CC BY
97
ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ1ИИ'2 0 20 TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM Том 16 / Vol. 16
Ингибиторы PARP1 в терапии рака молочной железы. Механизм действия и клиническое применение
Д.С. Долгашева1, 2, А.М. Певзнер1, 2, М.К. Ибрагимова1, Н.В. Литвяков1, М.М. Цыганов1
Научно-исследовательский институт онкологии ФГБНУ«Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; Россия, 634009 Томск, Кооперативный переулок, 5; 2ФГАОУВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»; Россия, 634050 Томск, проспект Ленина, 36
Контакты: Дарья Сергеевна Долгашева normikus.18.97@gmail.com
Известно, что в настоящее время ингибиторы РЛЯР активно применяются при лечении опухолей женской репродуктивной системы. Было представлено огромное количество исследований, доказывающих эффективность РЛЯР-ингибиторов в терапии ВЯСЛ-ассоциированного рака яичников. Установлено, что мутации в генах ВЯСЛ1 и ВЯСЛ2 характерны и для рака молочной железы (РМЖ). Однако ингибиторы РЛЯРредко применяются в клинической практике при лечении РМЖ. На данный момент только олапариб стал первым ингибитором РЛЯР, одобренным для лечения метастатического РМЖ. В представленном обзоре приведены данные за последние 10лет, показывающие высокую эффективность РЛЯР-ингибиторов при лечении злокачественных новообразований молочной железы. В 7 из 28 проанализированных исследований положительные результаты были достигнуты при комбинированном лечении химиотерапевтическими препаратами и ингибиторами РЛЯР. Так, например, в 2работах при лечении ВЯСЛ-ассоциированного РМЖ ответ на терапию у пациенток составил 72,5—73,2 %. Таким образом, ингибиторы РЛЯР представляют большой интерес и имеют практическую ценность при лечении больных РМЖ.
Ключевые слова:рак молочной железы, РЛЯР1, ингибиторы, химиотерапия, эффект лечения, выживаемость без прогрессирования
Для цитирования: Долгашева Д.С., Певзнер А.М., Ибрагимова М.К. и др. Ингибиторы PARP1 в терапии рака молочной железы. Механизм действия и клиническое применение. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;16(1):55—64.
DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-1-55-64
[cçj
PARP1 inhibitors in breast cancer therapy. Mechanism of action and clinical use
D.S. Dolgasheva1'2, A.M. Pevzner1'2, M.K. Ibragimova1, N. V. Litvyakov1, M.M. Tsyganov1
1Oncology Research Institute, Tomsk National Medical Research Center of the Russian Academy of Sciences;
5Kooperativniy Lane, Tomsk 634009, Russia;
2National Tomsk State Research University; 36 Lenin Avenue, Tomsk 634050, Russia
It is known that currently PARP inhibitors are actively used in the treatment of tumors of the female reproductive system. A large number of studies have been presented demonstrating the effectiveness of PARP inhibitors in the treatment of BRCA-associated ovarian cancer. It was found that mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes are also characteristic of breast cancer (BC). However, PARP inhibitors are rarely ^ used in clinical practice in the treatment of BC. So far, only olaparib has become the first PARP inhibitor approvedfor the treatment of meta- w static BC. This review presents data over the past ten years showing the high efficiency of PARP inhibitors in the treatment of malignant neoplasms of the mammary gland. In 7 of 28 studies analyzed, positive results were achieved with combined treatment with chemotherapeu-tic drugs and PARP inhibitors. So, for example, in two studies in the treatment of BRCA-associated BC, the response to treatment in patients was 72.5—73.2 %. Thus, PARP inhibitors are of great interest and are of practical value in the treatment of patients with BC.
Key words: breast cancer, PARP1, inhibitors, chemotherapy, treatment effect, progression-free survival
For citation: Dolgasheva D.S., Pevzner A.M., Ibragimova M.K. et al. PARP1 inhibitors in breast cancer therapy. Mechanism of action and clinical use. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2020;16(1):55—64. (In Russ.).
Введение реализуемый сложной системой различных путей
На сегодняшний день установлено, что при лече- и механизмов исправления повреждений. Основную
нии злокачественных новообразований в ответ на дей - роль в поддержании целостности генома играет процесс
ствие различных химиотерапевтических агентов в опу- модификации гистонов и ядерных белков полимерами
холевых клетках происходит процесс репарации ДНК, АДФ-рибозы, катализируемыми ДНК-зависимыми
о
о £ £
<о
Том 16 / Vol. 16
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
поли-(АДФ-рибоза)-полимеразами (poly-(ADP-ribose)-polymerases, РАЯР). Впервые этот процесс был обнаружен Р. ^атЬоп и соавт. в 1963 г. [1—3] и получил название «поли-АДФ-рибозилирование».
Семейство РАЯР обнаружено у различных групп эукариот и включает 18 белков, кодируемых различными генами и имеющих единый консервативный каталитический домен [4]. В зависимости от длительности генотоксического стресса активация РАЯР может стимулировать как защитные реакции, так и гибель клеток по пути апоптоза или некроза. Пожалуй, самым известным и широко изученным представителем семейства PARP является ядерный белок PAR.P1, принимающий участие в различных клеточных процессах, таких как репарация ДНК, рекомбинация, репликация и др. Кодирующий данный белок ген РЛЯР1 локализуется на длинном плече хромосомы 1 (Ц42.12). PARP1 способен восстанавливать структуру ДНК в местах одно- и двунитевых разрывов. При взаимодействии данного белка с участками, содержащими разрывы, его активность возрастает. Соответственно, чем больше повреждений содержит ДНК, тем выше активность PARP1. Однако чрезмерная активность данного белка приводит к дефициту NAD+ и АТФ в клетке, что в дальнейшем ведет к энергетической недостаточности и апо-птозу клетки [5, 6].
Ферменты PARP1 активируются в ответ на повреждения ДНК. Фермент «узнает» разрыв, связывается с его концами за счет «цинковых пальцев» и синтезирует олиго- или поли-АДФ-рибозные цепочки, которые ковалентно связываются с акцепторными белками или с собственной молекулой путем перемещения единицы АДФ-рибозы от NAD+. Благодаря этому в месте разрыва происходит декомпактизация хроматина, что облегчает доступ ферментам репарации. Было показано, что в опухолевых клетках под воздействием химиотерапевтических агентов активно вырабатываются PARP. Исходя из этого, было высказано предположение, что ингибирование процесса поли-АДФ-рибо-зилирования должно быть сопряжено с эффективностью химиотерапии [7].
Первоначально считалось, что ингибиторы PARP могут быть использованы для усиления химиотерапии, однако исследования показали, что PARP-ингибиторы значительно снижают выживаемость клеток с гомозиготными мутациями генов ВЯСЛ1 или ВЯ.СЛ2. Этот факт открыл новые возможности лечения злокачественных новообразований, и в частности рака яичников (РЯ) [8—10]. Было установлено, что клетки с дефектными белками BRCA1/2 неспособны к восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК посредством процесса гомологичной рекомбинации и полагаются на другие пути для восстановления повреждений ДНК, в частности путь PARP, который обнаруживает разрывы одной нити ДНК и активирует ряд эффекторных
белков для инициации репарации. Ингибирование PARP в присутствии дефицита гомологичной рекомбинации приводит к гибели клеток от грубого генетического расстройства вследствие процесса, который носит название «синтетическая летальность» [11].
На сегодняшний день ингибиторы PARP нашли применение при лечении РЯ (в том числе ВЖЛ-ассоци-ированного). В частности, применение таких препаратов, как олапариб, показало хорошие результаты. Было показано, что пациентки с ВЖЛ-ассоциирован-ным РЯ в 63 % случаев имели клиническое преимущество при лечении олапарибом по сравнению с группой больных без применения ингибиторов PARP. В другом исследовании была показана эффективность еще одного ингибитора PARP — нирапариба. Установлено, что среди пациенток с чувствительным к платине рецидивирующим РЯ выживаемость без прогрессирова-ния заболевания была значительно выше у пациенток, получавших нирапариб, чем у пациенток, получавших плацебо, независимо от наличия или отсутствия мутаций ВЯСЛ1 или статуса дефицита гомологичной рекомбинации. В настоящее время продолжаются поиски новых более эффективных ингибиторов. Относительно недавно еще один препарат был одобрен для лечения пациенток с ВЖЛ-ассоциированным РЯ. Рукапа-риб ингибирует сразу несколько ферментов семейства PARP, оказывая наиболее сильное влияние на PARP1, PARP2 и PARP3. В исследовании было показано, что частота объективного ответа составила 54 %, а медиана выживаемости до прогрессирования — 9,2 мес [12—15].
Таким образом, на сегодняшний день существует большое количество исследований, демонстрирующих положительное действие ингибиторов PARP в терапии РЯ, в том числе ВЖЛ-ассоциированного. Но при этом хорошо известно, что мутации в генах ВЯСЛ1 и ВЯСЛ2 характерны не только для РЯ, но и для рака молочной железы (РМЖ) [16]. Многие исследования показывают, что применение ингибиторов PARP при лечении ВЖЛ1-ассоциированного РМЖ, как и при РЯ, дает положительные результаты: медиана выживаемости до прогрессирования была на 2,8 мес выше, а риск про-грессирования заболевания или смерти был на 42 % ниже при монотерапии олапарибом, чем при стандартной терапии РМЖ [17—19]. В этом направлении проводится много различных исследований, и целью настоящего обзора был анализ имеющихся исследований применения различных ингибиторов PARP при лечении РМЖ.
Механизм действия РАВР1
На сегодняшний день механизм действия PARP1 хорошо изучен. PARP1 является наиболее распространенным представителем группы ферментов PARP, он действует как «молекулярный датчик» одноцепочечных разрывов, сигнализируя об этих разрывах и способствуя
ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ1ИИ'2 0 20 TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM Том 16 / Vol. 16
их восстановлению. PARP1 активируется при их обнаружении и связывании с областями одноцепочечного повреждения посредством своего ДНК-связывающего домена «цинковых пальцев» (см. рисунок). После связывания с поврежденной ДНК PARP1 увеличивает свою каталитическую активность, использует NAD+ для создания полимеров поли-(АДФ-рибозы) (PAR) и переносит их в акцепторные белки, включая, таким образом, сам PARP. Это авто-поли-АДФ-рибозилиро-вание рекрутирует различные другие белки к месту повреждения ДНК, инициируя комплекс восстановления. После АДФ-рибозилирования PARP1 претерпевает молекулярные изменения, которые в конечном итоге приводят к снижению его сродства к ДНК. Он высвобождается, «открывая» хроматин и предоставляя
доступ к поврежденному участку белкам комплекса восстановления, который включает в себя такие белки, как ARH3 (АДФ-рибозил-акцептор-гидролаза 3), Lig3 (ДНК-лигаза 3), poip (ДНК-полимераза бета), XRCC1, BRCA1/2 и др.
При инициации комплекса восстановления PAR связывает XRCC1, каркасный белок. PAR регулирует связывание гистона H1 с хроматином, ослабляя тем самым компактизацию хроматина. Затем фермент поли-(АДФ-рибоза)-гликогидролаза (PARG) удаляет поли-(АДФ-рибоза)-полимер из PARP, тем самым вновь активируя его (см. рисунок) [20].
Существуют и другие пути репарации ДНК, контролируемые различными репаративными белками, такими как ERCC1, BRCA1/2, PALB2 и т. д. Продукт
Повреждение ДНК / DNA damage
Активный PARP1 / Active PARP1
DNA-Polyß XRCC1
„I
о
о £ £ re
Восстановленная ДНК / Repaired DNA
Механизм PARPl-опосредованной репарации ДНК. PAR — поли-(АДФ-рибоза); Lig3 — ДНК-лигаза 3; polß — ДНК-полимераза бета Mechanism of PARPl-mediatedDNA repair. PAR — poly-(ADP-ribose); Lig3 — DNA-ligase 3;polß — DNA-polymerase betaß
Том 16 / Vol. 16
CT
о
гена ERCC1 относится к группе ферментов, участвующих в эксцизионной репарации нуклеотидов (nucleotide excision repair, NER). В процессе NER участвуют примерно 30 белков, последовательно формирующих на ДНК комплексы переменного состава [21—23]. При NER удаляются большие участки нуклеотидов вокруг поврежденного основания при его восстановлении.
Белки BRCA1 и BRCA2 участвуют в процессе негомологичного соединения концов (non-homologous end joining, NHEJ). Этот путь репарации направлен на исправление двунитевых разрывов ДНК. При возникновении двунитевых разрывов белки BRCA1 и BRCA2 мобилизуются киназами ATM и CHEK2. BRCA2 несет Rad51, фермент рекомбинации, в сайт DSB. Комплекс белков анемии Фанкони, A, C, D2, E, F и G вызывает убиквитинизацию белка D2 и последующую ассоциацию D2 с BRCA1. Все это в конечном итоге приводит к восстановлению DSB с минимальной ошибкой в ДНК. У некоторых пациентов встречаются мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При наличии повреждений в BRCA1 или BRCA2 при восстановлении DSB повышается риск хромосомных аберраций [21].
Белок PALB2 служит молекулярным каркасом для образования белкового комплекса BRCA. В исследовании показано, что PALB2 выступает в качестве мостика, обеспечивающего взаимодействие BRCA1 и BRCA2. Также было установлено, что комплекс BRCA1—PALB2— BRCA2 участвует в процессе гомологичной рекомбинации (homologous recombination, HR). В этом процессе PALB2 играет критическую роль благодаря своей способности привлекать BRCA2 и RAD51 к разрывам ДНК [24].
Клиническая роль
В обзоре были рассмотрены исследования, показывающие применение различных PARP-ингибиторов при лечении РМЖ (см. таблицу).
В представленной таблице обобщены данные (28 исследований, проведенных в период с 2009 по 2020 г.),
полученные за последние 10 лет при исследовании влияния различных PARP-ингибиторов на эффект лечения и прогноз РМЖ. Установлено, что результаты исследований сильно варьируют. Показано, что наилучшие результаты достигаются за счет сочетанного действия ингибиторов PARP с различными химиоте-рапевтическими препаратами, такими как гемцитабин, карбоплатин или паклитаксел. Показано, что при комбинированной терапии медиана выживаемости без прогрессирования у пациенток варьирует в диапазоне от 2,1 до 16,6 мес. Эти показатели значительно превышают те, что были получены только при монотерапии олапарибом или талазопарибом (медиана выживаемости 1,8—8,6 мес). Значительные успехи достигнуты в терапии ВЯСЛ-ассоциированного РМЖ. В частности, в 2 недавних исследованиях объективный ответ на лечение у пациенток составил 72,5—73,2 %, а выживаемость до прогрессирования — 19,3 мес.
Несмотря на это, имеются исследования, где ответа на лечение не было получено ни у одной испытуемой (см. таблицу).
Заключение
Таким образом, ингибиторы PARP представляют большой интерес и имеют практическую ценность при лечении не только РЯ, но и РМЖ. В настоящем обзоре имеющиеся немногочисленные источники литературы содержат сведения о результатах исследований эффективности ингибиторов РАЯР. В большинстве случаев были получены положительные результаты при лечении различных молекулярных подтипов РМЖ, в том числе и при лечении метастатических форм. При этом у больных РМЖ достигаются высокие показатели не только терапевтического эффекта, но и выживаемости до прогрессирования.
На сегодняшний день использование таргетных агентов, таких как ингибиторы РАЯР, в терапии РМЖ является биологически обоснованным и перспективным как с научной, так и с практической стороны.
о £ £
<о
о S S
iz
Клинические исследования эффективности ингибиторов PARP при раке молочной железы Clinical studies of the effectiveness of PARP inhibitors in breast cancer
[25] 2009 Метастатический THP Metastatic TNBC Гемцитабин/карбоплатин Gemcitabine/carboplatin
[26] 2009 Метастатический THP Metastatic TNBC Гемцитабин/карбоплатин Gemcitabine/carboplatin
[27] 2010 THP (n = 15); HER2+ (n = 5); люминальный В (n = 15) TNBC (n = 15); HER2+ (n = 5); luminal В (n = 15) Темозоломид Temozolomide
[28] 2010 THP (n = 22); люминальный В (n = 10); HER2+ (n = 1) TNBC (n = 22); luminal В (n = 10); HER2+ (n = 1) Иринотекан Irinotecan
THP (n = 13); люминальный А (и = 11); люминальный В (n = 1); HER2+ (n = 1) TNBC (n = 13); luminal А (и = 11); luminal В (и = 1); HER2+ (и = 1) Антрациклины, таксаны, каиецитабин, препараты
[17] 2010 THP (n = 16); люминальный A (n = 4); люминальный В (n = 4); HER2+ (n = 1) TNBC (n = 16); luminal А (и = 4); luminal В (n = 4); HER2+ (n = 1) платины Aitliracyclines, taxanes, capecitabin, platinum-based drugs
[29] 2011 THP (n = 21); люминальный В (n = 5) TNBC (n = 21); luminal В (n = 5) -
[30] 2011 Метастатический THP (n = 61) Metastatic TNBC (n = 61) Гемцитабин/карбоплатин Gemcitabine/carboplatin
[31] 2011 Метастатический THP Metastatic TNBC Темозоломид Temozolomide
[32] 2011 THP TNBC Циклофосфан/ доксорубицин Cyclophosphane / doxorubicin
Маммология / Mammology
PARP-ингибитор Объективный ответ, полная ремиссия + частичная ремиссия, абс. ч./общее число пациенток (%) Выживаемость до прогрессирования, мес
Objective response, full remission + partial remission, abs./ total number of patients (%) Progression-free survival, months
Инипариб Iiiiparib 52/86 (60,5) 7,0
Инипариб Iiiiparib 37/59 (62,7) 6,9
Велипариб Veliparib 3/35(8,6) -
Инипариб Iiiiparib 5/26(19,0) -
Олапариб 400 мг Olaparib 400 nig 11/26 (42,0) 5,7
Олапариб 100 мг Olaparib 100 mg 6/24 (25,0) 3,8
Олапариб (монотерапия) Olaparib (monotherapy) 0/26(0) 1,8
Инапариб Iiiiparib 32/61 (52,0) 12,3
Велипариб Veliparib 9/20 (45,0) 2,8
Велипариб Veliparib 3/14 (21,43) -
о
а
О
S
со =
О
g Маммология / Mammology
Продолжение таблицы Continuation of the table
Источник Год Подтип рака молочной железы Химиотерапия PARP-ингибитор Объективный ответ, полная ремиссия + частичная ремиссия, абс. ч./общее число пациенток (%) Выживаемость до прогресси-рования, мес
■Н PARP inhihitor
Source A L ll\l 111 11 IM It VI Objective response, full remission + partial remission, abs./ total number of patients (%) Progression-free survival, months
Паклитаксел Paclitaxel Олаиариб 200 мг Olaparib 200 mg 3/9(33,0) 6,3
[33] 2013 Метастатический ТИР; HER2+ Metastatic TNBC; HER2+ - Олаиариб 400 мг (монотерапия) Olaparib 400 mg (monotherapy) 4/10(40,0) 5,2
[34] 2013 Рак молочной железы Breast cancer - Олапариб (монотерапия) Olaparib (monotherapy) 8/58(13,8) 3,7
[35] 2013 Метастатический ТИР Metastatic TNBC Седираниб Cediranib Олапариб Olaparib 0/8 (0) -
ТИР (п = 77); люминальный А/ люминальный B/HER2~ (п = 3) TNBC (и = 77); luminal А/ luminal B/HER2- (п = 3) Гемцитабин/карбоилатин Gemcitabine/carboplatin Инипариб (6 циклов терапии) Iniparib (6 therapy cycles) 58/80 (72,5) -
[36] 2015 Инипариб (4 и 6 циклов терапии) Iniparib (4 and 6 therapy cycles) 68/93 (73,1) -
[18] 2015 Люминальный A; HER2+ Luminal A; HER2+ - Олапариб (монотерапия) Olaparib (monotherapy) 8/62(13,0) 3,7
[37] 2016 ТИР TNBC Цисплатин/винорелбин Cisplatin/vinorelbine Велипариб Veliparib 17/48 (35,0) 5,5
[38] 2016 Метастатический ТИР Metastatic TNBC - Рукапариб Rucaparib 0/23(0) -
[39] 2016 Метастатический ТИР Metastatic TNBC Циклофосфамид Cyclophosphamide Велипариб Veliparib 2/21 (9,5) 2,1
[40] 2017 Люминальный А/люминальный В; HER2+ Luminal A/luminal В; HER2+ Карбоплатин Carboplatin Велипариб Veliparib 15/27 (56,0) 8,7
О
s*
m
О
S
со
3 о
О а
Окончание таблицы End of the table
Источник Год Подтип рака молочной железы Химиотерапия PARP-ингибитор Объективный ответ, полная ремиссия + частичная ремиссия, абс. ч./общее число пациенток (%) Выживаемость до прогресси-рования, мес
■Н PARP illllillil or
Source A I ll\l 111 11 IM It VI Objective response, full remission + partial remission, abs./ total number of patients (%) Progression-free survival, months
[19] 2017 ТНР (п = 102); HER2+ (п = 103) TNBC (и = 102); HER2+ (и = 103) - Олаиариб (монотерапия) Olaparib (monotherapy) - 7,0
[41] 2017 Метастатический ТНР Карбоплатин Велипариб 150 мг Veliparib 150 mg 14/28 (50,0) 8,5
Metastatic TNBC Carboplatiii Велипариб 400 мг Veliparib 400 mg 13/44 (30,0) 5,2
[42] 2017 ТНР; HER2+ TNBC; HER2+ - Олапариб (монотерапия) Olaparib (monotherapy) 100/167(59,9) 7,0
[43] 2018 ТНР TNBC Паклитаксел/карбоплатин Paclitaxel/carboplatiii Велипариб Veliparib 168/316(53,0) -
[44] 2018 ТНР (п = 130); HER2+ (п = 157) TNBC (и = 130); HER2+ (и = 157) - Талазопариб Talazoparib 137/219(62,6) 8,6
[45] 2018 HER2- - Талазопариб (монотерапия) Talazoparib (monotherapy) -/287 8,6
[46] 2018 Метастатический ТНР Metastatic TNBC Пембролизумаб Pembrolizuniab Нирапариб Niraparib 10/55(18,2) -
[47] 2018 Метастатический ТНР Metastatic TNBC Пембролизумаб Pembrolizuniab Нирапариб Niraparib 13/45 (29,0) 8,1
[48] 2019 Метастатический HER2~ Metastatic HER2~ Карбоплатин/паклитаксел Carboplatin/paclitaxel Велипариб Veliparib -/274 16,6
[49] 2020 THP; HER2+ TNBC; HER2+ - Олапариб (монотерапия) Olaparib (monotherapy) 150/205 (73,2) 19,3
О
&
■S
a
£ §
о
s
CO =
О
Примечание. THP — трижды негативный рак молочной железы. Noie. TNBC — triple negative breast cancer.
Маммология / Mammology
Том 16 / Vol. 16
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
1. De Murcia J.M., Ricoul M., Tartier L. et al. Functional interaction between PARP-1 and PARP-2 in chromosome stability and embryonic development
in mouse. EMBO J 2003;22(9):2255-63. DOI: 10.1093/emboj/cdg206.
2. Citarelli M., Teotia S., Lamb R.S. Evolutionary history of the poly-(ADP-ribose) polymerase gene family in eukaryotes. BMC Evol Biol 2010;10(1):308.
DOI: 10.1186/1471-2148-10-308
3. Hassa P.O., Haenni S.S., Elser M. et al. Nuclear ADP-ribosylation reactions
in mammalian cells: where are we today and where are we going? Microbiol Mol Biol Rev 2006;70(3):789-829. DOI: 10.1128/MMBR.00040-05.
4. Пискунова T.C., Юрова М.Н., Забежинский М.А. и др. Поли-(АДФ-рибоза)-полимераза — связь с продолжительностью жизни и канцерогенезом. Успехи геронтологии 2007;20(2):82-90. [Piskunova T.S., Yurova M.N., Zabezhinski M.A. et al. Poly-(ADP-ribosa)-polymerase — the relationships with life span and carcinogenesis. Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology 2007;20(2):82-90.
(In Russ.)].
5. Ефремова А.С., Шрам С.И., Мясоедов Н.Ф. Доксорубицин вызывает временную активацию процесса поли-АДФ-рибозилирования белков в клетках H9c2. Доклады Академии наук 2015;464(6):74-9. [Efremova A.S., Shram S.I., Myasoedov N.F., Doxorubicin causes transient activattion of protein poly-ADF-ribosylation in H9c2 cardio-myocytes. Doklady Akademii nauk = Reports of the Academy of Sciences 2015;464(6):745-9. (In Russ.)].
DOI: 10.7868/S0869565215300246.
6. Chiarugi A., Moskowitz M.A. PARP-1 a perpetrator of apoptotic cell death? Science 2002;297(5579):200-1. DOI: 10.1126/science.1074592.
7. Langelier M.F., Pascal J.M. PARP-1 mechanism for coupling DNA damage detection to poly-(ADP-ribose) synthesis. Curr Opin Struc Biol 2013;23(1):134-43. DOI: 10.1016/j.sbi.2013.01.003.
8. Alkhatib H.M., Chen D., Cherney B. et al. Cloning and expression of cDNA for human poly-(ADP-ribose) polymerase. Proc NAS 1987;84(5):1224-8. DOI: 10.1073/pnas.84.5.1224.
9. Konecny G.E., Kristeleit R.S. PARP inhibitors for BRCA1/2-mutated and sporadic ovarian cancer: current practice and future directions. Brit J Cancer 2016;115(10):1157-73.
DOI: 10.1038/bjc.2016.311. 10. Ramus S.J., Gayther S.A. The contribution of BRCA1 and BRCA2 to ovarian cancer. Mol Oncol 2009;3(2):138-50. DOI: 10.1016/j.molonc.2009.02.001.
11. Neuhausen S.L., Ozcelik H., Southey M.C. et al. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers in the Breast Cancer Family Registry: an open resource for collaborative research. Breast Cancer Res Treat 2009;116(2):379-86.
DOI: 10.1007/s10549-008-0153-8.
12. Ledermann J.A. PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol 2016;27(1):40-4. DOI: 10.1093/annonc/mdw094.
13. Ledermann J., Harter P., Gourley C. et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. New Engl J Med 2012;366(15):1382-92. DOI: 10.1056/NEJMoa1105535.
14. Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J. et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. New Engl J Med 2016;375(22):2154-64. DOI: 10.1056/NEJMoa1611310.
15. Balasubramaniam S., Beaver J.A., Horton S. et al. FDA approval summary: rucaparib for the treatment of patients with deleterious BRCA mutation-associated advanced ovarian cancer. Clin Cancer Res 2017;23(23):7165-70.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1337.
16. Malone K.E., Daling J.R., Doody D.R. et al. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years. Cancer Res 2006;66(16):8297-308. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0503.
17. Tutt A., Robson M., Garber J.E. et al. Oral poly-(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376(9737):235-44.
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60892-6.
18. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K. et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation.
J Clin Oncol 2015;33(3):244-50. DOI: 10.1200/JCO.2014.56.2728.
19. Robson M., Im S.A., Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. New Engl J Med 2017;377(6):523-33. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450.
20. Plummer M., de Martel C., Vignat J. et al. Global burden of cancers attributable
to infections in 2012: a synthetic analysis. Lancet Global Health 2016;4(9):609-16.
DOI: 10.1016/S2214-109X(16)30143-7.
21. Weil M.K., Chen A.P. PARP inhibitor treatment in ovarian and breast cancer. Curr Probl Cancer 2011;35(1):7-50. DOI: 10.1016/j.currproblcancer. 2010.12.002.
22. Ahmad A., Robinson A.R., Duensing A. et al. ERCC1-XPF endonuclease facilitates DNA double-strand break repair.
Mol Cell Biol 2008;28(16):5082-92. DOI: 10.1128/MCB.00293-08.
23. Shuck S.C., Short EA.,Turchi J.J. Eukaryotic nucleotide excision repair: from understanding mechanisms to influencing biology. Cell Res 2008;18(1):64-72. DOI: 10.1038/cr.2008.2.
24. Sy S.M., Huen M.S., Chen J. PALB2 is an integral component of the BRCA complex required for homologous recombination repair. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(17):7155-60.
DOI: 10.1073/pnas.0811159106.
25. O'Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J. et al. Efficacy of BSI-201, a poly-(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/carbo-platin (G/C) in patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): results of a randomized phase II trial.
J Clin Oncol 2009;27(18):3.
DOI: 10.1200/jco.2009.27.18_suppl.3.
26. O'Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J. et al. Final results of a randomized phase II study demonstrating efficacy and safety of BSI-201, a poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple negative breast cancer (TNBC). Cancer Res 2009;69(24 Suppl):abstract 3122.
DOI: 10.1158/0008-5472.SABCS-09-3122.
27. Isakoff S., Overmoyer B., Tung N. et al. A phase II trial of the PARP inhibitor veli-parib (ABT888) and temozolomide for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(15):1019.
DOI: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.1019.
28. Moulder S., Mita M., Bradley C. et al. A phase 1b study to assess the safety and tolerability of the PARP inhibitor iniparib (BSI-201) in combination with irinotecan for the treatment of patients with metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res 2010;70(24 Suppl):abstract P6-15-01. DOI: 10.1158/0008-5472.SABCS10-P6-15-01.
29. Gelmon K.A., Tischkowitz M., Mackay H. et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol 2011;12(9):852—61.
DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70214-5.
30. O'Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J.E. et al. Iniparib plus chemotherapy in meta-static triple-negative breast cancer. New Engl J Med 2011;364(3):205-14.
DOI: 10.1056/NEJMoa1011418.
31. Isakoff S.J., Overmoyer B., Tung N.M. et al. A phase II trial expansion cohort
of the PARP inhibitor veliparib (ABT888) and temozolomide in BRCA1/2 associated metastatic breast cancer. Cancer Res 2011;71(24 Suppl):abstract P3-16-05.
Том 16 / Vol. 16
DOI: 10.1158/0008-5472.SABCS11-P3-16-05.
32. Tan A., Toppmeyer D., Stein M. et al. Phase I trial of veliparib, (ABT-888),
a poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, in combination with doxorubicin and cyclophosphamide in breast cancer and other solid tumors. J Clin Oncol 2011;29(15):3041.
DOI: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.3041.
33. Dent R.A., Lindeman G.J., Clemons M. et al. Phase I trial of the oral PARP inhibitor olaparib in combination
with paclitaxel for first-or second-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res 2013;15(5):R88. DOI: 10.1186/bcr3484.
34. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K. et al. Olaparib mono-therapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation:
An open-label phase II study. J Clin
Oncol 2013;31(15):11024.
DOI: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.11024.
35. Liu J.F., Tolaney S.M., Birrer M. et al. A Phase 1 trial of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer. Eur J Cancer 2013;49(14):2972-8.
DOI: 10.1016/j.ejca.2013.05.020.
36. Telli M.L., Jensen K.C., Vinayak S. et al. Phase II study of gemcitabine, carboplatin, and iniparib as neoadjuvant therapy for triple-negative and BRCA1/2 mutation-associated breast cancer
with assessment of a tumor-based measure of genomic instability: PrECOG 0105. J Clin Oncol 2015;33(17):1895-901. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0085.
37. Rodler E.T., Kurland B.F., Griffin M.
et al. Phase I study of veliparib (ABT-888) combined with cisplatin and vinorelbine in advanced triple-negative breast cancer and/or BRCA mutation-associated breast cancer. Clin Cancer Res 2016;22(12):2855-64. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2137.
38. Drew Y., Ledermann J., Hall G. et al. Phase 2 multicentre trial investigating intermittent and continuous dosing schedules of the poly-(ADP-ribose) polymerase inhibitor rucaparib in germline BRCA mutation carriers with advanced ovarian and breast cancer. Brit J Cancer 2016;114(7): 723-30. DOI: 10.1038/bjc.2016.41.
39. Kummar S., Wade J.L., Oza A.M. et al. Randomized phase II trial of cyclophos-phamide and the oral poly-(ADP-ribose) polymerase inhibitor veliparib in patients with recurrent, advanced triple-negative breast cancer. Invest New Drugs 2016;34(3):355-63.
DOI: 10.1007/s10637-016-0335-x.
40. Somlo G., Frankel P.H., Arun B.K. et al. Efficacy of the PARP inhibitor veliparib with carboplatin or as a single agent in patients with germline BRCA1- or BRCA2-associated metastatic breast cancer: California Cancer Consortium Trial NCT01149083. Clin Cancer Res2017;23(15):4066-76.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2714.
41. Somlo G., Frankel P.H., Luu T.H. et al. Efficacy of the PARP inhibitor (PI) ABT-888 (veliparib [vel]) either with car-boplatin (carb) or as a single agent followed by post-progression therapy in combination with carb in patients (pts) with BRCA1- or BRCA2-(BRCA)-associated metastatic breast cancer (MBC).
J Clin Oncol 2015;33(15):520.
DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.520.
42. Robson M.E., Im S.-A., Senkus E. et al. OlympiAD: Phase III trial of olaparib monotherapy versus chemotherapy for patients (pts) with HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) and a germline BRCA mutation (gBRCAm). J Clin Oncol 2017;35(18 Suppl):LBA4.
DOI: 10.1200/JCO.2017.35.18_suppl.LBA4.
43. Loibl S., O'Shaughnessy J., Untch M.
et al. Addition of the PARP inhibitor veli-parib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(4):497-509. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30111-6.
44. Litton J.K., Rugo H.S., Ettl J. et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. New Engl J Med 2018;379(8):753-63. DOI: 10.1056/NEJMoa1802905.
45. Litton J., Rugo H.S., Ettl J. et al. Abstract GS6-07: EMBRACA: A phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor, to physician's choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. Cancer Res 2018;78(4).
DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS17-GS6-07.
46. Konstantinopoulos P.A., Waggoner S.E., Vidal G.A. et al. TOPACIO/Keynote-162 (NCT02657889): a phase 1/2 study of ni-raparib + pembrolizumab in patients (pts) with advanced triple-negative breast cancer or recurrent ovarian cancer (ROC) - results from ROC cohort.
J Clin Oncol 2018;36(15):106.
DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.106.
47. Vinayak S., Tolaney S.M., Schwartzberg L.S. et al. TOPACIO/Keynote-162: Niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), a phase 2 trial. J Clin Oncol 2018;36(15):1011.
DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1011.
48. Arun B.K., Han H.S., Kaufman B. et al. Abstract PD4-01: First-line veliparib plus carboplatin/paclitaxel in patients with HER2-negative advanced/metastatic gBRCA-associated breast cancer: Planned subgroup analysis from the phase 3 BROCADE3 trial. Am Assoc Cancer Res 2020;80(4 Suppl):abstract PD4-01. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS19-PD4-01.
49. Robson M., Im S.-A., Senkus E. et al. Abstract PD4-03: OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients
with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Am Assoc Cancer Res 2020; 80(4 Suppl):abstract PD4-03. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS19-PD4-03.
Вклад авторов
Д.С. Долгашева: написание текста рукописи;
А.М. Певзнер, М.К. Ибрагимова: обзор публикаций по теме статьи; Н.В. Литвяков: разработка дизайна исследования;
М.М. Цыганов: критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания.
Authors' contributions
D.S. Dolgasheva: article writing;
A.M. Pevzner, M.K. Ibragimova: reviewing of publications of the article's theme; N.V. Litvyakov: developing the research design;
M.M. Tsyganov: critical review with adding valuable intellectual content.
CT
о
о E E re
ORCID авторов / ORCID of authors
Д.С. Долгашева / D.S. Dolgasheva: https://orcid.org/0000-0002-6763-920X А.М. Певзнер / A.M. Pevzner: https://orcid.org/0000-0002-9657-9058
Том 16 / Vol. 16
М.К. Ибрагимова / M.K. Ibragimova: https://orcid.org/0000-0001-8815-2786 Н.В. Литвяков / N.V. Litvyakov: https://orcid.org/0000-0002-0714-8927 М.М. Цыганов / M.M. Tsyganov: https://orcid.org/0000-0001-7419-4512
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа поддержана грантом РНФ № 19-75-00027 «Исследование соматического статуса гена BRCA1 в опухоли молочной железы для персонализированного назначения лечения».
Financing. The work was supported by the Russian Science Foundation grant No. 19-75-00027 "Study of the somatic status of BRCA1 gene in breast tumors for personalized treatment".
CT
о
о £ £ re
о S
s
re Статья поступила: 15.01.2020. Принята к публикации: 27.03.2020. S Article submitted: 15.01.2020. Accepted for publication: 27.03.2020.
