CC BY
92
®
ребенка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
k vj
Z^fM
YAK 616.992.282-053.2:612.017.1
ЧЕРНИШОВА А.!.1, БОНААРЕНКО A.B.1, BOAOXA А.П.1, ААП1Й Ф.1.1, ЧЕРНИШОВ В.П.2, MAPOAI A.3 ''Нацюнальна медична академ'т п'юлядипломно!освти ¡м. П.А. Шупика, м. Ки!в 2AY«1нститутпедютрИ, акушерства та пнекологп НАМН ^<ра1'ни», м. Ки>в 3Yiiверситетм. Аебрецен, Yгорщина
ХРОЫЧНИЙ ШЮРНО-СЛИЗОВИЙ КАНДИДОЗ ЯК ПЕРВИННИЙ
■ ■ ■ W
1МУНОДЕФ1ЦИТ У Д1ТЕЙ
Резюме. Хротчний шюрно-слизовий кандидоз — генетично гетерогенна група захворювань, спричине-них мутащями гетв STAT1, IL17RA, IL17F, CARD9, AIRE, STAT3, TYK2, IL12RB1 и IL12B. Хротчний шшрно-слизовий кандидозможе бути синдромом при первинних та вторинних iмунодефiцитах i водночас самостшною нозологiчною формою первинного iмунодефiциту. Основними компонентами iмунопатологii хротчного шшрно-слизового кандидозу на сьогодш вважають дефекти iмунiтету, опосередкованого IL-17 та IL-22. У статтi наведет два випадки хрошчного шшрно-слизового кандидозу у дтей, обумов-леного мутащями гена STAT1.
Ключовi слова: хротчний шшрно-слизовий кандидоз, iмунодефiцит, дти.
Candida albicans та iншi гриби роду Candida — опортушстичт мжрооргашзми, що е частиною нормально! мжрофлори травного тракту, шкь ри та слизових оболонок. 1нвазивний кандидоз трапляеться надзвичайно рвдко, може супрово-джуватись ураженням рiзних оргашв та систем i призводити до тяжких наслвдюв у iмуноскомп-рометованих пащенпв, насамперед у хворих на первинт дефщити фагоцитарно! ланки iмунно! системи. Гранулоцити, моноцити та макрофаги фагоцитують i знищують гриби роду Candida [8]. Фагоцити вщграють ключову роль у захист оргашзму ввд швазивних форм кандидозу. Водночас самообмежуват i транзиторт кандидозт шфекцп слизових оболонок можуть виникати в iмунокомпетентних оиб, наприклад, жшок пiд час ваптност та менструацп, а також у дггей у пе-рiодi новонародженостi.
Хронiчний шкiрно-слизовий кандидоз — це ге-терогенна група захворювань, що характеризують-ся персистуючими або рецидивними iнфекцiями нiггiв, шкiри, слизових оболонок, викликаних грибами роду Candida, зазвичай Candida albicans [11]. Хротчт нешвазивш кандидознi шфекцп часто асо-цiюються з автоiмунними проявами, найчастше — ендокринопатiями.
Хронiчний шюрно-слизовий кандидоз описаний вперше в 1929 рощ вченими Е.С. ТЪогре та Н.Е. Hendley. Широке вивчення цього захворюван-ня вщбулося в 50-60-т роки минулого столiття.
Хрошчний шкiрно-слизовий кандидоз е клтч-ним фенотипом багатьох захворювань: iмунодефi-ципв, ендокринологiчних та автоiмунних хвороб. Ушкальною особливiстю цих захворювань е пору-шення клiтинно-опосередкованого iмунiтету проти грибiв роду Candida.
1. Хронiчний шюрно-слизовий кандидоз як опорту-шстична шфекщя при первинних i вторинних комбшо-ваних iмунодефiцитах.
Персистуючi i рецидивт шфекцп шкiри та слизових оболонок кандидозно! етюлогп часто проявляються як вторинш захворювання в па-щенпв iз ВIЛ-iнфекцiею, цукровим дiабетом, неоплазiями, хворобами з тривалим застосуван-ням антибютиюв або iмуносупресивних препа-рапв, а також при первинних iмунодефiцитах iз ураженням Т-клггинно! ланки iмунiтету: тяжкий комбiнований iмунодефiцит, дефiцит CD25, синдром Дi Джорджи, атак^-телеанпео^я. Всi цi клiнiчнi стани характеризуются схильнiстю до тяжких iнфекцiй, викликаних багатьма шшими збудниками. Окрiм кандидозу шюри та слизових оболонок, у хворих на комбшоваш iмунодефiци-ти ввдзначаються iнвазивнi форми кандидозно! шфекцп.
© Чернишова Л.1., Бондаренко А.В., Волоха А.П., Лапш Ф.1., Чернишов В.П., Мародi Л., 2013 © «Здоров'я дитини», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
2. Хрон1чний шюрно-слизовий кандидоз як один i3 основних прояв1в 1нфекц1йного синдрому при первин-них iмунодефiцитах.
Хронiчний шкiрно-слизовий кандидоз може бути клтчним синдромом при первинних iмунодефщи-тах. Вiн е основним клiнiчним проявом iнфекцiйного синдрому у хворих на aemoiMyrny noAieHdoKprnonamm з кандидозом та ектодермальною дисmpoфieю (авто-iмунна полiендокринопатiя 1-го типу), що викликана дефектом гена AIRE i супроводжуеться продукцiею автоантипл до IL-17A, IL-17F та IL-22 [4, 7]. Цитою-ни IL-17A, IL-17F та IL-22 вщграють важливу роль у протигрибковому захистi. Антипла до IL-17A, IL-17F та IL-22 можуть слугувати серологiчним маркером автоiмунноl полiендокринопатiI з кандидозом та ектодермальною дистрофiею, осюльки з'являються ще в ранньому дитинст задовго до ураження ендо-кринних органiв. Цi антитiла персистують роками до появи антипл до ендокринних органiв та будь-яких клтчних проявiв iмунодефiциту. Автоiмунна поль ендокринопапя з кандидозом та ектодермальною дистрофiею вiдома широким розма!ттям клiнiчних проявiв та перебiгу захворювання, навiть серед чле-нiв ам'1 з однаковою мутацiею гена AIRE. Першi клтчш симптоми хвороби з'являються у вщ вiд 2 мiсяцiв до 18 роюв. Класична клiнiчна трiада вклю-чае шкiрно-слизовий кандидоз, гшопаратиреохдизм та недостатнють надниркових залоз. Хронiчнi або рецидивш кандидознi шфекщ! з ураженням слизо-во! оболонки ротово! порожнини, нiггiв, шкiри, рщ-ше — стравоходу, пкви та травного тракту е першою ознакою iмунодефiциту в 60 % хворих. Гшопарати-рео!дизм е другим за частотою клтчним проявом автоiмунноI полiендокринопатiI з кандидозом та ектодермальною дистрофiею, приводить до розви-тку гшокальщемп та riпомагнезiемп. Недостатнiсть надниркових залоз виникае в 60 % пащенпв iз дефь цитом AIRE до 15-рiчного вжу. Серед iнших ендо-кринопатiй при цьому захворюванш описанi також цукровий дiабет 1-го типу, гшотиреохдизм, дефщит гормону росту, гiпогонадизм, вiтилiго, вогнищева алопецiя.
Клiнiчний фенотип iз кандидозними шфек-ц1ями шкiри та слизових оболонок вщзначаеться також у пащенпв з автосомно-домтантним eapi-антом гinep-IgE-синдpoмy [6]. Цей iмунодефiцит е наслщком гетерозиготних мутацш гена STAT-3, що спричиняють порушення пролiферацп субпо-пулящ! CD4+ Т-лiмфоцитiв Th17, що продукують IL-17A та IL-22. Цi пащенти мають дуже низьку кiлькiсть Th17 унаслiдок недостатньо! iмунноI вщ-повщ Т-лiмфоцитiв на IL-6, IL-21 та IL-23. Хрошч-ний шкiрно-слизовий кандидоз у них асощюеться з тяжкими стафшококовими iнфекцiями шкiри та легень. Автосомно-рецесивний вapiaнm гтер-IgE-синдрому, нещодавно описаний у Япони, може бути спричинений гомозиготними мутацiями гена TYK2. Цi пацiенти схильнi до рецидивних стафiлококових iнфекцiй та iнфекцiй, викликаних вiрусом простого герпесу (HSV), БЦЖ i грибами роду Candida. У них
також знижена вщповщь Т-лГмфоципв на стимуля-цiю IL-6 i диференцiацiя CD4+ Т-лiмфоцитiв Th17.
У пащенпв i3 дефцитом IL-12p40 та IL-12RPp1, яю вiдзначаються схильнiстю до мiкобактерiальних iнфекцiй унаслщок порушення функцп макрофагiв, iнодi виникають легкi форми хротчного шюрно-слизового кандидозу [4, 12]. Рецидивний орофа-рингеальний кандидоз описаний у 24 % хворих i3 дефщитом рецептора IL-12R.pi. У 7,5 % пащенпв i3 дефщитом IL-12p40 вiдзначались прояви хрошч-ного шюрно-слизового кандидозу. Т-лiмфоцити хворих iз дефiцитом IL-12RP1 не вiдповiдають на IL-12 та IL-23, оскГльки вщсутнш рецептор до цих цитокiнiв. У пащенпв iз дефiцитом IL-12p40 вщсут-нiй один iз ланцюгiв, спГльний для молекул IL-12 та IL-23. Схильшсть до хронiчного шкiрно-слизового кандидозу в цих хворих, зумовлена недостатшстю функцп IL-17-продукуючих Т-лiмфоцитiв, зале-жить вiд IL-23.
3. Хронiчний шюрно-слизовий кандидоз як само-ст1йна нозологiчна форма первинного iмунодефiциту.
У лiтературi нещодавно описано декiлька варь анпв хронiчного шкiрно-слизового кандидозу як самостшно! нозолопчно! форми первинного Гму-нодефщиту. Цi захворювання характеризуються порушенням продукци IL-17 або вiдсутнiстю його рецептора. Згщно з останньою класифiкацiею первинних iмунодефiцитiв (ВООЗ/IUIS, 2011), хрошч-ний шкiрно-слизовий кандидоз як окрема форма первинного iмунодефiциту зумовлений мутацiями генiв IL17RA, IL17F, CARD9, STAT1 i належить до групи дефщипв уродженого iмунiтету [1].
Хронiчний шюрно-слизовий кандидоз може бути спричинений автосомно-домтантним дефi-цитом IL-17F та автосомно-рецесивним дефщитом рецептора IL-17RA [2, 4, 9, 10]. Вроджет порушення Гмунно! вщповщ, опосередковано! цитокша-ми IL-17A, IL-17F та IL-22, що продукують Th17, призводять до рецидивних шфекцш, викликаних Candida albicans, рГдше — Staphylococcus aureus. Перший випадок дефщиту IL-17F повщомлений вчени-ми з Франци в дитини, яка народилась у спорщне-ному шлю6Г вихщщв Гз Марокко. Хлопчик страждав вГд рецидивного кандидозного дерматиту з перГоду новонародженостГ, у вщ 5 мГсяцГв приеднались ураження шюри стафГлококово! етюлогп.
У 2011 рощ вперше описанГ 12 випадюв автосомно-домГнантного варГанта хронГчного шюрно-слизового кандидозу [5], який виникае внаслщок мутацп в СС-домет гена STAT1, що призводить до тдвищення функцп ще! молеку-ли (gain-of-function mutation STAT-1). 1ншГ мута-цГ! цього гена з втратою функцп протешу STAT-1 (loss-of-function mutation) характеризуються ав-тосомно-домГнантною формою спадково! схиль-носп до мГкобактерГальних ГнфекцГй унаслГдок зниження вГдповГдГ на IFN-y. НадмГрна актив-нГсть бГлка STAT-1 (signal transductor and activator of transcription-1) зумовлюе посилення вГдповГдГ клГтин на цитокши IFN-a/p, IFN-y та IL-27, яю, у
свою чергу, пригшчують iMyHHy вiдповiдь, опосе-редковану IL-17. Зниження продукцп Т-клiтинами IL-17A, IL-17F та IL-22 призводить до зниження протигрибкового iмyнного захисту. Один i3 цих 12 пацieнтiв i3 хрошчним шкiрно-слизовим кандидо-зом, спричиненим мутащею з гiперфyнкцieю мо-лекули STAT-1, знаходиться тд спостереженням авторiв протягом 13 роюв (випадок 1).
Рецидивш грибковi шфекцп характернi для оаб з автосомно-рецесивним дефщитом CARD9, описа-ним у 2009 роцi в п'яти поколшнях ам'1 з 1рану [3]. У 8 членiв ам'1 вiдзначались рецидивнi форми оро-фарингеального кандидозу з перших мiсяцiв життя, у декшькох — дерматофiтози (рис. 6). Три пащенти померли в пщлггковому вiцi вiд кандидозного ме-нiнгоенцефалiтy. У жодного хворого не спостерь гались незвичнi бактерiальнi чи вiрyснi шфекцп. У вс1х 8 пащенпв та ЗСх 18 родичiв виявленi гомозигот-нi мутацп гена CARD9. 1мунолопчне обстеження членiв ам'1, хворих на хронiчний шюрно-слизо-вий кандидоз, показало суттеве зниження юлькосп Th17 (0,2 % CD4+CD45RO+IL-17+IFN-Y-клiтин порiвняно з 1,2 % Th17 у контрол^.
Серед iнших генетичних аномалш, якi асоцго-ються з проявами хрошчного шкiрно-слизового кандидозу, нещодавно виявлеш мутацП лiмфоiдноi фосфатази Lyp та дектину-1 [12]. Лiмфоiдна фосфа-таза Lyp е важливим регуляторним бшком активацц Т-лiмфоцитiв, яка пригнiчyе активнють внутрш-ньоклiтинних кiназ сiмейства Sck. При дефiцитi Lyp вщбуваеться посилення активацп Т-лiмфоцитiв, що приводить до порушення центрально! i периферич-но! iмyнолоriчноi толерантностi. Всi пацiенти з мутащею гена PTPN22, який кодуе фосфатазу Lyp, вщ-значались проявами орофарингеального кандидозу та ураження шюри, якi поеднувались з ендокрин-ними аномалiями (ппотиреощизм, гшогонадизм) та хронiчними бронхолегеневими iнфекцiями з брон-хоектазами.
Candida albicans розтзнаеться рецепторами вро-дженого iмyнiтетy: Toll-подiбними рецепторами TLR2, TLR4 та лектиновими рецепторами до ком-
Ш
Рисунок 1. Онхомкоз у патента 3i шюрно-слизовим кандидозом
поненпв стшки ip^iB. Лектиновi рецептори дек-тин-1 та дектин-2 вiдiIpають важливу роль в Гмуннш вiдповiдi на Candida albicans. Дектин-1 po3ni3Hae молекулу р-глюкан Ipибiв, стимулюе пpодyкцiю про-запальних цитокiнiв. При дефiцитi р-глюканового рецептора дектину-1 розвиваються прояви нешва-зивних хpонiчних кандидозних iнфекцiй шкipи, шг-тiв, слизових оболонок.
СьоIоднi вчеш знаходяться лише на почaтковiй стади вивчення молекулярно-генетичних мехашз-мiв та особливостей клтчного фенотипу хрошчно-го шюрно-слизового кандидозу. Рiзномaнiтнi варь анти первинних iмyнодефiцитiв iз комплексними клшчними проявами, що aсоцiюються з мyтaцiями Iенiв, що кодують IL-12RB1, IL-12p40, AIRE, е ш-формативною моделлю для pозyмiння i визначення фaктоpiв захисту оpIaнiзмy, якi поpyшенi в пащенпв iз первинними iмyнодефiцитaми, що асощюються з проявами хpонiчноIо шюрно-слизового кандидозу. Дефiцити IL-17, рецептора IL-17 та gain-of-function мyтaцiя в СС-домеш гена STAT1 описaнi тгльки у хворих на хрошчний шкipно-слизовий кандидоз. Однак важливо вiдмiтити, що в багатьох випадках первинних iмyнодефiцитiв складно чггко встано-вити коpеляцiю генотипу i клiнiчноIо фенотипу, оскiльки описана невелика юльюсть пaцiентiв (де-фщит CARD9, дефiцит TYK2, дефекти IL-17 та його рецептора).
Кшшчна картина. Типовими для хрошчного шюрно-слизового кандидозу е Ipибковi ураження шкipи, слизових оболонок та штв, спpичиненi рГз-номaнiтними грибами (рис. 1, 2).
У стpyктypi збyдникiв, що виявляються у хворих, провщну роль вщярають гриби роду Candida. 1нко-ли трапляються випадки ураження шкipи грибами шшо! природи, наприклад, деpмaтофiтaми.
Ураження мають рефрактерний рецидивний характер, погано пщдаються пpотиIpибковiй терапи. Водночас дисемiнaцiя кандидозно! шфекцп з розвит-ком IенеpaлiзовaноIо кандидозу вiдбyвaеться рщко, що пов'язано з iнтaктною функщею нейтpофiльних Ipaнyлоцитiв. Часто хронГчний шюрно-слизовий
Рисунок 2. Грибкове ураження вушно/ раковини в патента 3i шюрно-слизовим кандидозом
кандидоз супроводжуеться дисплазieю емалi 3y6iB, синдромом мальабсорбцщ кератокон'юнктивггом, дистрофiею HirrÎB.
У багатьох хворих хрошчний шкiрно-слизовий кандидоз асоцiюеться з автоiмyнними ендокрино-пат1ями. Окрiм ендокринопатш, у пацiентiв вщ-значаються iншi автоiмyннi феномени, включаючи автоiмyннy гемолггичну анемiю, iмyннy тромбоци-топенiчнy пурпуру, автоiмyннy нейтропенiю, авто-iмyнний гепатит, виилио.
Cхильнiсть до бактерiальних i вiрyсних шфек-цiй описана в багатьох хворих на хрошчний шюр-но-слизовий кандидоз. Рецидивш i хрошчш брон-холеrеневi iнфекцïï з формуванням бронхоектазiв вщзначались у частини пащенпв iз сyпyтнiми ri-поrаммаrлобyлiнемiями, iнодi навiть у хворих iз нормальною кшькютю iмyноrлобyлiнiв, але з пору-шенням продyкцïï специфiчних антитiл до полюаха-ридних антиrенiв.
Дiагностика. Попереднш дiаrноз можна встано-вити на пiдставi типово! клшчно! картини. Bri пащ-енти з хронiчним кандидозом пщлягають обстежен-ню з метою виявлення первинних або вторинних iмyнодефiцитiв. Проводиться обстеження на анти-тша до В1Л, виключаеться лейкопен1я.
Пщ час визначення кiлькiсних показникiв iмyн-но! системи в бшьшосп випадкiв не вдаеться вияви-ти вiдхилення показникiв. Однак у частини хворих спостерпаеться зниження кiлькостi та/або фyнкцïï Т-лiмфоцитiв. Шляхом наступних дослiджень iз ви-вченням пролiферативноï активностi Т-лiмфоцитiв на антигени дiагностyють анерriю до грибкових ан-тиrенiв. У рiзних хворих спектр iмyнолоriчних по-рушень рiзний, але стльною е анерпя Т-лiмфоцитiв при стимуляцИ кандидозним антигеном [11, 12]. Можлива також анерпя до шших антиrенiв. По-глиблене дослiдження субпопуляцш лiмфоцитiв може виявити в частини хворих зниження кшькосп CD4+IL-17+-продyкyючих Т-клггин (Th17) та про-дyкцïï IL-17 та IL-22. Молекулярна дiаrностика ви-користовуеться для верифiкацïï нозолопчно! форми первинного iмyнодефiцитy, що супроводжуеться проявами хрошчного шкiрно-слизовоrо кандидозу.
Скринiнrове обстеження пащенпв iз хронiчним шкiрно-слизовим кандидозом передбачае виявлен-ня асоцiйованих ендокринних порушень. У хворих визначають рiвень глюкози та rлiкозильованоrо rемоrлобiнy, функщю щитоподiбноï залози, печш-ковi проби, рiвень електролiтiв, визначення рiвня кортикотротну та кортизолу в сироватцi кровь У разi необхiдностi визначають також рiвень iнших rормонiв: фолiкyлостимyлюючий та лютешзуючий гормони, пролактин, тестостерон, паратиреощ-сти-мулюючий гормон, а також рiвень кальцiю, фосфору, маrнiю. Проводиться базове обстеження хворих та щорiчний контроль показниюв для виявлення ендокринопатИ.
У частини хворих було вщзначено порушення продyкцïï антитш, включаючи гшогамаглобулше-мiю або селективнi дефiцити субклаав IgG — IgG2
i IgG3, дефiцити IgA та IgM, порушення продукци специфiчних антиты на полюахаридш антигени (наприклад, полiсахарид пневмококу).
Лжування. Основу лiкування становить системна протигрибкова терапiя. Пацieнти також отримують л^вання асоцiйованих ендокринних, автоiмунних аномалiй та шших проявiв iнфекцiйного синдрому бактерiальноI та вГрусно! природи. У разi недостат-ньо! ефективностi iнтенсивних курив протигрибково! терапп розглядаеться можливють проведення планових протирецидивних курсiв протигрибково! терапП кожнi 3—4 мiс. тривалютю 4—6 тижнiв або безперервно! протигрибково! профшактики. Най-частiше застосовуються препарати групи азолiв, препаратом вибору е флуконазол. При виникнен-нi резистентносп до флуконазолу рекомендуються iншi препарати: ираконазол, вориконазол, позако-назол. У тяжких випадках рефрактерних форм кан-дидозно! iнфекцГl можливе призначення амфотери-цину В та ехiнокандинiв.
У разi виявлення гiпогаммаглобулiнемГl в по-еднаннi з тяжкими бактерiальними шфек^ми у хворих iз хронiчним шюрно-слизовим кандидозом рекомендуеться постiйна регулярна замюна терапiя препаратами внутрiшньовенного iмуноглобулiну.
КлШчний випадок 1 хротчного штрно-слизового кандидозу (мутащя gain-of-function у СС-домет гена ЯТЛТ1)
Хлопчик I., 20 роюв, перебувае пщ спостережен-ням iз 7 рокiв. 1з 3,5 мю. — рецидивний оральний кандидоз. До 12 мю. двiчi хворiв на пневмошю, iз 12 мiс. — постшний кашель. Негативнi результати тестування на В1Л i визначення хлорвддв поту дали змогу виключити В1Л-шфекщю i муковiсцидоз. 1з 17 мю. — онiхомiкоз, частi рецидиви орального кандидозу. 1з вогнищ онкомжозу висiяно С.аШеат.
У 5 роюв дiагностовано мiкроспорiю i трихофiтiю волосисто! частини голови, яю вдалося лжвщува-ти шляхом застосування гризеофульвiну. 1з 5 рокiв спостерiгаеться безперервно-рецидивний кандидоз шюри та слизових оболонок iз тимчасовою вщпо-вiддю на протигрибковi препарати i поступовим розвитком резистентность
У 8 роюв хлопчик переню тяжку форму пнев-монп, спричинено! Нлп/ые^ае типу Ь, що супрово-джувалася гнiйним ендобронхiтом. Дитина не могла вщвщувати школу, перебувала на домашньому на-вчаннi. На момент надходження в центр — значне зниження показниюв зросту i маси тша (до 25-го центиля), вогнищева алопец1я, дiагностований ав-тоiмунний кератоувегг. Методом фiброгастродуоде-носкопи дiагностовано кандидозний езофапт i стеноз стравоходу.
Методом поглибленого Тмунолоичного досль дження виявлено лГмфожшю, зниження рГвня суб-популяцГй Т^мфоциив, В-лГмфоцитГв, а також NK-клiтин.
Пд час дослiдження функцп лГмфоцитГв вщзна-чено помiрне зниження реакцп бласттрансформацп з мiтогенами (фiтогемаглютинiн, конканавалiн),
значне зниження пролiферативноI вщповщ на ocHOBHi антигени (правцевий анатоксин, туберку-лiн), майже повну вщсутшсть вiдповiдi на антигени шфекцшних збудникiв — вiруси (Bipyc простого герпесу, грипу В) i кандидозний антиген (табл. 2).
1мунолопчне обстеження також виявило зниження рiвня сироваткового IgG (табл. 3). Рiвень IgE у межах вжово! норми — 45 МО/мл.
Дослщження продукцп цитокiнiв IL-17A та IL-22 in vitro виявило повну вщсутшсть продукцп IL-17A
Таблиця 1. Показники кл'п
клггинами пацieнта у вщповщь на стимyляцiю грибами роду Candida (табл. 4).
На пiдставi характерних клiнiчних проявiв i ре-зyльтатiв iмyнологiчного дослщження дiагностова-но хрошчний шкiрно-слизовий кандидоз.
У вщ 18 рокiв пiд час генетичного дослщження виявлено гетерозиготну gain-of-function мутащю в СС-доменi STATl-гена (D165G), що пiдтверджye дiагноз хронiчного шкiрно-слизового кандидозу з автосомно-домiнантним типом успадкування як того iMyHirery хлопчика I.
Субпопуляци кл^ин % Норма, % Абс. к-ть, мкл Норма (абс. к-ть, мкл)
Лейкоцити 82,4 5500 4700-7300
Гранулоцити 3,4 4532
Моноцити 3,4 187
Лiмфоцити 14,2 36-43 781 2000-2700
CD3+ Т^мфоцити 82,2 66-76 642 1400-2000
Активоваш (HLA-DR+) 18,4 9,5-17 118
CD3+CD4+ Т-шмфоцити 38,9 33-41 304 700-1100
CD3+CD8+ Т-шмфоцити 39,6 27-35 309 600-900
CD19+ В^мфоцити 5,3 12-22 41 400-500
NK (CD3-CD16/56+) 6,9 9-16 54 200-300
Таблиця 2. Прол1ферагивна вдповдь л1мфоцит1в у хлопчика I.
MiToreH* Скорочена назва Показники патента Нормальнзначення
Phytohemaglutinin PHA 523 1700-2300
Pokeweed mitogen PWM 209 270-350
Concanavalin A Con-A 435 900-1200
Антигени**
Tetanus toxoid TET 870 30 000-75 000
Cytomegalovirus CMV 321 0-83 000
Herpes Simplex virus Type 1 HSV 1700 6300-83 000
Measles virus MAV 0 1000-16 000
Influenza B virus INV-B 1870 7000-47 000
Tuberculin PPD 420 112 000-162 000
Candida albicans CAN 3800 30 000-65 000
Diphteria toxin DIP 610 0-5500
Rubella virus RUV 110 0-2500
Mumps virus MUV 1462 0-17600
Influenza A virus INV-A 0 0-10400
Примтки: * — Cpm/1000 л1мфоциг1в; ** — Cpm/50 000 лiмфоциriв.
Таблиця 3. Р1вень сировагкових ¡муноглобул'1н'1в хлопчика I. в динам'1ц'1, г/л
8 роюв 13 ротв 14 ротв 15 рошв 16 рошв* 18 ротв*
IgG 11,25 4,5 6,5 5,1 8,9 12,5
IgA 2,3 0,28 2,1 0,71 1,8 3,3
IgM 0,47 0,48 0,55 0,41 0,34 1,1
Примтка: * — пац1ент перебував на зам1сн1й терапп внутр1шньовенним ¡муноглобул1ном.
самостшно! нозолопчно! форми первинного 1муно-дефiцитy. У батьк1в i молодшого брата мутац1я вщ-сутня, отже, виникла в пащента de novo.
Основним методом л1кування залишаеться протигрибкова й анти-бактерiальна терапiя. У зв'язку з наявнiстю гнiйних вогнищ шфек-цп (хронiчний гнiйний ендобронхiт, брон-хоектатична хвороба, хрошчний гаймороет-мо1дит) на тл1 пом1р-ного зниження р1вня сироваткового 1муно-гло6ул1ну IgG (табл. 3) у вщ1 13 рок1в вир1ше-но розпочати пост1йну щом1сячну замюну те-рапiю внутр1шньовен-ним 1муноглобул1ном у доз1 400 мг/кг на м1-
Рисунок 3. Грибкове ура-ження слизових оболонок
у патента з хрон1чним шюрно-слизовим канди-дозом
Таблиця 4. Результати функцональних тест'в —
in
сяць, що дало певний позитивний вплив на переб1г захворювання. Але замюну тератю пащент отриму-вав нерегулярно через високу вартiсть лiкyвання.
У в1ц1 14 роюв перенiс тяжку деструктивну пнев-мон1ю. Унаслiдок хрон1чного грибкового ураження шк1ри i слизових оболонок у хлопчика розвинулась тотальна алопец1я (рис. 3, 4), сформувався подвш-ний стеноз стравоходу. Безперервне рецидивування шфекцп дихальних шлях1в у вигляд1 гншного ендо-6ронх1ту призвело до формування бронxоектазiв 1з супутн1ми ознаками хрошчно! гшоксп (рис. 5).
Пацiент суттево в1дстае у ф1зичному розвитку: у 18 рок1в маса т1ла становить 22 кг. Концентрац1я адре-нокортикотропного гормону, кортизолу, паратгор-мону, тиротропного гормону, в1льного тироксину, тестостерону й шсулшопод1бного фактора росту-1 — у межах норми. Тяжысть стану пащента зумовлена тяжкою серцевою i дихальною недостатн1стю.
Клшчний випадок 2 хротчного штрно-слизового кандидозу (мутаця ДНК-зв'язувального домену STAT1) Хлопчик О., 1999 року народження. Знаходить-ся пщ спостереженням центру з 5 рок1в. Дитина вщ III ваг1тност1 (I, II — самов1льний викидень), пер-
стимуляця кл1тин пацента грибами роду Candida vitro
Без стимуляци Убил Candida, 1,0 • 105 Убил Candida, 5,0 • 105 Живi Candida, 1,0 • 103
IL-17A* IL-22 IL-7A IL-22 IL-7A IL-22 IL-17A IL-22
Патент I. 0 0 0 16,5 0 42 0 9
Контроль (середш значен-ня i ктьшсть) 31,3 n = 7 15,16 n = 3 484,35 n = 15 3829 n = 9 609 n = 21 3663 n = 9 741,11 n = 13 3443 n = 5
Примтки: *pg/ml — для вс'х цитоюшв.
Рисунок 4. Тотальна алопе^я у пацента з хрошчним шюрно-слизовим кандидозом з автосомно-
дом1нантним типом успадкування
Рисунок 5. Пальц у вигляд'1 «барабанних паличок» у хворого I. ¡з шюрно-слизовим кандидозом та бронхоектатичною хворобою
ших полопв шляхом кесарського розтину (великий плщ). Вага при народженш 4000 г. З моменту на-родження — постшний кандидоз порожнини рота, хейлгт. Вiдмiчалось тривале загоення пупково! ранки (протягом 1,5 мюяця). Упродовж перших 3 мюя-цiв життя вщзначалися розрщжеш випорожнення. Вакцинацiя БЦЖ у вщ 4 днiв, тслявакцинальний перiод без ускладнень. У вщ 1 року ознак вакцина-ци БЦЖ не виявлено. Реакц1я Манту негативна, по-чинаючи з в^ 1 року.
1з 3-мiсячного вжу — поширений дерматит. У мжробюлопчних мазках iз слизово! оболонки рота i зi шкiри неодноразово видшено Candida albicans у великiй кшькость
У вiцi 8 мiсяцiв переню поширений афтозний стоматит, у подальшому вiдмiчаеться рецидиву-ючий перебiг афтозного стоматиту з рецидивами кожш 3—4 тижш. Афти асоцiйованi з вираженим бо-льовим синдромом, виникають переважно на язи-ку i внутршнш поверхнi губ, являють собою рани округло! форми вщ 0,5 до 1 см у дiаметрi, вкритi жовто-бшим нашаруванням, тривалiстю до загоення 10—14 дшв. Загострення в порожниш рота часто супроводжуеться дiареею, що вiдповiдае на проти-грибковi препарати. З метою лжування отримував шстатин, флуконазол iз неповним ефектом.
В анамнезi також частi бронхiти, 4 етзоди рентгенологiчно тдтверджено! пневмонп з пози-^^^^^^^^^^^^^^^^ тивним ефектом вад
лжування антибакте-р1альними препаратами.
Внаслщок повторних епiзодiв кандидозного езофаггту до вiку 5 рокiв сформувалась стриктура стравоходу дiаметром 0,4 см протяжшстю 4 см, що супроводжувалась неможливiстю ковтання твердо! ж i утрудненням проходження рвдкоь За даними фiброгастродуоденоскопri неодноразово виявлялися бляшки бiлого кольору та виразки слизово! оболонки стравоходу. Повторнi бужуван-ня стравоходу були неефективними. Хiрургiчне лiкування проведене у вiцi 6 роюв шляхом пластики стравоходу.
З 9-мюячного вiку протягом 2 рокiв вщзначався онiхомiкоз, який зрештою був вплываний трива-лим застосуванням iтраконазолу (протягом року). У подальшому перюдично вiдмiчались грибковi ура-ження нiгтiв. У вщ 2,5 року — парошхш.
У 8 рокiв перенiс оперативне лжування з приводу фiмозу, що сформувався внаслiдок рецидивного баланопоститу. З 3-рiчного вiку у пащента також вiдмiчаються частi прояви лабiального герпесу iз частотою рецидивiв 6—10 разiв на рiк.
У пащента мав мюце також поширений дерма-томiкоз (10 рокiв) у виглядi кiльцеподiбноi висип-ки дiаметром до 10—15 см на шкiрi тулуба, плечей, шг. Зi шкiрних уражень були вид1леш гриби роду Trychophyton. Ураження були купiруванi системним застосуванням гризеофульвшу.
З вiку 12 роюв — рецидивний синусит, до 6 за-гострень на рiк, добре вщповщае на лiкування амок-сицилшом/клавуланатом. При бактерiологiчному дослiдженнi мiкрофлори з верхшх дихальних шлях1в видiлено Str.pyogenes, S.epidermidis, S.аureus.
ВIЛ-iнфекцiя та муковюцидоз виключенi. Анти-тiла до НБУ1/2 негативнi.
Сiмейний анамнез не обтяжений. Мае молодшу сестру, здорову.
У загальному аналiзi кровi патологiчних змiн не виявлено. Рiвень сироваткових 1§0 та 1§М у межах вжово! норми, помiрно пщвищена концентрацiя 1§А (табл. 5). Рiвень 1§Б також у межах норми — 30 МО/мл. Поглиблене iмунологiчне обстеження проведене вперше у вщ 5 рокiв, абсолютна кшьюсть та вiдноснi показники субпопуляцiй лiмфоцитiв у нормi (табл. 6).
При обстеженш на автоантитiла визначенi по-зитивнi антитiла до двострально^ ДНК та анти-фосфолiпiднi антитiла. Антинуклеарш антитiла негативнi.
Анти-ДНК антитiла позитивш у вiцi 9 рокiв — 4,3 Од (норма < 1,1 Од), у вщ 12 роюв — 1,2 Од (норма < 1,1 Од).
Таблиця 5. Р1вень сироваткових iмуноглобулiнiв хлопчика О. у динамi^, г/л
BiK, роки IgA IgM IgG
1 0,91 0,55 8,16
7 1,76 0,92 11,0
8 5,0 0,9 12,0
11 4,0 0,68 11,5
Рисунок 6. Дерматофтоз шюри у хворого на хронiчний шюрно-слизовий кандидоз
Таблиця 6. Показники клтинного ¡мунтету хлопчика О.
Субпопуляци клггин % Норма, % Абс. к-ть, мкл Норма (абс. к-ть, мкл)
Лейкоцити 5625 4700-8000
Гранулоцити 56,0 3150
Moноцити 4,98 280
Лiмфоцити 39,02 35-55 2195 1100-5900
CD3+ Т^мфоцити 68,7 55-75 1509 700-4200
CD3+CD4+ Т^мфоцити 41,81 30-50 918 300-2000
CD3+CD8+ Т^мфоцити 25,72 12-30 564 300-1800
CD4+/CD8+ 1,63 1,0-2,5
CD19+ В^мфоцити 18,32 10-25 402 200-1600
NK (CD3-CD16/56+) 12,86 5-17 282 90-900
Антифосфолшщш антитГла позитивн у вiцi 9 poKiB: aCL IgG 14 GPL (норма < 10 GPL), aPS IgG - 40 Од/мл (норма < 10 Од/мл), aPE IgG -40 Од/мл (норма < 10 Од/мл) та 11 роюв: aCL IgG 20 GPL (норма < 10 GPL), aPS IgG - 30 Од/мл (норма < 10 Од/мл), aPE IgG — 45 Од/мл (норма < 10 Од/мл).
На шдставГ клтчних даних (рецидивний оро-фарингеальний кандидоз, кандидозний езофагГт, онГхомжоз) встановлено дiагноз хрошчного шюр-но-слизового кандидозу.
ОскГльки хронiчний шкiрно-слизовий кандидоз може бути одним i3 проявiв автоГмунно! полГендо-кринопатп з кандидозом та ектодермальною дис-трофieю (автоiмунного полiгландулярного синдрому I типу), особливо з огляду на наявшсть у пацieнта автоантитГл, пацieнту у ввд 10 рокiв було проведене молекулярно-генетичне обстеження (кафедра ди-тячих шфекцшних хвороб та клшГчно! Гмунологп, унiверситет м. Дебрецен) на предмет дiагностики автоГмунно! полiендокринопатГl з кандидозом та ектодермальною дистрофГею. Однак мутацш гена AIRE виявлено не було. Враховуючи наявнiсть кль нГки стшкого рецидивного шкГрно-слизового кан-дидозу i виключення Гнших вщомих iмунодефiцитiв, був здшснений подальший дiагностичний молеку-лярно-генетичний пошук. Виявлена мутац1я Т385М у ДНК-зв'язувальному доменi гена STAT1.
На сьогодш хлопчик страждае вГд хротчного 6ронхГту Гз загостреннями 3—4 рази на рж, хрошч-ного синуситу, рецидивного афтозного стоматиту. З метою профГлактики рецидивГв хронГчного шкГрно-слизового кандидозу отримуе курсами флуконазол, кетоконазол, Гтраконазол Гз нестГйким ефектом, розвитком резистентносп на 3-4-му тижнГ прийо-му препаратГв.
При визначеннГ специфГчних антитГл до вакци-нальних антигешв виявлено зниження продукцГ1 специфГчних антитгл на бГлковГ та полГсахариднГ антигени: anti-Str.pneumoniae (мкг/мл) 0,38 (норма > 10,00), anti-H.influenzae типу B (мкг/мл) 1,98 (нор-
ма > 0,15), anti-tetanus (МО/мл) 0,08 (норма > 0,70). З урахуванням рецидивних та хрошчних 6aKTepianb-них шфекцш виявлене порушення продукцИ анти-тiл до специфiчних aнтигенiв, хлопчику розпочато замюну терaпiю препаратами внутрiшньовенного iмуноглобулiну.
Висновки
1. Хронiчний шкiрно-слизовий кандидоз може бути одним i3 проявiв шфекцшного синдрому у хво-рих на первинн та вториннi iмунодефiцити i водно-час е сaмостiйною нозолопчною формою первин-ного iмунодефiциту.
2. Вперше в Украш описaнi клшчш випадки хронiчного шкiрно-слизового кандидозу як окре-мого вaрiaнтa первинного iмунодефiциту у двох хлопчик1в i3 мутащею гена STAT1, якi вщзначались порушенням IL-17-опосередковано! 1мунно! вщпо-в1д1. ц1 кл1н1чн1 випадки пiдтверджують гiпотезу, що причиною хрон1чного шк1рно-слизового кандидозу можуть бути дефекти захисту поверхнi тша, опосе-редковaнi цитокiнaми, 1з яких ключова роль нале-жить IL-17.
3. У спостережуваних хворих виявлеш р1зн1 варь анти мутaцiй гена STAT1 (gain-of-function мутация в СС-домеш та мутация ДНК-зв'язувального домену), хоча вони мали под16ний кл1н1чний фенотип хрошчного шюрно-слизового кандидозу. Слщ в1дм1тити, що мутация в ДНК-зв'язувальному домен гена STAT1 на сьогодш у свт описана лише в дектькох пaцiентiв 1з хрон1чним шюрно-слизовим кандидозом.
Список л1тератури
1. Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J-L. et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Unit of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency//Frontiers in Immunology. — 2011. — V. 2, № 54. — P. 1-26.
2. Gaffen S.L. Recent advances in the IL-17 cytokine family // Current Opinion Immunology. — 2011. — V. 23, № 5. — P. 613-619.
3. Glocker E-O., Hennigs A., Nabavi M. et al. A homozygous CARD9 mutation in a family with susceptibility to fungal infections // N. Engl. J. Med. — 2009. — V. 361. — P. 1727-35.
4. Hanna S., Etzioni A. New host defencse mechanisms against Candida species clarify the basis of clinical phenotypes // J. Allergy Clin. Immunology. — 2011. — V. 127. — P. 1433-7
5. Liu L., Okada S., Kong X-F. et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis // J. Experimental. Medicine. — 2011. —
V 208, № 8. — P. 1635-1648.
6. Marodi L., Cypowyj S., Toth B., Chernyshova L. et al. Molecular mechanisms of mucocutaneous immunity against Candida and Staphylococcus species // J. Allergy Clin. Immunology. — 2012. —
V 130. — P. 1019-27.
7. Mazza C, Buzi F, Ortolani F. et al. Clinical heterogeneity and diagnostic delay ofautoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome// Clin. Immunol. — 2011. — V. 139. — P. 6-11.
8. Netea M.G., Marodi L. Innate immune mechanisms for recognition and uptake of Candida species // Trends Immunology. — 2010. — V. 31. — P. 346-353.
ЧернышоваЛ.И.1, Бондаренко A.B.1, Волоха А.П.1,
Лапий Ф.И.1, Чернышов В.П.2, МародиЛ.3
1Национальная медицинская академия последипломного
образования им. П.Л. Шупика, г. Киев
2ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН
Украины», г. Киев
3Университетг. Дебрецен, Венгрия
ХРОНИЧЕСКИЙ КОЖНО-СЛИЗИСТЫЙ КАНДИДОЗ КАК ПЕРВИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ У ДЕТЕЙ
Резюме. Хронический кожно-слизистый кандидоз — генетически гетерогенная группа заболеваний, обусловленных мутациями генов STAT1, IL17RA, IL17F, AIRE, STAT3, TYK2, IL12RB1 и IL12B. Хронический кожно-слизистый кандидоз может быть синдромом при первичных и вторичных иммунодефицитах, а также самостоятельной нозологической формой первичного иммунодефицита. Основными компонентами иммунопатологии хронического кожно-слизистого кандидоза на сегодня считаются дефекты иммунитета, опосредованного IL-17 и IL-22. В статье описаны два случая хронического кожно-слизистого кандидоза у детей, обусловленного мутациями гена STAT1.
Ключевые слова: хронический кожно-слизистый кандидоз, иммунодефицит, дети.
9. Ochs H.D., Oukka M., Torgerson T.R. Th17cells and regulatory T cells in primary immunodeficiency diseases // J. Allergy Clin. Immunology. - 2009. - V. 123. - P. 977-83.
10. Puel A., Cypowyj S., Bustamante J. et al. Chronic mucocutaneous candidiasis in humans with inborn errors of interleukin-17immunity //Science. - 2011. - V. 332, № 6025. - P. 65-68.
11. Robles D. T. Chronic mucocutaneous candidiasis // www. emedicine.medscape.com
12. Roifman C.M. Chronic mucocutaneous candidiasis // www. uptodate.com
13. Van de Veerdonk F.L., Theo S. Plantinga T.S., Hoischen A. STAT1 Mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis//N. Engl. J. Med. - 2011. - V. 365. - P. 54-61.
Получено 15.01.13 □
Chernyshova L.I.1, Bondarenko A.V.1, Volokha A.P.1, Lapiy F.I.1, Chernyshov V.P.2, MarodiL.2
National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv
2State Institution «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine 3University of Debrecen, Hungary
CHRONIC MUCOCUTANEOUS CANDIDIASIS AS PRIMARY IMMUNODEFICIENCY IN CHILDREN
Summary. Chronic mucocutaneous candidiasis is a genetically heterogeneous group of disorders associated with mutations in genes STAT1, IL17RA, IL17F, AIRE, STAT3, TYK2, IL12RB1, and IL12B. Chronic mucocutaneous candidiasis can present as a clinical syndrome in primary and secondary immunodeficiency, or distinct nosological entity of primary immunodeficiency. Today the major components of immunopa-thology of chronic mucocutaneous candidiasis are defects of immune response, mediated by IL-17 and IL-22. The article describes two cases of chronic mucocutaneous candidiasis, associated with mutations in gene STAT1, in children.
Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, immunodeficiency, children.
