CC BY
21
Випадок ¡з практики / Case Report
УДК 616.155.32-612.017+616.395+613.95
УРБАСЬ O.B., МАЛКОВИЧ М.М, СТЕФАНИШИН А.Б., ГОЛОДНИХ O.A., ПАСТУХ О.В, ПАРАНА1Й 1.Б., ЛУПУЛЯКЛ.В.
ДВНЗ «1вано-Франювський нацюнальний медичний ун/верситет» 1вано-Франювська обласна дитяча кл1нчна л1карня
КЛ^ЧНИЙ ВИПАДОК PiAKiCHOrO ¡МУНОДЕФЩИТУ — ¡ДЮПАТИЧНА СР4+-^МФОЦИТОПЕЫЯ В ПРАКТИЦ ЛкАРЯ-ПЕ^АТРА
Резюме. У cmammi наведено дат про поширетсть, молекулярно-генетичт аспекти та потенцшт ме-хашзми виникнення iдiопатичноi СБ4+^мфоцитопенп, а також критерп встановлення дiагнозу в di-тей i варiанти клжчного перебщ даноИ патологи. Це рiдкiсне порушення iмунiтету з гетерогенними клжчними проявами (вгд безсимптомного перебгу до тяжких опортушстичних захворювань та летального кшця) та iмунологiчним профыем. Описане практичне спостереження клжчного випадку CD4+-лiмфоцитопенii в дитини — хлопчика у вщ вiд 4 до 10мюящв життя. Ключовi слова: Т^мфоцити, iмунодефiцит, дти.
1дюпатична СБ4+^мфоцитопен1я (ICL — вщ англ. Idiopathic CD4+-T lymphocytopenia) — це iMy-нолопчний дефект, в 0CH0Bi якого лежить дефщит CD4+-лiмфоцитiв (< 300 клггин/мм3 або < 20 % вщ загально! юлькосп T-клггин), причини якого не-можливо встановити i який призводить до виникнення серйозних опортушстичних шфекцш або ж може перебЬати безсимптомно. Це рщюсне порушення iмyнiтетy з гетерогенними клшчними проявами та iмyнологiчним профглем, що може бути спадковим [4]. Уражае 0,5—2 % дорослих [5]. Упер-ше ICL була описана Центрами контролю за за-хворюваннями та профглактики (CDC — вщ англ. Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA) 1992 року в оаб, яю страждали вiд серйозних опортyнiстичних шфекцш на фош низького рiвня CD4+-клiтин, у яких не виявили ознак ВШ-шфекци чи iнших вщомих причин iмyнодефiцитy [1]. ICL вiдрiзняеться вщ ВIЛ-iнфекцГi стабiльним рiвнем CD4+-клiтин на вщмшу вГд прогресивного знижен-ня ще! субпопуляцп при ВIЛ-iнфекцГi.
У ICL не спостертаеться географiчноi чи гендер-но! залежностi. БГльшГсть випадюв ICL вiдзначено в дорослих, хоча було зафжсовано декiлька випадкiв i серед дiтей, якГ перебувають пщ спостереженням CDC. Iмyнодефiцит створюе умови для виникнення шфекцшних захворювань та малiгнiзацГi. 6 повщо-млення, що демонструють зниження пролiферацГi Т-клггин, продукци цитокшш, ылькосп циркулю-
ючих «нахвних» CD45RA+ T-клiтин, клональнох здат-hoctí клiтин-попередникiв KicTKOBoro мозку, ослаблений хемотаксис та пожвавлений апоптоз [6]. У дослщженнях також було виявлено, що CD4+-лiмфoцити ociб Í3 даною патoлoгieю е незвичайно чутливими до апоптозу, перехресно шдукованого Т-клггинним рецептором завдяки надлишкoвiй екс-пресп лiгандiв Fas/Fas. Двi нещодавно опублжоваш cтаттi почали вiдкривати завicу генетичнох основи ICL. У пацiентiв було виявлено дефекти магнш-транспортуючого гена (MAGT1) або гена, що акти-вуе рекoмбiнацiю (RAG1) [8, 9].
Гшотеза про те, що клггинний iмунний дефект може бути спричинений бioхiмiчними порушен-нями метабoлiчнoгo шляху CD3-TCR, доказана в дослщженнях Pascal Hubert у 2000 рощ. Знижена прoлiферацiя Т-клiтин у хворих з ICL у вщповщь на стимулящю CD3-TCR cпocтерiгалаcя тiльки в CD4+-cубпoпуляцli [5].
Адреса для листування з авторами: Урбась Ольга Володимирiвна E-mail: o.urbas@i.ua
© Урбась О.В., Малкович М.М., Стефанишин А.Б., Голодних О.А., Пастух О.В., Парандш 1.Б., Лупуляк Л.В., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Зпдно з науковими публiкацiями щодо потен-цiйних MexaHi3MiB виникнення ICL, останш вклю-чають, OKpiM вже згаданих, продукщю дефектних цитокiнiв (TNF та гамма-штерферон), порушення регенерацп гемопоетичних стовбурових клiтин/ клiтин-попередникiв, сповiльнене дозрiвання ти-мiчних Т-лiмфоцитiв, автоантитiла проти CD4+-клiтин [7].
Клiнiчна манiфестацiя ICL мае дуже значну залежнють вiд ступеня зниження кiлькостi CD4-клiтин: ICL може бути виявлена як у пацiентiв без симптомiв при випадковому лабораторному досль дженш, так i в дуже хворих, яю страждають вiд опор-тунютичних iнфекцiй (кандидозна, цитомегаловi-русна, мiкобактерiальна нетуберкульозна шфекцп, криптококовий менiнгiт, персистуючий патлома-в1рус людини, прогресуюча мультифокальна лей-коенцефалопатiя, синдром Шегрена тощо). Також близько 50 % таких пащенпв мають хоча б один шюрний симптом: вщ iнфекцiй, атотчного дерматиту до базальноклгганно! карциноми [3].
Осюльки рiвень CD4+-лiмфоцитiв у здоро-вих маленьких дiтей значно вищий, нгж вста-новленi значення в дорослих, iдiопатична CD4+-л!мфоцитопен!я серед дiтей включае такi критерп: CD4+-клiтин < 1000/мм3 в дггей в1д 0 до 23 мюящв та < 300/ мм3 в старших дггей або ж < 20 % вщ загаль-ного об'ему л!мфоцит!в хоча б у двох окремих вимь рюваннях, немае ознак шфекцп при тестуваннi на В1Л (навiть якщо мати дитини В1Л-серопозитивна) та в1дсутн1 ознаки будь-якого Тмунодефщиту або те-рапи, пов'язано! з виснаженням Т-кл1тин [2].
Оптимальне л!кування при цьому порушен-ш ще не розроблене. На сьогодш лiкування ICL е симптоматичним, 1з акцентом на запобiгання опортун1стичним шфекщям. Таким пацiентам рекомендоване профiлактичне л!кування, що за-стосовуеться в пащенпв з В1Л/СН1Д 1з рiвнем CD4+-клiтин < 200/ мм3 [10]. Цевключае викорис-тання трансплантацп гемопоетичних стовбурових клгган та IL-731 або IL-232- 34. Трансплантацiя стовбурових кл1тин супроводжуеться сво1ми ризика-ми, i немае чига задокументованого алгоритму !х використання.
Прогноз залежить в1д тяжкост1 опортун1стичних шфекцш. Пацiенти з вищою експреаею HLA-DR головного комплексу пстосумюност! на CD4+-лiмфоцитах та нижчими р1внями CD8+-клiтин мають вищу 1мов1рн1сть летальност [11].
Зважаючи на р1дк1сн1сть цього синдрому, наводимо власне клшчне спостереження за дитиною з д!агнозом щопатично! CD4+-лiмфоцитопенil.
Хлопчик народився вщ II доношено! ваптнос-т1, ф!зюлопчних полог1в, з масою тiла 3200 г, без ускладнень. На грудному вигодовуванш до 4 мюя-щв. Алергологiчний анамнез не обтяжений. Ще-плений за в1ком. Туберкульоз у родиш мати запере-чуе. Омейний анамнез обтяжений — смерть дггей чолоб1чо1 статi в си6с1в (бра™ батька): один — у вщ1 двох рок1в в1д тяжко! пневмонп, другий хлоп-
чик помер у вщ1 восьми рок1в в1д тяжкого виразко-вого гастриту.
Наводимо перюдику кл1н1чних синдром!в та но-золог1чних форм.
У хлопчика з 4-мюячного в1ку наявний шфек-ц1йний синдром у вигляд! рецидивуючого бронхо-обструктивного синдрому.
5 м1с. — поеднаний, полггопний та ускладнений шфекцшний синдром: гострий набутий неревма-тичний кардит середньо! тяжкост1 з порушенням ритму за типом синусово! брадiаритмii; гостра дво-бiчна застiйно-бактерiальна пневмонш, позагост-тальна, неускладнена, ДН 0; токсична нирка.
6 мгс. — той же поеднаний полгшпний шфекцшний синдром (тшьки змiнюеться профглюючий дiагноз, перебiг захворювань залишаеться той же): констатуеться криптогенний гепатит.
7 мюяшв — переважае ураження бронхолегене-во! системи, перебп залишаеться торп1дним: дво-бiчна вогнищева пневмонiя, ускладнена обструк-тивним та гншно-легеневим синдромом, затяжний перебiг, стутнь тяжкост1 III, ДН I—II.
8 мюяшв — переважае ураження бронхолегене-во! системи. Уперше (Захщноукрашський центр дитячо! Гмунолог!!, м. Льв1в) виставляеться дiагноз: iдiопатична CD4+-лiмфоцитопенiя.
9 м1сяц1в 16 дн1в — переважае ураження брон-холегенево! системи. Стан дитини тяжкий. Кашель до 2—3 разiв на добу з видгленням одноразово ¡з блювотою харкотиння до 20 мл. Задишка змша-ного характеру, утримуеться пост1йно, в1д 54 до 75 дихальних рух1в на хвилину, за участю допомГжио! мускулатури, SpO2 93 %. Погано тддаеться л^ван-ню аерозольними глюкокортикостеро!дами, деяке покращення стану спостерiгаетьcя при застосуван-н1 системних глюкокортикостеро'щв. Наростають ознаки серцево! недостатностi.
10 мюяшв — переважають ураження бронхо-легенево! системи. Дiагноз: iдiопатична CD4+-лiмфоцитопенiя. Дефiцит альфа-1-антитрипсину? Вроджена аномалiя право! легенi? Пол1к1стоз? Пневмонiя двобiчна тотальна, ускладнена гнш-но-легеневим синдромом (гншний ендобронхiт), затяжний перебiг, ступ1нь тяжкост IV, ДН II—III. Бiлково-енергетична недостатшсть II ст. (дефь цит маси тша 25 %). Стан дитини тяжкий. Задишка змшаного характеру, утримуеться постшно, до 76 дихальних рух1в за хвилину, ¡з участю допомгж-но! дихально! мускулатури. SаO2 88—90 %. Унасль док мало! ефективносп в1д отриманого лiкування, через необхщшсть додаткових методiв обстежен-ня, для верифжацп дiагнозу дитина скеровуеться в дитячу спецiалiзовану лiкарню «ОХМАТДИТ», м. Ки!в, де проживае 8 д16. Патанатомiчний розтин не проводився.
Динамiка гемограмм: р1бш гсмогло61ну в межах 80— 103 г/л, еритроцити — 3,0—4,18 • 1012/л, перiодична г1похром1я сритроцит1б. При пом1рному лсйкоцитоз1 до 14,1 • 109/л, що б динамiцi констатуеться п!д час перших курив стацiонарного лiкування, Бiдмiчаеться
Таблиця 1. Динамка субпопуляцП л1мфоцит1в
CD 7 Mic.*, % 8 Mic.*, г/л 9 Mic.*, г/л 10 Mic.**, % Норма (%/г/л)
CD3+ 74,5 3,4 2,35 36 54-83 %/3,1-9,0
CD4+ 8,5 0,62 0,244 18 26-58 %/2,3-6,9
CD8+ 66,6 2,65 1,95 20 21-35 %/1,4-5,1
CD4+/CD8+ 0,12 0,23 0,13 0,9 1,2-2,3 %
CD3+, CD56+ 4,3 0,53 0,366 3-8 %/0,1-1,3
CD3-, CD56+ 0,4 5-15 %
CD19+ 24,6 0,62 0,52 5-14 %/0,3-3,0
CD14 8,7 6-13 %
CD45 97,1 95-100 %
Примтка: * — дан проточного цитометра; ** — метод розеткоутворення.
нейтрофшьоз (абсолютна кглькють — 1051 клггина), особливо за рахунок паличкоядерних. У подальшому юлькють лейкоцит1в не перевищуе 4,2 • 109/л та вщ-м1чаеться прогресуюча абсолютна л1мфопетя до 708. Окр1м того, юлькють тромбоцит1в залишаеться по-ст1йно низькою в межах 117—150 • 109/л.
Динам1ка 1мунограми: 5 м1сяц1в — IgG 12,0 г/л, IgA 0,66 г/л, IgM 0,47 г/л; 6 м1сяц1в — IgG 1,33 г/л, IgA 1,71 г/л, IgM 0,25 г/л; 7 мюящв — IgG 3,0 г/л, IgA 1,12 г/л, IgM 0,35 г/л, 9 мюящв 14 дшв — IgG 2,74 г/л (тсля внутршньовенного 1муноглобулшу), IgA 2,61 г/л, IgM 1,7 г/л.
Динам1ку субпопуляцП л1мфоципв наведено в табл. 1.
Проводиться неодноразове тестування на р1зно-ман1тн1 шфекцп р1зних б1олог1чних середовищ методом 1ФА (IgG та IgM) та ПЛР: EBV, CMV, Tox, HCV, HBV — результат негативний.
У вщ1 10 мюящв проводиться анал1з на специ-ф1чш антит1ла в сироватц1 кров1 на ВШ-шфекщю — результат негативний.
При проведенн1 бактерюлопчного досл1дження б1олог1чних рщин вид1лено сапрофггну флору (ди-тина пост1йно на антибактер1альнш тераш!). А у вщ1 6 м1сяц1в одноразово 1з з1ву вид1лено гриби роду Candida.
Даш антибютикотерапп та замюно! 1мунотераш! внутршньовенним 1муноглобул1ном: 6 м1сяц1в — цефалоспорини III поколшня парентерально та ма-крол1ди перорально; 7 м1сяц1в—карбапенеми парентерально; 9 мюящв — захищеш цефалоспорини III поколшня 1з замшою на фторх1нолони та внутрш-ньовенним 1муноглобул1ном у юлькосп 700 мг/кг; 10 м1сяц1в — захищеш цефалоспорини III поколшня в комбшащ! з бюептолом та внутршньовенним 1муноглобул1ном у к1лькост1 15 мл/кг.
Висновки
1. Основою д1агностики щопатично! CD4+-л1мфоцитопеш! стало наростаюче зниження CD4+-л1мфоцит1в до 0,244 г/л у трьох анал1зах (за даними проточного цитометра) з штервалом до 30 дшв на фон прогресуючого зниження абсолютно! кгль-кост1 л1мфоцит1в до 708, гшогаммаглобулшемп та
дизiмуноглобулiнемп (за рахунок зниження IgG до 1,33 г/л).
2. Даний синдром мае типову клшко-пара-клшчну характеристику тяжкого комбшованого iмунодефiциту, але водночас е рщкюним та через специфжу правильного визначення субпопуляцп лiмфоцитiв не завжди може бути дiагностований вчасно.
Отож, хоча ICL i е рщкюним захворюванням, але воно повинне бути включене в диференцiальну дiа-гностику незрозумглих опортунютичних iнфекцiй та при пiдозрi на порушення функцп Т-клiтин. Маленький розмiр популяцп пацiентiв з ICL (особливо дггей) завжди був лiмiтуючим фактором для продо-вження наукових пошукiв та величезною перешкодою для визначення етюлогл цього синдрому. Наше повщомлення про клiнiчний випадок вщносить ще одного пацiента до числа людей з ICL, що може стати в нагодi при подальших дослiдженнях.
Список л1тератури
1. Unexplained CD4+ T-lymphocyte depletion in persons without evident HIV infection — United States [Internet] // Centers for Disease Control. Morbidity and Mortality Weekly Report July 30, 1992. — 41(30). — 541-545. Avialable fromURL: http://www.cdc. gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00017329.htm
2. Dawn K.S., Joyce J.N., Scott D.H., and the Centers for Disease Control Idiopathic CD4+ T-Lymphocytopenia Task Force. Unexplained Opportunistic Infections and CD4+ T-Lymphocytopenia without HIV Infection — An Investigation of Cases in the United States // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. — P. 373-379. doi:10.1056/ NEJM19930211328060.
3. Ohashi D.K., Crane J.S., Spira T.J, Courrege M.L. Idiopathic CD4+ T-cell lymphocytopenia with verrucae, basal cell carcinoma and chronic tinea corporis infection // J. Am. Acad. Dermatol. — 1994. — Vol. 38. — P. 889-891. doi:10.1016/S0190-9622(94)70253-5.
4. Freier S, Kerem E, Dranitzki Z, et al. Hereditary CD4+ T lymphocytopenia // Arch. Dis. Child. — 1998. — Vol. 78 (4). — P. 371-372. doi:10.1136/adc.78.4.371.
5. Hubert P., Bergeron F, Ferreira V. et al. Defectivep56Lck activity in T-cells from an adult patient with idiopathic CD4+-lympho-cytopenia // Int. Immunol. — 2000. — Vol. 12(4). — P. 449-457. doi:10.1093/intimm/12.4.449.
6. Isgro A., Sirianni M.C., Gramiccioni C., Mezzaroma I., Fantauzzi A., Aiuti F. Idiopathic CD4+ lymphocytopenia may be due to decreased bone marrow clonogenic capability // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2005. — Vol. 136 (4). — P. 379-384. doi:10.1159/000084258.
7. Mukherjee A., Lodha R, Kabra S.K. Idiopathic CD4+ T-cell Lymphocytopenia // Indian J. Pediatr. — 2009. — Vol. 76 (4). — P. 430-432. doi:10.1007/s12098-009-0002-8.
8. Li F.Y., Chaigne-Delalande B, Kanellopoulou C. et al. Second messenger role for Mg2+ revealed by human T-cell immunodeficiency//Nature. — 2011. — Vol. 475 (7357). — P. 471476. doi:10.1038/nature10246.
9. Kuijpers T.W., Ijspeert H, van Leeuwen E.M. et al. Idiopathic CD4+ Tlymphopenia without autoimmunity or granulomatous disease in the slipstream of RAG mutations // Blood J. — 2011. — Vol. 117 (22). — P. 5892-5896. doi:10.1182/blood-2011-01-329052.
10. Zonios D., Sheikh V., Sereti I. Idiopathic CD4 lymphocytopenia: a case of missing, wandering or ineffective Tcells// Arthritis Res. Ther. — 2012. — Vol. 14. — P. 222. doi: 10.1186/ ar4027.
11. Tariq K., Guzman N. Idiopathic CD4+ T-cell Lymphocytopenia (ICL): an Extremely Uncommon Presentation of ICL with PCP in an HIV Negative Patient // JSM Clin. Case Rep. [Internet]. — 2014. — Vol. 2(2). — P. 1030. Avialable from URL: http://www.jscimedcentral. com/CaseReports/casereports-2-1030.pdf
OTpuMaHO 24.12.14 ■
Урбась О.В., Малкович М.М., Стефанишин А.Б., Голодных О.А., Пастух О.В., Парандий И.Б., ЛупулякЛ.В. ГВУЗ «Ивано-Франковский национальный медицинский университет»
Ивано-Франковская областная детская клиническая больница
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ РЕДКО ВСТРЕЧАЕМОГО ИММУНОДЕФИЦИТА — ИДИОПАТИЧЕСКАЯ CD4+-
ЛИМФОЦИТОПЕНИЯ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ПЕДИАТРА
Резюме. В статье приведены данные о распространенности, молекулярно-генетических аспектах и потенциальных механизмах возникновения идиопатической СВ4+-лимфоцитопении, а также критерии установления диагноза у детей и варианты клинического течения данной патологии. Это нарушение иммунитета с гетерогенными клиническими проявлениями (от бессимптомного течения до тяжелых оппортунистических заболеваний и летального исхода) и иммунологическим профилем. Описано практическое наблюдение клинического случая СБ4+-лимфоцитопении у ребенка — мальчика в возрасте от 4 до 10 месяцев жизни.
Ключевые слова: Т-лимфоциты, иммунодефицит, дети.
Urbas O.V., Malkovych M.M., Stefanyshyn A.B., Holodnykh O.A., Pastukh O.V., ParandiiI.B., LupuliakL.V. State Higher Educational Institution «Ivano-Frankivsk National Medical University», Ivano-Frankivsk Ivano-Frankivsk Regional Children's Clinical Hospital, Ivano-Frankivsk, Ukraine
CLINICAL CASE OF A RARE IMMUNODEFICIENCY — IDIOPATHIC CD4+-LYMPHOCYTOPENIA IN PEDIATRICIAN'S PRACTICE
Summary. The article presents data on the prevalence, molecular and genetic aspects and potential mechanisms of idiopathic CD4+-lymphocytopenia occurrence, as well as the criteria for diagnosis in children and variants of the clinical course of this pathology. This is a rare immunity disorder with heterogeneous clinical manifestations (from asymptomatic course to severe opportunistic infections and deaths) and immunological profile. Practical observation of a clinical case of CD4+-lym-phocytopenia in a child — a boy between the ages of 4 and 10 months of life has been described.
Key words: T-lymphocytes, immunodeficiency, children.
