CC BY
22JOURNAL OF CARDIORESPIRATORY RESEARCH
ЖУРНАЛ КАРДИОРЕСПИРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Кодиров Аваз Эшмаматович
Самаркандский государственный медицинский университет Самарканд, Узбекистан Зиядуллаев Шухрат Худойбердиевич Самаркандский государственный медицинский университет Самарканд, Узбекистан Ким Антонина Амуровна Самаркандский государственный медицинский университет Самарканд, Узбекистан Ташкенбаева Элеонора Негматовна Самаркандский государственный медицинский университет Самарканд, Узбекистан Камалов Зайнитдин Сайфутдинович Институт иммунологии и геномики человека АН РУз Ташкент, Узбекистан Олимжонова Фарангиз Жасур ^изи Ташкентский государственный стоматологический институт Ташкент, Узбекистан
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА
For citation: Kodirov A.E., Ziyadullaev Sh.Kh., Kim A.A., Tashkenbayeva E.N., Kamalov Z.S., Olimjonova F.Zh.CLINICAL MANIFESTATIONS, IMMUNOPATHOGENESIS OF DIFFUSE TOXIC GOITER. Journal of cardiorespiratory research. 2022, vol 3, issue 3, pp.13-18
http: //dx. doi.org/10.5281/zenodo. 7145865
АННОТАЦИЯ
Настоящий обзор литературы посвящен актуальной проблеме в области эндикринологии, как ДТЗ. Показаны основные клинические проявления ДТЗ связаные с избытком гормонов щитовидной железы, влияющие одновременно на несколько различных систем организма. Описана роль иммунологических механизмов, интерлейкинов в формировании заболевания.
Поражение сердечно-сосудистой системы — частое и серьезное осложнение диффузного токсического зоба (ДТЗ), нередко выступающее в клинической картине на первый план и определяющее течение и исход заболевания. Для обозначения этого поражения R. Kraus в 1899 г. ввел термин "тиреотоксическое сердце", и в настоящее время под ним понимается симптомокомплекс нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы, вызванных токсическим действием избытка тиреоидных гормонов (ТЕ) и характеризующихся развитием гиперфункции, гипертрофии, дистрофии, кардиосклероза и сердечной недостаточности (СН).
Ключевые слова: Диффузный токсический зоб, клинические проявления, иммунопатогенез.
Kodirov Avaz Eshmamatovich
Samarkand state medical University Samarkand, Uzbekistan Ziyadullaev Shukhrat Khudoyberdievich Samarkand state medical University Samarkand, Uzbekistan Kim Antonina Amurovna Samarkand state medical University Samarkand, Uzbekistan Tashkenbayeva Eleonora Negmatovna Samarkand state medical University
Samarkand, Uzbekistan Kamalov Zainitdin Sayfutdinovich
Institute of Immunology and human genomics AS RUz Tashkent, Uzbekistan Olimjonova Farangiz Jasur Qizi
Tashkent State dental institute Tashkent, Uzbekistan
CLINICAL MANIFESTATIONS, IMMUNOPATOGENESIS OF DIFFUSE TOXIC GOITER
ANNOTATION
This review of the literature is devoted to an actual problem in the field of endicrinology, such as DTG. The main clinical manifestations of DTG associated with an excess of thyroid hormones, affecting simultaneously several different body systems, are shown. The role of immunological mechanisms, interleukins in the formation of the disease is described.
Damage to the cardiovascular system is a frequent and serious complication of diffuse toxic goiter (DTG), which often comes to the fore in the clinical picture and determines the course and outcome of the disease. To designate this lesion, R. Kraus in 1899 introduced the term "thyrotoxic heart", and at present it is understood as a symptom complex of disorders of the cardiovascular system caused by the toxic effect of excess thyroid hormones (TE) and characterized by the development of hyperfunction, hypertrophy, dystrophy , cardiosclerosis and heart failure (HF).
Keywords: Diffuse toxic goiter, clinical manifestations, immunopathogenesis.
Kodirov Avaz Eshmamatovich
Samarqand davlati tibbiyot universiteti Samarqand, O'zbekiston Ziyadullaev Shuhrat Xudoyberdievich Samarqand davlati tibbiyot universiteti Samarqand, O'zbekiston Kim Antonina Amurovna Samarqand davlati tibbiyot universiteti Samarqand, O'zbekiston Tashkenbayeva Eleonora Negmatovna Samarqand davlati tibbiyot universiteti Samarqand, O'zbekiston Kamolov Zainitdin Sayfutdinovich Immunologiya instituti va inson genomikasi AS O'z Toshkent, O'zbekiston Olimjonova Farangiz Jasur Qizi Toshkent viloyati stomatologiya instituti Toshkent, O'zbekiston
DIFFUZ ZAHARLI BOQOQNING KLINIK KORSINISHI, IMMUNOPATOGENEZI
ANNOTATSIYA
Adabiyotning ushbu sharhi DTB kabi endikrinologiya sohasidagi dolzarb muammoga bag'ishlangan. Bir vaqtning o'zida bir nechta turli tana tizimlariga ta'sir qiluvchi qalqonsimon gormonlarning ko'pligi bilan bog'liq DTB ning asosiy klinik ko'rinishlari ko'rsatilgan. Kasallikning paydo bo'lishida immunologik mexanizmlar, interleykinlarning roli tasvirlangan.
Yurak-qon tomir tizimining shikastlanishi diffuz toksik buqoqning (DTB) tez-tez va jiddiy asoratlari bo'lib, u ko'pincha klinik ko'rinishda birinchi o'ringa chiqadi va kasallikning kechishi va natijasini belgilaydi. Ushbu zararlanishni belgilash uchun R. Kraus 1899 yilda "tirotoksik yurak" atamasini kiritdi va hozirgi vaqtda u ortiqcha qalqonsimon gormonlarning toksik ta' siridan kelib chiqqan yurak-qon tomir tizimining buzilishlarining simptom kompleksi sifatida tushuniladi va giperfunktsiyaning rivojlanishi, gipertrofiya, distrofiya , kardioskleroz va yurak yetishmovchiligi. Kalit so'zlar: Diffuz toksik buqoq, klinik ko'rinishlari, immunopatogenez.
Введение. Диффузный токсический зоб представляет собой органоспецифическое аутоиммунное заболевание щитовидной железы, обусловленное наличием циркулирующих аутоантител к рецепторам тиреотропного гормона (анти-рТТГ), стимулирующих аутоантител, что приводит к гипертиреозу. ДТЗ обусловлен нарушением иммунной толерантности к тиреоидным антигенам, в частности к рецептору ТТГ [39; 28], и характеризуется тиреотоксикозом, наличием сывороточных антитиреоидных антител (АТА), а также аутореактивных лимфоцитов в железе [16]. Анти-рТТГ, тиреопероксидаза (ТПО) и тиреоглобулин (ТГ) обладают необычными свойствами («иммуногенностью»), способствуя нарушению толерантности [28]. Риск ДТЗ составляет 3% для женщин и 0,5% для мужчин в возрасте от 30 до 60 лет, и это наиболее частая причина гипертиреоза в западных странах.
Клинические проявления ДТЗ связаны с избытком гормонов щитовидной железы, влияющих одновременно на несколько различных систем организма, и по этой причине признаки и симптомы, связанные с ДТЗ, могут сильно различаться и существенно влиять на общее самочувствие. Общие симптомы: тремор, чувствительность к теплу, потеря веса даже при нормальном питании, тревожность и раздражительность, увеличение щитовидной железы (зоб), нарушение менструального цикла циклы, эректильная дисфункция или снижение либидо, утомляемость, частые испражнения, учащенное сердцебиение и др. [49]. У пожилых пациентов возникает меньше симптомов; в исследовании более 3000 пациентов с тиреотоксиком сообщалось, что более 50% пациентов в возрасте старше 61 года имели менее трех классических симптомов тиреотоксикоза [2], при этом мерцательная аритмия являлась часто ассоциированным признаком. У 500 000 взрослых, наблюдаемых в течение более 8 лет, была показана 13% кумулятивная частота фибрилляции предсердий среди лиц с тиреотоксикозом в возрасте старше 65 лет [43].
Клинические проявления ДТЗ. Тиреотоксикоз редко может вызывать тиреотоксические периодические параличи (острый мышечный паралич и тяжелая гипокалиемия), с большей частотой у азиатских мужчин с тиреотоксикозом и часто является следствием инфекции, алкоголя, высокой углеводной нагрузки или тяжелой физической нагрузки [3]. У пациентов с тиреотоксикозом редко проявляется угрожающее жизни состояние, называемое тиреоидным штормом, которое связано с нарушением функции печени, изменением психического состояния, лихорадкой, возбуждением, признаками сердечной недостаточности и тахикардией [1.]. Различные события, такие как операция, роды, инфекция, травма или несоблюдение режима лечения, могут усугубить состояние [49]. Офтальмопатия ДТЗ присутствует примерно у 30-50% пациентов. Пациенты могут не иметь никаких глазных симптомов, но могут быть обеспокоены внешним видом своих глаз или могут иметь симптомы. Общие глазные симптомы, которые могут возникать по отдельности или в сочетании друг с другом, включают: ощущение песка или инородного предмета в глазах, чрезмерное слезотечение (часто усиливается от воздействия ветра, холодного воздуха, яркого света), диплопия, ретроокулярные боли или дискомфорт, нечеткость зрения, десатурация цветового зрения, иногда потеря зрения. Характерными признаками офтальмопатии ДТЗ являются экзофтальм (экзофтальм), слезотечение и периорбитальный отек. Глубина орбиты, степень увеличения ретроокулярных мышц и ретроокулярной фиброзной и жировой ткани влияют на степень экзофтальма. Экзофтальм обычно асимметричный, но может быть и симметричным, также может возникать ощущение давления за глазными яблоками. Периорбитальный отек обычно сопровождает экзофтальм, маскируя его. При более тяжелом заболевании может наблюдаться серьезное воспаление конъюнктивы и изъязвление из-за чрезмерного воздействия [10; 11].
Претибиальная микседема, также известная как дермопатия щитовидной железы, является редким осложнением инфильтративной дермопатии ДТЗ [29], частота встречаемости которого составляет около 1-5%. Это осложнение обычно следует за глазными симптомами, обнаруженными при ДТЗ [3]. Она проявляется в виде восковидного обесцвеченного уплотнения кожи в виде «апельсиновой корочки» на передней поверхности голеней, которое распространяется на тыльную поверхность стоп, или в виде нелокализованного, безямчатого отека кожи на тех же участках [8]. В запущенных случаях она может достигать верхней части туловища, а также верхних конечностей (лицо, шея, спина, грудь и уши). Акропатия напоминает утолщение пальцев рук или ног и присутствует только у пациентов с дермопатией [44]. Ассоциация с другим аутоиммунным заболеванием присутствует примерно у 20% пациентов с ДТЗ. Результаты исследований показали, что у 16,7% больных ДТЗ было другое ассоциированное аутоиммунное заболевание: болезнь Шегрена (0,8%), системная красная волчанка и саркоидоз (<0,1%), диабет 1 типа (0,9%), глютеновая болезнь (1,1%), рассеянный склероз (0,3%), ревматическая полимиалгия (1,3%), ревматоидный артрит (1,9%), хронический аутоиммунный гастрит (2,4%), витилиго (2,6%). Три ассоциированных аутоиммунных заболевания присутствовали в 1,5% случаев ДТЗ. Эти результаты свидетельствуют о том, что пациентов с ДТЗ, у которых развиваются новые неспецифические симптомы, следует обследовать на наличие других аутоиммунных заболеваний [17]. Больные ДТЗ, особенно при наличии узлов щитовидной железы, имеют повышенный риск развития рака. Высококлеточный вариант папиллярного рака шцтовидной железы (более агрессивная форма рака) значительно чаще встречалась у пациентов с ДТЗ [30; 2; 3; 45]. ДТЗ представляет собой стадийное заболевание, характеризующееся в активной фазе гипертиреозом, которое может переходить в ремиссии или после медикаментозной терапии, а в некоторых случаях и спонтанно. Повторение гипертиреоза может наблюдаться после нескольких недель или десятилетий эутиреоза. Наиболее частыми факторами, связанными с рецидивом, являются физические или психологические стрессовые события [44]. Также для офтальмопатии ДТЗ характерно наличие умеренно-тяжелых воспалительных признаков в активной фазе, которые могут стихать после терапии или спонтанно. Описано, что рецидив активной офтальмопатии часто ассоциируется с рецидивом гипертиреоза у пациентов с ДТЗ. Наиболее частыми факторами, связанными с рецидивом офтальмопатии, являются стрессовые жизненные события [44] и курение [36]. Кроме того, было накоплено большое количество данных о неблагоприятном влиянии радиойодтерапии при гипертиреозе ДТЗ на появление офтальмопатии ex novo или ухудшение предшествующего настоящего офтальмопатии у пациентов с ДТЗ [44].
Иммунопатогенез ДТЗ. Как указывалось выше, начало ДТЗ связано с нарушением иммунной толерантности к щитовидной железе посредством аутоиммунного многофакторного процесса, включающего экологические и эндогенные факторы у генетически предрасположенных субъектов [50]. Большое количество исследований показало, что активная фаза ДТЗ связана с преобладанием Th1 иммунного ответа, в то время как неактивная или более поздние фазы ДТЗ связаны с переключением на Th2 иммунный ответ [18; 4]. Интересно, что, учитывая гены, коррелирующие с риском ДТЗ, около 70% с известным эффектом вовлечены в функцию Т-клеток, что указывает на важность Т-лимфоцитов в патогенезе аутоиммунного заболевания щитовидной железы [40; 41]. При ДТЗ аутоиммунная реакция вызывает выработку аутоантител к pTTr клонами В-клеток, которые инфильтрируют железу. По своему действию антитела к ТТГ-Р можно классифицировать как: тиреостимулирующие антитела (TSAb), тиреоблокирующие антитела (TBAb) и нейтральные антитела [24; 12]. Антитела к pTTr вовлечены в патогенез ДТЗ и ее экстратиреоидные проявлений. Гипертиреоз связан с TSAb, что приводит к таким же последующим эффектам, как связывание ТТГ с ТТГ-Р, таким как активация аденилатциклазы и последующая продукция циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это вызывает пролиферацию тироцитов, рост щитовидной железы и секрецию тиреоидных гормонов (Т4 и Т3). Т4 (и особенно Т3) ингибирует секрецию ТТГ из передней доли гипофиза по отрицательной обратной связи, и ТТГ подавляется. при гипертиреозе ДТЗ. Роль TBAb и нейтральных антител менее понятна при заболеваниях щитовидной железы [24]. TBAb могут связываться с А субъединицей ТТГ-Р, блокируя действие ТТГ и его эффекты на фолликулярные клетки, в то время как нейтральные антитела связываются с рецептором без влияния на образование цАМФ или связывания ТТГ [13; 25].
Первичным требованием для специфического аутоиммунного (либо гуморального, либо клеточно-опосредованного) ответа являются антиген-специфические Т-клетки [46]. Активация Т-клеток требует представления антигенных пептидов в контексте молекул HLA. Эта задача выполняется специализированным подмножеством иммунных клеток, называемых профессиональными антигенпрезентирующими клетками. После активации хелперные (CD4+) Т-клетки можно подразделить на два функциональных подтипа в соответствии с характером их продукции цитокинов: подтип Th1, в основном участвующий в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, и подтип Th2, активно участвующий в гуморальных иммунных реакциях [42; 5]. Th1 клетки продуцируют фактор некроза опухоли-Р, IFN-y и IL-2, клетки Th2 секретируют в основном ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-13. Клетки Th1 вовлечены в органоспецифические аутоиммунные заболевания, и это действие, по-видимому, особенно выражено так называемым подтипом Th17, который среди клеток Th1 продуцирует уникальный IL-17 [14]. Подмножество Т-лимфоцитов, в первую очередь активируемых специфическими антигенами, и цитокиновая среда, продуцируемая антигенпрезентирующими клетками, определяют направление иммунного ответа в сторону опосредованной клетками Th1 реакции повреждения тканей, более выраженной гуморальной реакции (Th2-опосредованно), или баланс обоих.
Исследования пациентов с болезнью Грейвса показали активированные Т-клетки как в периферическом кровообращении, так и в щитовидной железе [31; 37]. Т-клетки, инфильтрирующие щитовидную железу, изучались с помощью фенотипирования поверхностных моноклональных антител. Было обнаружено, что процент CD8+ супрессорных/цитотоксических Т-клеток при болезни Грейвса значительно ниже, чем при аутоиммунный тиреоидит [32]. Фенотип популяции CD4+ (хелпер/индуктор) Т-клеток преимущественно состоял из клеток памяти. Дальнейшие исследования включали клонирование инфильтрирующих Т-клеток. Большинство полученных
линий Т-клеток принадлежали к подтипу памяти (CD4+, CD29+) и реагировали значительным ростом и/или продукцией цитокинов на введение аутологичных фолликулярных клеток щитовидной железы или тиреоидных антигенов [26; 33].
CD4+ Т-клетки являются наиболее распространенными клетками, инфильтрирующими щитовидную железу при аутоиммунных заболеваниях, и включают функционально гетерогенную популяцию эффекторных Т-клеток (Teff) и меньшую популяцию (10%) Т-регуляторных клеток (Tregs) [26]. Последние экспрессируют CD25 (рецептор ГЬ-2а) и имеют решающее значение для поддержания периферической иммунологическая толерантности. обычно идентифицируют по экспрессии Foxp3, фактора транскрипции,
необходимого и достаточного для развития Treg. Эти клетки обычно секретируют ГЬ-10 и трансформирующий фактор роста-Р (TGF-P) для индукции толерантности. Неонатальная тимэктомия и облучение приводят к полиорганному аутоиммунному заболеванию, что свидетельствует о естественных Т^. Таким образом, роль этих клеток заключается в предотвращении развития органоспецифического аутоиммунитета. Tregs поддерживаются в исходном состоянии активации за счет низких уровней циркулирующих аутоантигенов, а гомеостатический уровень достаточен для предотвращения развития аутоиммунитета. Однако клональный баланс между и аутореактивными Т-клетками может быть преодолен иммуногенными стимулами, как это наблюдается при экспериментальном аутоиммунном тиреоидите. Теоретически подобное явление может иметь место при болезни Грейвса. В соответствии с этим недавно было показано, что у пациентов с нелеченым гипертиреозом Грейвса снижено количество циркулирующих Treg-клеток, что отрицательно коррелирует с концентрацией анти-рТТГ [33]. Согласно их цитокиновому профилю было обнаружено, что внутрищитовидные Т-клетки преимущественно относятся к подтипу ТЫ [31; 51] и эта закономерность была также верной для ТТГ-Р-чувствительных клонов [19]. Это открытие несколько неожиданно для такого заболевания, как болезнь Грейвса, которое в основном характеризуется действием TSAb. Однако стоит отметить, что клетки ТЫ могут также индуцировать выработку антител за счет секреции ГЬ-10, который, в свою очередь, активирует В-клетки. индуцируется клетками ТЫ. Значительная доля ТМ (некоммитированных) клеток была также обнаружена среди аутореактивных Т-клеток анти-рТТГ [31; 37].
В основе органоспецифического аутоиммунного процесса лежит взаимодействие антигенспецифических Т-клеток с самой тканью-мишенью, что приводит к отбору и клональной экспансии аутореактивных клеток. Специфичность этого взаимодействия обеспечивается огромной вариабельностью антигенных рецепторов зрелых Т-клеток, вызванной соматической перестройкой их вариабельной (V) цепи с константной (С) и соединительной областями [20; 21]. Когда инициируется иммунный ответ, Т-клетки, несущие индивидуальный рецептор, специфичный для вовлеченного антигена, стимулируются и клонально размножаются. В соответствии с этой концепцией было ограничено использование генов Т-клеточных рецепторов ^р^а и ^р^Ь наблюдалось в Т-лимфоцитах, полученных с помощью тонкоигольной аспирации щитовидной железы с болезнью Грейвса. был подтвержден в некоторых [15; 47], но не во всех исследованиях [35; 34]. Эти наблюдения показывают, что в начальной фазе заболевания в щитовидной железе пациентов с болезнью Грейвса возникает высокоизбирательный ответ на аутоантигены щитовидной железы. После этого происходит распространение аутоиммунного ответа, что приводит к менее ограниченному использованию гена Т-клеточного рецептора.
Проведенные исследования по оценке экспрессии мРНК ГЬ-17, ГЬ-6, ГЬ-37 и ТОТ-а в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с ДТЗ и их циркулирующему уровню, показали, что они были значительно выше по сравнению с контролем. ГЬ-37 в сыворотке тесно коррелировал с ТТГ, ГЬ-17, ГЬ-6, ТОТ-а и ТКАЬ. У пациентов с ДТЗ в активной фазе заболевания уровни мРНК ГЬ-37 и сывороточного белка значительно выше, чем в неактивных фазах или у здоровых контрольных субъектов. При ДТЗ ИЛ-37 ингибировал продукцию ФНО-а, ИЛ-17 и ИЛ-6 в мононуклеарных клетках периферической крови. Эти результаты показали, что ГЬ-37 выполняет защитную противовоспалительную роль при ДТЗ, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, и его можно считать новой мишенью для патогенеза и лечения ДТЗ [27].
Проведенный мета-анализ на предрасположенность к ДТЗ оценивающий ге1800629 и ге361525 в гене ТОТ-а показал, что полиморфизм ге1800629 был достоверно связан с ДТЗ в гомозиготной модели (АА по сравнению с GG: ОШ=1,97, 95% ДИ: 1,27-3,06, Р=0,002) и рецессивной модели (АА по сравнению с GA+GG: ОШ=1,62, 95% ДИ: 1,04-2,50, Р=0,03). После стратификации по этническому признаку в европейской популяции к предрасположенности ДТЗ достоверно сообщалось во всех генетических моделях, в то время как в азиатской популяции значимой связи выявлено не было. А значимой ассоциации ОНП ге361525 с ДТЗ не продемонстрировано. Данные показали, что повышенный риск ДТЗ связан с промотором ге1800629 в гене ТОТ-а, особенно в европейской популяции [48].
Метаанализ связи между полиморфизмом ГЬ-6-174 G/C и ДТЗ, включающий 4 исследования показал, что полиморфизм ГЬ-6-174 G/C был значимо связан с риском БГ в доминантной модели (ОШ=1,39, 95% ДИ: 1,07-1,80), рецессивной модели (ОШ=2,75, 95). % ДИ: 1,017,55) и гомозиготной модели (ОШ=3,25, 95% ДИ: 1,1-9,58) [23]. В исследованиях роли метилирования гена ГЬ-6, уровни метилирования 666, 664, 610, 491 и 426 сайтов CpG показано, что у пациентов с трудноизлечимой БГ наблюдались более низкие уровни метилирования CpG-сайтов 664 и 666, чем у пациентов с БГ в стадии ремиссии. Это указывает на связь между метилированием гена ГЬ-6 и неизлечимостью БГ [22].
ССЬ21 важен при некоторых аутоиммунных заболеваниях, но его роль при ДТЗ не ясна. В исследовании были обнаружены уровни ССЬ21 при ДТЗ и изучена роль остеопонтина (ОРЫ, который стимулирует секрецию хемокинов и провоспалительных цитокинов через ОТ-кВ и МАРК) в регуляции продукции ССЬ21. В проведенных исследованиях уровень ССЬ21 в плазме был выше у больных ДТЗ и в пределах нормы у больных с отрицательным ТКАЬ, ТКАЬ и ОРЫ плазмы коррелировали с ССЬ21. Рекомбинантный ОРЫ повышал экспрессию ССЬ21 в зависимости от времени и дозы. Эти результаты указывают на клиническую корреляцию между ДТЗ и ССЬ21 в плазме и на то, что ССЬ21 можно рассматривать как новый маркер БГ и возможная мишень для лечения пациентов ДТЗ с положительным ТКАЬ [38].
Наиболее ранними кардиоваскулярными изменениями в ответ на повышение уровня ТГ являются понижение периферического сосудистого сопротивления и усиление констрикции венозных сосудов. В результате этих изменений повышается обратный ток крови в правое предсердие, понижается диастолическое давление и рефлекторно изменяется сердечный выброс. По данным ряда исследований, ДТЗ сопровождается 50% снижением ОСС. Молекулярная основа этих изменений не до конца ясна. Вазоакгивные факторы (например, катехоламины, простациклины, эндотелины) являются важными регуляторами сократимости гладких мышц сосудов, которые в свою очередь определяют системное сосудистое сопротивление. Теоретически Т3 может действовать непосредственно на гладкомышечные клетки или осуществлять свое действие через эндотелиальные клетки, высвобождая ва зоактивную субстанцию. Сокращение гладкой мускулатуры артерий и артериол сосудистого русла зависит от ионов Са2 . поступающих в клетки через каналы, подобные кальциевым каналам клеток миокарда. Механизм сокращения сходен с таковым в миокарде, но в гладкомышечных клетках Са2+ связывается с молекулярным комплексом, называемым кальмодулином, активирующим фермент, фосфорилирующий легкие цепи миозина, которые в свою очередь активируют образование перекрестных связей в актиномиозиновом комплексе, что и провоцирует сокращение [17]. По мнению ряда исследователей [49], ТГ могли бы мобилизировать Са2+ из СР и экстрацеллюлярных запасов или изменять фосфорилирование регуляторных легких цепей миозина.
Заключение. Таким образом, ДТЗ клинически характеризуется тиреотоксикозом, наличием АТА в сыворотке и инфильтрацией щитовидной железы аутореактивными лимфоцитами. При ДТЗ аутоиммунная реакция индуцирует продукцию TSAb клонами В-клеток, проникающими в щитовидную железу. Эти антитела являются определяющими в патогенезе ДТЗ и ее экстратиреоидных проявлений. Факторы риска ДТЗ включают генетическую предрасположенность и взаимодействие между эндогенными факторами и факторами окружающей среды. В иммунопатогенезе ДТЗ преобладает ТЫ-иммунный ответ, в котором ключевую роль играют ТЫ-хемокины. При ДТЗ рекрутированные ТЫ-лимфоциты приводят к увеличение продукции и ТОТ-а, что стимулирует секрецию хемокинов ТЫ из клеток щитовидной железы, поддерживая аутоиммунный процесс.
ТГ, действуя на гладкомышечные клетки артериол, могут прямо регулировать ОСС, что в свою очередь вызывает изменения диастолического давления и сердечного выброса. Это предположение поддерживается также другими исследованиями, которые наблюдали значительное уменьшение МО у больных ДТЗ после инфузии фенилэфрина; подобное изменение не отмечалось у здоровых, что подтверждает роль периферической дилатации сосудов в увеличении сердечного выброса. С другой стороны, дилатация может быть связана с продукцией избыточного количества тепла и относительной гипоксией тканей, вызванной усилением тканевого метаболизма.
References/Список литературы/ЦйЬо81аг
1. Akamizu T, Satoh T, Isozaki O, et al. Diagnostic criteria, clinical features, and incidence of thyroid storm based on nationwide surveys. Thyroid 2012;22:661-79
2. Antonelli A, Saracino A, Alberti B, et al. High-dose intravenous immunoglobulin treatment in Graves' ophthalmopathy. Acta Endocrinol 1992;126:13-23.
3. Antonelli A, Ferrari SM, Frascerra S, et al. Circulating chemokine (CXC motif) ligand (CXCL)9 is increased in aggressive chronic autoimmune thyroiditis, in association with CXCL10. Cytokine 2011;55:288-93.
4. Antonelli A, Ferrari SM, Corrado A, et al. Autoimmune thyroid disorders. Autoimmun Rev 2015;14:174-80
5. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of T lymphocytes. Nature. 1996;383:787-793
6. Boelaert K, Torlinska B, Holder RL, et al. Older subjects with hyperthyroidism present with a paucity of symptoms and signs: a large cross-sectional study. J Clin Endocrinol Metabol 2010; 95:2715-26.
7. Brent GA. Clinical practice. Graves' disease. N Engl J Med 2008;358:2594-605
8. Burch HB, Cooper DS. Management of Graves' disease: a review. JAMA, J Am Med Assoc 2015;314:2544e54.
9. Chang CC, Cheng CJ, Sung CC, et al. A 10-year analysis of thyrotoxic periodic paralysis in 135 patients: focus on symptomatology and precipitants. Eur J Endocrinol 2013;169:529-36
10. Dickinson AJ, Perros P. Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin Endocrinol 2001;55:283-303.;
11. Davies TF, Burch HB. Clinical features and diagnosis of Graves' orbitopathy (ophthalmopathy). 2019.
12. Diana T, Olivo PD, Kahaly GJ. Thyrotropin receptor blocking antibodies. Horm Metab Res 2018;50:853-62
13. Diana T, Krause J, Olivo PD, et al. Prevalence and clinical relevance of thyroid stimulating hormone receptor-blocking antibodies in autoimmune thyroid disease. Clin Exp Immunol 2017;189:304-9.
14. Dardalhon V, Korn T, Kuchroo VK, Anderson AC. Role of Th1 and Th17 cells in organ-specific autoimmunity. J Autoimmun. 2008;31:252-256.
15. Davies TF, Martin A, Concepcion ES, et al. Evidence of limited variability of antigen receptors on intrathyroidal T cells in autoimmune thyroid disease. N Engl J Med. 1991;325:238-244.
16. Ferrari SM, Ruffilli I, Elia G, et al. Chemokines in hyperthyroidism. J Clin Transl Endocrinol 2019; 16:100196.
17. Ferrari SM, Fallahi P, Ruffilli I, et al. The association of other autoimmune diseases in patients with Graves' disease (with or without ophthalmopathy): review of the literature and report of a large series. Autoimmun Rev 2019;18:287-92.
18. Fallahi P, Ferrari SM, Ragusa F, et al. Th1 chemokines in autoimmune endocrine disorders. J Clin Endocrinol Metabol 2019. pii: dgz289. [Epub ahead of print].
19. Fisfalen ME, Palmer EM, Van Seventer GA, et al. Thyrotropinreceptor and thyroid peroxidase-specific T cell clones and their cytokine profile in autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3655-3663
20. Fisfalen ME, Palmer EM, Van Seventer GA, et al. Thyrotropinreceptor and thyroid peroxidase-specific T cell clones and their cytokine profile in autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3655-3663. 161.
21. Huppa JB, Davis MM. The interdisciplinary science of T-cell recognition. Adv Immunol. 2013;119:1-50.
22. Hirai N, Watanabe M, Inoue N, et al. Association of IL6 gene methylation in peripheral blood cells with the development and prognosis of autoimmune thyroid diseases. Autoimmunity 2019;52:251-5.
23. Imani D, Rezaei R, Razi B, et al. Association between IL6-174 G/C polymorphism and graves' disease: a systematic review and metaanalysis. Acta Med Iran 2017;55:665-71.
24. Kotwal A, Stan M. Thyrotropin receptor antibodies-an overview. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 2018;34:S20e7.
25. Kahaly GJ, Diana T, Kanitz M, et al. Prospective trial of functional thyrotropin receptor antibodies in graves' disease. J Clin Endocrinol Metabol 2019. pii: dgz292. [Epub ahead of print].
26. Kronenberg M, Rudensky A. Regulation of immunity by selfreactive T cells. Nature. 2005;435:598-604. 158.
27. Li Y,Wang Z, Yu T, et al. Increased expression of IL-37 in patients with Graves' disease and its contribution to suppression of proinflammatory cytokines production in peripheral blood mononuclear cells. PloS One 2014;9:107183.
28. McLachlan SM, Rapoport B. Breaking tolerance to thyroid antigens: changing concepts in thyroid autoimmunity. Endocr Rev 2014; 35:59105
29. Menconi F, Marcocci C, Marin_o M. Diagnosis and classification of Graves' disease. Autoimmun Rev 2014;13:398-402
30. MacFarland SP, Bauer AJ, Adzick NS, et al. Disease burden and outcome in children and young adults with concurrent Graves disease and differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metabol 2018;103:2918-25
31. Morshed SA, Latif R, Davies TF. Delineating the autoimmune mechanisms in Graves' disease. Immunol Res. 2012;54: 191-203.
32. Martin A, Davies TF. T cells and human autoimmune thyroid disease: Emerging data show lack of need to invoke suppressor T-cell problems. Thyroid. 1992;2:247-261
33. Mao C, Wang S, Xiao Y, et al. Impairment of regulatory capacity of CD4+CD25+ regulatory T cells mediated by dendritic cell polarization and hyperthyroidism in Graves' disease. J Immunol. 2011;186:4734-4743.
34. Mcintosh RS, Watson PF, Pickerül AP, et al. No restriction of intrathyroidal T cell receptor V alpha families in the thyroid of Graves' disease. Clin Exp Immunol. 1993;91:147-152.
35. Nakashima M, Kong YM, Davies TF. The role of T cells expressing TcR V beta 13 in autoimmune thyroiditis induced by transfer of mouse thyroglobulin-activated lymphocytes: Identification of two common CDR3 motifs. Clin Immunol Immunopathol. 1996; 80:204-210.
36. Perricone C, Versini M, Ben-Ami D, et al. Smoke and autoimmunity: the fire behind the disease. Autoimmun Rev 2016;15: 354e74.
37. Pan D, Shin YH, Gopalakrishnan G, Hennessey J, De Groot LJ. Regulatory T cells in Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 71:587593.
38. Qi Y, Li X, Zhang Q, et al. Increased chemokine (C-C motif) ligand 21 expression and its correlation with osteopontin in Graves' disease. Endocrine 2015;50:123-9.
39. Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm and allergic disorders. Allergy 1998;53:12-5.
40. Rapoport B, McLachlan SM. Graves' hyperthyroidism is antibody-mediated but is predominantly a Th1-type cytokine disease. J Clin Endocrinol Metabol 2014;99:4060-1.
41. Rapoport B, McLachlan SM. Reflections on thyroid autoimmunity: a personal overview from the past into the future.Horm Metab Res 2018;50:840-52.
42. Romagnani S. Regulation of the T cell response. Clin Exp Allergy. 2006;11:1357-1366.
43. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML, et al. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study. BMJ: Br Med J/Br Med Assoc 2012;345:7895.6.
44. Smith TJ, Hegedüs L. Graves' disease. N Engl J Med 2016;375:1552-65.
45. Spinelli C, Bertocchini A, Antonelli A, et al. Surgical therapy of the thyroid papillary carcinoma in children: experience with 56 patients < or %16 years old. J Pediatr Surg 2004;39:1500-5.
46. Smith TJ. Is IGF-I receptor a target for autoantibody generation in Graves' disease? J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:515-518.
47. Tandon N, Freeman MA, Weetman AP. T cell response to synthetic TSH receptor peptides in Graves' disease. Clin Exp Immunol. 1992;89:468-473.
48. Tu Y, Fan G, Zeng T, et al. Association of TNF-a promoter polymorphism and Graves' disease: an updated systematic review and metaanalysis. Biosci Rep 2018;38.
49. Vaidya B, Pearce SH. Diagnosis and management of thyrotoxicosis. BMJ: Br Med J/Br Med Assoc 2014;349:g5128.
50. Wemeau JL, Klein M, Sadoul JL, et al. Graves' disease: introduction, epidemiology, endogenous and environmental pathogenic factors. Ann Endocrinol 2018;79:599-607.
51. Watson PF, Pickerill AP, Davies R, Weetman AP. Analysis of cytokine gene expression in Graves' disease and multinodular goiter. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:355-360.
