CC BY
107
Международный опыт применения олапариба при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы: обзор литературы
В.Б. Матвеев, О.А. Халмурзаев, О.И. Евсюкова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Всеволод Борисович Матвеев vsevolodmatveev@mail.ru
В представленном обзоре литературы рассмотрена проблема лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы и его связь с соматическими и герминальными мутациями генов, отвечающих за репарацию путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR). В августе 2020 г. олапариб был одобрен в России в качестве монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, после прогрессирования на фоне терапии новыми гормональными препаратами. Мы представили обзор основных клинических исследований эффективности, безопасности и переносимости олапариба при терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Ключевые слова: рак предстательной железы, HRR-мутации, BRCA, олапариб
Для цитирования: Матвеев В.Б., Халмурзаев О.А., Евсюкова О.И. Международный опыт применения олапариба при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы: обзор литературы. Онкоурология 2020;16(4):197—206.
ев
и
в* и
N а N it
DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-4-197-206 (ф
International experience of using olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer: literature review
V.B. Matveev, O.A. Khalmurzaev, O.I. Evsyukova
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
The following review presents a problem of metastatic castration-resistant prostate cancer and its association with germline or somatic mutations in homologous recombination repair (HRR). In 2020, olaparib was approved in the Russian Federation as a monotherapy for metastatic castration-resistant prostate cancer with germline or somatic mutations of genes involved in DNA repair by homologous recombination, after progression on therapy with new hormonal drugs. We describe a review of the main olaparib clinical trials assessing its efficacy, safety and tolerance in metastatic castration-resistant prostate cancer patients.
Key words: prostate cancer, HRR mutations, BRCA, olaparib
For citation: Matveev V.B., Khalmurzaev O.A., Evsyukova O.I. International experience of using olaparib for metastatic castration-resis-tantprostate cancer: literature review. Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(4):197—206. (In Russ.).
Введение
На сегодняшний день рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО) у мужчин [1]. По данным А.Д. Каприна и соавт., распространенность РПЖ с 2009 по 2019 г. возросла с 68,1 до 176,3 случая на 100 тыс. населения, при этом удельный вес случаев РПЖ, выявленных на 1—11 стадии, за эти годы также несколько вырос (с 44,8 до 59,7 %) [2]. При этом если увеличение распространенности данного заболевания, вероятнее всего, обусловлено улучшением диагностики, то сохраняющийся малый охват пациентов с РПЖ ранних стадий вызывает опасения [1]. Из приведенной
статистики следует, что почти в 40 % случаев РПЖ выявляют на поздних стадиях, что существенно осложняет лечение и ухудшает прогноз для пациентов. Стоит отметить, что смертность от РПЖ за период с 2008 по 2018 г. увеличилась почти на 30 % [2].
Наибольшие трудности в лечении представляет кас-трационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ), особенно его метастатическая форма (мКРРПЖ). Согласно результатам последних исследований у больных мКРРПЖ чаще, чем у пациентов с неметастической формой РПЖ, обнаруживают мутации генов репарации повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR). Данные гены при отсутствии
GS
U
ex и
N а N it
в них мутации обеспечивают высокоточный процесс репарации, который является ключевым для восстановления потенциально летальных двуцепочечных разрывов ДНК. Мутации ключевых генов, вовлеченных в процесс репарации (BRCA2, BRCA1, CDK12, ATM, FANCD2, RAD51C), обнаруживали у 20—30 % пациентов с мКРРПЖ [3, 4]. При этом у почти 3/4 пациентов с мКРРПЖ и выявленными мутациями отсутствует семейный анамнез РПЖ [5, 6]. В более раннем исследовании E. Castro и со-авт. проанализировали особенности опухолей и клинические исходы у 2019 пациентов с РПЖ (18 носителей мутаций BRCA1, 61 носитель мутаций BRCA2 и 1940 пациентов без мутаций). Исследователи обнаружили, что у носителей мутации BRCA1/2 значительно чаще, чем у пациентов без мутаций, выявляли более агрессивно протекающий фенотип РПЖ: наличие данной мутации было ассоциировано с суммой баллов по шкале Глисона >8 (p = 0,00003), прогрессированием до стадии T3/T4 (p = 0,003), вовлечением лимфатических узлов (p = 0,00005), а также с формированием отдаленных метастазов (p = 0,005). Авторы также установили, что мутации BRCA связаны с низкой выживаемостью больных на фоне стандартной терапии РПЖ: медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов без мутаций составила 12,9 года, в то время как у носителей мутаций — 8,1 года (p = 1 х 10-7) [7]. Сопоставимые результаты были получены и в более поздних исследованиях этих авторов [6, 8].
В связи с выявлением роли нарушения процесса репарации ДНК путем гомологичной репарации в развитии РПЖ был начат поиск соответствующей
таргетной терапии. Одним из ключевых ферментов, участвующих в процессе репарации, является поли(адено-зиндифосфат[АДФ]-рибоза)-полимераза (ро1у(АОР-ribose)polymerase, PARP), а именно ее изоформы РАЯР-1, -2 и -3. Изоформы РАЯР играют полифункциональную роль в различных клеточных процессах, в частности в процессах транскрипции, репликации и репарации ДНК, модификации структуры хроматина, клеточной пролиферации, рекомбинации, транскрипции, а также апоптоза. РАЯР прочно связывается с местами разрывов на цепи ДНК, катализирует реакцию аутополиАДФ-риболизирования, после чего отсоединяется от ДНК, предоставляя доступ другим ферментам репарации к месту разрыва для завершения репарации поврежденного участка (см. рисунок) [9, 10]. В связи с этим изучение ингибиторов PARP как потенциальных противоопухолевых препаратов приобрело большой научный интерес, в том числе при мКРРПЖ [11].
Олапариб является мощным ингибитором РАЯР-1, -2 и -3 человека. Связываясь с активным участком РЛЯР, который уже присоединен с ДНК, олапариб предотвращает отсоединение фермента, тем самым блокируя доступ ферментов, осуществляющих репарацию путем удаления одиночных азотистых оснований, к месту разрыва цепи и, соответственно, блокируя ошибочную репарацию [12, 13].
Олапариб был впервые одобрен для клинического применения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов
PARP активная / PARPactive \ „. PARP неактивная / PARP inactive
Дальнейшие повреждения / Further damage
Выживаемость клетки / Cell survival
hnonm I Apoptosis
Роль поли(аденозиндифосфат[АДФ]-рибоза)-полимеразы (PARP) в регуляции репарации повреждений ДНК, выживаемости клеток и апоптоза Role of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) in the regulation of DNA repair, cell survival, and apoptosis
США (Food and Drug Administration, FDA) [14] и Европейским агентством лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) в конце 2014 г. [15], в России препарат применяется с 2016 г. [12].
Цель обзора — рассмотрение наиболее тяжелой с точки зрения лечения и неблагоприятной по прогнозу формы РПЖ — мКРРПЖ — и обобщение результатов исследований эффективности, безопасности и переносимости противоопухолевого препарата олапариб в терапии данной патологии.
Мировой опыт применения олапариба в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы
Сведения об основных регистрационных клинических исследованиях олапариба, в ходе которых подробно изучали его профиль эффективности и безопасности, обобщены в таблице. Эффективность олапариба изучали в лечении не только РПЖ, но и других BRCA-ассоциированных ЗНО.
Проспективное многоцентровое нерандомизированное исследование II фазы Study 42 — первое исследование эффективности препарата. В нем оценили эффективность монотерапии олапарибом в лечении распространенных рецидивирующих ЗНО с подтвержденными терминальными мутациями BRCA1/2. В исследовании приняли участие 298 пациентов в возрасте 29—79 лет (медиана возраста 56 лет) с различными ЗНО: раком яичников (n = 178), фаллопиевых труб (n = 4), первичным раком брюшины (n = 11), раком молочной железы (n = 61), грудной железы (n = 1), поджелудочной железы (n = 23), РПЖ (n = 8) и раком других локализаций (n = 12). Больным назначали непрерывную терапию 28-дневными курсами олапариба в дозе 400 мг 2 раза в сутки перорально. Терапию продолжали до прогрессирования заболевания. В случае токсичности дозу препарата могли снижать до 200 или 100 мг 2 раза в сутки или временно приостанавливать лечение. Первичной конечной точкой считали ответ опухоли в соответствии с критериями ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST), при этом ответ должен был сохраняться не менее 28 сут. Оценку опухоли проводили до начала лечения и далее через каждые 2 цикла терапии. Вторичными конечными точками служили объективный ответ (у пациентов с измеримыми очагами при скрининге), выживаемость без про-грессирования (ВБП) и длительность ответа [16].
Среди пациентов с РПЖ медиана количества предшествующих линий терапии составляла 2 курса, при этом у всех больных на фоне предшествующего гормонального лечения наблюдали прогрессию опухоли. Ответ опухоли на лечение олапарибом зарегистрировали у 4 (50 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) 15,7—84,3) пациентов, при этом во всех случаях
отмечали частичный ответ. Стабилизацию заболевания в течение >8 нед наблюдали у 2 (25 %) мужчин, прогрессирование — у 2 (25 %) [16].
В последствии для оценки противоопухолевой активности олапариба в отношении мКРРПЖ была проведена серия открытых многоцентровых, инициированных исследователями клинических исследований II фазы TOPARP-A и TOPARP-B, основной целью которых стало выявление предиктивных биомаркеров ответа на лечение ингибитором PARP у больных мКРРПЖ [4, 17].
В проспективное исследование в одной группе TOPARP-A включали пациентов с гистологически подтвержденным мКРРПЖ (у которых опухоль прогрессировала после 1 или 2 линий химиотерапии). В рамках данного исследования все больные получали олапариб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжали до радиологического прогрессирования, явной клинической прогрессии опухоли, непереносимых побочных эффектов, отзыва согласия или смерти. В случае развития токсичности была предусмотрена возможность коррекции дозы. Первичной конечной точкой служила частота объективного ответа, которым считали любое из следующих событий: снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) на >50 % от исходного или снижение количества циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) с >5 на 7,5 мл крови исходно до <5 на 7,5 мл крови во время лечения и сохранение результата по меньшей мере в течение 4 нед после терапии. Вторичными конечными точками были радиологическая ВБП (время до появления 2 новых очагов по данным сцинтиграфии в сочетании с 2 дополнительными очагами при подтверждающем обследовании согласно критериям Рабочей группы по раку предстательной железы версии 2 (Prostate Cancer Working Group 2, PCWG2); время до прогресси-рования согласно критериям RECIST версии 1.1 или смерти), ВБП, ОВ, время до увеличения уровня ПСА на >25 %, возрастание уровня ЦОК, безопасность олапариба. Оценку эффективности проводимого лечения выполняли каждые 12 нед с помощью данных компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии всего тела, а также измерения уровней ПСА и ЦОК. Для выявления потенциальных биомаркеров ответа на лечение проводили секвенирование ДНК свежих биопсийных образцов опухоли на наличие мутаций в генах репарации ДНК [4].
Всего в исследование были включены 50 пациентов в возрасте 40—79 лет (медиана возраста 67,5 года), у которых медиана времени с момента диагностики РПЖ составляла 5 лет. Все пациенты получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата, однако 1 больной был потерян для дальнейшего наблюдения через 1 нед от начала лечения. Всем пациентам ранее была проведена хирургическая или медикаментозная кастрация, 50 % — радикальная простатэктомия или лучевая терапия. Наиболее распространенными химиотерапевтическими
CS
U
et u
N а N it
ев
u et
U
N а N it
средствами, получаемыми в ходе предшествующих курсов химиотерапии, были доцетаксел (100 %), абиратерона ацетат (96 %) и кабазитаксел (58 %). Объективный ответ на терапию олапарибом зарегистрировали у 33 % (95 % ДИ 20—48) пациентов, медиана продолжительности лечения олапарибом у данных больных составила >40 нед. Снижение уровня ПСА на >50 % отметили у 11 (22 %) из 49 мужчин. Медиана уровня ЦОК у пациентов до начала терапии составляла 37 клеток на 7,5 мл крови, на фоне проводимого лечения целевого снижения уровня ЦОК достигли 14 (29 %) из 49 больных. До начала лечения измеряемые образования по критериям RECIST версии 1.1 отмечали у 32 (65 %) мужчин, у 6 (19 %) из них терапия олапари-бом привела к подтвержденному частичному ответу по данным рентгенологического обследования. Наиболее распространенными НЯ III или IV степени токсичности были анемия (20 %), усталость (12 %), лейкопения (6 %), тромбоцитопения (4 %) и нейтропения (4 %). Снижение дозы до 300 мг 2 раза в сутки по причине токсичности потребовалось 12 (26 %) пациентам, причем наиболее распространенным НЯ, которое стало поводом для коррекции дозы, была анемия. Временное прекращение лечения олапарибом из-за НЯ потребовалось 3 (6 %) мужчинам [4].
До начала лечения и в ходе него проводили биопсию опухоли у всех пациентов, при этом у 28 больных были взяты образцы опухоли из кости, у 22 — из метастазов в лимфатических узлах или внутренних органах. У 43 из 49 пациентов полученные образцы опухоли были пригодны для секвенирования. Аберрации в генах HRR выявляли приблизительно у 33 % пациентов [4].
Исследователи обнаружили, что у пациентов с выявленными аберрациями в генах HRR объективный ответ на терапию олапарибом был статистически значимо (p <0,001) выше, чем у пациентов без аберраций, и составил 88 % (14 из 16 пациентов) против 5 % (2 из 33 пациентов). Медиана радиологической ВБП была статистически значимо больше у носителей мутации (9,8 мес против 2,7 мес; p <0,001), как и медиана ОВ (13,8 мес против 7,5 мес; p = 0,05). У всех 7 пациентов с делецией BRCA2 зарегистрировали снижение уровня ПСА на >50 % от исходного, среди этих 7 пациентов измеряемые образования до начала лечения отмечали у 5 мужчин, и у всех них на фоне терапии олапарибом наблюдали частичный радиологический ответ. Среди 5 пациентов с мутациями ATM ответ на терапию олапарибом зафиксирован у 4 больных. Ответ на терапию также зарегистрировали у пациента с сочетанной мутацией BRCA1 и FANCA, у пациента с биаллельной аберрацией PALB2 и у пациента с биал-лельной аберрацией HDAC2 [4].
Исследование TOPARP-B, в отличие от TOPARP-A, являлось рандомизированным. Всего в период с апреля 2015 г. по август 2018 г. в исследование скринировали 711
пациентов в 17 исследовательских центрах Великобритании, из которых включили 98 мужчин с мКРРПЖ и вероятной патогенной мутацией или гомозиготной деле-цией в генах, отвечающих за репарацию повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации. Пациенты до начала исследования получили ранее 1—2 линии химиотерапии таксанами. Кроме того, критериями включения в исследование были уровень ЦОК >5 на 7,5 мл крови (за исключением пациентов с исходно измеримыми образованиями диаметром >2 см по данным компьютерной томографии) и уровень ПСА >2 нг/мл. В зависимости от назначенной дозы олапариба пациентов в соотношении 1:1 рандомизировали на 2 группы: пациенты 1-й группы получали препарат в дозе 300 мг 2 раза в сутки, пациенты 2-й группы — 400 мг 2 раза в сутки. Длительность одного цикла составляла 4 нед. Терапию продолжали до радиологического про-грессирования (определяли по критериям RECIST версии 1.1 для опухолей мягких тканей, при очагах в костях прогрессию диагностировали при появлении >2 очагов), непереносимой токсичности (по мнению исследователя) или отзыва согласия. Первичная конечная точка являлась составной и включала следующие исходы: объективный радиологический ответ (по критериям RECIST версии 1.1, модифицированным PCWG2), снижение уровня ПСА на >50 % от исходного, снижение (конверсия) уровня ЦОК с >5 до <5 на 7,5 мл крови [17].
Медианная продолжительность наблюдения в рамках исследования составила 24,8 мес. В обеих группах преобладали пациенты с аберрациями гена BRCA1/2 (15 и 17 пациентов в 1-й и 2-й группах соответственно), ATM (10 и 11 пациентов), CDK15 (15 и 6 пациентов) и PALB2 (3 и 4 пациента). Первичная конечная точка поддавалась оценке у 92 мужчин (по 46 пациентов в каждой группе), при этом у 70 (76 %) мужчин была возможна оценка по критериям RECIST, у 89 (97 %) — оценка динамики уровня ПСА, у 55 (60 %) — оценка уровня ЦОК. Достижение комбинированной первичной конечной точки зарегистрировали у 18 (39,1 %; 95 % ДИ 25,1—54,6) из 46 пациентов 1-й группы и у 25 (54,3 %; 95 % ДИ 39-69,1) из 46 пациентов 2-й группы, однако межгрупповое различие отсутствовало (p = 0,14). Объективный ответ по критериям RECIST отметили у 6 (16,2 %; 95 % ДИ 6,2-32,0) из 37 мужчин 1-й группы и у 8 (24,2 %; 95 % ДИ 11,1— 42,3) из 33 мужчин 2-й группы, снижение уровня ПСА на >50 % — у 13 (30,2 %; 95 % ДИ 17,2—46,1) из 43 и у 17 (37,0 %; 95 % ДИ 23,2—52,5) из 46, конверсию уровня ЦОК — у 13 (48,1 %; 95 % ДИ 28,7—68,1) из 27 и у 15 (53,6 %; 95 % ДИ 33,9—72,5) из 28 пациентов соответственно. При анализе в подгруппах в зависимости от типа мутаций исследователи обнаружили, что наилучший ответ на терапию (при оценке составной первичной конечной точки и отдельных ее
компонентов, а также радиологической ВБП) был у носителей мутаций в генах BRCA1/2. Среди 19 пациентов с мутациями ATM имели ответ на терапию 7 мужчин, среди 7 пациентов с мутациями PALB2 — 4 [17].
Таким образом, результаты клинических исследований II фазы TOPARP-A и TOPARP-B подтвердили высокую противоопухолевую активность олапариба у больных мКРРПЖ с мутацией в генах HRR [4, 17]. Полученные результаты согласуются с данными, которые опубликовали Y. Ma и соавт. [18].
В ходе другого клинического исследования II фазы Study 08, которое по дизайну являлось двойным слепым, изучали эффективность комбинации олапариба и абиратерона. Его проводили в 41 исследовательском центре в 11 странах, в том числе в России. В период с ноября 2014 г. по июль 2015 г. в исследование были включены 142 пациента с мКРРПЖ, которых рандо-мизировали в 2 группы. Пациенты 1-й группы (n = 71; медиана возраста 70 (65—75) лет) получали лечение комбинацией абиратерона в дозе 1000 мг 1 раз в сутки и олапариба 300 мг 2 раза в сутки, пациенты 2-й группы (n = 71; медиана возраста 67 (62—74) лет) — монотерапию абиратероном 1000 мг 1 раз в сутки (с плацебо олапариба). Оба препарата принимали внутрь. Первичной конечной точкой в данном исследовании служила радиологическая ВБП, которую рассчитывали от момента рандомизации до момента радиологического прогрессирования по критериям RECIST версии 1.1 для мягких тканей и PCWG2 для очагов в костях. Кроме этого, изучали наличие мутаций в следующих генах: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D и RAD54L [19].
Медиана времени наблюдения составила 15,6 мес в 1-й группе и 24,5 мес во 2-й. За указанный период радиологическое прогрессирование или смерть зарегистрировали у 46 (65 %) и 54 (76 %) мужчин 1-й и 2-й групп соответственно. Медиана радиологической ВБП у пациентов 1-й группы составила 13,8 мес (95 % ДИ 10,8-20,4), у пациентов 2-й группы - 8,2 мес (95 % ДИ 5,5-9,7), межгрупповое различие достигло статистической значимости (отношение рисков (ОР) 0,65; 95 % ДИ 0,44-0,97; p = 0,034) [19].
Наличие мутации HRR выявили у 11 (15 %) и 10 (14 %) мужчин 1-й и 2-й групп соответственно. В 1-й группе обнаружили мутации ATM (n = 3), BRCA2 (n = 2), CDK12 (n = 2), CHEK2 (n = 2), BRIP1 (n = 1) и CHEK1 (n = 1), во 2-й - ATM(n = 4), BRCA2 (n = 4), CDK12 (n = 1) и PALB2 (n = 1). Исследователи провели дополнительный анализ в подгруппах пациентов с мутациями HRR и определили, что радиологическое прогрессирование или смерть зарегистрировали у 8 (73 %) из 11 пациентов 1-й группы и у 7 (70 %) из 10 пациентов 2-й группы, при этом медиана радиологической ВБП составила 17,8 мес (95 % ДИ 2,9-27,6)
и 6,5 мес (95 % ДИ 2,7 — не достигнут) у мужчин 1-й и 2-й групп соответственно [19].
Таким образом, по результатам проведенного исследования авторы заключили, что комбинация ола-париба и абиратерона более эффективна в лечении мКРРПЖ, чем монотерапия абиратероном, что проявляется в первую очередь более длительной радиологической ВБП. Однако данная схема лечения характеризуется более высокой токсичностью [19].
Поскольку в предшествующем исследовании Study 08 [19] высокую эффективность сочетанного применения олапариба и абиратерона обнаружили и у пациентов с мКРРПЖ без мутаций HRR, данную комбинацию продолжили изучать в исследовании III фазы (PROpel, NCT01972217) [20, 21]. Проводимое в настоящий момент исследование по дизайну также является двойным слепым, плацебоконтролируемым, международным (около 200 исследовательских центров в 20 странах). В исследование планируется включение приблизительно 720 пациентов с мКРРПЖ, которые ранее не получали химио- или гормонотерапию по поводу данного заболевания. Больных рандомизируют в соотношении 1:1 на 2 группы: пациенты 1-й группы будут получать олапариб в дозе 300 мг 2 раза/сут + абира-терон 1000 мг 1 раз/сут, пациенты 2-й группы — плацебо олапариба + абиратерон по аналогичной схеме. Кроме этого, мужчины обеих групп будут получать предни-зон/преднизолон 5 мг 2 раза в сутки. Первичной конечной точкой в данном исследовании также является радиологическая ВБП. Показатель рассчитывают как время от рандомизации до момента радиологического прогрессирования по критериям RECIST версии 1.1 для мягких тканей и PCWG3 для очагов в костях или до момента смерти от любой причины (в зависимости от того, что произойдет первым). В ходе исследования изучают целый ряд вторичных конечных точек, включая время до появления болевых ощущений (в том числе до появления потребности в использовании опиоидных анальгетиков), ОВ и др. В исследовании также планируется изучение HRR-статуса пациентов и фар-макокинетических взаимодействий абиратерона и ола-париба [20, 21].
Результаты последнего проведенного клинического исследования олапариба были опубликованы в 2020 г. J. de Bono и соавт. представили результаты проспективного рандомизированного открытого клинического исследования III фазы PROfound (NCT02987543) по сравнению эффективности энзалутамида, абиратерона и олапариба в лечении пациентов с мКРРПЖ и альтерацией генов HRR. В исследовании приняли участие 387 пациентов, которых в зависимости от типа выявленных мутаций распределили в 2 когорты. В когорту A включили 245 больных с альтерациями в генах BRCA1, BRCA2 или ATM, в когорту B — 142 пациентов с наличием 1 альтерации в других генах HRR (BRIP1, BARD1,
CS
U
е*
U
N а N it
Обзор исследований эффективности олапариба в лечении РПЖ
Review of studies evaluating the efficacy of olaparib in the treatment ofprostate cancer
Исследование, фаза, дизайн, ссылка Популяция
Study population HRR status
Study, phase, design, reference
Study 42, II фаза, проспективное многоцентровое нерандомизированное [16] Study 42, phase II, prospective multicenter non-randomized [16] 298 пациентов с различными распространенными рецидивирующими злокачественными новообразованиями, 8 из которых с РПЖ 298 patients with various advanced recurrent malignancies; 8 of them with PCa Терминальные мутации BRCA1/2 - 100 % Germinal mutations in the BRCA1/2 genes - 100 %
TOPARP-A (NCT01682772), II фаза, открытое многоцентровое нерандомизированное инициированное исследователем [4] TOPARP-A (NCT01682772), phase II, open-label multicenter non-randomized investigator-driven [4] 50 пациентов с мКРРПЖ 50 patients with mC-RPC- Аберрации в генах репарации ДНК выявили у 16 (33 %) пациентов: аберрации в гене BRCA2 - у 7 (14 %), в гене ATM — у 5 ( 10 %). Также выявили единичные случаи мутаций в генах СНЕК2, FANCA, PALB2 и HDAC2 Aberrations in the DNA repair genes were detected in 16 patients (33 %), including aberrations in the BRCA2 gene in 7 patients ( 14 %) and in the ATM gene in 5 patients ( 10 %). There were also few patients with mutations in the CHEK2, FANCA, PALB2, and HDAC2 genes
Мутации BRCA1/2 - 30,6 и 34,7 % пациентов 1-й и 2-й групп соответственно; ATM-20,4 и 22,4 % пациентов; CDK15-30,6 и 12,2 % пациентов; PÂLB2 - 6,1 и 2,0 % пациентов соответственно BRCA1/2 mutations were identified in 30.6 % and 34.7 % of patients in groups 1 and 2 respectively; ATM mutations were identified in 20.4 % and 22.4 % of patients in groups 1 and 2 respectively; CDK15 mutations were identified in 30.6 % and 12.2 % of patients in groups 1 and 2 respectively; PALB2 mutations were identified in 6.1 % and 2.0 % of patients in groups 1 and 2 respectively;
TOPARP-B, II фаза, открытое многоцентровое рандомизированное инициированное исследователем [17] TOPARP-B, phase II, open-label multi-center randomized investigator-driven [17]
98 пациентов с мКРРПЖ и патогенной мутацией
или гомозиготной делецией в генах HRR 98 patients with mC-RPC-and pathogenic mutation or homozygous deletion in HRR genes
ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 I CANCER UROLOGY 4 2020 vol.16
Все больные получали непрерывную терапию 28-дневными курсами олапариба в дозе 400 мг 2 раза в сутки перорально до прогрессирования заболевания All patients received 400 mg of oral olaparib 2 times a day given in 28-day courses until disease progression
Ответ опухоли на лечение зарегистрировали у 4 (50 %) пациентов с РПЖ Partial response to treatment was observed in 4 (50 %) patients with PCa
Все больные получали олапариб в дозе 400 мг 2 раза в сутки All patients received 400 mg of olaparib 2 times a day
Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали
олапариб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, пациенты 2-й группы —
400 мг 2 раза в сутки. Терапию продолжали до радиологического прогрессирования, непереносимой токсичности
или отзыва согласия Patients were randomized in two groups with a ratio of 1:1 to receive 300 mg of olaparib 2 times a day (group 1 ) or 400 mg of olaparib 2 times a day (group 2). Therapy was continued until radiological progression, intolerant toxicity, or withdrawal of consent
Объективный ответ на терапию олапарибом зарегистрировали у 33 % пациентов. Уменьшение уровня ПСА на >50 % — у 11 (22 %) из 49 мужчин. У пациентов с выявленными аберрациями объективный ответ на терапию олапарибом был значимо (р <0,001) лучше, чем у пациентов без аберраций, и составил 88 % (14 из 16 пациентов) против 5 % (2 из 33 пациентов)
Objective response to olaparib was registered in 33 % of patients. PSA decrease >50 % was observed in 11 out of49men(22 %).
In patients with identified aberrations, the objective response rate to olaparib was significantly higher than that in patients without aberrations; 88 % (14 out of 16 patients) versus 5 % (2 out of 33 patients) (p <0.001)
Первичная конечная точка являлась составной и включала следующие исходы: объективный радиологический ответ, снижение уровня ПСА на >50 % от исходного, снижение (конверсия) уровня циркулирующих опухолевых клеток с>5до<5на7,5мл крови. Достижение комбинированной первичной конечной точки зарегистрировали у 18 (39,1 %) из 46 пациентов 1-й группы и у 25 (54,3 %) из 46 пациентов 2-й группы, межгрупповое различие отсутствовало (р = 0,14) The primary endpoint was a composite of objective radiological response, PSA decrease >50 % from baseline, decrease (conversion) in the level of circulating tumor cells from >5 to <5 cells per 7.5 mL. The primary endpoint was achieved in 18 out of 46 patients from group 1 (39.1 %) and 25 out of 46 patients from group 2 (54.3 %) with no significant difference between the groups (p = 0.14)
Продолжение таблицы Continuation of table
Исследование, фаза, дизайн, ссылка Популяция Статус HRR Терапия Основные результаты
Study population HRR status
Study 08 (NCT01972217), II фаза, многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое [19] Study 08 (NCT01972217), phase II, multicenter double-blind randomized placebo-controlled [19]
142 пациента с мКРРПЖ 142 patients with mC-RPC-
PROfoimd (NCT02987543), III фаза, перспективное рандомизированное открытое [22]
PROfoimd (NCT02987543), phase III, prospective randomized open-label [22]
387 пациентов с мКРРПЖ и альтерацией генов HRR 387 patients with mCRPC and HRR gene alterations
Наличие мутации HRR выявили у 15и 14% пациентов 1 -й и 2-й групп соответственно. BRCA2 - 2,8 и 5,6 % пациентов; ATM- 4,2 и 5,6 % пациентов; CDK12 - 2,8 и 1,4 % пациентов соответственно. Также в 1-й группе у 2,8 % пациентов обнаружили мутацию СНЕК2, по 1,4 % — ' мутации BRIP1 и СНЕК1. Во 2-й группе также зарегистрировали
мутацию E4LR2 у 1,4 % пациентов HRR gene mutations were detected in 15 % and 14 % of patients from groups 1 and 2, respectively. BRCA2 mutations were found in 2.8 %
and 5.6 % of patients; ^TMmutations were found in4.2 %
and 5.6 % of patients; CDK12mutations were found in 2.8 %
and 1.4 % of patients, respectively, hi group 1, 2.8 % of patients had CHEK2 mutations; 1.4% of patients had BRIP1 mutations; and 1.4 % had CHEK1 mutations, hi group 2,1.4 % of patients had PALB2 mutations
В когорту А включили 245 больных с альтерациями в генах BRCA1 (5 % от общего числа в когорте), BRCA2 (49 %) или ATM (Л %), в когорту В -142 пациента с наличием 1 альтерации в других генах HRR (BRIP1, BARD1, CDK12, СНЕК1, СНЕК2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, R4D51B, RAD51C, RAD51D или RAD54L) Cohort A included 245 patients with BRCA1 (5 % from the total number of patients in this cohort), BRCA2(49 %) огЛ7М(37 %) gene alterations. Cohort В included 142 patients
with 1 alteration in other genes (BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, or RAD54L)
Пациентов рандомизировали
на 2 группы. Пациенты 1-й группы (и = 71) получали лечение комбинацией абиратерона 1000 мг 1 раз в сутки и олапариба 300 мг 2 раза в сутки, пациенты 2-й группы (и = 71) —
монотерапию абиратероном 1000 мг 1 раз в сутки (с плацебо
олапариба) Patients were randomized in two groups to receive 1000 mg of abiraterone once a day plus 300 mg of olaparib twice a day (group 1; n = 71) or 1000 mg of abiraterone once a day plus placebo (instead of olaparib; group 2; n = 71)
Пациенты 1 -й группы получали олапариб 300 мг 2 раза в сутки (162 больных когорты А и 94 больных когорты В), пациентам 2-й группы по усмотрению лечащего врача назначали или энзалутамид 160 мг/сут, или абиратерон 1000 мг/сут + преднизолон 5 мг 2 раза в сутки Patients from group 1 received 300 mg of olaparib 2 times a day (162 patients of cohort A and 94 patients of cohort B); patients from group 2 received either
160 of enzalutamide daily or 1000 mg abiraterone daily + 5 mg of prednisone 2 times a day (investigator choice)
Радиологическое прогрессирование или смерть зарегистрировали у 46 (65 %) и 54 (76 %) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. Медиана радиологической ВВП у пациентов 1 -й группы составила 13,8 мес (95 % ДИ 10,8—20,4), у пациентов 2-й группы - 8,2 мес (95 % ДИ 5,5-9,7). При анализе в подгруппах пациентов с мутациями HRR определили, что радиологическое прогрессирование или смерть зарегистрировали у 8 (73 %) из 11 пациентов 1 -й группы и у 7 (70 %) из 10 пациентов 2-й группы, при этом медиана радиолоптческой ВВП составила 17,8 мес у пациентов 1 -й группы и 6,5 мес у пациентов 2-й группы Radiological progression or death was registered in 46 (65 %)
and 54 (76 %) patients of groups 1 and 2, respectively. Median radiological PFS was 13.8 months in patients from group 1 (95 % CI 10.8-20.4 months) and 8.2 months (95 % CI 5.5—9.7 months) in patients from group 2. Among patients with HRR mutations, radiological progression or death was registered in 8 out of 11 patients from group 1 (73 %) and in 7 out of 10 patients from group 2 (70 %); median radiological PFS was 17.8montlis in group 1 and 6.5 months in group 2
Среди носителей BRCA1, BRCA2 или ATM (когорта A) лечение олапарибом было ассоциировано со значительно более высокой выживаемостью (р <0,001), чем лечение энзалутамидом или абиратероном: медиана ВВП в 1-й и 2-й группах составила 7,4 и 3,6 мес соответственно, а доля пациентов с зарегистрированной ВВП через 12 мес от начала лечения — 28,11 и 9,4 % соответственно. Объективный ответ на терапию зарегистрировали у 33 % пациентов 1 -й группы и только у 2 % пациентов 2-й группы.
Снижение уровня ПСА на >50 % произошло у 43 % пациентов 1 -й группы и у 8 % больных 2-й группы. Медиана общей выживаемости была также выше упациентов 1-йгруппы: 18,5 мес против 15,1 мес (р = 0,02) In carriers oiBRCAl, BRCA2or АТМшаШош (cohort A), olaparib ensured significantly higher survival (p < 0.001) than enzalutamide or abiraterone: median PFS in groups 1 and 2 was 7.4 and 3.6 months, respectively; 12-month PFS rate was 28.11 % and 9.4 % in groups 1 and 2, respectively. Objective response to therapy was registered in 33 % of patients from
group 1 and only in 2 % of patients from group 2. PSA decrease >50 % was observed in 43 % of patients from group 1 and 8 % of patients from group 2. Median overall survival was also higher in group 1 than in group 1: 18.5 months versus 15.1 months (p = 0.02)
0НК0УР0Л0ГИЯ 4 2020 том 16 | CANCER UROLOGY 4 2020 vol.ig
сл r. _ е i^O о о
ОС
н
Рчод з м "
____
g «о HH тй ад
£ £ J3
CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D или RAD54L). В зависимости от назначенного лечения больных рандомизировали в 2 группы в соотношении 2:1. Пациенты 1-й группы получали олапариб 300 мг 2 раза в сутки (162 больных когорты A и 94 больных когорты B), пациентам 2-й группы по усмотрению лечащего врача назначали или энза-лутамид 160 мг/сут, или абиратерон 1000 мг/сут + пред-низолон 5 мг 2 раза в сутки. Первичной конечной точкой считали ВБП (по критериям RECIST версии 1.1), подтвержденную рентгенологически, при централизованной оценке независимым заслепленным экспертом [22].
Исследователи выявили, что среди носителей BRCA1, BRCA2 или ATM (когорта A) лечение ола-парибом было ассоциировано со значительно более высокой выживаемостью (p <0,0014; ОР 0,34; 95 % ДИ 0,25-0,47), чем лечение энзалутамидом или абира-тероном: медиана ВБП в 1-й и 2-й группах составила 7,4 и 3,6 мес, а доля пациентов с зарегистрированной ВБП через 12 мес от начала лечения - 28,11 и 9,4 % соответственно. При этом при сравнении совокупности данных по обеим когортам (т. е. пациентам с любой мутацией HRR) различие также оставалось статистически значимым в пользу олапариба (p <0,0001). Объективный ответ на терапию зарегистрировали у 33 % пациентов 1-й группы и только у 2 % больных 2-й группы. Снижение уровня ПСА на >50 % произошло у 43 % пациентов 1-й группы и у 8 % больных 2-й группы. Медиана ОВ была также выше у пациентов 1-й группы: 18,5 мес против 15,1 мес (ОР смерти 0,64; 95 % ДИ 0,43-0,97; p = 0,02) [22].
Заключение
Рак предстательной железы является гетерогенным заболеванием, при этом у пациентов с мКРРПЖ наиболее часто выявляют мутации генов, отвечающие за репарацию путем гомологичной рекомбинации (HRR), особенно мутации BRCA1/2. В связи с этим было предположено, что препараты, дополнительно блокирующие механизмы репарации, могут быть эффективны в лечении таких пациентов. Олапариб -мощный ингибитор PARP - фермента, контролирующего репарацию ДНК. При связывании с ДНК он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации (за счет инактивации генов, прямо или косвенно участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, таких как BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12 и др.), двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением
в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками.
В ряде клинических исследований II—III фазы олапариб продемонстрировал высокую эффективность в лечении мКРРПЖ, особенно при наличии подтвержденных мутаций HRR.
По результатам исследования Study 42, серий исследований TOPARP и исследования PROfound доказана высокая эффективность монотерапии олапарибом при лечении пациентов с мКРРПЖ и альтерацией генов HRR. В августе 2020 г. олапариб был одобрен в России
в качестве монотерапии мКРРПЖ с терминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, после прогрессирования на фоне терапии новыми гормональными препаратами [23]. Проводимое в настоящее время исследование PROpel расширит спектр знаний об олапарибе. Предполагается, что комбинация олапариба с абиратероном может быть также высокоэффективна в лечении пациентов с мКРРПЖ без носи-тельства мутаций HRR, что в первую очередь будет выражаться в улучшении клинических исходов у данных пациентов, способствовать более длительному периоду ВБП и увеличению ОВ.
CS
U
et u
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
N а N it
1. Рак предстательной железы. Клинические рекомендации. Российское общество урологов, Ассоциация онкологов России, Российское общество онко-урологов, Российское общество клинической онкологии.
Доступно по: http://www.oncology.ru/ association/climcal-guidelines/2018/rak_ predstatelnoy_zhelezy_pr2018.pdf. [Prostate cancer. Clinical guideline. Russian Society of Urologists, Russian Association of Oncologists, Russian Association of Oncological Urology, Russian Society of Clinical Oncology. Available at: http://www.oncology.ru/ association/clinical-guidelines/2018/ rak_predstatelnoy_zhelezy_pr2018.pdf. (In Russ.)].
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году.
Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старин-ского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 239 с. [State of oncological care in Russia in 2019. Eds.: А^. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2020. 239 p. (In Russ.)].
3. Mateo J., Carreira S., Seed G. et al. Genomic profiling of primary prostate tumors from patients who develop metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). American Society of Clinical Oncology, 2018.
DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.5013.
4. Mateo J., Boysen G., Barbieri C.E. et al. DNA repair in prostate cancer: biology and clinical implications.
Eur Urol 2017;71(3):417-25. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.08.037.
5. Nicolosi P., Ledet E., Yang S. et al. Prevalence of germline variants
in prostate cancer and implications for current genetic testing guidelines. JAMA Oncol 2019;5(4):523-8. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.6760.
6. Castro E., Romero-Laorden N., Del Pozo A. et al. PROREPAIR-B:
a prospective cohort study of the impact of germline DNA repair mutations on the outcomes of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2019;37(6):490-503. DOI: 10.1200/JCO.18.00358.
7. Castro E., Goh C., Olmos D. Germline BRCA mutations are associated
with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31(14):1748-57. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.1882.
8. Castro E., Goh C., Leongamornlert D. et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and cause-specific survival after radical treatment for localised prostate cancer. Eur Urol 2015;68(2):186-93. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.10.022.
9. Павлов А.Ю., Гафанов РА., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Ингибиторы PARP — новое направление в лечении рака предстательной железы. Русский медицинский журнал 2017;25(16):1172—4. [Pavlov A.Yu., Gafanov R.A., Kravcov I.B., Fastovec S.V. PARP inhibitors are a new area in the treatment of breast cancer. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2017;25(16):1172-4. (In Russ.)].
10. Morales J.C., Li L., Fattah F.J. et al. Review of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) mechanisms of action and rationale for targeting in cancer
and other diseases. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2014;24(1):15-28. DOI: 10.1615/critreveukaryotgeneexpr. 2013006875.
11. Dziadkowiec K.N., G^siorowska E., Nowak-Markwitz E., Jankowska A. PARP inhibitors: review of mechanisms of action and BRCA1/2 mutation targeting. Prz Menopauzalny 2016;15(4):215-9. DOI: 10.5114/pm.2016.65667.
12. Регистрационное удостоверение ЛП-003716 от 11.07.2016 Линпарза® (олапариб), капсулы, 50 мг, производства AstraZeneca UK (Великобритания) [Internet]. Государственный реестр лекарственный средств. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=b450c3e5-ff97-4d8d-b490-f12cc9c240a5&t=. [Registration certificate LP-003716 dated 11.07.2016 for Lynparza® (olaparib), 50-mg capsules, manufactured
by AstraZeneca UK (UK) [Internet]. State Register of Medicines. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=b450c3e5-ff97-4d8d-b490-f12cc9c240a5&t=. (In Russ.)].
13. AstraZeneca Canada Inc. Product monograph. Lynparza®. Olaparib Tablets, 100 mg and 150 mg, oral [Internet]. 2020. Available at: https://www.astrazeneca.ca/ content/dam/az-ca/downloads/ productinformation/lynparza-tablets-product-monograph-en.pdf.
14. Olaparib (Professional Patient Advice) [Internet]. Drugs.com. Available at: https://www.drugs.com/ppa/olaparib.html.
15. EMA. List of Union reference dates and frequency of submission of periodic safety update reports (PSURs). 2018.
16. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K. et al. Olaparib
CS
u
et u
monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 2015;33(3):244-50. DOI: 10.1200/jc0.2014.56.2728.
17. Mateo J., Porta N., Bianchini D., McGovern U. et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21(1):162-74. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30684-9.
18. Ma Y., He L., Huang Q. et al. Response to olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer with germline BRCA2 mutation: a case report. BMC Med Gen 2018;19(1):185. DOI: 10.1186/s12881-018-0703-9.
19. Clarke N., Wiechno P., Alekseev B. et al. Olaparib combined with abiraterone
in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19(7):975-86. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30365-6.
20. Clarke N.W., Armstrong A.J., Thiery-Vuillemin A. et al. PROpel: a randomized, phase III trial evaluating the efficacy
and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2019;37(7):suppl.
21. Study on olaparib plus abiraterone as firstline therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer
[Internet]. ClinicalTrials.gov. Available at:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT03732820.
22. De Bono J., Mateo J., Fizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer.
N Eng J Med 2020;382(22):2091-102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.
23. Инструкция по медицинскому применению препарата Линпарза, таблетки, покрытые пленочной оболочкой,
100 и 150 мг (ЛП-005941 от 26.11.2019) с учетом изменения 2 от 03.11.2020. [Instructions for medical use of the drug Linparza, film-coated tablets, 100 and 150 mg (ЛП-005941 dated 11.26.2019), taking into account change 2 dated 11.03.2020. (In Russ.)].
N о N it
Вклад авторов
В.Б. Матвеев, О.А. Халмурзаев, О.И. Евсюкова: планирование, поиск литературы, написание обзора. Authors' contributions
V.B. Matveev, O.A. Khalmurzaev, O.I. Evsyukova: planning, literature search, and writing of this review
ORCID авторов / ORCID of authors
В.Б. Матвеев / V.B. Matveev: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527 О.А. Халмурзаев / O.A. Khalmurzaev: https://orcid.org/0000-0001-7500-1815 О.И. Евсюкова / O.I. Evsyukova: https://orcid.org/0000-0002-3016-6357
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 16.11.2020. Принята к публикации: 17.12.2020. Article submitted: 16.11.2020. Accepted for publication: 17.12.2020.
