потребления кислорода и Vco2 - скорость выделения углекислого газа. Физическая нагрузка прекращалась при появлении головокружения, боли в грудной клетке или выраженной одышки на фоне субмаксимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС). Протокол теста в среднем состоял из 3-х минут покоя с последующими 5 минутами педалирования со скоростью 60 оборотов в минуту с последовательным прогрессирующим увеличением нагрузки от 5-25 Ватт до максимально переносимой нагрузки и дальнейшим 5-минутным периодом восстановления. Средняя продолжительность СВЭМ была 9 мин. Vo2 peak определялась в течение последних 30 сек. пиковой нагрузки. Кислородный
пульс (О2 пульс) peak рассчитывался через отношение Vo2 peak к ЧСС. Анаэробный порог (АП) определялся методом slope (методом линейной регрессии по изменению наклона кривой Vco2/Vo2). VE/Vco2 определялось с помощью линейного регрессионного анализа соотношения минутной вентиляции и выделения углекислого газа.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Statistica v. 10.0 for Windows (StatSoftlnc., USA), предусматривающей возможность параметрического и непараметрического анализа. Коэффициент корреляции Спирмена был использован для оценки корреляционной связи между параметрами. Результаты исследований представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование было включено 74 пациента: ЛАГ (n=57) и ХТЭЛГ (n=17). Группа ЛАГ состояла из 44 пациентов с ИЛГ, 10
Таблица 2. Демографические, функциональные и гемодинамические особенности пациентов
Параметры Данные
Пациенты с ЛАГ (п=57) Пациенты с ХТЭЛГ (n=17)
Возраст, годы 43,9+10,5 53,7+8,6
Пол (п ж) п=50 п=11
Функциональный статус
ДТ6МХ, м 414+112 402+81
ФК (ВОЗ) I/II (п) 9/20 0/10
ФК ( ВОЗ) III/IV (п) 27/1 7/0
Спировелоэргометрия
Длительность нагрузки, мин 9+4 9,7+3,8
Мощность нагрузки, Вт 50+21,7 53+25
O2 пульс peak, % 6+2,2 7,38+1,8
Vо2 peak, мл/кг/мин Vo2 peak от долж., % 11,1+4 45+15 10,3+2,3 48+15
VE/Vra2 slope 45,3+16 42,7+9
VD/VT нагрузка 0,19+0,07 0,17+0,06
PET Co2 нагрузка, мм рт 26,1+7,7 26,4+7,8
Vo2/ Вт, мл/ мин/Вт 13,2+11,9 19,7+13,9
Эхокардиография
snn, см2 21,6+7 22,4+6,2
ПЗР ПЖ, см 3,6+0,7 3,2+0,4
НПВ, см 2,0+0,3 2,06+0,44
Катетеризация правых отделов сердца
срДЛА, мм рт. ст. 55+14,6 47,2+12,7
срДПП, мм рт. ст. 6,4+4,7 4,9+2,4
SVo2 ,% 61,9+9 60+9
СИ, л/мин/м2 2+0,5 2,1+0,6
ЛСС, дин*с*см-5 1208+596 764+400
Примечание: *Постоянные переменные представлены в виде среднего значения ± СО. Vo2 - потребление кислорода, Vco2 - продукция углекислого газа, VE - минутная вентиляция легких, Vo2 peak - пиковая скорость потребления кислорода, VE/Vco2 - вентиляционный эквивалент по CO2, 02 пульс - кислородный пульс (V.о2/ЧСС), Petco2 - парциальное давление CO2 в выдыхаемом воздухе, VT - дыхательный объем, VD - объем физиологического мертвого пространства, VD/VT- вентиялция мертвого пространства; Snn - площадь правого предсердия; ПЗР ПЖ - переднезадний размер правого желудочка; НПВ - нижняя полая вена; ср.ДЛА - среднее давление в легочной артерии; ср.ДПП - среднее давление в правом предсердии; Svo2 - сатурация венозной крови кислородом.
I 88 I-
пациентов с ЛАГ, ассоциированной с врожденными пороками сердца, 2 пациента с ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, и 1 пациент с ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарств и токсинов. В группе пациентов с ХТЭЛГ 14 пациентов было неоперабельными, 2 операбельных пациента, 1 пациентка имела резидуальную легочную гипертензию. Пациенты, включенные в исследование, были госпитализированы в отделение легочной гипертензии и заболеваний сердца ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова.
Характеристика пациентов представлена в таблице 2.
На момент проведения СВЭМ в группе ЛАГ 19% пациентов ранее не принимали патогенетическую терапию, 32% принимали монотерапию, 35% принимали двухкомпонентную патогенетическую терапию, 14% принимали трехкомпонентную патогенетическую терапию. 34% пациентов с ХТЭЛГ на момент проведения СВЭМ не принимали патогенетическую терапию, 66% были на однокомпонентной патогенетической терапии.
При оценке комплекса данных клинического обследования, функциональных тестов, биохимических маркеров, параметров ЭхоКГ и КПОС оценивается ежегодный риск фатального исхода пациентов с ЛАГ: низкий риск (<5%), промежуточный риск (5-10%), высокий риск (>10%), соответственно (табл. 1).
При получении значений Vo2 peak >15 мл/мин/кг, VE/ Vco2slope <36 л/мин, можно говорить о том, что согласно данным СВЭМ пациент находится в зоне низкого риска, при значениях Vo2 peak 11-15 мл/мин/кг, VE/Vco2 slope 36-44,9 л/мин пациент находится в зоне промежуточного риска и при Vo2 peak <11 мл/мин/кг, VE/Vco2 slope >45 л/мин в зоне высокого риска соответственно (табл. 1).
Согласно проведенному комплексному клинико-гемодина-мическому анализу пациентов, было отмечено, что большинство пациентов с ЛАГ относятся к группе высокого риска 46% (n=26), в зоне промежуточного риска было 39% (n=22), тогда как 15% были в зоне низкого риска (рис. 1). Большинство пациентов с ХТЭЛГ были в промежуточном риске 54% (n=9), при этом 40% (n=7) имели высокий риск и только 6% низкий (рис. 2).
Однако после выполнения СВЭМ пациентам, ранее находящихся в зоне промежуточного риска, были получены результаты, свидетельствующие о нахождении дополнительно 9 пациентов (16%) c ЛАГ и 5 пациентов (30%) c ХТЭЛГ в зоне высокого риска развития летального исхода в течение года.
После проведения СВЭМ дополнительно 6% пациентов с
Стратификация риска пациентов с ЛАГ до проведения СВЭМ
■ Низким риск
Промежуточный риск
Высокий риск
После проведения СВЭМ
^ ¥
Рисунок 1. Стратификация риска пациентов с ЛАГ до и после проведения СВЭМ
ЛАГ и 6% с ХТЭЛГ, ранее находящихся в зоне низкого риска, были отнесены к промежуточному риску (рис. 1; 2).
У пациентов с ЛАГ была выявлена положительная корреляционная связь между VE/Vco2 и ЛСС (г=0,61; р=0,003). У пациентов с ХТЭЛГ была выявлена отрицательная корреляционная связь между VE/Vco2 и ДТ6МХ (г=-0,46; р=0,02).
После проведенной стратификации риска с учетом СВЭМ, таким образом, первичным пациентам с ЛАГ в 9% случаев была инициирована комбинированная двухкомпонентная патогенетическая терапия; пациентам ранее находящимся на монотерапии (25%), был добавлен второй патогенетический препарат; пациентам, ранее принимающих двухкомпо-нетную патогенетическую терапию (9%), был рекомендован прием трехкомпонетной патогенетической терапии. Пациентка с ИЛГ с IV ФК (ВОЗ) в связи с не достижением целей лечения на фоне максимальных доз трех патогенетических препаратов была направлена на трансплантацию легких.
Пациентам с неоперабельной ХТЭЛГ в 24% случаев была начата терапия одним патогенетическим препаратом, в 24% случаях был добавлен второй патогенетический препарат, 12% пациентам была проведена поэтапная транслюминаль-ная баллонная ангиопластика легочных артерий, 12% было запланировано проведение операции тромбэндартерэктомии из легочных артерий.
ОБСУЖДЕНИЕ
Существуют определенные патофизиологические и ге-модинамические механизмы, которые приводят к характерным отклонениям, наблюдаемым во время нагрузки у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ. Вследствие повышения ЛСС увеличивается вентиляция мертвого пространства ^/УТ) за счет снижения перфузии хорошо вентилируемых альвеол. Повышение УЕ / Усо2 в основном связано с высоким значением VD/VT, хотя раннее возникновение лактатацидоза, чрезмерная вентиляция (альвеолярная гипервентиляция), в связи с повышенной хемочувствительностью и изменением парциального давления Со2 (Расо2), также способствует непропорциональному увеличению минутной вентиляции легких (УЕ) [8-12]. У здоровых лиц значение VD/VT уменьшается во время нагрузки в результате увеличения дыхательного объема ^Т), что редко встречается у пациентов с заболеванием легочных сосудов ввиду наличия у данных пациентов выраженного дисбаланса между вентиляцией и перфузией или учащенного поверхностного дыхания [9-11, 13]. Известно, что у пациентов с ХТЭЛГ с дистальным поСтратификация риска пациентов с ХТЭЛГ до проведения СВЭМ
Низкий риск
П ромежугснны риск
Высокий риск П осле проведения СВЭМ
Рисунок 2. Стратификация риска пациентов с ХТЭЛГ до и после проведения СВЭМ
Таблица 3. Изменение параметров СВЭМ у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ (во время нагрузки) [23]
Показатели ЛАГ ХТЭЛГ
Метаболические и сердечно-сосудистые
VO2 peak 4 4
VO2 на АП 4 4
VO2/ Вт 4 4
02 пульс 4 4
Вентиляция и механика
VE peak 4 4
Дыхательный резерв N N
Газовый обмен
VE/Vco2 slope t tt
VE/Vco2 на АП t tt
PetC02 4 44
Sa02 4 44
P(a-ET)C02 t tt
P(A-a)02 t tt
VD/VT t tt
Уо2 - потребление кислорода, Усо2 - продукция углекислого газа, УЕ - минутная вентиляция легких, Уореак - пиковая скорость потребления кислорода, УЕ/Усо2 - вентиляционный эквивалент по С02, АП -анаэробный порог, О2 пульс - кислородный пульс (У02 /ЧСС), РеСО2 - парциальное давление СО2 в выдыхаемом воздухе, SaО2 - сатурация артериальной крови О2, Р(а-ЕТ)СО2 - градиент парциального давления СО2 в артериальной крови к парциальному давлению СО2 в выдыхаемом воздухе, РА02 -РаО2 - артериально-альвеолярная разница О, УТ-дыхательный объем, VD - объем физиологического мертвого пространства
О бструкци я легочных аргфий, ремодэпирсеэние и эвдртелиальная дисфункция t С рдоего ДЭЕЛ9Ш я в легочнсй арТфИИ Т Л точного сссудктог о сопротивлани я
_I
г
* Физиспог ичеж от о м фтвого пространства (Вентиляиионно-пффг зиснное н есоотвег свтие)
J
Недрстаточная вентиляция
~г
| Постнагрузки ПЖ
1 Наполнения Л Ж
i
Низкий сфдечньн выЬрсс
Вентиляционные мээническ и е от рани чени я
-VE
VE/VCc£ .PETCOi^ VD/VT
"1
Oibim ка
L
/
нагрузки ( Вт) |02 пульс
.АП *-
*Л актат
1РН V
Л/С02 \
Дисфункция перис|Еричео:их мышц
У>^ди euie физического состотня
Усталость нижних конечносгэ!
_I
Н изкая толерантность к нагрузкам
Рисунок 3. Патофизиологические механизмы развития низкой толерантности к нагрузке у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ
Обструкция легочных артерий, ремоделирование и эндотелиальная дисфункция приводят к высокому вентиляционно-перфу-зионному несоответствию и снижению сердечного выброса. Неэффективная вентиляция представлена высоким значением УЕ/ Усо2 и VD/VT, а также низким значением РЕТсо2. Снижение СВ и дисфункция периферических мышц приводит к низкому анаэробному порогу, раннему началу лактатацидоза (лактат) и увеличению Усо2, которые дополнительно стимулируют чрезмерную вентиляцию. Вентиляционные механические ограничения увеличения УТ также способствуют развитию одышки во время физических нагрузок.
ражением значение VD/VT коррелирует с толерантностью к нагрузке и связано с выживаемостью [14].
У здоровых людей в течение нагрузки сердечный выброс (Œ) повышается в связи с увеличением потребности в кислороде периферических мышц и увеличением легочного кровотока, что сопровождается растяжением сосудов и снижением ЛСС [15]. Однако у пациентов с заболеванием легочных сосудов Œ во время нагрузки приводит к дополнительному повышению ср. ДЛА, что связано с исходно высоким ЛСС [16]. Прогрессивное повышение постнагрузки ограничивает способность ПЖ увеличивать ударный объем (УО) [17], и тем самым, повышение СВ в течение нагрузки имеет прямую связь с ЧСС [18].
Высокое давление в ПЖ и дилатация ПЖ вызывают парадоксальное движение межжелудочковой перегородки с нарушением межжелудочкового взаимодействия, которое наряду с уменьшением легочного венозного возврата в левое предсердие ухудшает диастолическое наполнение левого желудочка, системный СВ и доставку кислорода в ткани [19-21], что способствует раннему началу лактатацидоза и уменьшению АП [22] (табл. 3, рис. 3).
Снижение Vo2 peak, АП, Vo/мощности нагрузки (Вт), пикового ЧСС и 02 пульса отражает низкий циркуляторный ответ и коррелируют с ФК (NYHA) и выраженностью гемодинамиче-ских нарушений [8-10].
У пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ снижение O2 пульса является отражением сниженного УО и зависимости увеличения СВ от ЧСС [8 , 17, 24].
Градиент парциального давления CO2 в артериальной крови к парциальному давлению С02 в выдыхаемом воздухе (P[a-ET]CO2), который отражает дисбаланс между вентиляцией и перфузией у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ в покое имеет положительное значение и повышается при нагрузке, в то время как у здоровых он уменьшается, и чаще всего имеет отрицательное значение на максимуме нагрузки [8, 25].
Таким образом, вклад метода СВЭМ в диагностический алгоритм обследования пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ является весомым. Ухудшение параметров СВЭМ являются одним из первых сигналов прогрессирования ЛГ. Результаты СВЭМ необходимы для комплексной оценки состояния пациента и являются неотъемлемыми компонентами шкалы стратификации риска летальности пациентов с ЛАГ, и, вероятно, могут применяться в клинической практике для стратификация риска летального исхода пациентов с ХТЭЛГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные результаты, как дополнение к клинико-гемодинамиче^им параметрам, играли важную роль в дальнейшей тактике ведения пациентов. Значения Vo2peak и VE/ Vco2 slope отражали зону риска, к которой относится пациент, что помогало решить вопрос об объеме патогенетической терапии в виде назначения моно- или комбинированной терапии, решения вопроса об эскалации терапии, сроках проведения радикальных методов лечения (трансплантация легких, комплекса сердце-легкие), определении прогноза пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Lai Y-C., Potoka K.C., Champion H.C., Mora A.L., Gladwin M.T. Pulmonary arterial hypertension: the clinical syndrome. Circ Res 2014; 115:115-130.
2. Piazza G., Goldhaber S.Z. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2011; 364:351-360.
3. Pinkstaff S.O., Burger C.D., Daugherty J. et al. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary hypertension: clinical recommendations based on a review of the evidence. Expert Rev Respir Med 2016; 10:279-295.
4. ТаранИ.Н.,ВалиеваЗ.С.,МарытнюкТ.В. и соавт. Вклад спи-ровелоэргометрии в диагностический алгоритм обследования больных с легочной артериальной гипертензией. Медицинский алфавит № 30/2016, том No3, 19-24. / Taranl.N., ValievaZ.S., Marytnyuk T.V. et al. The value of cardiopulmonary exercise testing in the diagnostic algorithm of examination in patients with pulmonary arterial hypertension. Medical alphabet 2016,30(3): 19-24[in Russian].
5. Arena R., Lavie C.J., Milani R.V. et al. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary arterial hypertension: an evidence-based review. J Heart Lung Transplant 2010; 29:159-173.
6. Galie N, Humbert M, Vachiery J-L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37:67-124.
7. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Итоги Европейского конгресса кардиологов 2015 года: новая версия рекомендаций по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал 2015; 4:3-10/Chazova I.Ye, Martynyuk T.V., Nakonechnikov S.N. Results of the European Congress of Cardiology 2015: a new version of the guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eurasian Heart Journal 2015; 4:3-10 [in Russian].
8. Sun X.G., Hansen J.E., Oudiz R.J., Wasserman K. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104:429-435.
9. D'Alonzo G.E., Gianotti L.A, Pohil RL, Reagle RR et al. Comparison of progressive exercise performance of normal subjects and patients with primary pulmonary hypertension. Chest 1987; 92:57-62.
10. Riley M.S., Po 'rsza Sz J., Engelen M.P., Brundage B.H., Wasserman K. Gas exchange responses to continuous incremental cycle ergometry exercise in primary pulmonary hypertension in humans. Eur J Appl Physiol 2000; 83:63-70.
11. Laveneziana P., Garcia G., Joureau B. et al. Dynamic respiratory mechanics and exertional dyspnoea in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2013; 41:578-587.
12. Laveneziana P., Montani D., Dorfmu Iler P. et al. Mechanisms of exertional dyspnoea in pulmonary veno-occlusive disease with EIF2AK4 mutations. Eur Respir J 2014; 44:1069-1072.
13. American Thoracic Society; American College of Chest Physicians. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:211277.
14. Godinas L. et al. Dead-space ventilation is linked to exercise capacity and survival in distal chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant. May 2017, S1053-2498 (17) 31805-3.
15. Naeije R., Vanderpool R., Dhakal B.P. et al. Exercise-induced pulmonary hypertension: physiological basis and methodological concerns. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:576-583.
16. Janicki J.S., Weber K.T., Likoff M.J., Fishman A.P. The pressure-flow response of the pulmonary circulation in patients with heart failure and pulmonary vascular disease.
Circulation 1985; 72:1270-1278.
17. Groepenhoff H, Westerhof N., Jacobs W. et al. Exercise stroke volume and heart rate response differ in right and left heart failure. Eur J Heart Fail 2010; 12:716-720.
18. Chemla D., Castelain V, Hoette S. et al. Strong linear relationship between heart rate and mean pulmonary artery pressure in exercising patients with severe precapillary pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013; 305:769-777.
19. Nootens M, WolfkielC.J., Chomka E.V., Rich S. Understanding right and left ventricular systolic function and interactions at rest and with exercise in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75:374-377.
20. Holverda S., Gan CT-J., Marcus J.T. et al. Impaired stroke volume response to exercise in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2006; 47:1732-1733.
21. Kasner M., Westermann D., Steendijk P. et al. Left ventricular dysfunction induced by non severe idiopathic pulmonary arterial hypertension: a pressure-volume relationship study. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186:181-189.
22. Whipp B.J., Ward S.A. Determinants and control of breathing during muscular exercise. Br J Sports Med 1998; 32:199-211.
23. Weatherald et al.: Exercise Responses in Pulmonary Hypertension. Annals ATS July 2017, Volume 14:84-92.
24. McCabe C., Deboeck G., Harvey I. et al. Inefficient exercise gas exchange identifies pulmonary hypertension in chronic thromboembolic obstruction following pulmonary embolism. Thromb Res 2013; 132:659-665.
25. Scheidl S.J., Englisch C, Kovacs G. et al. Diagnosis of CTEPH versus IPAH using capillary to end-tidal carbon dioxide gradients. Eur Respir J 2012; 39:119-124.
Теперь для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ)
Г БУДУЩЕМУ. опспмит
мацитентан
ЕЁ БУДУЩЕЕ. В ВАШИХ. РУКАХ.
Снижает риск событий заболеваемости-смертности23
Снижает риск госпитализаций по поводу ЛАГ2'ЗЬ
Эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с И-ФДЭ52
Улучшает толерантность к физической нагрузке и гемодинамические показатели2,4
Обладает хорошей переносимостью на протяжении длительного времени12
ОПСАМИТ® 10 мг меняет представление о целях лечения ЛАГ
9 Комбинированная конечная точка,b Комбинированная конечная точка смерти и госпитализации.
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Опсамит. 2. Pulido et al N Engl J Med 2013;369(9):809-818.
3. Channik RN et al Am J Respir Crit Care Med 2013;187:A3527.4. Sltbon 0. In European Respiratory Society Annual Congress 2013,854762.
РУЛП-ООЗЗЮот 16.11.2015
000«АктелионФармасыотакалзРУС» ('•! 127055, г. Москва, ул. Новослободская, 23
^ nCTCLION тел.: +7 (495) 258 35 94
Taran I.N., Valieva Z.S., Martynyuk T.V., Chazova I.Ye.
CARDIOPULMONARY ExERCISE TESTING IN RISK STRATIFICATION IN PATIENTS WITH PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION AND CHRONIC THROMBOEMBOLIC PULMONARY HYPERTENSION
National Medical Research Center of cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Scientific research institute of clinical cardiology of A. L. Myasnikov, Department of pulmonary hypertension and heart diseases,
Moscow, Russia
SUMMARY
In recent years the information about relevance of cardiopulmonary exercise testing (CPET) in complex assessment of pulmonary arterial hypertension (PAH) patients and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) patients have been accumulating. Parameters of CPET, such as peak oxygen consumption (Vo2 peak) and ventilation equivalents (VE/Vco2) are very important in risk stratification in patients with PAH, also as distance in 6-minute walking test, the echocardiography and right heart catheterization results, N-terminal prohormone of natriuretic peptide according to the European Society of Cardiology and European Respiratory Society guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary hypertension.
However, there are no parameters, which can be used in clinical practice to reflect the risk of mortality during 1 year in patients with CTEPH.
The aim of our study was to assess the role of CPET in risk stratification, achieving therapy goals and making decision about therapy escalation in patients with PAH and CTEPH.
Results of our pilot study demonstrated, that CPET parameters are the reliable markers to reflect the PAH and CTEPH progression. The CPET is necessary for pathogenic therapy efficacy assessment and for making decision of therapy escalation in patients with PAH, also as in CTEPH patients. The critical role of CPET in risk stratification in PAH and CTEPH patients should be emphasized.
Keywords: cardiopulmonary exercise test, pulmonary arterial hypertension, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, risk stratification
Information about authors:
Zarina S. Valieva PhD, Researcher of the department of pulmonary hypertension and heart diseases of Scientific Research Institute of Clinical Cardiology of A.L. Myasnikov, National Medical Research Centre of cardiology of the Ministry of Health of Russian Federation, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a, tel.: 8-495-414-68-33, HYPERLINK "mailto:v.zarina.v@gmail.com" v.zarina.v@gmail.com
Tamila V. Martynyuk MD, Head of the department of pulmonary hypertension and heart diseases of Scientific Research Institute of Clinical Cardiology of A.L. Myasnikov, National Medical Research Centre of cardiology of the Ministry of Health of Russian Federation, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a, tel. 8-495-414-64-50, HYPERLINK "mailto:trukhiniv@mail.ru" trukhiniv@mail.ru
Irina Ye. Chazova Academician of Russian Academy of Science, MD, Director of Scientific Research Institute of Clinical Cardiology of A.L. Myasnikov, National Medical Research Centre of cardiology of the Ministry of Health of Russian Federation, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a, tel. 8-495-414-63-05
Corresponding author: Irina N. Taran Postgraduate student of the department of pulmonary hypertension and heart diseases of Scientific Research Institute of Clinical Cardiology of A.L. Myasnikov, National Medical Research Centre of cardiology of the Ministry of Health of Russian Federation, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a, tel.: 8-495-414-68-02, zaviirina@mail.ru
H zaviirina@mail.ru
For citation: Taran I.N., Valieva Z.S., Martynyuk T.V., Chazova I.Ye. Cardiopulmonary exercise testing in risk stratification in patients with pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eurasian heart journal. 2017, November 25; 4:94-99 [in Russian].
INTRODUCTION
MATERIALS AND METHODS
Pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) are diseases most often diagnosed at a late stage with functional class (FC) of pulmonary hypertension (PH) III or IV according to the World Health Organization (WHO) classification, leading to severe right ventricular (RV) failure and death.
Pathophysiological signs of PAH and CTEPH include obliteration and obstructive reconstruction of small pulmonary arteries and arterioles, vascular inflammation and remodeling, endothelial dysfunction, that result in progressive elevation of pulmonary vascular resistance (PVR) and increase of pulmonary artery pressure (PAP) [1; 2].
Due to non - specificity of clinical picture of PH patients, such method as cardiopulmonary exercise testing (CPET) can be useful in differential diagnosis of PH etiology, severity assessing and revealing the pathophysiological mechanisms, underlying exercise intolerance [3, 4]. CPET parameters provide useful prognostic information for patients with PAH and CTEPH [3, 5].
Treatment of patients with PAH is aimed at achieving the following therapeutic goals: being WHO FC I/II; normalization of right heart size and RV function, defined as a right atrial area (RAA) <18 cm2 and the absence of pericardial effusion ( according to transthoracic echocardiography ( EchoCG) and magnetic resonance imaging (MRI)); mean right atrial pressure (mRAP) < 8 mmHg; cardiac index (CI) > 2.5 L/min/m2 and mixed venous blood saturation ( Svo2) > 65 % according to the right heart catheterization (RHC); 6-minute walking distance (6MWD) >440 m; peak oxygen consumption (VO2 peak) >15 mL/kg/min; ventilatory equivalents for carbon dioxide (VE/Vco2 slope) <36; and normalization of N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP) levels [6, 7] (Table 1). The risk of 1-year mortality of patients with PAH is determined by a complex assessment of above - mentioned parameters.However, currently there are no parameters that determine the risk of 1 -year mortality and can be used in clinical practice in CTEPH patients.
It is interesting to assess the role of CPET in 1- year mortality risk stratification, evaluation of the efficacy of the pathogenic therapy and making decision about therapy escalation in patients with PAH and CTEPH, which was the purpose of our study.
This pilot study meets all ethical standards. Before the enrollment, all patients signed informed consent.
Diagnosis of PAH and CTEPH was established on the basis of complex clinical and instrumental examination, including history, physical examination, full laboratory blood test data (including blood analysis for antiphospholipid and antinuclear antibodies), electrocardiography in 12 leads, transthoracic EchoCG, ultrasound of abdominal cavity organs, chest X-ray examination, examination of respiratory function (spirometry), ventilation/perfusion scan, MRI in phase-contrast mode, computed tomography (CT) with pulmonary angiography and heart CT with intravenous contrast, RHC with acute vasodilator testing with nitric oxide inhalation 20-40 ppm (for patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) and PAH induced by drugs and toxins) and selective pulmonary angiography (for patients with CTEPH). The status of the operability in CTEPH patients was evaluated by multidisciplinary team of experts, including cardiologists, radiologists and surgeons. For functional status assessment the 6MWD test was performed with determination of the dyspnea level according to the Borg scale and the desaturation index.
CPET was conducted on cycle ergometry SCHILLER CARDIOVIT CS-200 Ergo-Spiro with Ganshorn Power Cube gas analyzer using a breath-by-breath breathing system to record gas exchange data for more than 10 intervals.
CPET with submaximal exercise was performed at the end of the 1st week of hospitalization in case of stabilization of the main parameters of ventilation and hemodynamics, taking into account clinical and electrocardiographic contraindications for stress test conduction using the CPET method in the breath-by-breath mode. In this mode, the amount of O2 and CO2 was taken into account during each respiratory cycle and was then automatically recalculated for 1 min. ventilation: Vo2 is the oxygen consumption rate and Vco2 is the carbon dioxide output rate. Exercise was stopped when patient felt dizziness, chest pain, or severe dyspnoea at submaximal heart rate (HR). Test protocol consisted of 3 minutes of rest, followed by 5-7 minutes of pedaling at 60 rpm with sequential increase of load from 5 to 25 Watts to the maximum tolerated, followed by 5 minute period of recovery. The mean duration of CPET was 9 minutes. Peak VO2 was defined in the last 30 seconds of peak exercise.
Table 1. Risk stratification of 1- year mortality in patients with PAH
Determinants of prognosis (estimated 1-year mortality) Low risk <5% Intermediate risk 5-10% High risk >10 %
Clinical signs of right heart failure Absent Absent Present
Progression of symptoms No Slow Rapid
Syncope No Rare Recurrent
WHO FC I, II III IV
6MWD >440 m 165-440 m <165 m
Cardiopulmonary exercise testing VO2peak>15 ml/min/kg (65% pred.) VE/VCO2slope<36 VO2peak11-15ml/min/kg (3565%) VE/VCO2slope36-44,9 VO2peak<11ml/min/kg(<35% pred.) VE/VCO2slope >45
BNP/ NT-proBNP plasma levels BNP <50 ng/l Nt-proBNP<300 ng/l BNP 50-300 ng/l Nt-proBNP300-1400 ng/l BNP >300 ng/l Nt-proBNP>1400 ng/l
Imaging (echocardiography, CMR) RA area <18 cm No pericardial effusion RA area18-26 cm2 Noor minimal pericardial efussion RA area >26 cm2 Pericardialeffusion
Haemodynamics RAP <8 mmHg CI>2,5 l/ min/m2 Svo2>65% RAP 8-14 mmHg CI>2,0-2,4 l/ min/m2 Svo260-65% RAP >14 mmHg CI>2,0 l/ min/m2 Svo2<60%
Oxygen pulse (O2 pulse) peak was calculated through the ratio of Vo2 peak to hR. The anaerobic threshold (AT) was determined by the slope method (linear regression method by changing the slope of the Vco2 / Vo2 curve). VE / Vco2 was determined by a linear regression analysis of the ratio of minute ventilation and carbon dioxide emission.
Statistical analysis of the data obtained was carried out using the Statistica v. 10.0 for Windows software package (StatSoftlnc., USA), and allowed for both parametric and non-parametric analysis. The Spearman correlation coefficient was used to determine the correlation between the parameters. The results of the studies are presented as mean value and standard deviation (SD).
RESULTS OF THE STUDY
74 patients were included in the study: PAH (n = 57) and CTEPH (n = 17). The PAH group consisted of 44 patients with IPAH, 10 patients with PAH associated with congenital heart disease, 2 patients with PAH associated with connective tissue diseases, and
1 patient with PAH induced by drugs and toxins. In CTEPH group 14 patients were inoperable, 2 operable patients, 1 patient had residual pulmonary hypertension. Patients included in the study were hospitalized in the Department of Pulmonary Hypertension and Heart Diseases of the Scientific Medical Research Center of cardiology of the Ministry of Health of Russian Federation, Scientific Research Institute of Clinical Cardiology of A.L. Myasnikov.
Characteristics of patients are presented in Table 2.
At the time of CPET performing in the PAH group 19% of patients did not receive pathogenetic therapy previously, 32% received monotherapy, 35% received double combination pathogenetic therapy, and 14% received triple combination pathogenetic therapy. 34% of patients with CTEPH at the time of CPET performing did not receive pathogenetic therapy, 66% were on monotherapy.
The annual risk of mortality for patients with PAH is estimated by evaluation of the clinical examination data, functional tests, biochemical markers, EchoCG parameters and RHC: low risk (<5%), intermediate risk (5-10%), high risk (> 10%), respectively (Table 1).
Table 2. Demographic, functional and hemodynamic characteristics of patients
Parameters
PAH patients ( n=57) CTEPH patients (n=17)
Age , years 43,9+10,5 53,7+8,6
Sex ( n female) n=50 n =11
Functional status
6MWD,m 414+112 402+81
FC (WHO) I/II(n) 9/20 0/10
FC( WHO ) III/IV (n) 27/1 7/0
Cardiopulmonary exercise testing
Time of exercise, min 9 +4 9,7+3,8
Work rate, W 50+21,7 53+25
O2 pulse peak, % 6+2,2 7,38+1,8
V02 peak, ml/kg/min Vo2 peak % 11,1+4 45+15 10,3+2,3 48+15
VE/VC02 slope 45,3+16 42,7+9
VD/VT peak 0,19+0,07 0,17+0,06
PET Co2 peak, mmHg 26,1+7,7 26,4 +7,8
Vo2/ WR, ml/ min/W 13,2+11,9 19,7+13,9
Echocardiography
RA area, cm2 21,6+7 22,4+6,2
RV size ,cm 3,6+0,7 3,2+0,4
IVC, cm 2,0+0,3 2,06+0,44
Right heart catheterization
mPAP , mmHg 55+14,6 47,2+12,7
mRAP, mmHg 6,4+4,7 4,9+2,4
SVo2,% 61,9+9 60+9
CI, l/min/m2 2+0,5 2,1+0,6
PVR, dyn*s*cm-5 1208+596 764+400
* Constant variables are presented as the mean ± SD.PAH - pulmonary arterial hypertension; CTEPH - chronic thromboembolic hypertension; FC (WHO) - functional class by World Health Organization classification, 6MWD- 6-minute walking distance, Vo2 -oxygen consumption; Vo2 peak- oxygen consumption at peak exercise; AT=anaerobic threshold; O2 pulse = peak VO/heart rate at peak exercise; VE - minute pulmonary ventilation; Vco2- carbon dioxide output; VE/Vco2 - ventilation equivalents slope; WR= work rate; VD/VT - dead space ventilation, RA - right atrium, RV -right ventricular; IVC -inferior vena cava; mPAP - mean pulmonary artery pressure; mRAP- mean right atrial pressure; SvO2 - mixed venous blood saturation; PVR -pulmonary vascular resistance
The CPET values of Vo2 peak > 15 ml / min / kg, VE / Vco2 slope <36, indicated a low-risk of mortality, values of Vo2 peak = 11-15 ml / min / kg, VE / Vco2 slope = 36-44,9 indicated an intermediate risk, and values of Vo2peak <11 ml / min / kg, VE / Vco2slope > 45 indicated a high-risk, respectively (Table 1).
According to the complex clinical and hemodynamic analysis of patients, we revealed, that the majority of patients with PAH had high risk of fatal events within 1 year 46% (n = 26), intermediate risk had 39% (n = 22), while 15% had low risk (Figure 1). Most of CTEPH patients had intermediate risk 54% (n = 9), 40% (n = 7) had high risk and only 6% were at low risk (Figure 2).
However, after CPET performing, we got the results, showing, that 9 additional patients (16%) with PAH and 5 patients (30%) with CTEPH, who had been previously in intermediate risk, had a high risk of annual mortality.
After CPET, an additional 6% of patients with PAH and 6% of patients with CTEPH, who had been previously in low-risk, were referred to intermediate risk (Figure 1, 2).
In patients with PAH a positive correlation was found between VE / Vco2 and PVR (r = 0.61, p = 0.003). In patients with CTEPH a negative correlation was found between VE / Vco2 and 6MWD (r = -0.46, p = 0.02).
After the risk stratification with CPET results in 9% of PAH patients, who previously did not receive pathogenetic therapy, a double combination pathogenetic therapy were initiated; in 25% patients, previously treated with monotherapy, a second pathogenetic drug was added, and patients, previously received a double combination pathogenetic therapy (9%), were recommended to receive triple combination pathogenetic therapy. A patient with IPAH with IV FC (WHO) was failure to achieve the treatment goals with three pathogenetic drugs with maximum doses, because of that she was directed to lung transplantation.
24 % of inoperable CTEPH patients started therapy with one specific drug, in 24% of cases a second specific drug was added, 12% of patients underwent percutaneous balloon angioplasty of the pulmonary arteries, and in 12% pulmonary endarterectomy was planned.
DISCUSSION
There are specific pathophysiologic and hemodynamic mechanisms, which result in a characteristic pattern of abnormalities observed during exercise testing in patients with PAH and CTEPH. Elevated PVR consequently leads to dead space (VD/VT) ventilation increase due to the reduced perfusion of well-ventilated alveoli. Elevated VE/Vco2 primarily results from high VD/VT, although early-onset lactic acidosis, excessive ventilation (alveolar hyperventilation)
from increased chemosensitivity, and altered partial pressure of Co2 (PaCo2) "set-point" also contribute to the disproportionate increase in minute pulmonary ventilation (VE) [8-12].
In healthy subjects, VD/ VT decreases during exercise as a result of increasing in tidal volume (VT), a response that is diminished or absent in patients with pulmonary vascular diseases as a result of severe ventilation—perfusion mismatching (high V/Q ratio) or a rapid shallow breathing pattern [9-11, 13].
It is known that in CTEPH patients with distal lesions, VD / VT correlates with exercise tolerance and is associated with survival [14].
In healthy people, the cardiac output (CO) increases during an exercise due to an increase in the oxygen demand of peripheral muscles and an increase in pulmonary blood flow, which is accompanied by vascular dilatation and a decrease in PVR [15]. The high vascular resistance requires an increased cardiac output during exercise, which leads to further increases in mean pulmonary artery pressure [16]. This progressive elevation in afterload limits the ability of the right ventricle to augment stroke volume [17], and therefore increases in cardiac output during exercise are strongly dependent on HR [18].
High right ventricular pressure and right ventricular dilation cause interventricular septal shifting, which, along with reduced pulmonary venous return to the left atrium, impairs left ventricular diastolic filling, systemic CO, and tissue oxygen delivery, contributing to the early onset of lactic acidosis and reduced AT [22] (Table 3, Figure 3).
Pathophysiology and mechanisms of exercise intolerance in pulmonary hypertension.
Pulmonary vascular obstruction, remodeling, and endothelial dysfunction result in high ventilation—perfusion mismatching (V/Q) and impaired cardiac output. Inefficient ventilation proposes high ventilatory demand, high VE/V CO2 and VD/VT, and low end-tidal pressure of carbon dioxide (PETCO2). Cardiac limitation and peripheral muscle abnormalities result in a low anaerobic threshold, early-onset lactic acidosis (lactate), and increased Vco2, which provide further stimulation for excessive ventilation. Ventilatory mechanical constraints on VT expansion also contribute to dyspnea during exercise.
Reduced Vo2peak, AT, Vo2 to work rate (WR) ratio, peak HR, and O2 pulse (Vo2/ HR) reflect impaired circulatory responses and are correlated to New York Heart Association FC and hemodynamic severity [8-10].
In patients with PAH and CTEPH the decrease of O2 pulse is a reflection of stroke volume impairment and the dependency of increasing cardiac output on HR [8, 17,24].
Ri* strati ii cation in patients with di runic thromboembolicpUitwnary iT/pertenson before cardiopulmonary ax«rd hi tasting
40% 6% ^
Wa
54%
Lowriik
I nts rm sd i at» rlrit High risk
After cardiopm morwy Herd« testing
70%
Figure 1. Risk stratification in PAH patients before and after CPET
Figure 2. Risk stratification in CTEPH patients before and after CPET
-1 97 I
Table 3. Typical cardiopulmonary exercise testing abnormalities in patients with PAH and CTEPH [23].
Parameters PAH CTEPH
Metabolic and cardiovascular
Vo2 peak i i
Vo2 at AT i i
Vo2/ work rate i i
O2 pulse i i
Ventilation and mechanics
VE peak i i
Breathing reserve N N
Gas exchange
VE/Vco2 slope Î ÎÎ
VE/Vco2 at AT Î ÎÎ
PetCo2 i ii
SaO2 i ii
P(a-ET)CO2 Î ÎÎ
P(A-a)O2 Î ÎÎ
VD/VT Î ÎÎ
Vo2 - oxygen intake; Vo2 peak- oxygen intake at peak exercise; AT=anaerobic threshold; O2 pulse = peak VO/ heart rate at peak exercise; VE - minute pulmonary ventilation; Vco2- carbon dioxide output; VE/Vco2 - ventilation equivalents slope; P(A-a)O2 = alveolar-arterial oxygen pressure gradient at peak exercise; P(a-ET)C02 =arterial-end-tidal carbon dioxide pressure gradient at peak exercise; PETCO2 = end-tidal pressure of carbon dioxide; SaO2 = arterial oxygen saturation as measured by pulse oximetry; WR= work rate; VD/VT - dead space ventilation.
Pulmonary arterial obstruction, remodeling and endothelial dysfunction [ Mean pulmonary arterial pressure 1 Pulmonary vascular resistance
Г
■jPhiyäcfogic dead фасе( H igh WQ}
% .
I naiffident ventilation
Abnormal ventilatory mechanics
fVE
1VEJVC02 J. PETCD2 1 VD/VT
"1
Dyspnee
L
/
t RV afterload
i LVfilling --,-s
i
L owcardiac output
1
i02 pulse .AT
t Lactate 1 .pH
fVC02
Peripheral musdedysfunction Deconditioning
\
Leg fatigue
_I
EXERCISE INTOLERANCE
Figure 3. Pathophysiology and mechanisms of exercise intolerance in PAH and CTEPH patients.
Pathophysiology and mechanisms of exercise intolerance in pulmonary hypertension. Pulmonary vascular obstruction, remodeling, and endothelial dysfunction result in high ventilation-perfusion mismatching (V/Q) and impaired cardiac output. Inefficient ventilation proposes high ventilatory demand, high VE/V CO2 and VD/VT, and low end-tidal pressure of carbon dioxide (PETCO2). Cardiac limitation and peripheral muscle abnormalities result in a low anaerobic threshold, early-onset lactic acidosis (lactate), and increased VCO2, which provide further stimulation for excessive ventilation. Ventilatory mechanical constraints on VT expansion also contribute to dyspnea during exercise.
I 98 I-
The arterial to end-tidal PCO2 gradient (P [a-ET] CO2), a reflection of ventilation- perfusion inequality, is positive at rest and increases in patients with PAH and CTEPH, whereas in healthy individuals the P (a-ET) CO2 decreases and is often negative at peak exercise [8, 25].
Thus, CPET is one of the reliable markers to reflect the progression of PAH and CTEPH. The CPET is necessary for pathogenic therapy efficacy assessment and for making decision of therapy escalation in patients with PAH, also as in CTEPH patients. The critical role of CPET in risk stratification in PAH and CTEPH patients should be emphasized.
CONCLUSION
The CPET results additionally to clinical and hemodynamic parameters demonstrated an importance in making decision on patients management strategy. The value of Vo2 peak and VE / Vco2 slope reflected the risk of fatal events during 1 year, which was useful for resolving the issue about pathogenetic therapy volume, therapy escalation, the lasting time of lung transplantation and prognosis of patients with PAH and CTEPH.
REFERENCES
1. Lai Y-C., Potoka K.C., Champion H.C., Mora A.L., Gladwin M.T. Pulmonary arterial hypertension: the clinical syndrome. Circ Res 2014;115:115-130.
2. Piazza G., Goldhaber S.Z. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2011;364:351-360.
3. Pinkstaff S.O., Burger C.D., Daugherty J. et al. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary hypertension: clinical recommendations based on a review of the evidence. Expert Rev Respir Med 2016;10:279-295.
4. Taran I.N., Valieva Z.S., Marytnyuk T.V. et al. The value of cardiopulmonary exercise testing in the diagnostic algorithm of examination in patients with pulmonary arterial hypertension. Medical alphabet 2016,30(3): 19-24[in Russian].
5. Arena R., Lavie C.J., Milani R.V. et al. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary arterial hypertension: an evidence-based review. J Heart Lung Transplant 2010;29:159-173.
6. Galie N., Humbert M., Vachiery J-L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37:67-124.
7. Chazova I.Ye., Martynyuk T.V, Nakonechnikov S.N. Results of the European Congress of Cardiology 2015: a new version of the guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eurasian Heart Journal 2015; 4:3-10 [in Russian].
8. Sun X.G., Hansen J.E., Oudiz R.J., Wasserman K. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001;104: 429-435.
9. D'Alonzo G.E., Gianotti L.A., Pohil RL, Reagle RR et al. Comparison of progressive exercise performance of normal subjects and patients with primary pulmonary hypertension. Chest 1987;92:57-62.
10. Riley M.S., Po 'rsza 'sz J., Engelen M.P.,Brundage B.H.,Wasserman K. Gas exchange responses to continuous incremental cycle ergometry exercise in primary pulmonary hypertension in humans. Eur J ApplPhysiol 2000;83:63-70.
11. Laveneziana P., Garcia G., Joureau B. et al. Dynamic respiratory mechanics and exertional dyspnoea in pulmonary arterial hypertension. EurRespir J 2013;41:578-587.
12. Laveneziana P., Montani D, Dorfmu llerP. etal. Mechanisms of exertional dyspnoea in pulmonary veno-occlusive disease with EIF2AK4 mutations. EurRespir J 2014; 44 -.1069-1072.
13. American Thoracic Society; American College of Chest Physicians. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J RespirCrit Care Med 2003;167: 211277.
14. Godinas L.et al. Dead-space ventilation is linked to exercise capacity and survival in distal chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant.May 2017,S1053-2498(17)31805-3.
15. Naeije R.,Vanderpool R.,Dhakal B.P. et al. Exercise-induced pulmonary hypertension. physiological basis and methodological concerns. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:576-583.
16. Janicki J.S., Weber K.T., Likoff M.J., Fishman A.P. The pressure-flow response of the pulmonary circulation in patients with heart failure and pulmonary vascular disease. Circulation 1985; 72:1270-1278.
17. Groepenhoff H, Westerhof N., Jacobs W. et al. Exercise stroke volume and heart rate response differ in right and left heart failure. Eur J Heart Fail 2010; 12:716-720.
18. Chemla D., Castelain V, Hoette S. et al. Strong linear relationship between heart rate and mean pulmonary artery pressure in exercising patients with severe precapillary pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart CircPhysiol 2013;305 : 769-777.
19. Nootens M, Wolfkiel C.J., Chomka E.V., Rich S. Understanding right and left ventricular systolic function and interactions at rest and with exercise in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995;75:374-377.
20. Holverda S., Gan CT-J., Marcus J.T. et al. Impaired stroke volume response to exercise in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2006;47:1732-1733.
21. Kasner M., Westermann D., Steendijk P. et al. Left ventricular dysfunction induced by non severe idiopathic pulmonary arterial hypertension: a pressure-volume relationship study. Am J RespirCrit Care Med 2012;186: 181-189.
22. Whipp B.J., Ward S.A. Determinants and control of breathing during muscular exercise. Br J Sports Med 1998;32:199-211.
23. Weatherald et al.: Exercise Responses in Pulmonary Hypertension. Annals ATS July 2017, Volume 14:84-92.
24. McCabe C., Deboeck G., Harvey I. et al. Inefficient exercise gas exchange identifies pulmonary hypertension in chronic thromboembolic obstruction following pulmonary embolism. Thromb Res 2013;132 : 659-665.
25. Scheidl S.J., Englisch C., Kovacs G. et al. Diagnosis of CTEPH versus IPAH using capillary to end-tidal carbon dioxide gradients. EurRespir J 2012;39:119-124.
