CC BY
42
cv а cv
CS
U
N
Клиническое значение мутаций в генах репарации ДНК у больных метастатическим раком предстательной железы
О.А. Маилян1, А.С. Калпинский2, И.В. Решетов1, К.М. Нюшко2' 3, Б.Я. Алексеев2' 3, С.П. Кокин4, В.А. Стаканов2 ' М.П. Головащенко2
ФГАОУВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8; 2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 3Медицинский институт непрерывного образования ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых ^ производств»; Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11;
о 4Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина —
филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; см Россия, 105425Москва, 3-я Парковая ул., 51, стр. 1
Контакты: Овсеп Араратович Маилян osckarmailyan@mail.ru
Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Достигнуты значительные успехи в раннем выявлении и лечении локализованного РПЖ, однако метастатический кастрационно-резис-тентный РПЖ(мКРРПЖ) остается одной из наиболее сложных для лечения проблем в онкоурологии. Для улучшения результатов лечения пациентов на этой стадии заболевания необходима разработка персонализированных вариантов терапии, основанных на определении биологических предикторов. При мКРРПЖ мутации в генах репарации ДНК выявляют у ~23 % больных мКРРПЖ. Обнаружение данных мутаций у пациентов с РПЖ имеет важную клиническую значимость. РПЖ с мутациями в генах репарации ДНК может быть чувствителен к ингибиторам поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (poly(ADP-ribose)-polymerase, PARP). В нескольких исследованиях II и III фаз продемонстрирована эффективность ингибиторов PARP с высокой частотой объективных ответов в лечении мКРРПЖ у пациентов с мутациями в генах репарации ДНК, что, несомненно, является более персонифицированным подходом в лечении. Идентификация наследственных мутаций в генах репарации ДНК — важный прогностический фактор для родственников пробанда (как для мужчин, так и для женщин), который в дальнейшем может использоваться для генетического консультирования пациентов и применения стратегии снижения риска злокачественных заболеваний.
Ключевые слова: рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, мутации в генах репарации ДНК, PARP-ингибитор, соматические мутации, герминальные мутации
Для цитирования: Маилян О.А., Калпинский А.С., Решетов И.В. и др. Клиническое значение мутаций в генах репарации ДНК у больных метастатическим раком предстательной железы. Онкоурология 2021;17(1):82—8. DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-82-88.
DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-82-88
Clinical significance of mutations in DNA repair genes in patients with metastatic prostate cancer O.A. Mailyan1, A.S. Kalpinskiy2, I.V. Reshetov1, K.M. Nyushko2,3, B.Ya. Alekseev2,3, S.P. Kokin4, V.A. Stakanov2, M.P. Golovashchenko2
II.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia;
8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;
2National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia;
3Medical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food Production; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia;
4N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 513rd Parkovaya St., Moscow 105425, Russia
Prostate cancer (PCa) is one of the most common malignant tumor in men. Significant advances have been made in the early detection and treatment of localized PCa, but metastatic castration-resistant PCa (mCRPC) remains one of the most challenging problems to treat in oncology. To improve treatment outcomes for patients at this stage of the disease, it is necessary to develop personalized therapy options based on the definition of biological predictors. In mCRPC, mutations in DNA repair genes are detected in ~23 % of patients with mCRPC. Detection of these mutations in patients with PCa has important clinical relevance. PCa with mutations in DNA repair genes may be sensitive
to poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP) inhibitors. Several studies II and III phase have demonstrated the effectiveness of PARP inhibitors £ with a high objective response rate in the treatment of mCRPC in patients with mutations in the DNA repair genes, which is definitely a more jj personalized approach to treatment. Identification of hereditary mutations in DNA repair genes is an important prognostic factor for the proband's relatives (for both men and women), which can later be usedfor genetic counseling of patients and the application of strategies to reduce cj the risk of malignant diseases.
Key words: prostate cancer, metastatic castration-resistant prostate cancer, mutations in DNA repair genes, PARP inhibitor, somatic mutations, germline mutations
For citation: Mailyan O.A., Kalpinskiy A.S., Reshetov I.V. et al. Clinical significance of mutations in DNA repair genes in patients with metastatic prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2021;17(1):82—8. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-82-88.
u <
u
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. В 2019 г. в России было зарегистрировано 45 763 новых случая РПЖ и 13 205 случаев смерти от этого заболевания. РПЖ составил 15,2 % в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ составил 43,48 случая на 100 тыс. мужского населения, показатель смертности — 12,09 случая на 100 тыс. Прирост показателя смертности за последние 10 лет составил 6,3 %, показателя заболеваемости — 49,6 %. Средний возраст больных РПЖ — 69,5 года, однако в возрасте 40—59 лет заболевание встречается в 11,2 % от общего числа работоспособных мужчин. В 2019 г. на учете в онкологических учреждениях находились более 258 794 пациентов, из них в течение 5 лет и более — 111 288 мужчин. Несмотря на то что у большинства мужчин (59,7 %) диагностировали локализованный РПЖ I и II стадий, метастатический РПЖ (мРПЖ) выявляли у 18,7 % пациентов. Летальность больных РПЖ в течение года с момента установки диагноза по-прежнему остается высокой и составляет 7,3 % [1].
К основным методам лечения локализованного и местно-распространенного РПЖ относят хирургический, дистанционную лучевую терапию и брахите-рапию. Несмотря на это у многих пациентов развивается прогрессирование заболевания с появлением отдаленных метастазов, а также формируется терапевтическая резистентность к андроген-депривационной терапии. В настоящее время достигнуты значительные успехи в раннем выявлении и лечении локализованного РПЖ, тем не менее метастатический кастраци-онно-резистентный РПЖ (мКРРПЖ) остается одной из наиболее распространенных причин смерти у мужчин. На стадии мКРРПЖ на фоне продолжающейся пожизненно андроген-депривационной терапии применяют такие препараты, как ингибиторы синтеза андрогенов (абиратерона ацетат), ингибиторы андро-геновых рецепторов (энзалутамид) и химиотерапевти-ческие препараты группы таксанов (доцетаксел и кабазитаксел) [2]. Однако до недавнего времени отсутствовали стратегии лечения мКРРПЖ, основанные
на определении биомаркеров и персонифицированных подходах к терапии.
При РПЖ выявляют мутации в генах репарации ДНК. Механизм, с помощью которого эти мутации приводят к канцерогенезу и прогрессии опухоли при РПЖ, недостаточно изучен, но наличие генетических аберраций генов репарации ДНК выявляют у ~23 % больных мКРРПЖ [3—5]. Мутации в генах репарации ДНК могут быть соматическими (встречаются у 22 % больных мРПЖ) и герминальными (встречаются у 19 % пациентов с мРПЖ) [6].
Система восстановления повреждений ДНК для устранения эндогенных угроз, возникающих во время клеточного метаболизма и гидролитических реакций или экзогенных повреждений, постоянно воздействующих на ДНК, представляет собой комплекс из нескольких сложных путей, предназначенных для защиты генома и сохранения его целостности. Поддержание целостности генома необходимо для предотвращения развития злокачественных опухолей. Геномная нестабильность — неотъемлемое свойство большинства злокачественных опухолей. Мутации в генах репарации ДНК способствуют дестабилизации клеток РПЖ, что в дальнейшем приводит к смерти клеток. Повреждение ДНК возможно в виде однонитевого разрыва ДНК и двухцепочного разрыва ДНК в ответ на множество повреждающих факторов. Наиболее распространенными однонитевыми повреждениями ДНК являются повреждение нуклеотидов, вызванное реактивными эндогенными метаболитами, а также спонтанные модификации оснований под воздействием окислительных агентов. Эти повреждения восстанавливаются с помощью механизма эксцизионной репарации, включающего репарацию однонитевого разрыва, эксцизионную репарацию оснований и нуклеотидов [7—9]. При двухцепочных разрывах ДНК используется 2 главных пути репарации — с участием негомологичного соединения концов цепей ДНК и гомологической рекомбинации хромосом (более точный метод репарации). Клетки, которые не способны восстановить повреждения ДНК, подвергаются апоп-тозу [8, 10, 11]. Мутации в генах репарации ДНК выявляют в 17,4 % случаев (см. рисунок) [12].
N о N
Тип повреждения/ Type of damage
cv
es
u et
U
N о N
Репарация двухнитевых Эксцизионная разрывов/
репарация разрывов/ Repair of double-strand Excision repair breaks
i
i
JKIMÍKD
Путь репарации/ Repair pathway
i
i
Эксцизионная репарация разрывов/ Excision repaii
Ассоциированные гены/ Associated genes
Репарация двухнитевых разрывов/ Repair of double-strand breaks ^
PARP PARG
/
Гомологичная рекомбинация/ Homologous recombination
I
ATR BRCA1/2
Негомологачное соединение концов/ Nonhomologous end-joining
i
DNA-PK
Восстановление повреждения цепей ДНК с модификацией спирали ДНК [7, 9, 11]
DNA repair with DNA helix modification [7, 9, 11]
Рак предстательной железы с мутациями в генах репарации ДНК может быть чувствителен к ингибиторам поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (poly(ADP-ribose)-polymerase, PARP). Энзимы PARP воздействуют на таргетные белки посредством АДФ-рибозы в реакции поли-АДФ-риболизирования (PARylation), участвуют в восстановлении однонитевых разрывов [9]. Эта реакция представляет собой посттрансляционную модификацию белков, в результате чего формируется разветвленный полимер [10]. Выделяют 17 типов PARP-белков, однако только PARP1 и PARP2 связаны с мутациями в генах репарации ДНК. Важно отметить, что пути репарации ДНК, связанные с PARP, также тесно связаны с передачей сигналов андрогенным рецепторам, которые являются ключевыми регуляторами роста опухоли и основными точками воздействия при РПЖ [13, 14]. Все ингибиторы PARP, как PARP1, так и PARP2, подавляют каталитическую активность [15]. В тех случаях, когда блокируется фермент PARP, клетки не могут эффективно восстанавливать однони-тевые и двухнитевые разрывы. Накопление этих разрывов при нарушении их восстановления в случае мутаций в генах репарации ДНК ведет к селективной гибели опухолевых клеток [16].
В настоящее время Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрены 4 ингибитора PARP, которые рекомендованы для лечения больных раком молочной железы и раком яичников [15, 17, 18]. У пациентов с семейным анамнезом рака
молочной железы и рака яичников существует высокая вероятность (40 %) обнаружения мутаций в генах BRCA1/2, а у мужчин в этих семьях соответственно — высокий риск развития РПЖ по сравнению с общим населением. У мужчин с мутацией в гене BRCA1 риск развития РПЖ выше в 3,8 раза, с мутацией в гене BRCA2 — в 8,6 раза [19, 20]. Мутации в генах BRCA связаны с более агрессивными формами РПЖ, в том числе с высоким риском прогрессирования и худшими показателями общей выживаемости [21—23].
В литературы опубликованы 3 крупных метаана-лиза, целью которых была оценка статуса мутации BRCA и риска выявления РПЖ. В опубликованный в 2011 г. метаанализ включили 8 исследований с участием 5705 пациентов с РПЖ и 13 218 мужчин контрольной группы. В данном метаанализе статистически значимого повышения риска РПЖ у мужчин с мутациями BRCA не выявлено (отношение шансов 1,36; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,87-2,14; p = 0,18) [24].
В метаанализе 2017 г., включившем 10 исследований, изучались показатели общей выживаемости и опу-холевоспецифической выживаемости у 525 носителей мутаций BRCA2 и у 8463 мужчин контрольной группы. Статистически значимые более низкие показатели общей и опухолевоспецифической выживаемости были выявлены у носителей мутаций по сравнению с таковыми в контрольной группе, при этом отношение рисков (ОР) составило 2,53 (ДИ 95 % 2,10-3,06;p <0,001) и 2,21 (ДИ 95 % 1,64-2,99;p <0,001) [25].
M. Oh и соавт. в 2019 г. опубликовали результаты еще одного метаанализа, в котором оценили риск возникновения РПЖ среди носителей мутации в генах BRCA и ОВ больных РПЖ с мутациями в генах BRCA. Риск развития РПЖ оказался в 1,9 раза выше у носителей мутаций в генах BRCA, причем в 1,35 раза при BRCA1 и в 2,64 раза при BRCA2. Частота мутаций в генах BRCA у больных РПЖ составила 0,9 % для BRCA1 и 2,2 % для BRCA2, что выше, чем частота мутаций в общей популяции. По мнению авторов, у больных РПЖ с мутациями в генах BRCA2 прогноз заболевания более неблагоприятный и показатели общей выживаемости хуже. Таким образом, мутации в генах BRCA являются значимым прогностическим фактором для стратификации пациентов с РПЖ высокого риска [26]. На основании этих данных в 2018 г. были обновлены рекомендации Национальной сети по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Network, NCCN), в которых предложено проводить тестирование всех пациентов с мРПЖ на терминальные мутации BRCA1/ 2 [27].
C.C. Pritchard и соавт. в 2016 г. исследовали герми-нальные мутации в генах репарации ДНК у 692 пациентов. Общая частота герминальных мутаций в генах репарации ДНК у больных мРПЖ составила 11,8 % (n = 82). Мутации идентифицировали в 16 различных генах, включая BRCA2 (37 мутаций (44 % от общего числа
мутаций)), ATM (11 (13 %)), CHEK2 (10 (12 %)), BRCA1 (6 (7 %)), RAD51D (3 (4 %)) и PALB2 (3 (4 %)). У большинства пациентов с выявленными мутациями диагностировали опухоль с высокой суммой баллов по шкале Глисона, что является неблагоприятным прогностическим фактором: у 56 (76 %) пациентов диагностировали РПЖ высокого риска (сумма баллов по шкале Глисона 8—10), у 15 (21 %) — промежуточного риска (сумма баллов по шкале Глисона 7), у 2 (3 %) — низкого риска (сумма баллов по шкале Глисона 6). Семейный анамнез РПЖ подтвержден у 72 из 82 пациентов с выявленными мутациями и у 537 из 610 пациентов без мутаций. В обеих группах у 22 % мужчин (16 из 72 пациентов с мутациями, 117 из 537 пациентов без мутаций) были родственники 1-й линии больные РПЖ. Однако у 51 (71 %) из 72 пациентов с мутациями оказались родственники 1-й линии с наличием злокачественного заболевания, отличного от РПЖ, тогда как у 270 (50 %) из 537 пациентов без мутаций родственников 1-й линии со злокачественными заболеваниями не было. При расширенном изучении родословной у пробандов с мутациями выяви-лены следующие злокачественные заболевания: рак молочной железы (24 пробанда), рак яичников (10 пробандов), лейкемия и лимфома (6 пробандов), рак поджелудочной железы (7 пробандов), другие виды рака желудочно-кишечного тракта (18 пробандов) [28].
В 2019 г. E. Castro и соавт. опубликовали результаты исследования PROREPAIR-B, в которое в период с января 2013 г. по апрель 2016 г. были включены 419 пациентов с РПЖ из 38 учреждений. Средний возраст участников исследования составил 66,2 (40,8—92,1) года, 48,2 % пациентов уже имели метастазы. В общей когорте пациентов выявили 68 (16,2 %) носителей мутаций, включая 14 (6,2 %) с мутацией BRCA2, 8 с мутацией ATM, 4 с мутацией BRCA1. Распространенность мутаций ATM/BRCA1/BRCA2 оказалась значительно выше у пациентов с мКРРПЖ, чем в целом в испанской популяции (6,2 % против 0,7 %;p <0,001). Среднее время от начала андроген-депривационной терапии у пациентов с мРПЖ до развития мКРРПЖ статистически значимо было меньше у пациентов, являющихся носителями мутаций, чем у неносителей (22,8 мес против 28,4 мес), особенно у пациентов с мутациями в гене BRCA2 по сравнению с неносителями (22,8 мес против 13,2 мес; р = 0,048) [29, 30].
Впервые эффективность ингибиторов PARP при РПЖ была продемонстрирована в нескольких исследованиях II и III фаз. Олапариб — первый одобренный для больных мКРРПЖ ингибитор PARP. В исследовании II фазы эффективность олапариба была оценена у больных РПЖ с мутациями в гене BRCA1 или BRCA2. Ингибиторы PARP продемонстрировали 50 % частоту объективных ответов у пациентов с КРРПЖ [31]. В исследовании II фазы TOPARP лечение олапарибом у пациентов с КРРПЖ с соматическими или терми-
нальными мутациями в генах репарации ДНК также £ показало высокую частоту (88 %) объективных ответов о у больных мКРРПЖ, ранее получавших терапию абиратероном/энзалутамидом (98 %) или кабазитак- £э селом (58 %). Среди пациентов с мКРРПЖ, включенных в исследование, мутации в генах репарации ДНК >-выявили у 33 % больных [32]. Ответ на лечение в группе пациентов без мутаций в генах репарации ДНК £э зарегистрировали только в 6 % случаев [33].
В исследовании II фазы TOPARP-B продемонстриро- ос вана клиническая эффективность ингибиторов PARP « у пациентов мКРРПЖ с мутациями в генах репарации g ДНК, имеющих прогрессирование на фоне терапии так- — санами (n = 98). Медиана выживаемости без прогресси- £ рования (ВБП) составила 5,4 мес. Анализ подгрупп Ц для каждого измененного гена показал следующую частоту ответа (определенную как в исследовании TOPARP-A): й BRCA1/2 - 83 % (25/30; медиана ВБП 8,1 мес); сЗ PALB2 - 57 % (4/7; медиана ВБП 5,3 мес); ATM - 37 % -(7/9; медиана ВБП 6,1 мес); CDK12 - 25 % (5/204; медиана ВБП 2,9 мес). Самый лучший результат в снижении о уровня простатического специфического антигена более о чем на 50 % зарегистрирован в группах BRCA1/ 2 (73 %; 22/30) и PALB2 (67 %; 4/6) [33]. §
Рукапариб - еще один перспективный ингибитор о PARP, применявшийся в исследовании II фазы TRITON2 у больных мКРРПЖ с наличием терминальных или соматических мутаций (BRCA1/2) в генах репарации ДНК, ранее получавших терапию ингибиторами андрогеновых рецепторов и таксанами. По состоянию на 2 июля 2019 г. 98 пациентов с мутациями в генах BRCA получили терапию препаратом рукапариб. Медиана наблюдения составила 13,0 (4,1-25,8) мес. В группе больных с мутациями BRCA частота объективного ответа составила 43,9 % (25/57) (95 % ДИ 30,7-57,6 %). Снижение уровня простатического специфического антигена более чем на 50 % зарегистрировали у 51 из 98 (52,0 %) пациентов (95 % ДИ 41,7-62,2 %) [34].
Нирапариб также продемонстрировал многообещающие результаты в лечении мРПЖ. В исследовании II фазы GALAHAD использовали препарат нирапариб для лечения больных мКРРПЖ с мутациями в генах репарации ДНК, имеющих прогрессирование на фоне терапии антиандрогенами нового поколения и химиотерапии таксанами. Генетическая панель включает следующие гены: BRCA1/2, ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1 и HDAC2. Частота объективного ответа составила 63 % для 46 пациентов с мутациями в генах BRCA1/2 и 17 % для 35 пациентов с остальными мутациями. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты были гематологические (анемия III и IV степени у 25 %; тромбоцитопения у 15 %) [35]. В настоящее время препарат нирапариб изучается в рандомизированном исследовании III фазы MAGNITUDE, в котором применяется комбинация нирапариба с абиратероном
£ в сравнении с монотерапией абиратероном (+ пла-о цебо) у больных мКРРПЖ.
Единственным завершенным является исследование III фазы PROfound. Это первое рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасно-^ сти олапариба у больных мКРРПЖ с прогрессировани-ем на фоне лечения новыми гормональными препара-о тами и наличием мутаций в генах репарации ДНК.
Пациентов рандомизировали на контрольную и экспе-ос риментальную группы. В экспериментальной группе « пациенты получали олапариб (300 мг в таблетках 2 раза g в сутки), в контрольной группе — терапию ингибитора— ми андрогеновых рецепторов нового поколения (энза-£ лутамид/абиратерон). В зависимости от наличия тех Ü или иных мутаций пациентов разделили на когорты: когорту А (мутации в генах BRCA1, BRCA2, ATM) и кой горту В (мутации в генах BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, сЗ CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L). Частота объективных ответов, общая выживаемость и ВБП были достоверно больше о в группе олапариба. ВБП в когорте А в контрольной о группе составила 3,55 мес, в группе олапариба — 7,39 мес £ (ОР 0,49; 95 % ДИ 0,38-0,63; p <0,001). ВБП в общей ас популяции (когорта А + когорта В) в контрольной груп-о пе составила 3,52 мес, в группе олапариба — 5,82 мес (ОР 0,49; 95 % ДИ 0,38—0,63;p <0,001). Частота объективных ответов в общей популяции в контрольной группе — 4,5 %, в группе олапариба — 21 %. Общая
выживаемость в общей популяции в контрольной группе - 14 мес, в группе олапариба - 17,3 мес (ОР 0,79; 95 % ДИ 0,61-1,03) [36]. По результатам этого исследования в мае 2020 г. FDA одобрило применение препарата олапариб для пациентов с мКРРПЖ с наличием мутаций в генах BRCA1/ 2 или ATM, которые ранее получали терапию энзалутамидом или абиратероном [31].
Герминальные и соматические мутации в генах репарации ДНК являются одним из ключевых механизмов развития злокачественных заболеваний в популяции. Обнаружение мутаций в генах репарации ДНК позволяет идентифицировать лиц и семьи, которые имеют предрасположенность к злокачественным заболеваниям, и определять варианты рака, которые чувствительны для специфических препаратов. Выявление данных мутаций у пациентов с РПЖ имеет важную клиническую значимость. Во-первых, такие препараты, как ингибиторы PARP, продемонстрировали высокую эффективность у больных мКРРПЖ с мутациями в генах репарации ДНК, что, несомненно, является более персонифицированным подходом в лечении. Во-вторых, идентификация герминальных мутаций в генах репарации ДНК - важный прогностический фактор для родственников пробанда (как для мужчин, так и для женщин), который в дальнейшем может использоваться для генетического консультирования пациентов и применения стратегии снижения риска злокачественных заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.
М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2021. 250 p. (In Russ.)].
2. Lang S.H., Swift S.L., White H. et al. A systematic review of the prevalence
of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. Int J Oncol 2019;55(3):597-616. DOI: 10.3892/ijo.2019.4842.
3. Castro E., Mateo J., Olmos D. et al. Targeting DNA repair: the role of parp inhibition in the treatment of castration-resistant prostate cancer.
Cancer J 2016;22(5):353-6.
DOI: 10.1097/PPO.0000000000000219.
4. Robinson D., van Allen E.M., Wu Y.M. et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer.
Cell 2015;161(5):1215-28. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.001.
5. Chung J.H., Dewal N., Sokol E. et al. Prospective comprehensive genomic profiling of primary and metastatic prostate tumors. JCO Precis Oncol 2019;3:P0.18.00283.
DOI: 10.1200/P0.18.00283.
6. Abida W., Armenia J., Gopalan A. et al. Prospective genomic profiling of prostate cancer across disease states reveals germline and somatic alterations
that may affect clinical decision making. JCO Precis Oncol 2017;2017:PO.17.00029. DOI: 10.1200/PO.17.00029.
7. Caldecott K.W. Single-strand break repair and genetic disease. Nat Rev Genet 2008;9(8):619-31. DOI: 10.1038/nrg2380.
8. Hoeijmakers J.H. DNA damage, aging, and cancer. N Engl J Med 2009;361(15):1475-85.
DOI: 10.1056/NEJMra0804615.
9. Clancy S. Genetic Recombination. Nat Educat 2008;1(1):41.
10. Burkle A., Virag L. Poly(ADP-ribose): PARadigms and PARadoxes. Mol Aspects Med 2013;34(6):1046-65. DOI: 10.1016/j.mam.2012.12.010.
11. Литвинов С.В. Основные пути репарации двойных разрывов геномной ДНК и взаимодействия между ними. Цитология и генетика 2014;48(3):64—77. [Litvinov S.V. The main pathways
for the repair of double breaks in genomic DNA and interactions between them. Citologiya i genetika = Cytology and Genetics 2014;48(3):64-77. (In Russ.)].
12. Heeke A.L., Pishvaian M.J., Lynce F. et al. Prevalence of homologous recombination-related gene mutations across multiple cancer types. JCO Precis Oncol 2018;2018:P0.17.00286.
DOI: 10.1200/P0.17.00286.
13. Langelier M.F., Eisemann T., Riccio A.A. et al. PARP family enzymes: regulation and catalysis of the poly(ADP-ribose) posttranslational modification.
Curr Opin Struct Biol 2018;53:187-98. DOI: 10.1016/j.sbi.2018.11.002.
14. Caffo O., Veccia A., Kinspergher S. et al. Aberrations of DNA repair pathways
in prostate cancer: future implications for clinical practice? Front Cell Dev Biol 2018;6:71. DOI: 10.3389/fcell.2018.00071.
15. Rouleau M., Patel A., Hendzel M.J. et al. PARP inhibition: PARP1 and beyond.
Nat Rev Cancer 2010;10(4):293-301. DOI: 10.1038/nrc2812.
16. Virtanen V., Paunu K., Ahlskog J.K. et al. Rationale and current clinical development. Genes (Basel) 2019;10(8):565.
DOI: 10.3390/genes10080565.
17. Cook S.A., Tinker A.V. PARP Inhibitors and the evolving landscape of ovarian cancer management: a review. BioDrugs 2019;33(3):255-73.
DOI: 10.1007/s40259-019-00347-4.
18. Keung M.Y.T., Wu Y., Vadgama J.V. PARP inhibitors as a therapeutic agent for homologous recombination deficiency in breast cancers. J Clin Med 2019;8(4):435. DOI: 10.3390/jcm8040435.
19. Kote-Jarai Z., Leongamornlert D., Saunders E. et al. BRCA2 is a moderate penetrance gene contributing to young-onset prostate cancer: implications
for genetic testing in prostate cancer patients. Br J Cancer 2011;105(8):1230-4. DOI: 10.1038/bjc.2011.383.
20. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history:
a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72(5):1117-30. DOI: 10.1086/375033.
21. Swift S.L., Lang S.H., White H. et al. Effect of DNA damage response mutations on prostate cancer prognosis: a systematic review. Future Oncol 2019;15(28):3283-303. DOI: 10.2217/fon-2019-0298.
22. Edwards S.M., Evans D.G., Hope Q. et al. Prostate cancer in BRCA2 germline mutation carriers is associated with poorer prognosis. Br J Cancer 2010;103(6):918-24. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605822.
23. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Савинкова А.В. и др. Влияние терминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива
и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком предстательной железы. Онкоурология 2018;14(4):53-67.
[Matveev V.B., Kirichek A.A., Savinkova A.V. et al. Impact of germline CHEK2 mutations on biochemical relapse free survival and metastasis free survival after radical treatment for patients with prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(4):53-67. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67.
24. Fachal L., Gômez-Caamaflo A., Celeiro-Munoz C. et al. BRCA1 mutations do not increase prostate cancer risk: results from a meta-analysis including new data. Prostate 2011;71(16):1768—79. DOI: 10.1002/pros.21394.
25. Cui M., Gao X.S., Gu X. et al. BRCA2 mutations should be screened early
and routinely as markers of poor prognosis: evidence from 8,988 patients with prostate cancer. Oncotarget 2017;8(25):40222-32. DOI: 10.18632/oncotarget.16712.
26. Oh M., Alkhushaym N., Fallatah S. et al. The association of BRCA1 and BRCA2 mutations with prostate cancer risk, frequency, and mortality: a meta-analysis. Prostate 2019;79(8):880-95.
DOI: 10.1002/pros.23795.
27. NCCN Guideline with Evidence Blocks — Prostate Cancer Version 2.2021. Available at: http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/prostate_blocks.pdf.
28. Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F. et al. Inherited DNA-repair gene mutations
in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(5):443-53. DOI: 10.1056/NEJMoa1603144.
29. Castro E., Romero-Laorden N., Del Pozo A. et al. PROREPAIR-B:
a prospective cohort study of the impact of germline DNA repair mutations on the outcomes of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2019;37(6):490-503. DOI: 10.1200/JCO.18.00358.
30. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Филиппова М.Г. и др. Влияние терминальных мутаций в генах BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастра-ционной резистентности у больных метастатическим гормоночувствитель-
ным раком предстательной железы. Урология 2019;(5):79-85. [Matveev V.B., Kirichek A.A., Filippova M.G. et al. Impact of germline BRCA2 and CHEK2 mutations on time to castration resistance in patients with metastatic hormone-naïve prostate cancer Urologiya = Urologiia 2019;(5):79-85. (In Russ.)]. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/ urology.2019.5.79-85.
31. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K. et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 2015;33(3):244-50.
DOI: 10.1200/JCO.2014.56.2728.
32. Mateo J., Carreira S., Sandhu S. et al. DNA-repair defects and olaparib
in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(18):1697-708. DOI: 10.1056/NEJMoa1506859.
33. Mateo J., Porta N., Bianchini D. et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21(1):162-74.
DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30684-9.
34. Abida W., Patnaik A., Campbell D. et al. Rucaparib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer harboring a BRCA1 or BRCA2 gene alteration. J Clin Oncol 2020;38(32):3763-72.
DOI: 10.1200/Jœ.20.01035.
35. Smith M.R., Sandhu S.K., Kelly WK. et al. Pre-specified interim analysis
of GALAHAD: a phase II study of niraparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and biallelic DNA-repair gene defects (DRD). Annal Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934. DOI: 10.1093/annonc/mdz394.
36. de Bono J., Mateo J., Fizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer.
N Engl J Med 2020;382(22):2091-102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.
cv a cv
ев
u <
u
N a N
Вклад авторов
О.А. Маилян: написание текста статьи, обзор публикаций по теме статьи;
А.С. Калпинский, Б.Я. Алексеев: получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи; И.В. Решетов, К.М. Нюшко: получение данных для анализа; С.П. Кокин, В.А. Стаканов: обзор публикаций по теме статьи;
М.П. Головащенко: разработка дизайна, написание текста статьи, обзор публикаций по теме статьи. Authors' contributions
0.A. Mailyan: article writing, reviewing of publications of the article's theme;
A.S. Kalpinskiy, B.Ya. Alekseev: obtaining data for analysis, reviewing of publications of the article's theme;
1.V. Reshetov, K.M. Nyushko: obtaining data for analysis;
S.P. Kokin, V.A. Stakanov: reviewing of publications of the article's theme;
M.P. Golovashchenko: design developing, article writing, reviewing of publications of the article's theme.
cv а cv
ев
u
в* U
ORCID авторов / ORCID of authors
О.А. Маилян / O.A. Mailyan: https://orcid.org/0000-0002-9787-8842
A.С. Калпинский / A.S. Kalpinskiy: https://orcid.org/0000-0002-2209-3020 И.В. Решетов / I.V. Reshetov: https://orcid.org/0000-0002-0909-6278 К.М. Нюшко / K.M. Nyushko: https://orcid.org/0000-0002-4171-6211 Б.Я. Алексеев / B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128 С.П. Кокин / S.P. Kokin: https://orcid.org/0000-0002-9783-7530
B.А. Стаканов / V.A. Stakanov: https://orcid.org/0000-0002-8970-2505
М.П. Головащенко / M.P. Golovashchenko: https://orcid.org/0000-0001-7719-9976
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
N о N
Статья поступила: 15.03.2021. Принята к публикации: 31.03.2021. Article submitted: 15.03.2021. Accepted for publication: 31.03.2021.
