КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ С ВЫЯВЛЕННЫМИ ГЕРМИНАЛЬНЫМИ И СОМАТИЧЕСКИМИ МУТАЦИЯМИ В ГЕНАХ РЕПАРАЦИИ ДНК ПУТЕМ ГОМОЛОГИЧНОЙ РЕКОМБИНАЦИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-75-88

Клинические аспекты рака предстательной железы у больных с выявленными терминальными и соматическими мутациями в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации

А.И. Стукань1' 2, Р.А. Мурашко1' 2, К.М. Нюшко3, Т.Ю. Семиглазова4, 5, М.М. Григорян1, В.С. Жданов1, Х.Р. Товбулатова1, А.А. Мухортов1

'ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146;

2ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;

3Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 105425 Москва, 3-я Парковая ул., 51, стр. 1;

4ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;

5ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Россия, 191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Контакты: Анастасия Игоревна Стукань joiie86@bk.ru

cv

CS

Введение. В клинической практике наблюдается необходимость прогнозирования клинического течения рака предстательной железы (РПЖ) при наличии терминальных и соматических мутаций в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR) ввиду нетипичного ответа на стандартные методы лечения. Также целесообразность тестирования мутационного статуса генов HRR обусловлена возможностью применения стратегии PARP-инги- ™ бирования Олапарибом при метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ (мКРРПЖ). ё

Помимо расширения возможностей таргетной терапии недооценена необходимость информирования родственников о вероятности носительства герминальных мутаций. Также важно осознание факта накопления соматических cv изменений как в первичной опухоли, так и в метастатическом очаге в процессе эволюции опухоли и под влиянием jn лекарственного лечения, что диктует возможность повторной биопсии при исчерпанных вариантах терапии. Цель исследования - изучение особенностей клинического течения и ответа на лекарственную терапию РПЖ в зависимости от выявленных мутаций в генах HRR. Материалы и методы. Исследование выполнено на базе Клинического онкологического диспансера № 1 (Красно- в дар). Ретроспективно проанализированы клинико-морфологические данные 27 больных РПЖ с выявленными za герминальными и соматическими мутациями в генах HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, а= RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL). Статистический анализ выполнен с использованием статистического пакета и IBM SPSS Statistics v.22. в

Результаты и заключение. Медиана возраста пациентов составила 61 год. Чаще выявлялись мутации в генах BRCA2 (37 %), CHEK2 (18,5 %), ATM (14,8 %). Более половины пациентов (69 %) имели первично-метастатическое заболевание. Чаще выявлены опухоли с суммой баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4), прогностическая группа 2 (G2) и 7 (4 + 3), прогностическая группа 3 (G3) по классификации Международного общества урологических патологов (ISUP) -по 27 % соответственно. На время до развития мКРРПЖ не влиял тип мутации (р = 0,216). Время до развития кас-трационной резистентности близко к статистической значимости увеличивается в случае первичной распространенности T3-4N0M0 по сравнению с другой распространенностью (log-rank р = 0,092). Выживаемость без прогрес-сирования (ВБП) при монохимиотерапии доцетакселом значимо дольше при назначении по поводу метастатического гормоночувствительного РПЖ с мутациями в генах HRR по сравнению с назначением препарата при мКРРПЖ (р = 0,061) и первично метастатическом заболевании (р = 0,04). При этом риск прогрессирования на фоне терапии выше при наличии поражения регионарных лимфатических узлов при первичной распространенности (р = 0,005; отношение рисков 1,167; 95 % доверительный интервал 2,765-267). Также выявлено преимущество в ВБП при назначении доцетаксела при мутациях в генах BRCA1/2 и ATM по сравнению с другими мутациями (р = 0,038). При назначении терапии антиандрогенами 2-го поколения или абиратерона время без прогрессирования близко к статистической

u

со cv

значимости выше в группе пациентов с РПЖ с мутациями в генах HRR прогностической группы G3 (ISUP) по сравнению с другими прогностическими группами (log-rank р = 0,091, Breslow p = 0,076, Taron-Ware p = 0,074). Таргетную терапию PARP-ингибитором Олапарибом в представленном исследовании получили 10 пациентов с мутациями HRR. При этом по данным регистрационного исследования III фазы PROfound показано преимущество Олапариба при мКРРПЖ в выживаемости без рентгенологического прогрессирования как при терминальных, так и при соматических мутациях в группе А (BRCA1, BRCA2, ATM) и в общей группе (А и В - других мутаций HRR).

Ключевые слова: HRR, герминальная мутация, соматическая мутация, доцетаксел, кастрационная резистентность, BRCA2, ATM, CHEK2

Для цитирования: Стукань А.И., Мурашко Р.А., Нюшко К.М. и др. Клинические аспекты рака предстательной железы у больных с выявленными герминальными и соматическими мутациями в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. Онкоурология 2023;19(2):75-88. DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-75-88

Clinical aspects of prostate cancer in patients with germinal and somatic mutations in DNA homologous recombination repair genes

A.I. Stukan',2, R.A. Murashko12, K.M. Nyushko3, T.Yu. Semiglazova45, M.M. Grigoryan1, V.S. Zhdanov1, H.R. Tovbulatova1, A.A. Mukhortov1

'Clinical Oncological Dispensary No. 1, Ministry of Health of Krasnodar region; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040, Russia; Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia; 4Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063, Russia; 3N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 513rd Parkovaya St., Moscow 105425, Russia;

4N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758, Russia;

5I.I. Mechnikov North-West State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015, Russia

Contacts: Anastasiya Igorevna Stukan joiie86@bk.ru

Background. In clinical practice, there is a need to predict clinical behavior of prostate cancer with germinal and somatic mutations in DNA homologous recombination repair (HRR) genes due to an atypical response to standard treatment methods. Also, the expediency of testing the mutational status of HRR genes is dictated by the possibility of using the PARP-inhibition strategy in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

In addition to expanding the possibilities for targeted therapy the necessity to inform the relatives of mutation carriers is underestimated. It is also important to realize the fact of accumulation of somatic changes both in the primary tumor and in the metastatic lesion during tumor evolution and under treatment, which dictates the possibility of repeated biopsy with exhausted therapy possibilities.

Aim. Evaluation of prostate cancer clinical behavior features and response to drug therapy depending on the identified mutations in the HRR genes.

cb Materials and methods. The study was performed at the Clinical Oncological Dispensary No. 1 (Krasnodar). Clinical

2 and morphological data of 27 patients with prostate cancer and identified germinal and somatic mutations in HRR

g genes (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL) were retrospec-

= tively analyzed. Statistical analysis was performed using the IBM SPSS Statistics v.22 statistical package.

Results and conclusion. The median age of patients was 61 years. The most frequent were mutations in the BRCA2 (37 %), CHEK2 (18.5 %), ATM (14.8 %) genes. More than half of the patients (69 %) had primary metastatic disease. The differentiation grade of G2 and G3 according to the classification of the International Society of Urological Pathologists (ISUP) with Gleason score of 7 (3 + 4) and 7 (4 + 3) were both detected in 27 % of cases. The type of mutation did not affect the time of castration resistance development (p = 0.216). The time to castration resistance increased close to statistical significance in the case of primary stage of T3-4N0M0 compared to other stages (iog-rank p = 0.092). Progression-free survival (PFS) with docetaxel monochemotherapy was significantly longer when prescribed for meta-co static hormone-sensitive prostate cancer with mutations in HRR genes compared to mCRPC (p = 0.061) and to primary

metastatic disease (p = 0.04). At the same time, the risk of progression during therapy was higher for presence of regional lymph node metastases with primary advancement (p = 0.005; hazard ratio 1.167; 95 % confidence interval 2.765267). There was also an advantage in PFS when prescribing docetaxel for BRCA1/2 and ATM mutations in comparison with other mutations (p = 0.038). When prescribing therapy with 2nd generation antiandrogens or abiraterone, progression-free survival is higher in the group of patients with prostate cancer with Gleason score of 7 (4 + 3) compared to cohort with other morphological types, and this difference is almost statistically significant (iog-rank p = 0.091, Breslow p = 0.076, Taron-Ware p = 0.074). Targeted therapy with the PARP inhibitor Olaparib in the performed trial was received by 10 patients with HRR mutations. At the same time, according to the data of the PROfound trial, the advantage of Olaparib in radiological PFS was shown in germinal and somatic mutations in group A (BRCA1, BRCA2, ATM) and in the general

CO

cv

JN

cv

u <

u

cv a

JN

group (A and B - other HRR mutations).

Keywords: HRR, germinal mutation, somatic mutation, docetaxel, castration resistance, BRCA2, ATM, CHEK2

For citation: Stukan A.I., Murashko R.A., Nyushko K.M. et al. Clinical aspects of prostate cancer in patients with germinal and somatic mutations in DNA homologous recombination repair genes. Onkourologiya = Cancer Urology 2023; 19(2):75-88. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-75-88

Введение

Ввиду расширения возможностей определения генетических изменений при раке предстательной железы (РПЖ) в литературе все чаще появляются сообщения о влиянии этих изменений на эффективность стандартных методов лечения данной патологии. В исследовании G. Chakraborty и соавт. c включением 1302 больных локализованным и местно-распростра-ненным РПЖ показано, что у 67 пациентов с терминальными мутациями (ГМ) в генах BRCA2 наблюдалось более быстрое прогрессирование до метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ) с 5-летней безметастатической выживаемостью 50—60 % [1, 2]. При анализе циркулирующей опухолевой ДНК у 202 пациентов, получивших абиратерона ацетат или энзалу-тамид, выявлено, что резистентность к терапии связана с дефектами генов BRCA2 и ATM вне зависимости от других прогностических факторов [3].

Кроме этого, ГМ могут предрасполагать к уникальным паттернам последующих соматических изменений. В исследовании Е. Nizialek и соавт. с включением 1042 больных РПЖ показано, что при ГМ CHEK2 зачастую не выявлено биаллельной инактивации CHEK2 и возможна ассоциация с соматической мутацией CDK12, что предполагает синергичную роль в канцерогенезе. Этот уникальный механизм канцерогенеза существенно отличается от носительства ГМ BRCA2 [4].

Различное клиническое течение и эффективность терапии при наличии мутаций в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR) могут быть связаны с маркером дефицита репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (Homologous recombination Repair Deficiency, HRD), определяемым как наличие крупных геномных перестроек, потеря гетерозиготности и аллельный дисбаланс теломер. В исследовании T.L. Lotan и соавт. проанализированы 3 группы пациентов с РПЖ из различных онкологических центров: Johns Hopkins University (JHU) с выявленными ГМ BRCA2, ATM и CHEK2 (n = 64), TCGA (n = 391) и PROGENE (n = 102). В когорте JHU опухоли с ГМ BRCA2 имели более высокие показатели HRD (медиана 27), чем опухоли с ГМ ATM или CHEK2 (медиана 16,5 (p = 0,029) и 9 (p <0,001) соответственно). В группе пациентов из базы TCGA для опухолей без мутаций в HRR средний балл HRD составил 11, что значительно ниже, чем для рака яичников без мутаций в генах BRCA1/2 (медиана 28) [5].

В целом первичная опухоль предстательной железы характеризуется низкими показателями HRD, которые могут демонстрировать более высокий уровень при ГМ BRCA2 или соматических мутациях TP53. У носителей ГМ BRCA2 биаллельные изменения гена присутствуют только в 70-80 % случаев РПЖ [5]. До 20 % случаев РПЖ у носителей ГМ BRCA2 являются спорадическими и не связаны с дефицитом HRR [6]. Кроме того, очевидно, что не все мутации в генах HRR приводят к идентичным последствиям для репарации ДНК [7]. Так, РПЖ у носителей ГМ BRCA2 имеет более высокие показатели HRD в сравнении с ГМ ATM. При этом опухоли с ГМ ATM имеют более высокие показатели HRD в сравнении с ГМ CHEK2. Эти данные могут частично объяснить различия клинического течения при наличии разных мутаций HRR [8].

В клинической практике наблюдается необходимость прогнозирования клинического течения РПЖ при наличии ГМ и соматических мутаций в генах HRR ввиду нетипичного ответа на стандартные методы лечения. Кроме расширения возможностей таргетной терапии при мКРРПЖ в клинической практике недооценена необходимость выявления наследственного характера заболевания для информирования родственников носителей мутаций. Также при исчерпанных вариантах терапии мКРРПЖ важно осознание возможности проведения повторных биопсий ввиду накопления соматических изменений как в первичной опухоли, так и в метастатическом очаге в процессе эволюции опухоли и под влиянием лекарственной терапии [9].

Цель исследования — проанализировать особенности клинического течения и ответа на лекарственную терапию РПЖ в зависимости от выявленных мутаций в генах HRR.

Материалы и методы

Исследование одобрено комитетом по этике НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) (выписка из протокола очередного заседания № 25 от 24.11.2022). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследование.

Проанализированы данные 27 больных РПЖ с выявленными ГМ и соматическими мутациями в генах HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL). За период с 2022 по 2023 г. биоматериал отправлялся по программе поддержки молекулярных исследований

со cv

сч сч

es

и

■St

и

со cv

со cv

сч сч

GS

и

■st ы

со CV

Российского общества клинической онкологии. По данным протоколов лабораторий мутации определены методом секвенирования нового поколения (Атлас, Соло-тест АВС; AmoyDx HANDLE HRR NGS Panel 24; NextSeq 550 (Illumina)). C конца 2022 г. материал отправлялся в лабораторию молекулярно-генетической диагностики НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург).

Пациентам по показаниям при метастатическом гормоночувствительном РПЖ (мГЧРПЖ) или мКРРПЖ назначали монохимиотерапию доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 21 день, терапию антиандрогенами 2-го поколения (энзалутамид, апалутамид) или абирате-рона ацетатом, кабазитакселом 25 мг/м2 1 раз в 21 день и PARP-ингибитор Олапариб на фоне андрогендепри-вационной терапии (АДТ) и кастрационного уровня тестостерона.

На момент среза данных (июнь 2023 г.) пациенты получили или находились в процессе получения указанной терапии, радионуклидной терапии или таргетной терапии PARP-ингибитором. Оценены выживаемость без радиологического прогрессирования и выживаемость без прогрессирования (ВБП) по уровню простатического специфического антигена (ПСА) от начала терапии доцетакселом и антиандрогенами 2-го поколения или абиратероном до биохимического прогрессирования при клиническом ухудшении. Биохимическое прогрессиро-вание устанавливали при 3 последовательных повышениях уровня ПСА с разницей 1 нед, увеличении на 50 % от надира в 2 измерениях, уровне ПСА >2,0 нг/мл. Также изучена частота снижения уровня ПСА >30, >50 и >90 % на фоне лекарственной терапии.

Статистический анализ выполняли с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics v.22. Количественные характеристики оценивали описательными статистиками. В зависимости от вида распределения результаты представлены как медиана с интерквартильным размахом (25-й и 75-й процентили). В условиях ненормального распределения признака в соответствии с тестом Колмогорова—Смирнова применяли метод непараметрического анализа (U-критерий Манна—Уитни). С помощью анализа таблиц сопряженности определяли связь номинальных величин — исходов с факторами риска. В данных случаях статистическую значимость корреляции оценивали с использованием ^-критерия и точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми прир <0,05. Для оценки значимости клинических, морфологических и мо-лекулярно-биологических факторов выживаемости без прогрессирования выполняли многофакторный регрессионной анализ пропорциональных рисков Кокса (proportional hazard regression model) методом пошагового исключения Вальда. Для определения времени до кастрационной резистентности и времени без про-грессирования от начала каждого вида терапии построены кривые Каплана—Майера с подгрупповым ана-

лизом. Статистическую значимость различий между сравниваемыми группами оценивали по log-rank-тесту, критериям Breslow и Tarone-Ware.

Результаты

Ввиду отсутствия в некоторых случаях гистологического материала первичной опухоли на исследование отправляли кровь пациента и, соответственно, ГМ проанализированы по лимфоцитам периферической крови. Одновременно гистологический материал первичной опухоли и периферическая кровь пациента на наличие мутаций в генах HRR проанализированы в 21 случае. Тем не менее в большинстве случаев в протоколе лаборатории данные о типе мутации (герминальной или соматической) клиницисту не предоставлялись. Повторных биопсий как опухоли предстательной железы, так и метастатического очага не выполнено ни в одном случае. В большинстве случаев выявлены мутации в генах BRCA2 (37 %), CHEK2 (18,5 %) и ATM(14,8 %).

Данные о спектре мутаций и используемом материале для генетического исследования представлены в табл. 1.

Медиана возраста пациентов составила 61 (38—84) год. Более половины пациентов (69 %) в исследовании имели первично метастатическое заболевание с основной локализацией первичного метастатического поражения в костной системе (90 %). На момент включения в исследование все пациенты имели метастатическое заболевание. По гистологическому строению большинство опухолей (92,6 %) были представлены ацинарной аденокарциномой, в 1 случае выявлен крупноклеточный нейроэндокринный рак (ГМ BRCA2) и в 1 — рак с апо-кринной метаплазией. В 14,8 % случаев обнаружена вторая локализация опухоли — рак грудной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря, карцинома Меркеля. Далее из анализа клинико-морфологических характеристик исключен нейроэндокринный рак. Чаще выявлены опухоли с суммой баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4), прогностическая группа 2 (G2) по классификации Международного общества урологических патологов (ISUP) — 27 % и 7 (4 + 3), прогностическая группа 3 (G3) — 27 %. На момент среза данных 92 % пациентов имели мКРРПЖ.

Данные о первичных методах лечения и терапии при прогрессировании мГЧРПЖ/мКРРПЖ представлены в табл. 2.

При оценке корреляций клинико-морфологичес-ких параметров с типом мутаций в генах HRR показано, что возраст манифестации заболевания, степень дифференцировки по классификации ISUP, сумма баллов по шкале Глисона, первичная распространенность и снижение уровня ПСА при различных вариантах лекарственной терапии не зависели от типа мутации (BRCA1/2 и ATM и других мутаций HRR). Оценка снижения уровня ПСА проведена ретро-

Таблица 1. Выявленные типы мутаций в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации и биоматериал для анализа (n = 27)

Table 1. Identified types of mutations in DNA homologous recombination repair genes and biomaterials for analysis (n = 27)

с.9371А>Т

с.9371А>Т Периферическая кровь Peripheral blood Терминальная мутация Germinal mutation

c.3846_3847del

c.9976delA

BRCA2 (n = 9) a4632delC

chr13:32912466C>CTGCT Гистоблок и кровь Histoblock and blood Без уточнения Not specified

c.3847_3848del

c.7879A>T

a3860dupA Соматическая мутация Somatic mutation

BRIP1 (n = 1) chr17:59924582C>G Гистоблок и кровь Histoblock and blood Без уточнения Not specified

c.470T>C

c.470T>C Гистоблок и кровь Histoblock and blood

c.470T>C Герминальная мутация Germinal mutation

CHEK2 (n = 6) c.470T>C Периферическая кровь

c.444+1G>A Peripheral blood

c.444+1G>A Гистоблок и кровь Histoblock and blood

BRCA1 (n = 2) c.5251C>T Периферическая кровь Герминальная мутация Germinal mutation

c.5278-2A Гистоблок и кровь Histoblock and blood Без уточнения Not specified

c.2738_2739del

CDK12 (n = 3) с.247dupT Гистоблок и кровь Histoblock and blood Без уточнения Not specified

c.135delT

PPPR2A (n = 1) chr8:26227671C>A Гистоблок и кровь Histoblock and blood Соматическая мутация Somatic mutation

c.8287C>T

chr11:108180940T>C

ATM (n = 5) c.1240C>T Гистоблок и кровь Histoblock and blood Без уточнения Not specified

c.7307+1G>A

c.7630-2A>C

CO

cv

JN

cv

ев

u <

u

со cv

спективно в группе пациентов, которые на момент среза данных имели прогрессирование на фоне терапии, и с учетом наименьшего значения уровня ПСА в процессе лечения. Обнаружено, что снижение уровня ПСА >90 % от исходного значения при назначении терапии антиандрогенами 2-го поколения или абира-терона ассоциировано с отсутствием мутаций в генах

BRCA1/2, ATM и наличием других типов мутаций в генах HRR (р = 0,011) (табл. 3).

На снижение уровня ПСА >90 % от исходного значения статистически значимо влияли назначение монохимиотерапии доцетакселом при мГЧРПЖ (р = 0,011), а также терапия антиандрогенами 2-го поколения при мГЧРПЖ (р = 0,077) (табл. 4).

Таблица 2. Клинико-морфологическая характеристика больных раком предстательной железы при наличии мутаций в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации

Table 2. Clinical and morphological characteristics ofpatients with prostate cancer and mutations in DNA homologous recombination repair genes

CO

cv

JN

cv

ев

u <

u

со cv

Показатель Значение

Characteristic Value

Возраст, лет:

Age, years: 61

медиана

median

min—max 38-84

25-75-й квартили 52-65

25th-75th quartiles

Гистологическое строение, n:

Histological structure, n: 25

ацинарная аденокарцинома

acinar adenocarcinoma

нейроэндокринный рак 1

neuroendocrine cancer

апокринная метаплазия 1

apocrine metaplasia

Распространенность (n = 26), n:

Advancement (n = 26), n:

T1-2N0M0 1

T3-4N0M0 5

T1-4N1M0 2

T1-4N0-1M1 18

Вторая локализация опухоли, n:

Secondary tumor location, n: 23

не выявлена

not detected

рак поджелудочной железы 1

pancreatic cancer 1

рак грудной железы

breast cancer

карцинома Меркеля 1

Merkel cell carcinoma

рак мочевого пузыря 1

bladder cancer

Степень дифференцировки (ISUP) (n = 26), n:

Differentiation grade (ISUP) (n = 26), n:

1 4

2 7

3 7

4 3

5 5

Сумма баллов по шкале Глисона (n = 26), n:

Gleason score (n = 26), n:

5 (3 + 2) 1

6 (2 + 4) 1

6 (3 + 3) 2

7 (3 + 4) 7

7 (4 + 3) 7

8 (4 + 4) 3

9 (4 + 5) 1

9 (5 + 4) 2

10 (5 + 5) 2

Первичное лечение аденокарциномы (n = 26), n:

Primary adenocarcinoma treatment (n = 26), n:

АДТ 7

ADT

орхидэктомия 1

orchiectomy

АДТ + доцетаксел 6

ADT + docetaxel

Окончание табл. 2 End of table 2

Показатель Значение

Value

максимальная андрогенная блокада 3

maximal androgen blockade

дистанционная лучевая терапия + АДТ 3

external beam radiotherapy + ADT

РПЭ + дистанционная лучевая терапия 2

RPE + external beam radiotherapy

РПЭ 2

RPE

РПЭ + АДТ 1

RPE + ADT

митоксантрон 1

mitoxantrone

Кастрационная резистентность на момент среза данных (n = 26), n:

Castration resistance at data snapshot data (n = 26), n:

мГЧРПЖ 2

mHSPC

мКРРПЖ 24

mCRPC

Терапия антиандрогенами 2-го поколения/абиратероном (n = 26), n:

2nd generation antiandrogen/abiraterone therapy (n = 26), n: 5

не применялась

not administered

энзалутамид 14

enzalutamide

апалутамид 3

apalutamide

абиратерон 4

abiraterone

Период назначения терапии антиандрогенами 2-го поколения/абиратероном (n = 26), n:

Time of prescription of 2nd generation antiandrogen/abiraterone (n = 26), n:

не применялась 4

not administered

мГЧРПЖ 5

mHSPC

мКРРПЖ (в 1-й линии) 11

mCRPC (1st line)

мКРРПЖ (во 2-й линии) 1

mCRPC (2nd line)

мКРРПЖ (в 3-й линии) 5

mCRPC (3rd line)

Доцетаксел (n = 26), n:

Docetaxel (n = 26), n: 6

не применялся

not administered

применялся 20

administered

Доцетаксел применялся (n = 20), n:

Docetaxel administered (n = 20), n:

при мГЧРПЖ 10

in mHSPC

при мКРРПЖ 10

in mCRPC

Примечание. ISUP — Международное общество урологических патологов; АДТ — андрогендепривационная терапия; РПЭ — радикальная простатэктомия; мГЧРПЖ — метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы; мКРРПЖ — метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Note. ISUP — International Society of Urological Pathology; ADT — androgen deprivation therapy; RPE — radical prostatectomy; mHSPC — metastatic hormone-sensitive prostate cancer; mCRPC — metastatic castration-resistant prostate cancer.

CO

cv

JN

cv

CS

u <

u

CO

cv

Таблица 3. Клинико-морфологические особенности рака предстательной железы в зависимости от типа мутаций в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR)

Table 3. Clinical and morphological characteristics of prostate cancer depending on types of mutations in DNA homologous recombination repair (HRR) genes

CO

cv

<N

cv

GS

U

ex и

со cv

Показатель

Возраст, лет:

Распространенность, n: Advancement, n : T1-2N0M0 T3-4N0M0 T1-4N1M0 T1-4N0-1M1

Кастрационная резистентность на момент включения, n: Castration resistance at inclusion, n: метастатический ГЧРПЖ metastatic HSPC метастатический КРРПЖ metastatic CRPC

Доцетаксел, n: Docetaxel, n: не применялся not administered применялся administered

Время назначения доцетаксела (n = 20), n: Time of docetaxel prescription (n = 20), n: метастатический ГЧРПЖ metastatic HSPC метастатический КРРПЖ metastatic CRPC

Снижение уровня ПСА от исходного значения на фоне монохимиотерапии доцетакселом (n = 20), n: PSA level decrease compared to baseline during docetaxel monochemotherapy (n = 20), n: >30 % >50 % >90 %

нет снижения, рост уровня ПСА no decrease, PSA level increase

Мутации в генах BRCA1/2, ATM (n = 15) ion

Другие мутации генов HRR (n = 11)

Other HRR gene mutations (n = 11)

0 5 0 10

0

15

5 10

5 5

Age, years:

медиана 61 60

median >0,05

min-max 38-77 42-84

25-75-й квартили 44-75 58-63,75

25th-75th quartiles

Степень дифференцировки (ISUP), n:

Differentiation grade (ISUP), n:

1 2 2

2 5 2 0,665

3 5 2

4 1 2

5 2 3

Сумма баллов по шкале Глисона, n:

Gleason score, n:

<6 (3 + 3) 2 2

7 (3 + 4) 5 2

7 (4 + 3) 5 2 0,341

8 (4 + 4) 1 2

9 (4 + 5) 1 0

9 (5 + 4) 1 1

10 (5 + 5) 0 2

2

9

1

10

5 5

0,407 0,06 1,00 0,692

0,169

0,05

>0,05

>0,05

Окончание табл. 3 End of table 3

Мутации в генах Другие мутации генов

Показатель BRCA1/2, ATM (n = 15) HRR (n = 11)

Characteristic BRCA1/2, ATM mutations Other HRR gene mutations F

(n = 15) (n = 11)

Снижение уровня ПСА от исходного значения на фоне тера-

пии антиандрогенами 2-го поколения/абиратероном (n = 15), n:

PSA level decrease compared to baseline during 2nd generation androgens/

abiraterone therapy (n = 15), n:

>30 % 2 0 >0,05

>50 % 1 0 >0,05

>90 % 0 4 0,011

нет снижения, рост уровня ПСА 6 2 >0,05

no decrease, PSA level increase

Снижение уровня ПСА от исходного значения на фоне

терапии кабазитакселом при метастатическом КРРПЖ, n:

PSA level decrease compared to baseline during cabazitaxel therapy

for metastatic CRPC, n:

>30 % 0 1 0,488

>50 % 0 1

>90 % 1 0

ПСА-прогрессирование 3 1

PSA progression

Примечание. Исключен нейроэндокринный рак. ISUP — Международное общество урологических патологов; ГЧРПЖ — гормо-ночувствительный рак предстательной железы; КРРПЖ — кастрационно-резистентный рак предстательной железы; ПСА — простатический специфический антиген.

Note. Neuroendocrine cancer is excluded. ISUP — International Society of Urological Pathology; HSPC — hormone-sensitive prostate cancer; CRPC — castration-resistant prostate cancer; PSA — prostate-specific antigen.

Таблица 4. Динамика снижения уровня ПСА с учетом варианта лекарственной терапии и кастрационной резистентности Table 4. PSA decrease dynamics taking into account the type of drug therapy and castration resistance

Доцетаксел Docetaxel

Антиандрогены 2-го поколения/ абиратерон 2nd generation antiandrogens/ abiraterone

Период назначения терапии

Time of therapy prescription

мГЧРПЖ

mHSPC мКРРПЖ mCRPC

мГЧРПЖ

mHSPC мКРРПЖ mCRPC

е Снижение уровня Снижение уровня Снижение уровня

есть нет I I present I absent |

PSA decrease >50 %

PSA decrease >90 %

Рост уровня ПСА

10 10

р >0,05 1 9

1

4

р = 0,211

10 7

9 5

present

10 4

нет есть нет I absent I present I absent

р = 0,011

10 7

р = 0,211

р >0,05

р >0,05

р = 0,077

Примечание. Здесь и в табл. 5: ПСА — простатический специфический антиген; мГЧРПЖ — метастатический гормоно-чувствительный рак предстательной железы; мКРРПЖ — метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Note. Here and in table 5: PSA — prostate-specific antigen; mHSPC — metastatic hormone-sensitive prostate cancer; mCRPC — metastatic castration-resistant prostate cancer.

CÏ

cv

JN

cv

CS

u <

u

CO

cv

Оценка влияния клинико-морфологических и молекулярных параметров на показатели времени до кастрационной резистентности и времени без прогрессирования на фоне лекарственной терапии. В многофакторном анализе пропорциональных рисков Кокса выполнена

оценка риска развития мКРРПЖ с учетом молекулярных и клинических параметров. Степень дифферен-цировки по классификации ISUP, сумма баллов по шкале Глисона, первичная распространенность и тип мутации (BRCA1/2, ATM в сравнении с другими

absent

0

0

Таблица 5. Многофакторный анализ пропорциональных рисков Кокса для оценки риска развития кастрационной резистентности или прогрес-сирования на фоне лекарственной терапии

Table 5. Multivariate analysis of Cox proportional hazards for evaluation of castration resistance development during drug therapy

Показатель Отношение рисков 95 % доверительный интервал

Characteristic

Время до развития кастрационной резистентности

Time to castration resistance

T3-4N0M0 0,023 0,251 0,076-0,826

Мутации CHEK2 0,047 0,248 0,063-0,982

CHEK2 mutations

Время без прогрессирования при назначении доцетаксела на фоне андрогендепривационной терапии

Progression-free survival with docetaxel administration during androgen-deprivation therapy

мГЧРПЖ 0,011 0,552 1,384-12,035

mHSPC

T1-4N0-1M1 0,040 0,884 1,088-34,794

T1-2N0M0 0,006 1,631 3,737-2237,111

T1-4N1M0 0,005 1,167 2,765-267,710

Время без прогрессирования при терапии антиандрогенами 2-го поколения/абиратероном

Сумма баллов по шкале Глисона <6 (3 + 3) 0,085 0,806 0,051-1,213

Gleason score <6 (3 + 3)

Сумма баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3) 0,039 0,798 0,040-0,917

Gleason score 7 (4 + 3)

CO

cv

<N

cv

GS

U

ex и

со cv

мутациями) не влияли на время до развития кастрационной резистентности (р >0,05). Статистически значимое влияние на развитие кастрационной резистентности оказывали первичная распространенность

0 20 40 60 80 100 Время до мКРРПЖ, мес / Time to mCRPC, months

-T3-4N0M0

-T1-4N1M0, T1-4N0-1M1, T1-2N0M0

log-rank р = 0,092; Breslow p = 0,035; Tarone-Ware p = 0,040

Первичная распространенность^^ Primary stage

T3-4N0M0 (n = 5) T1-4N1M0-1 (n = 21)

Событие, n Event, n 5 19

Медиана времени до мКРРПЖ, мес Median time to mCRPC, months 48 12

Т3-4ШМ0 (р = 0,023; отношение рисков (ОР) 0,251; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,076-0,826) и наличие мутации СНЕК2 (р = 0,047; ОР 0,248; 95 % ДИ 0,063-0,982) (табл. 5).

б

1,0

0,8

S .û

В

0,6

0,4

0,2

V

0 20 40 60 80 100 Время до мКРРПЖ, мес / Time to mCRPC, months

— Мутации CHEK2 / CHEK2 mutations —— Другие мутации / Other mutations

log-rank p = 0,216

Мутация CHEK2 mutation

выявлена(n=5) не выявлена (n = 21)

Событие, n Event, n 4 21

Медиана времени до мКРРПЖ, мес Median time to mCRPC, months 12 15

Рис. 1. Время до развития кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) с учетом: а — первичной распространенности T3—4N0M0 и другой распространенности (T1—4N1M0, T1—4N0—1M1, T1—2N0M0); б — наличия мутаций CHEK2 и других мутаций Fig. 1. Time to castration-resistant prostate cancer (CRPC) considering: а — primary stage T3—4N0M0 and other stages (T1—4N1M0, T1—4N0—1M1, T1—2N0M0); б — presence of CHEK2 and other mutations

а

0

1,0

0,8

^ 0,6 .û I-

u о

ш 0,4

0,2

0

0 5 10 15 20 25 Время без прогрессирования, мес / Progression-free survival, months

КРРПЖ / CRPC

ГЧРПЖ / HSPC log-rank р = 0,061

Период назначения доцетаксела (п = 20) Docetaxel prescription time (п = 20)

ГЧРПЖ^В HSPC КРРПЖ^И CRPC

Событие, n Event, n 10 10

Медиана времени без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months 12 7

0 5 10 15 20 25 Время без прогрессирования, мес / Progression-free survival, months

T1-4N0-1M1 Другая распростра- log-rank р = 0,844

ненность / Other stages

Первичная распространенность (п = 20) iary stage (п = 20)

T1—4N0—1M1 T1—4N0—1M0

Событие, n Event, n 13 7

Медиана времени без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months 12 8

а

о

ш 0,4

S д са

0 5 10 15 20 25 Время без прогрессирования, мес / Progression-free survival, months

Мутации в генах BRCA1/2, ATM / BRCA1/2, ATM mutations

log-rank р = 0,038

Другие мутации / Other mutations

0 5 10 15 20 25 Время без прогрессирования, мес / Progression-free survival, months

Снижение уровня ПСА >90 % / PSA level decrease >90 %

log-rank р = 0,05

Отсутствие снижения / No decrease

Мутации HRR (n = 20) HRR mutations (n = 20)

BRCA1/2, ATM другие^Н other

Событие, n Event, n 10 10

Медиана времени без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months 12 8

Снижение уровня ПСА >90 % PSA level decrease >90 %

нет (n = 7) есть (n = 13)

Событие, n Event, n 7 13

Медиана времени без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months 7 12

со cv

JN CV

CS

U

et u

со cv

Рис. 2. Время без прогрессирования при монохимиотерапии доцетакселом с учетом: а — времени назначения; б — первичной распространенности T1—4N0—1M1 и другой распространенности; в — наличия мутаций в генах BRCA1/2, ATM и других мутаций в генах HRR; г — снижения уровня ПСА >90 % от исходного значения. ГЧРПЖ — гормоночувствительныйрак предстательной железы; КРРПЖ — кастрационно-резистентныйрак предстательной железы; HRR — репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации; ПСА — простатический специфический антиген Fig. 2. Progression-free survival for docetaxel monochemotherapy considering: а — time ofprescription; б — primary stage T1—4N0—1M1 and other stages; в — presence of BRCA1/2, ATM and other mutations in HRR genes; г — PSA level decrease >90 % from baseline. HSPC — hormone-sensitive prostate cancer; CRPC — castration-resistant prostate cancer; HRR — homologous recombination repair; PSA — prostate-specific antigen

в

г

CO

cv

<N

cv

GS

и

ex и

со cv

В многофакторном анализе пропорциональных рисков Кокса с учетом молекулярных и клинических параметров показано, что степень дифференцировки по классификации ISUP, сумма баллов по шкале Гли-сона, первичная распространенность и тип мутации (BRCA1/2, ATM в сравнении с другими мутациями) не влияли на время без прогрессирования при терапии доцетакселом (p >0,05). Учитывались пациенты, которые получили 6—9 циклов доцетаксела с последующей АДТ и имевшие прогрессирование в процессе терапии или после нее. Статистически значимое влияние на ВБП оказывали факт назначения доцетаксела на фоне АДТ при мГЧРПЖ (р = 0,011; ОР 0,552; 95 % ДИ 1,384—12,035), первично метастатическом заболевании (р = 0,04; ОР 0,884; 95 % ДИ 1,088—34,794), наличие поражения регионарных лимфатических узлов при первичной распространенности (р = 0,005; ОР 1,167; 95 % ДИ 2,765—267,710). На время без прог-рессирования при блокировании сигнального механизма андрогена влияла сумма баллов по шкале Глисо-на 7 (4 + 3) (ОР 0,798; 95 % ДИ 0,040—0,917; р = 0,039) (см. табл. 5).

При построении кривых Каплана—Майера выявлено, что время до развития кастрационной резистентности при РПЖ с мутациями в генах HRR близко к статистической значимости увеличивается в случае первичной распространенности T3—4N0M0 по сравнению с другой распространенностью (log-rank p = 0,092). Это преимущество продемонстрировано ближе к концу периода наблюдения (Breslow p = 0,035). На время до развития мКРРПЖ в исследованной когорте больных с мутациями в генах HRR не влиял тип мутации (p = 0,216) (рис. 1).

Выявлено, что монохимиотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 21 день на фоне АДТ при мГЧРПЖ при наличии мутации в генах HRR близко к статистической значимости увеличивает время без про-грессирования по сравнению с назначением препарата при наступлении кастрационной резистентности (р = 0,061). Также отмечено преимущество в ВБП при назначении доцетаксела в случае выявления мутаций в генах BRCA1/2, ATM в сравнении с другими мутациями (р = 0,038) (рис. 2).

В анализ времени без прогрессирования при назначении терапии антиандрогенами 2-го поколения или абиратерона у больных РПЖ с мутациями в генах HRR включены пациенты, получающие терапию на момент среза данных более 12 нед с первым контролем заболевания (n = 17). Показано, что близко к статистической значимости время без прогрессирования выше в группе пациентов с суммой баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3) по сравнению с группами с другими морфологическими типами (log-rank p = 0,091, Breslow p = 0,076, Tarone-Ware p = 0,074) (рис. 3).

1,0

§ a8

s

^ 0,6

.o

i-

u о

ш 0,4

го

CD S

X

¿S 0,2

10

15

20

25

Время без прогрессирования, мес / Progression-free survival, months

Сумма баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3) / Gleason score 7 (4 + 3) Другая / Other

Сумма баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3) Gleason score 7 (4 + 3)

нет(n=12) absent(n = 12) есть (n = 5) present (n = 5)

Событие, n Event, n 11 3

Медиана времени без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months 7 11

Рис. 3. Время без прогрессирования на фоне терапии антиандрогенами 2-го поколения/абиратерона в зависимости от суммы баллов по шкале Глисона 7(4 + 3)

Fig. 3. Progression-free survival during 2nd generation antiandrogen/abiraterone therapy depending on Gleason score 7 (4 + 3)

Обсуждение

Полученные результаты согласуются с данными других работ, в которых наиболее часто выявлялась мутация в генах BRCA2 и показано неблагоприятное влияние мутаций на клиническое течение заболевания. Так, в ретроспективном одноцентровом исследовании J. Shaya и соавт. проанализированы клинические исходы у 151 больного мГЧРПЖ c выявленными мутациями в генах HRR. Первичной конечной точкой была оценка времени от постановки диагноза мГЧРПЖ до появления кастрационной резистентности по критериям PCWG3. Средний возраст пациентов составил 66 лет, у 62 % (n = 93) выявлено первично метастатическое заболевание. У 25 % обнаружены мутации в генах BRCA2 (n = 15), ATM (n = 10), CDK12 (n = 7). При этом у 78,4 % больных выявлены именно соматические мутации, и 13,5 % пациентов имели дополнительные изменения в 2 генах HRR. Время до развития мКРРПЖ у пациентов с мутациями в генах HRR было существенно снижено по сравнению с таковым у пациентов без мутации (12,7 мес против 16,1 мес; ОР 1,95; p = 0,02). В многофакторном анализе влияние мутаций в генах HRR на время

0

0

5

до развития мКРРПЖ оставалось статистически значимым вне зависимости от возраста, варианта терапии мГЧРПЖ, наличия висцеральных метастазов и уровня ПСА (ОР 1,69; p = 0,02). У пациентов с мутациями в генах BRCA2, CDK12 и дополнительными мутациями отмечено значительно меньшее время до развития мКРРПЖ по сравнению с пациентами с другими изменениями HRR. В 45,7 % случаев больные мГЧРПЖ получали только АДТ, в 27,8 % — антиандро-гены и в 26,5 % — доцетаксел. Время без прогрессиро-вания было ниже при наличии мутаций в генах HRR (10,8 мес против 13,8 мес; ОР 1,84; p = 0,004). ВБП на фоне АДТ также было ниже при наличии мутаций в генах HRR (8,9 мес против 13,3 мес; ОР 1,94; p = 0,019). Однако не выявлено существенных различий во времени без прогрессирования у пациентов с нарушениями в HRR по сравнению с больными с «диким» типом, получавшими либо ингибитор сигнального механизма андрогена, либо доцетаксел [10].

При этом в литературе крайне мало данных о различии клинического течения и ответа на лечение внутри группы больных с мутациями в зависимости от ее типа (герминальная или соматическая).

В нашем исследовании некоторым лимитирующим фактором послужила небольшая выборка пациентов. Тем не менее получены важные клинические различия в зависимости от типа мутации. Так, время без про-грессирования статистически выше при назначении монохимиотерапии доцетакселом в случае мГЧРПЖ в сравнении с мКРРПЖ. На фоне назначения блока-торов сигнального механизма андрогена время без прогрессирования у больных РПЖ с мутациями в генах HRR с суммой баллов Глисона 7 (4 + 3) близко к статистической значимости выше по сравнению с таковым у больных с другими морфологическими типами. Таргетную терапию РАЯР-ингибитором Ола-парибом в представленном исследовании получили 10 пациентов с мутациями НЯЯ.

В рандомизированное исследование III фазы PROfound по изучению эффективности Олапариба при мКРРПЖ включали пациентов с 1 и более выявленными мутациями HRR по гистологическому материалу первичной опухоли или метастаза с помощью метода комплексного геномного профилирования Founda-tionOne CDx. Должна была встречаться хотя бы 1 мутация в 1 из 15 генов: BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D и RAD54L. В когорту А (n = 245) были включены пациенты с мутациями BRCA1, BRCA2 и ATM вне зависимости от наличия дополнительных мутаций. Пациенты с мутациями в других генах отнесены в группу В (n = 142). В когорте А назначение Олапариба снижало на 66 % риск рентгенологического прогрессирования или смерти (ОР 0,34; 95 % ДИ 0,25-0,47; р <0,001) в сравнении с энзалута-мидом и абиратероном. В общей группе (когорты А и В) также выявлено преимущество в выживаемости без рентгенологического прогрессирования (ОР 0,49; 95 % ДИ 0,38-0,63;р <0,001). Важно отметить, что в исследовании не описано зависимости эффективности терапии Олапарибом от наличия герминальной или соматической мутации, а наличие нескольких мутаций зафиксировано у 28 пациентов [11].

Заключение

Рак предстательной железы представляет собой весьма гетерогенное заболевание в отношении клинического течения. Современные данные свидетельствуют о клинической значимости генетических изменений в этом процессе, в частности о нарушениях в генах HRR. Кроме наследственного характера заболевания с выявлением ГМ важную роль в резистентности к терапии приобретают соматические генетические изменения. Выявление этих особенностей, безусловно, позволит персонализировать подходы к терапии и ее последовательности при РПЖ.

со cv

сч сч

CS

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

U

et

U

1. Castro E., Goh C., Leongamornlert D. et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and cause-specific survival after radical treatment for localised prostate cancer. Eur Urol 2015;68(2):186-93. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.10.022

2. Chakraborty G., Armenia J., Mazzu Y.Z. et al. Significance of BRCA2 and RB1 co-loss in aggressive prostate cancer progression. Clin Cancer Res 2020;26(8):2047-64. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1570

3. Annala M., Vandekerkhove G., Khalaf D. et al. Circulating tumor DNA genomics correlate with resistance to abiraterone and enzalutamide in prostate cancer. Cancer Discov 2018;8(4):444—57. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0937

4. Nizialek E., Lotan T.L., Isaacs W.B. The somatic mutation landscape of germline CHEK2- altered prostate cancer. J Clin Oncol 2021; 39(15_suppl):5084. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5084

5. Lotan T.L., Kaur H.B., Salles D. et al. Homologous recombination deficiency (HRD) score in germline BRCA2- versus ATM-altered prostate cancer. Mod Pathol 2021;34(6):1185-93.

DOI: 10.1038/s41379-020-00731-4

6. Jonsson P., Bandlamudi C., Cheng M.L. et al. Tumour lineage shapes BRCA-mediated phenotypes. Nature 2019;571(7766):576-9. DOI: 10.1038/s41586-019-1382-1

7. Poti A., Gyergyak H., Nemeth E. et al. Correlation of homologous recombination deficiency induced mutational signatures

with sensitivity to PARP inhibitors and cytotoxic agents. Genome Biol 2019;20(1):240-52. DOI: 10.1186/s13059-019-1867-0

8. Farmer H., McCabe N., Lord C.J. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005;434(7035):917-21. DOI: 10.1038/nature03445

со cv

9. Clarke N.W., Armstrong A.J., Thiery-Vuillemin A. et al. Abiraterone and olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. New Engl J Med Evid 2022;1(9). DOI: 10.1056/EVIDoa2200043 10. Shaya J., Lee A., Cabal A. et al. The prognostic significance of homologous recombination repair pathway alterations

in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Clin Oncol 2021;39(6):150. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.150 11. De Bono J., Mateo J., Kizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382(22):2091-102 DOI: 10.1056/NEJMoa1911440

Вклад авторов

А.И. Стукань: написание текста статьи, статистический анализ данных, обзор литературы по теме статьи; Р. А. Мурашко: разработка дизайна исследования, обзор литературы по теме статьи;

К.М. Нюшко, Т.Ю. Семиглазова: разработка дизайна исследования, анализ критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение статьи;

М.М. Григорян, В.С. Жданов: забор гистологического материала для генетического анализа, сбор данных первичной документации; Х.Р. Товбулатова, А.А. Мухортов: сбор данных первичной документации. Authors' contributions

A.I. Stukan: article writing, statistical data analysis, reviewing of publications of the article's theme; R.A. Murashko: developing the research design, reviewing of publications of the article's theme;

K.M. Nyushko, T.Yu. Semiglazova: developing the research design, analysis of critical intellectual content, final approval of the article; M.M. Grigoryan, V.S. Zhdanov: collection of histological material for genetic analysis, collection of primary documentation data; H.R. Tovbulatova, A.A. Mukhortov: collection of primary documentation data.

ORCID авторов / ORCID of authors

А.И. Стукань / A.I. Stukan: https://orcid.org/0000-0002-0698-7710 Р.А. Мурашко / R.A. Murashko: https://orcid.org/0000-0001-8873-8461 К.М. Нюшко / K.M. Nyushko: https://orcid.org/0000-0002-4171-6211 Т.Ю. Семиглазова / T.Yu. Semiglazova: https://orcid.org/0000-0002-4305-6691 Х.Р. Товбулатова / H.R. Tovbulatova: https://orcid.org/0009-0008-3935-251X А.А. Мухортов / A.A. Mukhortov: https://orcid.org/0009-0009-8487-1009

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

CO

cv

JN

cv

es

u <

u

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики

Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Выписка из протокола очередного заседания № 25 от 24.11.2022. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Compliance with patient rights and principles of bioethics

The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Petrov National Medicine Research Center of Oncology. Extract from the protocol of the regular meeting No. 25 dated 24.11.2022. All patients gave written informed consent to participate in the study.

со cv

Статья поступила: 01.05.2023. Принята к публикации: 16.06.2023. Article submitted: 01.05.2023. Accepted for publication: 16.06.2023.