CC BY
95УДК: 618.11-006.6-036.8
1Камышов С.В., 1Тилляшайхов М.Н., 2Агостинис П.
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр онкологии и радиологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, Ташкент
Лёвенский католический университет, Бельгия2 DOI: 10.24411/2520-6990-2019-11179 ОБЗОР ДОСТИЖЕНИЙ И ПЕРСПЕКТИВ ИНГИБИТОРОВ PARP
1Kamishov S.V.,1 Tillyashaykhov M.N., 2Agostinis P.
Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Oncology and Radiology of the Ministry
of Health of the Republic of Uzbekistan, Tashkent2 Catholic University of Leuven, Belgium2
OVERVIEW OF ACHIEVEMENTS AND PROSPECTS OF PARP INHIBITORS
Резюме
Дефицит репарации повреждений ДНК приводит к повышенному риску нестабильности генома и онкогенной трансформации. Между тем, этот дефицит может быть использован для лечения рака, вызывая чрезмерную нестабильность генома и катастрофическое повреждение ДНК. Непрерывная репликация ДНК в раковых клетках приводит к увеличению потребности в компонентах репарации ДНК. Из-за онкогенной потери некоторых эффекторов репарации ДНК (например, BRCA) и неполного репертуара репарации ДНК, некоторые раковые клетки зависимы от определенных путей репарации ДНК, таких как поли-АДФ-рибозо-полимераза (PARP), связанная с репарацией рестрикции разрыва одной нити , Взаимодействие между BRCA и PARP является формой синтетического летального эффекта, который означает, что одновременная функциональная потеря двух генов приводит к гибели клеток, в то время как дефект любого отдельного гена оказывает небольшое влияние на жизнеспособность клеток. На основе синтетической летальной теории был разработан ингибитор поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARPi) с целью избирательной нацеливания на раковые клетки, несущие мутации BRCA1 / 2. В последнее время все больше фактических данных указывают на то, что лечение PARPi может принести пользу более широкой группе пациентов, значительно превосходящей те, у которых опухоли зародышевой линии BRCA1 / 2 мутировали. Многочисленные биомаркеры, включая гомологичный дефицит рекомбинации и высокий уровень давления репликации, также предвещают высокую чувствительность к лечению PARPi. Кроме того, ряд исследований показал, что комбинированная терапия PARPi, такая как PARPi с дополнительной химиотерапией, ингибитором иммунной контрольной точки, а также целевым агентом, имела большое преимущество в преодолении устойчивости к PARPi и повышении эффективности PARPi. В этом обзоре мы суммировали достижения PARPi в клиническом применении. Кроме того, мы выдвинули на первый план многообещающие комбинированные стратегии на основе PARPi в доклинических и клинических исследованиях.
Summary
DNA damage repair deficiency leads to an increased risk of genome instability and oncogenic transformation. Meanwhile, this deficiency can be used to treat cancer, causing excessive genome instability and catastrophic DNA damage. Continuous DNA replication in cancer cells leads to an increase in the need for DNA repair components. Due to the oncogenic loss of certain DNA repair effectors (e.g. BRCA) and an incomplete DNA repair repertoire, some cancer cells are dependent on certain DNA repair pathways, such as poly-ADP-ribose polymerase (PARP), associated with repair of one strand break restriction , The interaction between BRCA and PARP is a form of synthetic lethal effect, which means that the simultaneous functional loss of two genes leads to cell death, while a defect in any single gene has a small effect on life span. Nost cells. Based on synthetic lethal theory, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi) has been developed to selectively target cancer cells carrying BRCA1 / 2 mutations. Recently, more and more evidence suggests that PARPi treatment may benefit more a wide group of patients significantly superior to those in which BRCA1 / 2 germline tumors mutated. Numerous biomarkers, including homologous recombination deficiency and high levels of replication pressure, also portend a high sensitivity to PARPi treatment. In addition, a number of studies have shown that combination therapy of PARPi, such as PARPi with additional chemotherapy, an immune checkpoint inhibitor, as well as a target agent, had a great advantage in overcoming resistance to PARPi and increasing the effectiveness of PARPi. In this review, we summarized the achievements of PARPi in clinical use. In addition, we have highlighted promising combined strategies based on PARPi in preclinical and clinical studies.
Ключевые слова: PARPi, репарация ДНК, синтетическая летальность, комбинированная терапия, иммунный ингибитор контрольной точки
Key words: PARPi, DNA repair, synthetic mortality, combination therapy, immune checkpoint inhibitor
Актуальность
Как отличительный признак рака, нестабильность генома участвует в инициации и прогресси-ровании рака, индуцируя генерацию мутаций и неоантигенов [1-4]. Нестабильность генома тесно связана с неадекватным набором путей репарации
ДНК [5, 6]. Для поддержания жизнеспособности клеток раковые клетки сильно зависят от некоторых специфических путей восстановления повреждений ДНК, чтобы контролировать события по-
вреждения ДНК на низком уровне [7]. Таким образом, эти основные пути восстановления являются идеальными мишенями для лечения рака [8, 9].
В нормальных клетках повреждения ДНК могут быть обнаружены и устранены с помощью путей восстановления одноцепочечного разрыва ДНК (88Б) или путей восстановления двухцепочечного разрыва (Б8Б) [10, 11]. Пути восстановления 88Б включают восстановление несоответствия (ММЯ), восстановление эксцизионных нуклеотидов (№ЕЯ) и восстановление основного удаления (БЕЯ), в то время как пути восстановления Б8Б включают гомологичную рекомбинацию (НЯ) и негомологичное присоединение конца (КНЕ1) [12-14]. По сравнению с 88Б Б8Б является более цитотоксической формой повреждения ДНК [15]. Когда доступны реплицированные сестринские хроматиды и ключевые молекулы в пути НЯ, такие как БЯСА1 / 2, клетка может достоверно восстанавливать повреждения Б8Б с помощью НЯ [16]. При отсутствии шаблона
ДНК или интактный путь НЯ, путь N№1 используется для восстановления повреждений Б8Б [17]. Тем не менее, N№1 является быстрым и подверженным ошибкам путем восстановления путем прямого лигирования [18]. Из-за низкой точности N№1 часто производит множество хромосомных перестроек, и эти неустойчивые повреждения ДНК вредны для жизнеспособности клеток [19].
Для опухолевых клеток с дефицитом НЯ неповрежденные пути восстановления 88Б являются жизненно важными предпосылками для выживания клеток [20].
Основываясь на синтетической теории летальности, одновременная блокировка путей восстановления 88Б и восстановления НЯ может серьезно тормозить выживание клеток [20]. Следовательно, в качестве основного компонента 88Б поли (АДФ-рибоза) полимераза (РАЯР) является идеальной мишенью для лечения рака с дефицитом НЯ [21]. Первоначально было обнаружено, что ингибитор РАЯР (РАЯР1) может эффективно уничтожать мутированные БЯСА1 / 2 опухолевые клетки [22, 23]. Позже было замечено, что некоторые опухоли с дефицитом НЯ, не мутированные БЯСА1 / 2, также чувствительны к лечению РАЯР1 [24]. РАЯР1 не только ингибирует каталитическую активность РАЯР, но также улавливает РАЯР на поврежденном участке ДНК [25, 26]. Постоянный комплекс цепей РАЯР-ДНК приводит к остановке репликационной вилки ДНК [27]. Затем вилка репликации ДНК разрушается и генерирует Б8Б [27]. Из-за различия статуса НЯ между нормальными клетками и раковыми клетками, РАЯРьиндуцированный Б8Б может быть восстановлен путем НЯ в нормальных клетках, в то время как Б8Б восстанавливается путем N№1 в раковых клетках [27]. В результате опухолевые клетки, обладающие дефицитом НЯ, более чувствительны к терапии РАЯР1, чем нормальные клетки (например, более 1000 раз в мутированных опухолевых клетках БЯСА1 / 2) [27]. Теоретически, более широкая группа пациентов могла бы извлечь выгоду из лечения РАЯР1, кроме пациентов с мутацией зародышевой линии БЯСА1 / 2 ^БЯСАш).
Структура и функции РЛКР
Семейство ферментов поли (АДФ-рибозо) по-лимеразы (ПАРП) участвует в различных клеточных процессах путем ковалентного добавления поли (АДФ-рибозы) цепей к молекулам-мишеням (также называемым РАЯ-илированием) [28]. Среди
всех белков, принадлежащих к семейству PARP, PARP1 в основном коррелирует с восстановлением повреждения ДНК, которое генерирует почти 90% поли (АДФ-рибоза) цепей после события повреждения ДНК [29]. Существует шесть основных доменов PARP1, которые включают три домена, связанных с цинковыми пальцами (ДНК-связывающие домены), один домен С-конца BRCA1 (домен автомодификации), один домен, богатый триптофаном / глицином / аргинином (WGR)
домен) и один каталитический домен (рис. 1) [30]. Каталитический домен PARP1 состоит из двух субдоменов: одного спирального домена (HD) и одного каталитического домена ADP-рибозилтрансферазы (ART) [30]. В статусе не-ДНК-связывания HD ингибирует связывание между PARP1 и его кофактором р-никотинамид-адениндинуклеотидом (P-NAD) в АРТ [30, 31]. Как только появляется ДНК SSB, PARP1 может распознавать и взаимодействовать с SSB посредством доменов, связанных с цинковыми пальцами [32]. После связывания PARP1 с поврежденными цепями ДНК автоингибирующая функция HD отменяется, и каталитическая функция ART активируется [32]. Эта каталитическая активность приводит к образованию цепей PAR в ряду белков-мишеней, что способствует привлечению эффекторов репарации ДНК и ремоделированию хроматина [33]. Затем ауто-PARylation белка PARP1 вызывает диссоциацию PARP1 из цепей ДНК и восстанавливает ауто-ингибирующий статус PARP1 [32].
Клиническая разработка ингибиторов PARP Некоторые аналоги никотинамида могут конкурентно ингибировать связывание P-NAD с АРТ и усиливать цитотоксичность агентов, повреждающих ДНК [34]. Основываясь на структуре аналогов никотинамида, по меньшей мере четыре PARP разработаны для клинического применения, включая Олапариб, Рукапариб, Нирапариб и Талазопариб (Таблица 1) [35-38]. Все PARP обладают способностью подавлять каталитическую активность АРТ [39]. Однако PARPi-опосредованное ингибирова-ние каталитической активности не может полностью объяснить тот феномен, что PARPi-опосредованный эффект уничтожения опухоли больше, чем истощение PARP [26]. Недавние исследования показали, что цитотоксичность PARPis в большей степени связана с их способностью захватывать PARP1 на поврежденных цепях ДНК [26]. Эта гипотеза подтверждается данными о том, что PARP (например, талазопариб) с более сильной способностью улавливать PARP1 проявляют более сильную цитотоксичность [40]. Фармакодинамиче-ский механизм PARP1 подобен ингибитору топо-изомеразы II, который также может улавливать повреждающие репарационные белки на цепях ДНК и вызывать гибель клеток [40].
Ингибиторы PARP одобренные FDA:
Олапариб
Олапариб (Lynparza, AstraZeneca) является первым PARPi, вступившим в клиническую практику. Олапариб был первоначально одобрен для или пациентов с раком яичников gBRCAm, которые прошли три или более курсов химиотерапии [41]. Позже в 2017 году, на основе двух рандомизированных контролируемых исследований (NCT01874353 и NCT00753545), Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) утвердило Олапариб для поддерживающего лечения рецидивирующего эпителиального рака яичников, маточных труб или
первичного рака брюшины, которые были чувствительны к химиотерапии платиной [42, 43]. Кроме того, данные NCT01874353 подтверждают одобрение Олапариба для поддерживающего лечения gBRCAm или соматических BRCA-мутировавшего (sBRCAm) рецидивирующего эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного рака брюшины [42]. Затем, в 2018 году, благодаря обнадеживающим результатам клинического испытания NCT02000622, FDA одобрила таблетку Олапа-риба для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, негативно влияющих на эпидермальный фактор роста-2 (Her-2), которые проходили курс химиотерапии [ 44]. Затем в 2019 году результаты исследования фазы 3 (исследование POLO) показали, что поддерживающая терапия Олапарибом эффективно продлевает время выживания пациентов с метастатическим раком предстательной железы gBRCAm [45].
В этом исследовании было зарегистрировано всего 154 пациента, и первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) [45]. У пациентов, получавших Олапа-риб, результаты были лучше, чем у пациентов, получавших плацебо (медиана PFS в группе Олапариб по сравнению с группой плацебо = 7,4 месяца против 3,8 месяца; соотношение рисков = 0,53; 95% ДИ от 0,35 до 0,82; р = 0,004) [45] ,
Рукапариб
Эффективность Рукапариба (Rubraca, Clovis Oncology Inc.) была исследована в рандомизированном и двойном слепом исследовании состоящем из 3 фаз NCT01968213. В этом исследовании приняли участие 564 пациента с рецидивирующим раком эпителиальным яичника, маточной трубы или первичным раком брюшины, которые получали два или более курсов химиотерапии на основе платины и были чувствительны к химиотерапии на основе платины [46]. Эффект лечения оценивали с помощью PFS [46]. Результаты показали, что Рукапариб может эффективно улучшить прогноз у пациентов с мутацией BRCA1 / 2 (группа получавшая Рукапариб по сравнению с группой получавшей плацебо: отношение рисков = 0,23, 95% ДИ 0,16-0,34, р <0,0001) [46]. Кроме того, анализ во всей популяции показал, что пациенты, получавшие терапию Рукапарибом, имели большое преимущество в PFS по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: отношение рисков = 0,36, 95% ДИ = 0,300,45; р <0,0001) [46]. На основании результатов NCT01968213, FDA одобрило поддерживающее лечение Рукапарибом для пациентов с рецидивом
рака яичников, маточной трубы или первичного рака брюшины, которые были чувствительны к химиотерапии на основе платины в 2018 году [47].
Нирапариб
Нирапариб разработан Tesaro, который также известен как ZEJULA. В рандомизированном и двойном слепом 3-х фазном исследовании (NCT01847274) было задействовано 553 пациента с рецидивирующим раком яичников, чувствительных к платине [48]. В группе пациентов с gBRCAm, получавших Нирапариб, была более длительная PFS, чем у пациентов, получавших плацебо (медиана PFS в группе Нирапариба по сравнению с группой плацебо = 21,0 против 5,5 месяцев, коэффициент риска = 0,27; 95% ДИ 0,17-0,41, р <0,001) [48 ]. В группе пациентов без gBRCAm группа получавшая Нирапариб также показала лучший прогноз, чем группа плацебо (медиана PFS группы получавшей Нирапариб против группы получавшей плацебо = 9,3 против 3,9 месяцев, коэффициент риска = 0,45, 95% ДИ 0,34-0,61, р <0,001) [48 ]. Эти многообещающие результаты NCT01847274 непосредственно продвинули одобрение Нирапариба для поддерживающего лечения чувствительного к платине, рецидивирующего рака яичников, маточных труб или первичного рака брюшины [49].
Талазопариб
Среди всех доступных PARP до сих пор Тала-зопариб (TALZENNA, Pfizer Inc.) обладает наибольшим PARP1-захватом и цитотоксической активностью. Противоопухолевый эффект Тала-зопариба был подтвержден у пациентов с прогрессирующим раком молочной железы gBRCAm [50]. В этом рандомизированном клиническом 3-х фазном исследовании (NCT01945775) был отобран 431 пациент [50]. По сравнению со стандартной группой лечения, группа Талазопариба имела значительно улучшенные результаты (медиана PFS группы Талазопариба по сравнению со группой стандартной терапии = 8,6 против 5,6 месяцев, коэффициент риска = 0,54, 95% ДИ 0,41-0,71, р <0,001) и лучшая частота ответа. (объективный коэффициент ответа группы талазопариба по сравнению с группой стандартной терапии = 62,6% против 27,2%; коэффициент шансов = 5,0; 95% ДИ 2,98,8, р <0,001) [50]. На основании данных NCT01945775, FDA одобрило Талазопариб для вредных или подозреваемых во вредности gBRCAm Нег2-отрицательных, прогрессирующих больных с раком молочной железы [51].
Рис. 1 PARP и PARPi. Структурная схема молекулы PARP. а. Существует шесть основных доменов PARP1, которые включают в себя три домена, связанных с ДНК-связывающими доменами, один домен С-конца BRCA1 (домен авто-модификации), один домен, богатый триптофаном / глицином / аргинином (домен WGR), и один каталитический домен. Каталитический домен PARP1 состоит из двух субдоменов: одного спирального домена (HD) и одного каталитического домена ADP-рибозилтрансферазы (ART). b.Трехмерная структура молекулы PARP1. Вышеуказанные структуры были представлены системой молекулярной графики PyMOL (PDB ID: 5XST [104]). c. Химическая структурная формула PARPis. d. Функция PARP и синтетическое летальное взаимодействие между PARP и HR. Как только появляется ДНК SSB, PARP1 может распознавать и взаимодействовать с SSB своими доменами. После связывания PARP1 с поврежденными цепями ДНК автоингибирующая функция HD отменяется и каталитическая функция ART активируется. Эта каталитическая активность приводит к образованию цепей PAR в ряду белков-мишеней, что способствует привлечению эффекторов репарации ДНК и ремоде-лированию хроматина. Затем авто-PARиляция белка PARP1 вызывает диссоциацию PARP1 из цепей ДНК и восстанавливает аутоингибирующий статус PARP1. Для опухолевых клеток с дефицитом HR активные пути восстановления SSB являются жизненно важными предпосылками для выживания клеток. После обработки PARPi NHEJ используется для восстановления введенного PARPi DSB. Тем не менее, NHEJявляется быстрым и подверженным ошибкам путем восстановления путем прямого лигиро-вания. Из-за низкой точности NHEJ часто производит множество хромосомных перестроек, и эти неустойчивые повреждения ДНК вредны для жизнеспособности клеток.
Ингибиторы PARP в клинических испытаниях
До сих пор, Велипариб не был одобрен FDA для лечения рака. Многочисленные клинические исследования показали, что комбинированная терапия на основе Велипариба может быть перспективной стратегией для лечения тройного негативного рака молочной железы, рака яичников, миелоидного лейкоза, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, а также пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой [52-56].
Таблица 1
Клинические испытания ингибитора PARP во взаимодействии с химиотерапией_
комбинированная терапия Исследование Вид онкологии Фаза Статус
Rucaparib и Cisplatin NCT01074970 Рак молочной железы 2 Активный, не рекрутирующий
Olaparib, Paclitaxel, и Carboplatin NCT03150576 Рак молочной железы 2/3 Рекрутирующий
PF-01367338 и Carboplatin NCT01009190 Расширенные солидные опухоли 1 Завершенный
BSI-201 и Irinotecan NCT01173497 Рак молочной железы 2 Завершенный
BSI-201, Carboplatin, и Gemcitabine NCT00813956 Рак молочной железы 2 Завершенный
Veliparib and Topotecan Hydrochloride NCT01012817 Множественные солидные опухоли 1/2 Активный, не рекрутирующий
Olaparib, Cediranib, и Platinum-based Chemotherapy NCT02855697 Рак яичника 1 Рекрутирующий
Olaparib и Platinum agents NCT02489006 Рак яичника 2 Рекрутирующий
Iniparib, Carboplatin, и Gemcitabine NCT00540358 Рак молочной железы 2 Завершенный
AZD2281 и Liposomal Doxorubicin NCT00628251 Рак яичника 2 Завершенный
Olaparib, Temozolomide, and Irinotecan NCT01858168 Саркома Юинга Рекрутирующий
BMN-673, Temozolomide, и Irinotecan Hydrochloride NCT02049593 Расширенные солидные опухоли Активный, не рекрутирующий
AZD2281 и Topotecan NCT00516438 Расширенные солидные опухоли Завершенный
AZD2281 и Gemcitabine NCT00515866 Рак поджелудочной железы Завершенный
AZD2281 и Dacarbazine NCT00516802 меланома Завершенный
Veliparib, VX-970, и Cisplatin NCT02723864 Расширенные солидные опухоли Рекрутирующий
Niraparib и Temozolomide NCT03830918 МРЛ 1/2 Рекрутирующий
Rucaparib и Platinum-based Chemotherapy NCT02855944 Рак яичников Рекрутирующий
BGB-290 и Temozolomide NCT03914742 Глиомы 1/2 Еще не рекрутирующий
AZD2281, Carboplatin, и Paclitaxel NCT00516724 Множественные солидные опухоли Активный, не рекрутирующий
Talazoparib, Irinotecan, и Temozolomide NCT02392793 Детские солидные опухоли Активный, не рекрутирующий
AZD2281, Cisplatin, и Gemcitabine NCT00678132 Солидно опухолевый рак Завершенный
Talazoparib и Temozolomide NCT03672773 МРЛ Рекрутирующий
Veliparib и Temozolomide NCT01139970 Острая лейкемия Активный, не рекрутирующий
Veliparib и Doxorubicin NCT01145430 Рак яичников Завершенный
Talazoparib и Decitabine NCT02878785 Острая лейкемия 1/2 Рекрутирующий
Olaparib и Temozolomide NCT03880019 Лейомиосаркома 2 Еще не рекрутирующий
BGB-290 и Temozolomide NCT03749187 Глиомы 1 Recruiting
Veliparib, Fluorouracil, h Iri-notecan Hydrochloride NCT02890355 Рак поджелудочной железы 2 Активный, не рекрутирующий
Olaparib h Temozolomide NCT03212742 Глиомы 1/2 Рекрутирующий
ABT-888 h Topotecan Hydrochloride NCT00553189 Солидные опухоли и лим-фомы 1 Завершенный
Olaparib h Temozolomide NCT01390571 Глиобластома 1 Завершенный
Iniparib, Gemcitabine, h Cisplatin NCT01086254 НМРЛ 2 Завершенный
Rucaparib, Docetaxel, h Carboplatin NCT03442556 Рак простаты 2 Рекрутирующий
Veliparib, Carboplatin, h Paclitaxel NCT00535119 Расширенный солидный рак 1 Завершенный
Veliparib, Carboplatin, Paclitaxel, h Pemetrexed NCT02944396 НМРЛ 1/2 Активный, не рекрутирующий
Veliparib h Cyclophosphamide NCT01351909 Рак молочной железы 1 Активный, не рекрутирующий
ABT-888 h Temozolomide NCT01009788 Рак молочной железы 2 Активный, не рекрутирующий
BSI-201, Gemcitabine, h Carboplatin NCT01045304 Рак молочной железы 2 Завершенный
Veliparib h Temozolomide NCT03581292 Глиома 2 Рекрутирующий
BSI-201, Gemcitabine, h Carboplatin NCT01213381 Прогрессивные солидные опухоли 1 Завершенный
Olaparib, Paclitaxel, Topotecan Hydrochloride, h Doxorubicin NCT02502266 Рак яичников 2/3 Завершенный
Olaparib h Paclitaxel NCT02789332 Рак молочной железы 2 Рекрутирующий
Veliparib, Carboplatin, Paclitaxel, h FOLFIRI NCT02033551 Солидные опухоли 1 Завершенный
Veliparib, Carboplatin, Cisplatin, Fluorouracil, Hydroxyurea, h Paclitaxel NCT01711541 Рак головы и шеи 1/2 Активный, не рекрутирующий
Veliparib, Gemcitabine, h Carboplatin NCT02860819 Тестикулярный рак 2 Рекрутирующий
Veliparib, Carboplatin, h Paclitaxel NCT02264990 НМРЛ 3 Активный, не рекрутирующий
Veliparib h Carboplatin NCT01149083 Рак молочной железы 2 Активный, не рекрутирующий
Примечание: *В таблице приведены международные латинские названия препаратов и процедур.
Устойчивость к платине тесно связана с восстановлением повреждений ДНК и может быть преодолена с помощью PARPi [77]. В доклиническом эксперименте Олапариб и Велипариб значительно усиливали цитотоксичность, вызванную цисплати-ном [78]. Позже, исследование фазы 2 (NCT01081951) оценило эффективность комбинированной терапии Олапарибом плюс химиотерапия на основе платины у чувствительных к платине пациентов с рецидивирующим раком яичников [79, 80]. Результаты показали, что у пациентов, получавших химиотерапию на основе Олапариба плюс платина, были заметно лучшие результаты, чем у пациентов, получавших химиотерапию. Средняя выживаемость группы химиотерапии на основе Олапариба плюс платина по сравнению с группой химиотерапии: 12,2 против 9,6 месяцев, коэффициент риска = 0,51, 95% ДИ 0,34-0,77, р = 0,0012) [79]. В 2018 году Loibl et al. сообщили о результатах исследования 3-й фазы (NCT02032277), в которой
оценивали эффективность комбинированной терапии Велипарибом плюс Карбоплатином и Пакли-такселом у пациентов с тройным негативным раком молочной железы [58]. Пациенты, проходившие одновременно с препаратом Велипариб плюс Карбо-платин плюс Паклитаксел, имели значительно более высокий уровень ответа, чем пациенты, получавшие Паклитаксел (53% против 31%, р <0,0001) [58].
PARPi плюс иммунный ингибитор контрольной точки
В качестве важнейших коингибирующих молекул, регулирующих иммунную активацию и толерантность, запрограммированная гибель клеток-1 (PD-1) и цитотоксический Т-лимфоцит-ассоции-рованный белок 4 (СТЪА-4) индуцируют дефосфо-рилирование через внутриклеточный иммуноре-цепторный ингибиторный мотив на основе тирозина (1Т1М) [81-83]. Фосфорилирование тирозина и активация Т-клеток, опосредованное Т-клеточным
рецептором (TCR) подрываются [84]. В микроокружении опухоли экспрессия PD-L1 обычно повышается. Это увеличивает соотношение истощенных Т-клеток и препятствует надежному иммунному надзору [85]. Иммунные ингибиторы контрольных точек (ICI) восстанавливают Т-клетки из истощенного состояния и стимулируют противораковый иммунный ответ [86]. Однако, клиническое применение ICI ограничено низким уровнем ответа, который связан с бременем опухолевых мутаций и состоянием опухолевых инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) [87, 88].
Терапия PARPi оказывает существенное влияние на системный иммунный ответ [89]. С одной стороны, PARPi вводит крупномасштабную рекомбинацию хромосом, которая может генерировать количество неоантигена и увеличивать иммуноген-ность раковых заболеваний [40]. С другой стороны, PARPi-индуцированный DSB может быть обнаружен цитозольным сенсором ДНК и активирует нижестоящий циклический GMP-AMP-синтаза (cGAS) -стимулятор пути интерферона генов интерферона (STING) -типа-I (IFN) [90]. IFN I типа -это универсальная молекула, которая способствует перекрестному представлению дендритных клеток (DC), усиливает трафик и миграцию Т-клеток, а также индуцирует секрецию Th1-расщепляющих цитокинов [91, 92]. По сравнению с низким уровнем воспаления на исходном уровне, лечение PARPi приводит к катастрофическому повреждению ДНК и острому воспалению [89]. Эта PARPi-введенная трансформация микросреды способствует иммунному праймированию и активации
[89]. На мышиной модели с МЛР (SCLC) комбинированная терапия Олапарибом и анти-PDLl показала более сильный противораковый эффект, чем монотерапия. Она также индуцировала полную регрессию опухоли у всех эксперементальных мышей
[90].
Комбинированная терапия значительно увеличивала количество опухолевых инфильтрирующих CD3 + T-клеток и CD8 + цитотоксических T-клеток [90]. Более того, синергетический эффект между PARPi и ICI был подтвержден на моделях рака у на большой выборке мышей, включая рак молочной железы, рак яичника и опухоль кожи [93, 94]. Накопленные данные показали, что PARPi может стимулировать противораковый иммунный ответ, тогда как antiPD-1 / PD-L1 может нейтрализовать вызванную PARPi активацию PD-L1 [89].
В 2018 году Karzai et al. сообщили о результатах 2-х фазных клинических испытаний NCT02484404. 17 пациентов с метастатической кастрацией, резистентной к раку простаты, были включены в данное исследование и получали лечение Олапарибом в заимодействии с Дурвалумабом [95]. Результаты показали, что токсичность комбинированной терапии была приемлемой (нежелательные явления 3/4 степени имели место у 2/17 пациентов) и эффективность комбинированной терапии была удовлетворительной, особенно у пациентов с дефицитом восстановления ДНК (медиана PFS: 16,1 месяца, 95% ДИ 7,8-18,1 месяца)
[95]. Эффективность комбинированной схемы приема Олапариба и Дурвалмаба также оценивали у пациентов с рецидивом МЛР ( SCLC) [96]. Результаты групп SCLC NCT02484404 показали, что частота ответов у всех пациентов с SCLC была относительно низкой (соотношение пациентов с подтвержденными ответами или длительной стабильной болезнью: 21,1%; 95% ДИ 6,1-45,6%), но все пациенты с опухолями классифицироваными как воспаленный фенотип показали положительный терапевтический ответ [96].
PARPi и таргетная терапия
Приобретенная устойчивость к PARPi является важным препятствием, которое не было решено в достаточной степени. Такие факторы, как мутация вторичной реверсии BRCA1 / 2, потеря PAPR1, а также восстановление HR, связаны с устойчивостью к PARPi. Связанные с онкогенами сигнальные пути, такие как андрогенный рецептор (AR), митоген-активируемая протеинкиназа (MEK), BET-бромодомен (BRD4), могут напрямую управлять экспрессией белков, связанных с HR, и индуцировать устойчивость к PARPi [15].
PARPi и АР ингибитор
Было обнаружено, что передача сигналов ин-тактного AR была необходима для поддержания экспрессии и активности генов, связанных с HR, в клетках рака предстательной железы [97]. После андрогенной депривационной терапии активность HR была нарушена, и клетки рака предстательной железы сильно зависели от пути PARP-BER для восстановления повреждений ДНК [97]. Этот искусственно индуцированный фенотип BRCAness обеспечивает чувствительность к лечению с помощью PARPi в клетках рака предстательной железы
[98]. В 2018 году исследование фазы 2 (NCT01972217) подтвердило эффективность двойной блокады AR и PARP у пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком простаты
[99]. Пациенты, получавшие терапию Олапарибом и Абиратероном, имели лучшие показатели выживаемости, чем пациенты, получавшие терапию Абиратероном (медианная рентгенография PFS группы Олапариб и Абиратерон против группы Абиратерон: 3,8 против 8,2 месяцев, соотношение рисков = 0,65, 95% ДИ 0,44-0,97, р = 0,034) [99].
PARPi и ингибитор MEK
Было обнаружено, что ингибитор MEK может повышать чувствительность к лечению PARPi у пациентов с мутированным раком яичников с помощью RAS, ингибируя активность восстановления HR и повышая экспрессию PARP [100]. Кроме того, терапия ингибиторами PARPi во взаимодействии с MEK индуцировала апоптоз клеток путем активации передачи сигналов BIM [100]. Комбинированная терапия на основе ингибиторов MEK продемонстрировала мощный противораковый эффект на множественных линиях раковых клеток и на моделях мышей, не ограничиваясь мутированными клетками BRCA1 / 2 [100]. Результаты экспериментов in vivo и in vitro показали, что комбинированная стратегия является многообещающим способом преодоления устойчивости к PARPi и увеличения
интенсивности ответа, продолжительности и спектра PARPi.
PARPi и ингибитор BRD4
BRD4 способствует пролиферации и выживанию раковых клеток, поддерживая и облегчая онко-генную транскрипцию [101]. Экспрессия BRD4 часто повышена и предсказывает плохой прогноз у пациентов с серозной карциномой высокой степени тяжести [102]. Было обнаружено, что BRD4 связывается с промотором и энхансером белка, взаимодействующего с С-концевым белком (CtIP), который является основным компонентом пути HR [103]. Ингибитор BRD4 подавлял экспрессию CtIP и препятствовал рекрутированию белков репарации повреждений ДНК в повреждения ДНК [103]. В экспериментах in vitro лечение ингибитором BRD4 восстановило чувствительность к терапии PARPi в клетках, устойчивых к PARPi [103]. В эксперименте in vivo комбинированная терапия PARPi и ингибитором BRD4 эффективно пролонгировала контроль опухоли на множественных моделях опухолевых ксенотрансплантатов, включая искусственный рак яичников и рак молочной железы [103].
Вывод:
Синтетическое летальное взаимодействие зависит от контекста, когда изменение первого гена приводит к важной роли второго гена в жизнеспособности раковых клеток. Нацеливание на продукт второго гена может избирательно убивать злокачественные клетки с незначительным воздействием на незлокачественные клетки. Поскольку синтетический летальный эффект был предложен почти 100 лет назад, эта гипотеза интенсивно изучалась. PARPi - это первый агент, основанный на синтетической летальной концепции. Большой успех PARPi в доклинических и клинических исследованиях способствует утверждению четырех PARP для пациентов с мутацией BRCA1 / 2 рака молочной железы и яичников. Однако данные некоторых клинических испытаний показали, что PARPi может принести пользу более широкому кругу населения. Необходимо создать комплексную систему оценки для отбора кандидатов на лечение PARPi. Накопленные данные в доклинических исследованиях указывают на то, что PARPi является многообещающей терапией при множественных видах рака. Мы считаем, что будущие клинические исследования предоставят более новые перспективы для оптимальной схемы комбинации на основе PARPi.
Литература
1. Ben-David U, Beroukhim R, Golub TR. Genomic evolution of cancer models: perils and opportunities. Nat Rev Cancer. 2019;19:97-109.
2. Kalimutho M, Nones K, Srihari S, et al. Patterns of genomic instability in breast cancer. Trends Pharmacol Sci. 2019;40:198-211.
3. Yi M, Qin S, Zhao W, et al. The role of neo-antigen in immune checkpoint blockade therapy. Exp Hematol Oncol. 2018;7:28.
4. Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y. Cancer immunotherapy beyond
immune checkpoint inhibitors. J Hematol Oncol. 2018;11:8.
5. Motegi A, Masutani M, Yoshioka KI, Bessho T. Aberrations in DNA repair pathways in cancer and therapeutic significances. Semin Cancer Biol. 2019;58:29-46.
6. Hu H, Li H, Jiao F, et al. Association of a novel point mutation in MSH2 gene with familial multiple primary cancers. J Hematol Oncol. 2017;10:158.
7. Lord CJ, Tutt AN, Ashworth A. Synthetic lethality and cancer therapy: lessons learned from the development of PARP inhibitors. Annu Rev Med. 2015;66:455-70.
8. Hu X, Huang W, Fan M. Emerging therapies for breast cancer. J Hematol Oncol. 2017;10:98.
9. George A, Kaye S, Banerjee S. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14:284-96.
10. Jalal S, Earley JN, Turchi JJ. DNA repair: from genome maintenance to biomarker and therapeutic target. Clin Cancer Res. 2011;17:6973-84.
11. di Ghelli Luserna Rora A, Iacobucci I, Mar-tinelli G. The cell cycle checkpoint inhibitors in the treatment of leukemias. J Hematol Oncol. 2017;10:77.
12. Germano G, Amirouchene-Angelozzi N, Rospo G, Bardelli A. The clinical impact of the ge-nomic landscape of mismatch repair-deficient cancers. Cancer Discov. 2018;8:1518-28.
13. Zhu J, Jia W, Wu C, et al. Base excision repair gene polymorphisms and wilms tumor susceptibility. EBioMedicine. 2018;33:88-93.
14. Amir E, Seruga B, Serrano R, Ocana A. Targeting DNA repair in breast cancer: a clinical and trans-lational update. Cancer Treat Rev. 2010;36:557-65.
15. Pilie PG, Gay CM, Byers LA, O'Connor MJ, Yap TA. PARP inhibitors: extending benefit beyond BRCA-Mutant cancers. Clin Cancer Res. 2019;25:3759-71.
16. Kaniecki K, De Tullio L, Greene EC. A change of view: homologous recombination at single-molecule resolution. Nat Rev Genet. 2018;19:191-207.
17. Balmus G, Pilger D, Coates J, et al. ATM orchestrates the DNA-damage response to counter toxic non-homologous end-joining at broken replication forks. Nat Commun. 2019;10:87.
18. Metzger MJ, Stoddard BL, Monnat RJ Jr. PARP-mediated repair, homologous recombination, and back-up non-homologous end joining-like repair of single-strand nicks. DNA Repair. 2013;12:529-34.
19. Aparicio T, Baer R, Gautier J. DNA doublestrand break repair pathway choice and cancer. DNA Repair. 2014;19:169-75.
20. Mengwasser KE, Adeyemi RO, Leng Y, et al. Genetic screens reveal FEN1 and APEX2 as BRCA2 synthetic lethal targets. Mol Cell. 2019;73(885-99):e6.
21. Groschel S, Hubschmann D, Raimondi F, et al. Defective homologous recombination DNA repair as therapeutic target in advanced chordoma. Nat Commun. 2019;10:1635.
22. Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from
BRCA mutation carriers. N Engl J Med. 2009;361:123-34.
23. Fong PC, Yap TA, Boss DS, et al. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol. 2010;28:2512-9.
24. Mukhopadhyay A, Plummer ER, Elattar A, et al. Clinicopathological features of homologous recombination-deficient epithelial ovarian cancers: sensitivity to PARP inhibitors, platinum, and survival. Cancer Res. 2012;72:5675-82.
25. Helleday T. The underlying mechanism for the PARP and BRCA synthetic lethality: clearing up the misunderstandings. Mol Oncol. 2011;5:387-93.
26. Murai J, Huang SY, Das BB, et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res. 2012;72:5588-99.
27. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434:917-21.
28. Keung MYT, Wu Y, Vadgama JV. PARP inhibitors as a therapeutic agent for homologous recombination deficiency in breast cancers. J Clin Med. 2019. https ://doi.org/10.3390/jcm80 40435.
29. Faraoni I, Graziani G. Role of BRCA mutations in cancer treatment with poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Cancers (Basel). 2018. https ://doi.org/10.3390/cance rs101 20487.
30. Krishnakumar R, Kraus WL. The PARP side of the nucleus: molecular actions, physiological outcomes, and clinical targets. Mol Cell. 2010;39:8-24.
31. Murai J, Huang SY, Renaud A, et al. Stere-ospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther. 2014;13:433-43.
32. Rouleau M, Patel A, Hendzel MJ, Kaufmann SH, Poirier GG. PARP inhibition: PARP1 and beyond. Nat Rev Cancer. 2010;10:293-301.
33. Schreiber V, Dantzer F, Ame JC, de Murcia G. Poly(ADP-ribose): novel functions for an old molecule. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7:517-28.
34. Terada M, Fuj iki H, Marks PA, Sugimura T. Induction of erythroid differentiation of murine erythroleukemia cells by nicotinamide and related compounds. Proc Natl Acad Sci USA. 1979;76:6411-4.
35. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015;33:244-50.
36. Swisher EM, Lin KK, Oza AM, et al. Rucaparib in relapsed, platinumsensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18:75-87.
37. Sandhu SK, Schelman WR, Wilding G, et al. The poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor niraparib (MK4827) in BRCA mutation carriers and patients with sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol. 2013;14:882-92.
38. de Bono J, Ramanathan RK, Mina L, et al. Phase I, dose-escalation, twopart trial of the PARP inhibitor talazoparib in patients with advanced germline
BRCA1/2 mutations and selected sporadic cancers. Cancer Discov. 2017;7:620-9.
39. Thomas A, Murai J, Pommier Y. The evolving landscape of predictive biomarkers of response to PARP inhibitors. J Clin Invest. 2018;128:1727-30.
40. Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017;355:1152-8.
41. Liu FW, Tewari KS. New targeted agents in gynecologic cancers: synthetic lethality, homologous recombination deficiency, and PARP inhibitors. Curr Treat Options Oncol. 2016;17:12.
42. Friedlander M, Gebski V, Gibbs E, et al. Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2018;19:1126-34.
43. Ledermann JA, Harter P, Gourley C, et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1579-89.
44. Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377:523-33.
45. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381:317-27.
46. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:1949-61.
47. Pearre DC, Tewari KS. Targeted treatment of advanced ovarian cancer: spotlight on rucaparib. Ther Clin Risk Manag. 2018;14:2189-201.
48. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med. 2016;375:2154-64.
49. Ethier JL, Lheureux S, Oza AM. The role of niraparib for the treatment of ovarian cancer. Future Oncol. 2018;14:2565-77.
50. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2018;379:753-63.
51. McCann KE. Advances in the use of PARP inhibitors for BRCA1/2associated breast cancer: tala-zoparib. Future Oncol. 2019;15:1707-15.
52. Lowery MA, Kelsen DP, Capanu M, et al. Phase II trial of veliparib in patients with previously treated BRCA-mutated pancreas ductal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2018;89:19-26.
53. Gojo I, Beumer JH, Pratz KW, et al. A phase 1 study of the PARP inhibitor veliparib in combination with temozolomide in acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2017;23:697-706.
54. Rodler ET, Kurland BF, Griffin M, et al. Phase I study of veliparib (ABT888) combined with cisplatin and vinorelbine in advanced triplenegative
breast cancer and/or BRCA mutation-associated breast cancer. Clin Cancer Res. 2016;22:2855-64.
55. Gabrielson A, Tesfaye AA, Marshall JL, et al. Phase II study of temozolomide and veliparib combination therapy for sorafenib-refractory advanced hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2015;76:1073-9.
56. Gray HJ, Bell-McGuinn K, Fleming GF, et al. Phase I combination study of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin and gemcitabine in patients with advanced ovarian cancer and other solid malignancies. Gynecol Oncol. 2018;148:507-14.
57. Rugo HS, Olopade OI, DeMichele A, et al. Adaptive randomization of veliparib-carboplatin treatment in breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:23-34.
58. Loibl S, O'Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus car-boplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess):
a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:497-509.
59. Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016;16:110-20.
60. Timms KM, Abkevich V, Hughes E, et al. Association of BRCA1/2 defects with genomic scores predictive of DNA damage repair deficiency among breast cancer subtypes. Breast Cancer Res. 2014;16:475.
61. Turner N, Tutt A, Ashworth A. Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers. Nat Rev Cancer. 2004;4:814-9.
62. McCabe N, Turner NC, Lord CJ, et al. Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADPribose) pol-ymerase inhibition. Cancer Res. 2006;66:8109-15.
63. Watkins JA, Irshad S, Grigoriadis A, Tutt AN. Genomic scars as biomarkers of homologous recombination deficiency and drug response in breast and ovarian cancers. Breast Cancer Res. 2014;16:211.
64. George J, Lim JS, Jang SJ, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015;524:47-53.
65. Byers LA, Wang J, Nilsson MB, et al. Prote-omic profiling identifies dysregulated pathways in small cell lung cancer and novel therapeutic targets including PARP1. Cancer Discov. 2012;2:798-811.
66. Shao N, Shi Y, Yu L, et al. Prospect for Application of PARP Inhibitor in Patients with HER2 Negative Breast Cancer. Int J Biol Sci. 2019;15:962-72.
67. Lu Y, Liu Y, Pang Y, Pacak K, Yang C. Double-barreled gun: combination of PARP inhibitor with conventional chemotherapy. Pharmacol Ther. 2018;188:168-75.
68. Cheng CL, Johnson SP, Keir ST, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibition reverses te-mozolomide resistance in a DNA mismatch repairdefi-cient malignant glioma xenograft. Mol Cancer Ther. 2005;4:1364-8.
69. Tentori L, Leonetti C, Scarsella M, et al. Combined treatment with temozolomide and
poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor enhances survival of mice bearing hematologic malignancy at the central nervous system site. Blood. 2002;99:2241-4.
70. Smith MA, Reynolds CP, Kang MH, et al. Synergistic activity of PARP inhibition by talazoparib (BMN 673) with temozolomide in pediatric cancer models in the pediatric preclinical testing program. Clin Cancer Res. 2015;21:819-32.
71. Gupta SK, Kizilbash SH, Carlson BL, et al. Delineation of MGMT hypermethylation as a bi-omarker for veliparib-mediated temozolomidesensitiz-ing therapy of glioblastoma. J Natl Cancer Inst. 2016. https ://doi.
org/10.1093/jnci/djv36 9.
72. Schreck KC, Grossman SA. Role of te-mozolomide in the treatment of cancers involving the central nervous system. Oncology. 2018;32(555-60):69.
73. Sarkaria JN, Kitange GJ, James CD, et al. Mechanisms of chemoresistance to alkylating agents in malignant glioma. Clin Cancer Res. 2008;14:2900-8.
74. Hussain M, Carducci MA, Slovin S, et al. Targeting DNA repair with combination veliparib (ABT-888) and temozolomide in patients with meta-static castration-resistant prostate cancer. Invest New Drugs. 2014;32:904-12.
75. Lesueur P, Lequesne J, Grellard JM, et al. Phase I/IIa study of concomitant radiotherapy with olaparib and temozolomide in unresectable or partially resectable glioblastoma: OLA-TMZ-RTE-01 trial protocol. BMC Cancer. 2019;19:198.
76. Lazarevic T, Rilak A, Bugarcic ZD. Platinum, palladium, gold and ruthenium complexes as anticancer agents: current clinical uses, cytotoxicity studies and future perspectives. Eur J Med Chem. 2017;142:8-31.
77. Nguewa PA, Fuertes MA, Cepeda V, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor 3-aminoben-zamide enhances apoptosis induction by platinum complexes in cisplatin-resistant tumor cells. Med Chem. 2006;2:47-53.
78. Cheng H, Zhang Z, Borczuk A, et al. PARP inhibition selectively increases sensitivity to cisplatin in ERCC1-low non-small cell lung cancer cells. Carcinogenesis. 2013;34:739-49.
79. Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, et al. Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16:87-97.
80. Gunderson CC, Moore KN. PARP inhibition in ovarian cancer: state of the science. Gynecol Oncol. 2015;136:8-10.
81. Yi M, Yu S, Qin S, et al. Gut microbiome modulates efficacy of immune checkpoint inhibitors. J Hematol Oncol. 2018;11:47.
82. Yi M, Jiao D, Xu H, et al. Biomarkers for predicting efficacy of PD-1/ PD-L1 inhibitors. Mol Cancer. 2018;17:129.
83. Long J, Lin J, Wang A, et al. PD-1/PD-L blockade in gastrointestinal cancers: lessons learned and the road toward precision immunotherapy. J Hema-tol Oncol. 2017;10:146.
84. Bardhan K, Anagnostou T, Boussiotis VA. The PD1:PD-L1/2 pathway from discovery to clinical implementation. Front Immunol. 2016;7:550.
85. Ok CY, Young KH. Checkpoint inhibitors in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2017;10:103.
86. Yang J, Hu L. Immunomodulators targeting the PD-1/PD-L1 proteinprotein interaction: from antibodies to small molecules. Med Res Rev. 2019;39:265-301.
87. Li X, Shao C, Shi Y, Han W. Lessons learned from the blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2018;11:31.
88. Yi M, Jiao D, Qin S, et al. Synergistic effect of immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis in cancer treatment. Mol Cancer. 2019;18:60.
89. Stewart RA, Pilie PG, Yap TA. Development of PARP and immune-checkpoint inhibitor combinations. Cancer Res. 2018;78:6717-25.
90. Sen T, Rodriguez BL, Chen L, et al. Targeting DNA Damage response promotes antitumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer. Cancer Discov. 2019;9:646-61.
91. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Type I interferons in anticancer immunity. Nat Rev Immunol. 2015;15:405-14.
92. Li A, Yi M, Qin S, et al. Activating cGAS-STING pathway for the optimal effect of cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2019;12:35.
93. Jiao S, Xia W, Yamaguchi H, et al. PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and enhances cancer-associated immunosuppression. Clin Cancer Res. 2017;23:3711-20.
94. Wang Z, Sun K, Xiao Y, et al. Niraparib activates interferon signaling and potentiates anti-PD-1 antibody efficacy in tumor models. Sci Rep. 2019;9:1853.
95. Karzai F, VanderWeele D, Madan RA, et al. Activity of durvalumab plus olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer in men with and without DNA damage repair mutations. J Immunother Cancer. 2018;6:141.
96. Thomas A, Vilimas R, Trindade C, et al. Durvalumab in combination with olaparib in patients with relapsed small cell lung cancer: results from a phase II study. J Thorac Oncol. 2019;14:1447-57.
97. Asim M, Tarish F, Zecchini HI, et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017;8:374.
98. Li L, Karanika S, Yang G, et al. Androgen receptor inhibitor-induced "BRCAness" and PARP inhibition are synthetically lethal for castrationresistant prostate cancer. Sci Signal. 2017. https ://doi.org/10.1126/scisi gnal.aam74 79.
99. Clarke N, Wiechno P, Alekseev B, et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19:975-86.
100. Sun C, Fang Y, Yin J, et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers. Sci Transl Med. 2017. https ://doi.org/10.1126/scitr an-slm ed.aal51 48.
101. Loven J, Hoke HA, Lin CY, et al. Selective inhibition of tumor oncogenes by disruption of super-enhancers. Cell. 2013;153:320-34.
102. Zhang Z, Ma P, Jing Y, et al. BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy in ovarian cancer by downregulating FoxM1. Theranostics.
2016;6:219-30.
103. Sun C, Yin J, Fang Y, et al. BRD4 inhibition is synthetic lethal with PARP inhibitors through the induction of homologous recombination deficiency. Cancer Cell. 2018;33(401-16):e8.
104. Chen X, Huan X, Liu Q, et al. Design and synthesis of 2-(4,5,6,7-tetrahydrothienopyridin-2-yl)-benzoimidazole carboxamides as novel orally efficacious Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors. Eur J Med Chem. 2018;145:389-403.
