CC BY
15
DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-1-85-101
(Ф1
Сигнальный механизм рецептора андрогена при раке предстательной железы: резистентность к антиандрогенной терапии и связь с генами репарации повреждений ДНК
А.И. Стукань1, 2, А.Ю. Горяинова1, 2, М.М. Григорян1, В.Ф. Кутян1, В.С. Жданов1, Т.Ю. Семиглазова3, 4, Е.Н. Имянитов3-5
'ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146;
2ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;
3ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;
4ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Россия, 191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41;
5ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; Россия, 194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
es
Контакты: Анастасия Игоревна Стукань jolie86@bk.ru
Введение. Метастатический кастрационно-резисгентный рак предстательной железы остается сложной проблемой ввиду предлеченности пациентов и ограниченного выбора методов последующей терапии. При первоначальной эффективности антиандрогенов 2-го поколения резистентность к ним не является исключительным событием. Описаны механизмы, зависящие от рецептора андрогена и не зависящие от него. При этом пристальное внимание уделено мутациям в генах репарации повреждений ДНК, в частности путем гомологичной рекомбинации (homologous ™ recombination repair, HRR), как возможной причине соматических генетических нарушений именно при прогресси- ё рующем метастатическом течении. Однако данные о влиянии дефекта HRR на эффективность антиандрогенной терапии РПЖ весьма ограниченны, что требует проведения дополнительных клинических исследований. cv
Цель исследования - оценка влияния клинико-морфологических и молекулярно-генетических факторов на эф- jn фективность антиандрогенной терапии энзалутамидом у больных раком предстательной железы с известным статусом мутаций генов репарации ДНК путем HRR и механизма репарации некомплементарных пар нуклеотидов. Материалы и методы. Исследование выполнено на базе Клинического онкологического диспансера № 1 (Краснодар). Ретроспективно проанализированы клинико-морфологические параметры 54 больных раком предстательной в
ос
железы, получивших антиандрогенную терапию энзалутамидом, с известным статусом терминальных и соматических э мутаций генов репарации повреждений ДНК путем HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, 0= RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL) и микросателлитной нестабильности при иммуногистохимическом определении и дефицита репарации некомплементарных пар нуклеотидов. Статистический анализ выполнен с использованием пакета IBM SPSS Statistics v.22.
Результаты и заключение. У 17 из 54 пациентов выявлены патогенные герминальные и соматические мутации генов HRR: 7 мутаций в гене BRCA2, 4 - в CHEK2, 2 - в BRCA1, 2 - в CDK12, 1 - в BRIP1 и 1 - в ATM. Показано, что в группе больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы гистологическая градация по классификации Международного общества урологических патологов (ISUP) G2 (сумма баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4)) статистически значимо связана с отсутствием мутации генов HRR, при этом градация G3 (сумма баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3)) ассоциирована с наличием мутаций генов HRR (р <0,05). Рост уровня простатического специфического антигена (ПСА)/биохимическое прогрессирование в сроки 12-16 нед от начала терапии энзалутамидом был статистически значимо связан с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы без мутаций генов HRR (р <0,05). В случае ответа опухоли на лечение энзалутамидом снижение уровня ПСА не зависело от возраста манифестации заболевания, степени дифференцировки, первичной распространенности, предшествующего назначения доцетаксела и наличия мутации генов HRR. В многофакторном регрессионном анализе Кокса назначение доцетаксела до энзалутамида повышало риск ПСА-прогрессирования (отношение рисков (ОР) 5,160; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,549-17,189; р = 0,008) и рентгенологического прогрессирования (ОР 5,161;
u
со cv
95 % ДИ 1,550-17,187; р = 0,008). Риск прогрессирования уменьшался при увеличении степени снижения уровня ПСА после 12-16 нед терапии энзалутамидом: при снижении уровня ПСА >30 % ОР 0,150; 95 % ДИ 0,040-0,570; р = 0,005; при снижении уровня ПСА >50 % ОР 0,039; 95 % ДИ 0,006-0,280; р = 0,001; при снижении уровня ПСА >90 % ОР 0,116; 95 % ДИ 0,036-0,375; р = 0,000. Наличие мутации генов HRR, возраст <58 лет, первично-метастатическое заболевание и низкодифференцированная морфология не влияли на время без ПСА-прогрессирования (p >0,05). При построении кривых Каплана-Майера имелась тенденция к увеличению времени до развития кастра-ционной резистентности в группе первичного раннего рака (Breslow р = 0,06; Tarone-Ware р = 0,062). При подгруп-повом анализе в когорте больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (n = 48) наличие мутации генов HRR у пациентов, предлеченных доцетакселом, было связано с уменьшением времени до ПСА-прогрессирования по сравнению с больными без мутации (log-rankр <0,05).
Ключевые слова: рак предстательной железы, мутации генов репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, HRR, мутация BRCA1/2, мутация CHEK2, энзалутамид, резистентность к антиандрогенам 2-го поколения
Для цитирования: Стукань А.И., Горяинова А.Ю., Григорян М.М. и др. Сигнальный механизм рецептора андрогена при раке предстательной железы: резистентность к антиандрогенной терапии и связь с генами репарации повреждений ДНК. Онкоурология 2023;19(1):85-101. DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-1-85-101
Androgen receptor signaling mechanism in prostate cancer: resistance to antiandrogen therapy and association with DNA repair genes
A.I. Stukan1,2, A.Yu. Goryainova12, M.M. Grigoryan', V.F. Kutyan', V.S. Zhdanov1, T.Yu. Semiglazova3,4, E.N. Imyanitov3-5
'Clinical Oncological Dispensary No. 1, Ministry of Health of Krasnodar region; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040, Russia; Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia; 4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063, Russia; 3N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758, Russia;
4I.I. Mechnikov North-West State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015, Russia; 5Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Litovskaya St., Saint Petersburg 194100, Russia
Contacts: Anastasiya Igorevna Stukan joiie86@bk.ru
Background. Metastatic castration-resistant prostate cancer remains a complex problem due to patients' previous treatments and limited selection of subsequent therapies. While 2nd generation antiandrogens are initially effective, resistance to them is not an exceptional event. Mechanisms depending on androgen receptor and independent of it have been described. A special focus is on mutations in DNA repair genes, particularly genes involved in homologous recombination repair (HRR) as a possible cause of somatic genetic abnormalities specifically in progressive metastatic disease. However, data on the effect of the HRR defect on the effectiveness of antiandrogen therapy for prostate cancer are very limited, which requires additional clinical studies.
Aim. To evaluate the effect of clinical, morphological, molecular and genetic factors on the effectiveness of enzalu-tamide antiandrogen therapy in patients with prostate cancer and known mutations in DNA repair genes involved in HRR and mismatch repair.
Materials and methods. The study was performed at the Clinical Oncological Dispensary No. 1 (Krasnodar). Retrospective analysis of clinical and morphological parameters of 54 patients with prostate cancer who received enzalutamide antiandrogen therapy and with known status of germ line and somatic mutations of HRR DNA repair genes (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL) and microsatellite instability in immunohistochemical determination of mismatch repair deficit was performed. Statistical analysis was performed using IBM SPSS Statistics v.22 software.
Results and conclusion. In 17 of 54 patients, pathogenic germline and somatic mutations of HRR genes were detected: 7 mutations in BRCA2 gene, 4 - in CHEK2, 2 - in BRCA1, 2 - in CDK12, 1 - in BRIP1 and 1 - in ATM. It was shown that in the group of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer, histological grade per the International Society of Urological Pathology (ISUP) G2 (total Gleason score 7 (3 + 4)) is significantly associated with the absence of HRR mutation, and grade G3 (total Gleason score 7 (4 + 3)) was associated with HRR mutations (p <0.05). Increase in prostate-specific antigen (PSA) level/biochemical progression 12-16 weeks after enzalutamide therapy start was significantly associated with metastatic castration-resistant prostate cancer without HRR mutations (p <0.05). In case of tumor response to enzalutamide therapy, decrease in PSA level did not depend on the age of disease onset, differentiation grade, primary advancement, previous docetaxel treatment, and presence of HRR mutation. Cox multivariate regression test showed that prescription of docetaxel before enzalutamide increased the risk of PSA-progression (hazard ratio (HR) 5.160; 95 % confidence interval (CI) 1.549-17.189; p = 0.008) and radiographic progression (HR 5.161; 95 % CI 1.550-17.187; p = 0.008). Progression risk decreased with increased level of PSA decrease 12-16 weeks after enzalutamide therapy start: for PSA decrease >30 % HR 0.150; 95 % CI 0.040-0.570; p = 0.005; for PSA decrease >50 %
HR 0.039; 95 % CI 0.006-0.280; p = 0.001; for PSA decrease >90 % HR 0.116; 95 % CI 0.036-0.375; p = 0.000. Presence of HRR mutation, age <58 years, primary metastatic disease and poorly differentiated morphology did not affect duration without PSA-progression (p >0.05). Kaplan-Meier curves showed a trend towards increased time to development of castration resistance in the group of primary early cancer (Breslow p = 0.06; Tarone-Ware p = 0.062). Subgroup analysis showed that in the cohort of patients with castration-resistant prostate cancer (n = 48), absence of HRR mutation in patients who previously received docetaxel therapy increases time to PSA-progression compared to patients with mutations (log-rankp <0.05).
Keywords: prostate cancer, mutation of homologous recombination repair genes, HRR, BRCA1/2-mutation, CHEK2-mu-tation, enzalutamide, resistance to second-generation antiandrogenes
For citation: Stukan A.I., Goryainova A.Yu., Grigoryan M.M. et al. Androgen receptor signaling mechanism in prostate cancer: resistance to antiandrogen therapy and association with DNA repair genes. Onkourologiya = Cancer Urology 2023;19(1):85-101. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-1-85-101
Введение
По данным Международного агентства по изучению рака, в 2020 г. рак предстательной железы (РПЖ) занимал 2-е место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями среди мужского населения (14,1 %), уступая лишь раку легкого (14,3 %) [1]. При этом, несмотря на возможность длительного контроля над заболеванием, 5-летняя выживаемость составляет около 29 % [2].
Основной проблемой терапии заболевания при блокировании сигнального механизма андрогена является кастрационная резистентность, причем длительность периода гормональной чувствительности колеблется в широких пределах. Безусловно, антиандрогенная терапия препаратами новых классов существенно увеличила продолжительность жизни пациентов с кастраци-онно-резистентным РПЖ (КРРПЖ). В двух крупных исследованиях III фазы продемонстрирована эффективность энзалутамида по сравнению с плацебо, что привело к рутинному клиническому применению препарата при метастатическом КРРПЖ (мКРРПЖ). Однако у 10—25 % пациентов, получающих энзалутамид, наблюдается первичная резистентность, а через 18 мес у 50—80 % пациентов развивается рентгенологическое прогрессирование [3, 4].
Очевидно, что необходима разработка стратегий терапии, направленных на молекулярные механизмы развития первичной и приобретенной резистентности. Механизмы, вызывающие резистентность к энзалута-миду, включают мутации и амплификации рецептора андрогена (РА), появление сплайс-вариантов РА и нарушение стероидогенеза [5—8]. Кроме этого, резистентность может быть опосредована активацией нескольких РА-независимых сигнальных путей, в том числе мутациями в генах репарации повреждений ДНК, в частности путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR) [9]. Для понимания механизмов, определяющих резистентность к лечению, необходимы проспективные исследования, включающие повторный анализ опухолевой ткани
и/или циркулирующих опухолевых клеток в крови при прогрессировании.
Сигнальный механизм андрогена и регуляция клеточного цикла при раке предстательной железы
При РПЖ изменение функции РА сопряжено с активной ролью в репликации ДНК в дополнение к транскрипционной активности. Также его паракрин-ная стимуляция сочетается с аутокринной регуляцией роста клеток РПЖ [10, 11]. В опухолевых клетках местно-распространенного РПЖ, не подвергшихся терапии, РА является главным регулятором фазового перехода G1—S клеточного цикла, способным индуцировать повышение активности циклинзависимых киназ (CDK) фазы G1. Это приводит к фосфорилиро-ванию и инактивации белка Rb, индуцирует активность транскрипционного фактора E2F и снижает экспрессию p27. Таким образом, происходит андро-гензависимая клеточная пролиферация при РПЖ [12, 13]. РА остается основным регулятором роста РПЖ и в большинстве случаев КРРПЖ. При этом выявлено изменение функции контроля РА над фазовым переходом клетки G1—S в наивной опухоли на контроль над переходом фаз G2—M клеточного цикла.
Существуют данные о взаимодействиях между РА и регуляторами клеточного цикла, в частности о непосредственной связи РА с CDK6, циклинами D (1 и 3) и E и белком Rb1 [11]. Связь РА с регуляторами клеточного цикла свидетельствует о влиянии фазы клеточного цикла на активацию РА. Так, активация и стабильность РА регулируются фосфорилированием именно с помощью регуляторов клеточного цикла. Фосфорилирование РА в позиции S83 с помощью CDK1 повышает стабильность рецептора и транскрипционную активность, а в позиции S310 CDK1, -5 и -11 подавляет транскрипционную активность РА, изменяет его локализацию во время митоза. Это свидетельствует о том, что CDK участвуют не только в прогрессировании клеточного цикла, но и способны модифицировать сайты РА [11, 14—16].
Воспаление является важным фактором канцерогенеза предстательной железы. Принято считать, что
со cv
cv
GS
и
■st и
со CV
со cv
cv
ев
u
в* U
со cv
индуцированное активными формами кислорода повреждение ДНК может быть одним из основных механизмов инициации заболевания. Влияние воспалительных цитокинов на клетки РПЖ приводит к потере экспрессии РА и снижению активности апоптотиче-ского сигнального пути р53. Однако воздействие андрогенов восстанавливает функцию белков р53/р21, приводит к подавлению неконтролируемого роста опухоли, связанного с повреждением ДНК и геномной нестабильностью. Есть данные о роли РА в реакции на повреждение ДНК при канцерогенезе предстательной железы. Показано, что взаимодействие РА с тестостероном способствует активации белка ATM и фосфо-рилированию белка Chk2 в ответ на Н202-индуциро-ванное повреждение ДНК. Вероятно, тестостерон подавляет инициацию канцерогенеза предстательной железы посредством активации механизмов репарации ДНК [17]. Эти результаты согласуются с данными исследований, в которых показана связь низкого уровня тестостерона с большей распространенностью опухоли, частотой положительного хирургического края и уменьшением продолжительности жизни.
Однако данные о связи высокого уровня свободного тестостерона с РПЖ подчеркивают сложность взаимодействий РА и механизмов репарации ДНК в канцерогенезе предстательной железы [18—20]. Показано, что инактивация РА приводит к дисфункции теломер, способствуя нестабильности генома и про-грессированию РПЖ [21]. Установлено, что продукт гена-супрессора РПЖ NKX3.1, который является мишенью РА, активирует белок ATM, приводя к репарации ДНК и, таким образом, способствует целостности ДНК в эпителиальных клетках предстательной железы [22]. При этом миссенс-мутации и полиморфизм гена ATM повышают риск развития РПЖ [23, 24]. Вероятно, нарушение репарации повреждений ДНК может способствовать канцерогенезу предстательной железы, в то время как сигнальный механизм РА поддерживает целостность генома на ранних стадиях заболевания с помощью активации механизма репарации ДНК, главным образом с помощью взаимодействия белков ATM/Chk2. Возможно, при прогрессии опухоли происходит селекция клонов с мутационной или эпигенетической инактивацией генов, участвующих в репарации повреждений ДНК [24].
Антиандрогенная терапия при раке предстательной железы и резистентность к блокированию сигнального механизма андрогена
Эффективность энзалутамида была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании III фазы AFFIRM у 1199 больных КРРПЖ, предлеченных доцетакселом в монорежиме. Энзалутамид продемонстрировал увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо: 18,4 мес против
13,6 мес (отношение рисков (ОР) 0,63; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,53—0,75;р <0,0001). Энзалу-тамид имел преимущество по всем вторичным конечным точкам: времени до прогрессирования по уровню простатического специфического антигена (ПСА) (медиана 8,3 мес против 3,0 мес; ОР 0,25; р <0,001), частоте ответа метастазов мягких тканей (29 % против 4 %;р <0,001) и улучшению качества жизни (43 % против 18 %;р <0,001) [3].
Также эффективность энзалутамида была оценена у пациентов с мКРРПЖ без химиотерапии в анамнезе. В исследовании III фазы PREVAIL были рандомизи-рованы 1717 мужчин. В группе терапии энзалутамидом по сравнению с плацебо показано статистически значимое снижение риска смерти на 29 % (ОР 0,71; 95 % ДИ 0,60—0,84; р <0,001) и радиологического прогрес-сирования на 81 % (ОР 0,19; 95 % ДИ 0,15-0,29; р <0,0001) [4].
Также продемонстрировано преимущество применения энзалутамида при неметастатическом КРРПЖ в отношении снижения риска отдаленных метастазов или смерти на 71 % (ОР 0,29; 95 % ДИ 0,24-0,35; р <0,0001) с уменьшением медианы времени до метастазирования на 21,9 мес (36,6 мес против 14,7 мес) [25].
Несмотря на клиническую эффективность энза-лутамида у пациентов с КРРПЖ, нередким событием является первичная и вторичная резистентность к терапии. При этом сроки ее развития варьируют в широком диапазоне, а прогностические маркеры не внедрены в рутинную клиническую практику. Первичная резистентность возникает в течение первых 3 мес после начала терапии. Приобретенная резистентность характеризуется более поздними сроками прогрессирования заболевания.
Резистентность РПЖ к лечению энзалутамидом может быть обусловлена активацией механизмов, зависящих от РА, и механизмов, не зависящих от РА-сигнального пути. К первой группе можно отнести амплификацию гена РА и гиперэкспрессию РА, мутации РА, сплайс-варианты РА, изменения стероидоге-неза. К механизмам, не зависящим от РА, относят гиперэкспрессию и гиперактивацию рецептора глю-кокортикоида (РГК), нейроэндокринную трансформацию, нарушение репарации повреждений ДНК.
Механизмы резистентности,
зависящие от рецептора андрогена
Амплификация и гиперэкспрессия рецептора андрогена
Примерно у 80 % больных КРРПЖ наблюдается гиперэкспрессия РА, однако лишь у 20-30 % это связано с амплификацией гена РА. В исследованиях in vitro продемонстрировано, что это изменение чаще встречается у пациентов, имеющих прогрессирование заболевания на фоне применения энзалутамида, чем у пациентов, не получавших лечение, и, следовательно,
рассматривается как потенциальный механизм резистентности. У 50 % пациентов, ранее получавших энзалутамид или ингибитор CYP17A ортеронел, были выявлены признаки повышения активности РА. Соответственно, только у 13 % из них отмечена эффективность лечения [9, 26, 27]. В исследовании PREMIERE у получавших энзалутамид 94 пациентов с опухолью с амплификацией РА не зарегистрирован ответ на лечение со снижением показателя общей выживаемости (ОР 11,08; 95 % ДИ 2,16—56,95;р <0,004) [5]. Многообещающая стратегия блокирования гиперэкспрессии РА состоит во введении супрафизиологических доз тестостерона, что в доклинических моделях предотвращало увеличение количества клеток РПЖ [28]. Однако этот эффект непродолжителен.
Потенциальный подход может заключаться в так называемой биполярной андрогенной терапии, а именно в переходе от супрафизиологических уровней андрогенов к границе кастрационного уровня. В исследовании II фазы у пациентов с мКРРПЖ после прогрессирования на фоне энзалутамида показано, что 9 из 30 пациентов, которым назначена биполярная андрогенная терапия, достигли снижения уровня ПСА более чем на 50 % [29].
Мутации рецептора андрогена
Мутации РА являются редким событием в опухоли предстательной железы, не подвергшейся терапии. Однако они выявляются у 5—30 % пациентов с КРРПЖ на фоне андрогендепривационной терапии (АДТ), в частности после терапии абиратероном и энзалута-мидом. Большинство клинически значимых соматических точечных мутаций РА локализуется в регионе LBD, таким образом изменяя участок связывания со стероидами. Это биохимическое изменение приводит к активации РА альтернативными лигандами — прогестероном, гидрокортизоном, эстрадиолом и некоторыми антагонистами РА [30]. Наиболее часто у пациентов, получавших энзалутамид и апалутамид, выявляется соматическая мутация F877L. Оба препарата, связываясь с мутировавшим РА, действуют как частичные агонисты. Однако сохраняется чувствительность к нестероидным антиандрогенам [30, 31]. Другими мутациями, связанными с резистентностью к энза-лутамиду являются L702H (повышает чувствительность к глюкокортикоидам) и T878A, приводящая к опосредованной прогестероном активации РА [28, 32].
Сплайс-варианты рецептора андрогена
Сплайс-варианты РА играют важную роль в развитии и прогрессировании КРРПЖ. Они теряют участок LBD и остаются активными в отсутствие связывания с андрогенами. Их экспрессия значительно повышена после АДТ и коррелирует с прогрессирова-нием. Наиболее распространенными вариантами являются ARV7 и ARV567 [33—35]. Энзалутамид способен индуцировать экспрессию сплайс-вариантов РА
в клеточных линиях РПЖ и на моделях ксенотранс-плантата КРРПЖ с развитием резистентности [36]. В исследовании Е^. АПопага^ и соавт. с анализом циркулирующих опухолевых клеток показана значительная взаимосвязь между экспрессией матричной РНК АКУ7 и устойчивостью к энзалутамиду: у пациентов с АКУ7-положительным результатом были более низкие показатели ответа по уровню ПСА (0 % против 53 %; р = 0,004) и более короткая продолжительность жизни (медиана 5,5 мес против не достигнута; р = 0,002), чем у пациентов с АКУ7-отрицательным результатом [6].
Однако в 2018 г. были представлены результаты австралийского исследования, в котором А^7 и АКУ9 были обнаружены по анализу крови, но не было выявлено существенных различий в частоте ПСА-ответа между А^-положительными (66 %) и А^-отрица-тельными (64 %) пациентами, получавшими энзалутамид или абиратерон [37].
Измененный стероидогенез
Тестостерон и 5а-дигидротестостерон являются стероидными гормонами, в основном синтезируемыми из холестерина в яичках. Только 5—10 % их синтеза происходит в надпочечниках. Внутриопухолевый синтез этих гормонов ограничен при наивном первичном РПЖ и активируется в опухоли пациентов с КРРПЖ. В качестве предшественников могут выступать холестерин, андростендион и дегидроэпиандростерон, синтезируемые в надпочечниках [38, 39]. Повышенный внутриопухолевый уровень андрогенов способствует как паракринной, так и аутокринной активации РА, независимо от уровня системных гормонов [40]. В доклинических исследованиях, проведенных как на клеточных линиях, так и на ксенотрансплантатах, показано, что резистентность к энзалутамиду может быть связана с гиперэкспрессией генов, кодирующих ферменты, участвующие в биосинтезе андрогенов: SRD51A, HSD3pl и АКЯ1С3 [41].
Механизмы резистентности,
не зависящие от рецептора андрогена
Гиперэкспрессия и гиперактивация рецептора
глюкокортикоида
Рецептор глюкокортикоида является членом семейства ядерных рецепторов стероидных гормонов, экспрессирующихся почти во всех тканях человека. Как и РА, РГК состоит из 4 функциональных доменов: ДНК и связывающего лиганда, ^концевой и шарнирной областей. Более того, эти 2 рецептора имеют общие элементы ответа в генах-мишенях и перекрывающиеся транскриптомы. РГК находится в цитоплазме, в комплексе с белками теплового шока. Связывание с глюкокортикоидом способствует его гомодимериза-ции и транслокации в ядро, где РГК опосредует активацию транскрипции, влияя на экспрессию генов-мишеней [28]. М. РиЬ- и соавт. исследовали экспрессию
со cv
cv
es
и
■St
и
со cv
со cv
cv
GS
и
■st и
со cv
РГК и ее функциональное значение у 177 пациентов с РПЖ в клеточных линиях РПЖ и других тканях. Отмечена низкая экспрессия РГК в первичной ткани РПЖ с увеличением экспрессии при длительном лечении энзалутамидом [42]. Эти данные подтверждены в исследовании УК. Агога и соавт., которые продемонстрировали, как гиперэкспрессия РГК отвечает за устойчивость к энзалутамиду. В частности, ингиби-рование РА приводит к гиперэкспрессии и активации РГК, способствуя восстановлению экспрессии определенных генов-мишеней РА. В этом же исследовании дексаметазон, мощный агонист РГК, приводил к резистентности, тогда как антагонисты РГК восстанавливали чувствительность к энзалутамиду [43]. В рандомизированном исследовании II фазы, сравнивающем ежедневное применение дексаметазона и преднизо-лона у мужчин с КРРПЖ, не получавших химиотерапию, дексаметазон приводил к снижению уровня ПСА в 47 % случаев по сравнению с 24 % случаев при назначении преднизолона (р = 0,05) [44].
Нейроэндокринная трансформация
Клетки аденокарциномы предстательной железы способны использовать трансдифференцировку в нейро-эндокринный рак как способ адаптации в ответ на интенсивное подавление передачи сигналов РА. Таким образом, нейроэндокринный рак обычно развивается на более поздних стадиях лечения и характеризуется быстрым ростом опухоли и плохим прогнозом. При трансформации в нейроэндокринный рак выявлены низкая экспрессия РА или ее полное отсутствие и нечувствительность к антиандрогенной терапии [45]. В этих случаях наиболее часто используемым режимом лечения является цисплатин или карбопла-тин в сочетании с этопозидом. В исследовании II фазы GETUG Р01 продемонстрирована клиническая эффективность комбинации карбоплатина и этопозида менее чем у 9 % пациентов, медиана общей выживаемости составила 9,6 мес (95 % ДИ 8,7—12,7) в когорте из 60 пациентов с нейроэндокринным раком [46]. При сочетании аденокарциномы высокой степени злокачественности и нейроэндокринного рака комбинация платины и таксана показала частоту клинического ответа 41 %, медиана общей выживаемости составила 12 мес [47].
В многоцентровом исследовании II фазы эффективности энзалутамида при мКРРПЖ изучали механизмы резистентности по маркерам циркулирующих опухолевых клеток. Среди 65 включенных пациентов
33.8 % получили абиратерон. В первичной опухоли изменения в РА и генах-супрессорах опухолевого роста (РТЕ^ RB1 и ТР53) выявлены в 73,1 и 92,3 % случаев соответственно. При прогрессировании заболевания результаты повторных биопсий продемонстрировали амплификацию РА (64,7 % при прогрессировании против
53.9 % в первичной опухоли). Также обнаружены повре-
ждения в гене BRCA2 (64,7 % при прогрессировании и 38,5 % в первичной опухоли). Генетический анализ процесса при прогрессировании по сравнению с первичным процессом по циркулирующим опухолевым клеткам показал увеличение количества сплайс-вари-антов РА, генов, регулируемых РА, и нейроэндокрин-ных маркеров [48].
Нарушение репарации повреждений ДНК
при кастрационной резистентности
Независимо от источника повреждения ДНК нарушение репарации ДНК приводит к устойчивым генетическим изменениям, которые включают окисление оснований и алкилирование, межцепочечные сшивки, образование аддуктов, а также одноцепочеч-ные или двухцепочечные разрывы ДНК. Эффективное восстановление повреждений приводит к возобновлению клеточного цикла, при этом неправильное восстановление или массивное повреждение тормозит этот механизм, вызывая необратимую остановку клеточного цикла (старение) или апоптотическую гибель клеток. Геномная нестабильность как один из отличительных признаков рака возникает, когда клетки не способны должным образом восстанавливать повреждения, но при этом выживают [49]. Для устранения поврежденной ДНК клетки эукариот обладают рядом различных механизмов [50—55]. При этом показаны большая мутационная нагрузка при КРРПЖ и частота аномалий генов репарации ДНК (ERCC5, BRCA2, ATM, PRKDC, RAD50, XRCC4, ERCC4 и ERCC2) при КРРПЖ (23/50) в сравнении с первичной опухолью (3/11). Таким образом, очевидно, что при прогрессировании РПЖ происходят изменения в путях репарации ДНК [55].
В международном исследовании Stand Up to Cancer (SU2C) секвенирование экзома 150 метастатических опухолей КРРПЖ показало, что 8 % больных мКРРПЖ имеют терминальные и 23 % — соматические изменения генов репарации ДНК. Наиболее часто был мутирован BRCA2 (12,7 % случаев), и около 90 % опухолей с дефектом BRCA2 показали биаллельную потерю (потерю гетерозиготности или мутацию по второму алле-лю). Кроме этого, 4 образца опухоли в этой когорте имели дефект генов MLH1 или MSH2. В других образцах отмечены мутации ATM, BRCA1, CDK12, FANCA, RAD51B и RAD51C, причем ATM является 2-м наиболее измененным геном (6/150 соматических, 2/150 герми-нальные мутации) [56].
В исследовании M. Annala при анализе циркулирующей клеточной ДНК у 202 пациентов с мКРРПЖ, получавших абиратерона ацетат или энзалутамид по поводу КРРПЖ, выявлено, что мутации BRCA2 и ATM связаны с плохими прогнозом и устойчивостью к антиандрогенам 2-го поколения независимо от других прогностических факторов [24, 57]. Нарушение функции белка Rb1 модулирует активность РА при РПЖ, приводя к кастрационной резистентности
и устойчивости к антиандрогенной терапии [58, 59]. Очевидно, что супрессивная функция гена RB1 дополняет каноническую регуляцию клеточного цикла. W Abida и соавт. продемонстрировали, что нарушение функции Rb1 связано с уменьшением продолжительности жизни у 128 пациентов с мКРРПЖ, получавших антиандрогены 2-го поколения [60, 61]. Также показано, что терминальные мутации BRCA2 часто связаны с гетерозиготной делецией Rb1 [62, 63].
Цель исследования — оценка влияния клинико-морфологических и молекулярно-генетических факторов на эффективность антиандрогенной терапии энзалутамидом у больных РПЖ с известным статусом мутаций генов репарации ДНК путем HRR и механизма репарации некомплементарных пар нуклеотидов.
Материалы и методы
Исследование выполнено на базе Клинического онкологического диспансера № 1 (Краснодар). Научно-квалификационная работа одобрена комитетом по этике НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (выписка из протокола очередного заседания № 25) от 24 ноября 2022 г. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Ретроспективно проанализированы данные больных, у которых при включении в исследование выполнен анализ герминальных и/или соматических мутаций генов репарации повреждений ДНК путем HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRJP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL), исключена микросателлитная нестабильность с помощью иммуногистохимического анализа дефицита репарации некомплементарных пар нуклеотидов по гистохимической экспрессии белков MLH1, MSH2, PMS2, MSH6. В этой группе пациентам на любом этапе лечения назначалась антиандрогенная терапия энзалутамидом на фоне кастрационного уровня тестостерона. На момент среза данных в январе 2023 г. пациенты были под наблюдением от момента назначения энзалутамида как минимум 6 мес. Анализируемая когорта пациентов на момент включения находилась в процессе получения антиандрогенной терапии, химиотерапии на фоне АДТ или таргетной терапии PARP-ингибиторами. Время до прогрессирования оценивали от начала терапии энзалутамидом до биохимического прогрессирования при клиническом ухудшении и/или рентгенологического прогрессирования. Биохимическое прогрессиро-вание устанавливалось при 3 последовательных повышениях уровня ПСА с разницей 1 нед, увеличении уровня ПСА на 50 % от надира в 2 измерениях, уровне ПСА >2 нг/мл. Рентгенологическое прогрессирование — при появлении новых очагов: 2 и более новых очагов в костной ткани или очаг в мягких тканях согласно критериям RECIST 1.1. Также изучен уровень снижения маркера ПСА >30, >50 и >90 %.
Статистический анализ выполняли с использованием пакета IBM SPSS Statistics v.22. Количественные характеристики оценивали с помощью описательной статистики. В зависимости от вида распределения результаты представлены как средневыборочное значение или медиана с интерквартильным размахом (25-й и 75-й процентили). В условиях нормального распределения признака в соответствии с тестом Колмогорова—Смирнова при сравнительном анализе средних значений применяли t-критерий Стьюдента для независимых выборок. В ином случае использовали метод непараметрического анализа (U-критерий Ман-на—Уитни). С помощью анализа таблиц сопряженности проводили оценку связи номинальных величин — исходов с факторами риска. В данных случаях статистическая достоверность корреляции изучалась с использованием х2-критерия, точного критерия Фишера или с поправкой Йейтса. Значимость различий указана прир <0,05.
Для оценки значимости клинических, морфологических и молекулярно-биологических факторов выживаемости без прогрессирования выполняли многофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса (proportional hazard regression model) методом пошагового исключения Вальда. Для оценки времени до кастрацион-ной резистентности и выживаемости до прогрессирования построены кривые Каплана—Майера с подгрупповым анализом. Статистически значимые различия между сравниваемыми группами оценены по log-rank-тесту критериям Breslow и Tarone—Wäre.
Результаты
В исследование включены 54 пациента, у 17 из них путем HRR выявлены мутации в системе репарации ДНК, ни в одном случае не обнаружено наличие дефицита репарации некомплементарных нуклеотидов (табл. 1).
Большинство пациентов в анализируемой когорте имели первичную распространенность опухоли T1— 4N0-1M1 (53,7 %) и T1-4N1M0 (22,2 %). Степень дифференцировки по классификации Международного общества урологических патологов (International Society of Urological Pathology, ISUP) в большинстве случаев была представлена G2 (27,8 %) и G5 (25,6 %). Возраст манифестации заболевания <58 лет (среднее значение в группе) установлен у 39 % пациентов, при этом у 9 (16,6 %) пациентов заболевание обнаружено в возрасте <50 лет (табл. 2).
В зависимости от распространенности, группы риска и продолжительности жизни первичное лечение включало АДТ антагонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона или орхиэктомию, монохимиотерапию доцетакселом на фоне АДТ, дистанционную лучевую терапию на фоне АДТ, АДТ совместно с энза-лутамидом, максимальную андрогенную блокаду
ео cv
cv
es
u
в* U
со cv
Таблица 1. Выявленные мутации в генах гомологичной рекомбинации (n = 17)
Table 1. Mutations identified in homologous recombination genes (n = 17)
CO
cv
cv
GS
и
ex и
CO
cv
Ген Мутация
Gene 1 M"tation
BRCA2 с.9371А>Т с.9371А>Т c.3846 3847del c.9976delA c.4632delC c.3847 3848del 32912466C>CTGCT
BRCA1 c.5251C>T c.5278-2A
BRIP1 59924582C>G
CHEK2 c.470T>C c.470T>C c.470T>C c.444 + 1G>A
CDK12 c.2738 2739del c.135delT
ATM 108180940T>C
с нестероидными антиандрогенами, дистанционную лучевую терапию с максимальной андрогенной блокадой, радикальную простатэктомию отдельно или совместно с АДТ и дистанционной лучевой терапией, трансуретральную резекцию с последующей АДТ (см. табл. 2).
На момент включения в исследование гормоно-чувствительный РПЖ диагностирован у 13 % пациентов, КРРПЖ — у 87 %. До назначения энзалутамида доцетаксел применяли в 38,9 % случаев. В целом в анализируемой группе до назначения энзалутамида у 31,5 % пациентов не было химиотерапевтического лечения. Однако остальным больным назначались в монорежиме метотрексат, доцетаксел и кабазитаксел. Чаще всего до назначения антиандрогенной терапии энза-лутамидом проводилась 1 (37,0 %) или 2 (20,4 %) линии монохимиотерапии (см. табл. 2). При терапии энзалута-мидом обследование выполняли 1 раз в 12—16 нед с оценкой динамики уровня ПСА и рентгенологической картины.
В группе пациентов с мКРРПЖ не выявлено связи возраста возникновения первичного заболевания <58 лет со статусом мутаций генов HRR (р = 0,321), средний возраст развития заболевания не имел статистически значимой разницы (р >0,05). Степень диф-ференцировки по КиР G2 (сумма баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4)) была статистически связана
с отсутствием мутации генов HRR (p <0,05), при этом группа G3 (сумма баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3)) ассоциирована с наличием мутаций генов HRR (р <0,05). Рост уровня ПСА и биохимическое прогресси-рование в сроки 12—16 нед от начала терапии энзалута-мидом были статистически значимо связаны с мКРРПЖ без мутаций генов HRR (р <0,05) (табл. 3).
В случае ответа опухоли на лечение уровень снижения ПСА не зависел от возраста манифестации заболевания, степени дифференцировки, первичной распространенности, предшествующего назначения доцетаксела и наличия мутации генов HRR (табл. 4).
В многофакторном регрессионном анализе Кокса риск ПСА-прогрессирования (ОР 5,160; 95 % ДИ 1,549— 17,189; р = 0,008) и рентгенологического прогрессиро-вания (ОР 5,161; 95 % ДИ 1,550-17,187; р = 0,008) был повышен при назначении доцетаксела до энзалутамида. Риск прогрессирования уменьшался при увеличении степени снижения уровня ПСА после 12-16 нед терапии энзалутамидом: при снижении уровня ПСА >30 % ОР 0,150; 95 % ДИ 0,040-0,570; р = 0,005; при снижении уровня ПСА >50 % ОР 0,039; 95 % ДИ 0,006-0,280; р = 0,001; при снижении уровня ПСА >90 % ОР 0,116; 95 % ДИ 0,036-0,375; р = 0,000. Наличие мутации, возраст <58 лет, первично-метастатическое заболевание и низко-дифференцированная морфология не влияли на время без ПСА-прогрессирования (p >0,05) (табл. 5).
При оценке времени до наступления кастрацион-ной резистентности методом построения кривых Кап-лана-Майера выявлено, что группы пациентов без мутации и с дефектом генов HRR не имели статистически значимых различий (log-rankp = 0,218) (рис. 1, а). Кроме этого, группы пациентов с первичной распространенностью T1-2N0M0 и T3-4N0-1M0-1 статистически недостоверно различались в отношении времени до развития КРРПЖ (log-rankр = 0,103) (рис. 1, б). Тем не менее имелась тенденция к увеличению времени до кастрационной резистентности у пациентов с ранним распространенным РПЖ в начале периода наблюдения (Breslow р = 0,06) и в позднем периоде (Tarone-Ware р = 0,062). При отдельном сравнении в общей группе больных (n = 54) выявлено статистически значимое преимущество в отношении времени до развития кас-трационной резистентности у пациентов с первично-метастатическим по сравнению с неметастатическим раком в раннем периоде наблюдения (Breslow р = 0,046), при этом различия по log-rank-тесту не подтверждены (р = 0,305) (рис. 1, в).
При анализе времени до ПСА-прогрессирования при терапии энзалутамидом в когорте 48 больных КРРПЖ выявлено отсутствие статистически значимого различия в группах пациентов со степенью диффе-ренцировки G4-5 и G1-3 (по ISUP) (log-rank р = 0,647) (рис. 2, а) и в зависимости от статуса мутаций генов HRR (p = 0,347) (рис. 2, б).
Таблица 2. Клинико-морфологические характеристики больных раком предстательной железы, получивших лечение энзалутамидом (n = 54) Table 2. Clinical and morphological characteristics ofpatients with castration-resistant prostate cancer who received enzalutamide treatment (n = 54)
Характеристика n (%)
Characteristic
Микросателлитная нестабильность:
Microsatellite instability:
нет 54 (100)
absent
есть 0
present
Возраст, лет:
Age, years:
<58 21 (39)
>58 33 (61)
Распространенность опухоли:
Tumor advancement:
T1-2N0M0 6(11,0)
T3—4N0M0 7(13,0)
T1-4N1M0 12 (22,2)
T1-4N0-1M1 29 (53,7)
ISUP:
1 6(11,1)
2 15 (27,8)
3 12 (22,3)
4 7(13,1)
5 14 (25,7)
Первичное лечение:
Primary treatment:
АДТ 10 (18,5)
ADT
орхиэктомия 3 (5,6)
orchiectomy
АДТ + доцетаксел 11 (20,0)
ADT + docetaxel
ДЛТ + АДТ 5 (9,3)
EBR + ADT
АДТ + энзалутамид 5 (9,3)
ADT + enzalutamide
МАБ 7 (13,0)
MAB
ДЛТ + МАБ 2 (3,7)
EBR + MAB
Оценка времени до ПСА-прогрессирования в общей когорте пациентов (n = 54) в зависимости от предшествующего лечения доцетакселом с подгрупповым анализом показала тенденцию к увеличению времени до ПСА-прогрессирования у пациентов, у которых доцетаксел не применялся (log-rank р = 0,083; Breslow
Характеристика n (%)
Characteristic
РПЭ + ДЛТ + МАБ 1 (1,9)
RPE + EBR + MAB
РПЭ 5 (9,3)
RPE
РПЭ + АДТ 2 (3,7)
RPE + ADT
РПЭ + тазовая лимфаденэктомия 1 (1,9)
RPE + pelvic lymphadenectomy
РПЭ + ДЛТ 1 (1,9)
RPE + EBR
Трансуретральная резекция + АДТ 1 (1,9)
Transurethral resection + ADT
Кастрационно-резистентный рак 48 (88,0)
предстательной железы
Castration-resistant prostate cancer
Гормоночувствительный рак предстатель- 6(12,0)
ной железы
Castration-sensitive prostate cancer
Количество линий химиотерапии
до лечения энзалутамидом:
Number of enzalutamide therapy lines:
0 17 (31,5)
1 20 (37,0)
2 11 (20,4)
3 6(11,1)
Доцетаксел до энзалутамида:
Docetaxel prior to enzalutamide:
применялся 21 (38,9)
administered
не применялся 33 (61,1)
not administered
Примечание. ISUP — Международное общество урологических патологов; АДТ — андрогендепривационная терапия; ДЛТ — дистанционная лучевая терапия; МАБ — максимальная андрогенная блокада; РПЭ — радикальная простатэктомия. Note. ISUP — International Society of Urological Pathology; ADT — androgen deprivation therapy; EBR — external beam radiotherapy; MAB — maximal androgen blockade; RPE — radical prostatectomy.
р = 0,058; Tarone—Ware р = 0,063). При подгрупповом анализе в когорте мКРРПЖ (n = 48) у пациентов без мутации и с предлеченностью доцетакселом выявлено увеличение времени до ПСА-прогрессирования по сравнению с больными с мутациями (log-rank р = 0,019) (рис. 3).
со cv
cv
ев
u
в* U
со cv
Таблица 3. Корреляция клинико-морфологических параметров со статусом мутаций генов HRR у больных мКРРПЖ, получивших энзалутамид (n = 48) Table 3. Correlation of clinical and morphological parameters with HRR gene mutation status in patients with mCRPC who received enzalutamide (n = 48)
Показатель
Characteristic
мКРРПЖ без мутаций в генах
UDD = П\
мКРРПЖ с мутациями в генах HRR (n = 16)
1 2 3 4
Средний возраст, лет Man age, years 58,98 57,13 >0,05
Медиана времени до развития кастрационной резистенстности, мес Median time to castration resistance, months 16 (7-24) 36 (6-60) 0,269
Медиана времени до ПСА-прогрессирования, мес Median time to PSA-progression, months 7 (5,5-11) 8 (7-12) 0,261
Медиана времени до рентгенологического прогрессирования, мес Median time to radiographic progression, months 7 (5,5-11) 8 (7-12) 0,245
Гистологическая градация (ISUP), n: Histological grade (ISUP), n: 1 3 3 >0,05
2 14 1 <0,05
3 4 7 <0,05
4 6 1 >0,05
5 5 4 >0,05
Сумма баллов по шкале Глисона, n: Total Gleason score, n:
5 (3 + 2) 0 1 >0,05
6 (2 + 4) 0 1 >0,05
6 (3 + 3) 3 1 >0,05
7 (3 + 4) 13 1 <0,05
7 (4 + 3) 4 6 >0,05
8 (4 + 4) 6 1 >0,05
9 (4 + 5) 5 0 >0,05
9 (5 + 4) 10 (5 + 5) 1 0 3 2 >0,05 >0,05
Первичная распространенность опухоли, n: Primary tumor advancement, n:
T1-2N0M0 4 1 >0,05
T3—4N0M0 2 5
T1-4N1M0 8 3
T1—4N0—1M1 18 7
Локализация метастазирования при кастрационной резистент-
ности, n:
Metastasis location in castration resistance, n:
кости bones 8 6 >0,05
лимфатические узлы lymph nodes 20 9
висцеральные метастазы visceral metastases 4 1
Количество линий химиотерапии до лечения энзалутамидом, n: Number of chemotherapy lines prior to enzalutamide treatment, n: 0 11 1 <0,05
1 13 7 >0,05
2 6 4 >0,05
3 2 4 >0,05
Доцетаксел до энзалутамида, n: Docetaxel prior to enzalutamide, n:
не применялся not administered 14 2 <0,05
применялся administered 18 11 >0,05
применялся доцетаксел и кабазитаксел docetaxel and cabazitaxel administered 0 3 <0,05
со cv
cv
es
u et
U
со cv
Окончание табл. 3 End of table 3
1 2 3 4
Прогрессирование в течение 6 мес, n: Progression in 6 months, n:
нет 8 2 >0,05
absent
есть 24 14 >0,05
present
Рост уровня ПСА/прогрессирование в сроки 12—16 нед, n: PSA level increase/progression in 12—16 weeks, n: нет no 29 10 <0,05
да 3 6
yes
Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: HRR — гомологичная рекомбинация; мКРРПЖ — метастатический кастрационно-резис-тентный рак предстательной железы; ПСА — простатический специфический антиген; ISUP — Международное общество урологических патологов.
Note. Here and in tables 4, 5: HRR — homologous recombination repair; mCRPC — metastatic castration-resistant prostate cancer; PSA — prostate-specific antigen; ISUP — International Society of Urological Pathology.
Таблица 4. Оценка степени снижения уровня ПСА на фоне терапии энзалутамидом в зависимости от клинико-морфологических особенностей Table 4. Evaluation of PSA level decrease during enzalutamide therapy depending on clinical and morphological characteristics
Снижение уровня ПСА >30 %, n Снижение уровня ПСА >50 %, n р Снижение уровня ПСА >90 %, n
PSA decrease > 30 %, n Р PSA decrease > 50 %, n PSA decrease > 90 %, n р
Characteristic
нет Г есть нет Г есть нет есть
absent J present absent present absent 1 present
Гистологическая градация G4 5 (по ISUP): -Histological grade G4-5 (ISUP): нет 23 9 0,287 27 5 0,650 21 11 0,237
no да yes 15 2 16 1 8 9
Распространенность опухоли: Tumor advancement: T1-2N0M0 T3-4N0-1M0—1 29 9 3 0,807 33 10 4 2 0,626 22 7 15 5 0,945
Доцетаксел до энзалутамида: Docetaxel prior to enzalutamide: применялся administered не применялся not administered 10 28 6 5 0,141 13 30 3 3 0,377 10 19 6 14 0,742
Мутация генов HRR: HRR mutation: нет absent есть present 25 13 8 3 0,660 29 14 4 2 0,970 18 11 15 5 0,375
Возраст, лет: Age, years: <58 >58 25 13 8 3 0,947 15 5 1 0,649 22 7 11 9 0,215
CO
cv
cv
GS
и
ex и
со CV
Таблица 5. Многофакторный регрессионный анализ Кокса для оценки влияния клинико-морфологических параметров на выживаемость без про-грессирования на фоне терапии энзалутамидом
Table 5. Cox multivariate regression analysis for evaluation of the effect of clinical and morphological parameters on progression-free survival during enzalutamide therapy
Результаты для времени до ПСА-прогрессирования PSA-nrosressioi
Результаты для времени до рентгенологического прогрессирования
Results for time to radiographic progression
95 % доверительный интервал
95 % confidence interval
Отношение рисков
azard ratio
95 % доверительный интервал
Мутация генов HRR HRR mutation 0,354 0,589 0,192- 1,805 0,351 0,587 0,191- 1,799
Возраст <58 лет Age <58 years 0,808 1,191 0,290- 4,894 0,809 1,191 0,290- 4,889
Первично-метастатический рак Primary metastatic cancer 0,866 0,914 0,321- 2,602 0,864 0,913 0,321- 2,596
Гистологическая градация G4 5 (ISUP) Histological grade G45 (ISUP) 0,856 1,105 0,377- 3,240 0,846 1,113 0,378- 3,278
Назначение доцетаксела до энзалутамида Prescription of docetaxel prior to enzalutamide 0,008 5,160 1,549- 17,189 0,008 5,161 1,550- 17,187
Снижение уровня ПСА, %: PSA level decrease, %: >30 >50 >90 0,005 0,001 0,000 0,150 0,039 0,116 0,0400,0060,036- 0,570 0,280 0,375 0,006 0,001 0,000 0,151 0,039 0,118 0,0400,0060,037- 0,575 0,281 -0,377
со cv
cv
cs
u <
u
со cv
о
Ш 0,4
0 20 40 60 80 100
Время, мес / Time, months
Без мутаций генов HRR / Without HRR mutations С мутациями генов HRR / With HRR mutations
Мутация генов HRR / HRR mutation
нет (n = 32) / absent (n = 32) есть (n = 16) / present (n = 16)
Событие, n / Event, n 31 16
Медиана времени до кастрационной резистентности, мес / Median time to castration resistance, months 16 36
'S 0,8
0 20 40 60 80 100
Время, мес / Time, months
T3-4N0-1M0-1 — T1-2N0M0
Ранний и местно-распространенный рак / Early and locally advanced cancer
T1-2N0M0 (n = 10) T3-4N0-1M0-1 (n = 38)
Событие, n / Event, n 10 37
Медиана времени до кастрационной резистентности, мес / Median time to castration resistance, months 16 60
в
1,0
'S 0,8
0 20 40 60 80 100
Время, мес / Time, months
Неметастатический рак / Nonmetastatic cancer Метастатический рак / Metastatic cancer
Метастатический рак (общая группа) / Metastatic cancer (total group)
нет (n = 25) / absent (n = 25) есть (n = 29) / present (n = 29)
Событие, n / Event, n 24 25
Медиана времени до кастрационной резистентности, мес / Median time to castration resistance, months 7 10
Рис. 1. Кривые Каплана—Майера времени до наступления кастрационной резистентности: а — в зависимости от статуса мутаций генов гомологичной рекомбинации (HRR); б — в зависимости от первичной распространенности заболевания; в — в зависимости от первично-метастатического заболевания Fig. 1. Kaplan—Meier curves for time to castration resistance: а — depending on homologous recombination repair mutation status (HRR); б — depending on primary tumor advancement; в — depending on primary metastatic disease
а
0
0
ш
го m
| 0,2
.а
m
0
=Gr
0 5 10 15 20 25
Время, мес / T/me, months
Гистологическая градация по ISUP / ISUP histological grade
G4-5
Событие, n / Event, n 31 17
Медиана до ПСА-прогрессирования, мес / Median time to PSA-progression, months 8 7
Ш го m
| 0,2 .а m
он
о 5 10 15 20 25
Время, мес / Time, months
— Без мутаций генов HRR / Without HRR mutations
— С мутациями генов HRR / With HRR mutations
Мутация генов HRR / HRR mutation
нет / absent есть / present
Событие, n / Event, n 32 16
Медиана до ПСА-прогрессирования, мес / Median time to PSA-progression, months 8 7
Рис. 2. Кривые Каплана—Майера времени до прогрессирования по уровню простатического специфического антигена (ПСА) на фоне терапии энзалутамидом: а — в зависимости от степени дифференцировки по классификации Международного общества урологических патологов (ISUP); б — в зависимости от статуса мутаций генов гомологичной рекомбинации (HRR)
Fig. 2. Kaplan—Meier curves for time to prostate-specific antigen (PSA) progression during enzalutamide therapy: а — depending on differentiation grade per the International Society of Urological Pathology (ISUP); б — depending on homologous recombination repair (HRR) mutation status
б
е
го m
Ц 0,2 .û
В
0
е
го m
Ц 0,2 .û
В
0
е
го m
! 0,2 .û
В
0
0 5 10 15 20 25
Время, мес / T/me, months
0 5 10 15 20 25
Время, мес / T/me, months
0 5 10 15 20 25
Время, мес / T/me, months
— Доцетаксел до энзалутамида не применялся / Docetaxel pr/or to enzalutam/de not adm/n/stered
— Доцетаксел до энзалутамида применялся / Docetaxel pr/or to enzalutam/de adm/n/stered
Доцетаксел до энзалутамида (общая группа) / Docetaxel prior to enzalutamide (total group)
не применялся (n = 21) / not administered (n = 21 применялся (n = 33) / administered (n = 33)
Событие, n / Event, n 16 33
Медиана до ПСА-прогрессирования, мес / Median time to PSA-progression, months 8 7
Доцетаксел до энзалутамида в отсутствие мутации генов HRR / Docetaxel prior to enzalutamide without HRR mutation
не применялся (n = 14) / not administered (n = 14) применялся (n = 19) / administered (n = 19)
Событие, n / Event, n 14 19
Медиана до ПСА-прогрессирования, мес / Median time to PSA-progression, months 8 7
Доцетаксел до энзалутамида при наличии мутации генов HRR / Docetaxel prior to enzalutamide with HRR mutation
не применялся (n = 2) / not administered (n = 2) применялся (n = 14) / administered (n = 14)
Событие, n / Event, n 2 14
Медиана до ПСА-прогрессирования, мес / Median time to PSA-progression, months 8 7
CO
cv
cv
cs
u <
u
со cv
Рис. 3. Кривые Каплана—Майера времени до прогрессирования по уровню простатического специфического антигена (ПСА) в зависимости от назначения доцетаксела до энзалутамида: а — в общей группе; б — у больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы без мутации генов гомологичной рекомбинации (HRR); в — у больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с мутацией генов HRR
Fig. 3. Kaplan—Meier curvesfor time to prostate specific antigen (PSA) progression depending on administration of docetaxel prior to enzalutamide: а — in the total group; б — in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer without homologous recombination repair (HRR) mutation; в — in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with HRR mutation
а
а
в
со cv
cv
ев
u
СХ U
со cv
Обсуждение
В литературе весьма ограниченны данные о влиянии статуса терминальных мутаций генов HRR и дефицита репарации некомплементарных пар нуклеотидов на клиническое течение мКРРПЖ, вероятно ввиду редкого выявления терминальных мутаций и маркера ми-кросателлитной нестабильности в первичной опухоли при отсутствии молекулярного анализа повторных биопсий опухоли или метастатического очага у большинства пациентов. В исследовании В.Б. Матвеева и соавт. проанализирована прогностическая значимость более узкого спектра терминальных мутаций HRR — ВЙСЛ2 и СНЕК2, которые выявлены у 19 (25 %) пациентов. Показано снижение медианы времени до развития КРРПЖ в группе носителей мутаций (7,93 мес; 95 % ДИ 2,62—13,25) по сравнению с группой пациентов без мутаций (48,66 мес; 95 % ДИ 31,05-68,26; р <0,001). Терминальные мутации в генах ВЙСЛ2 и СНЕК2 служили независимым фактором неблагоприятного прогноза у больных метастатическим РПЖ, ассоциированным со снижением времени до развития кастрационной резистентности (ОР 3,04; 95 % ДИ 1,63-5,66;р <0,001), в том числе у больных с минимальной степенью распространенности метастатического поражения (ОР 4,59; 95 % ДИ 2,06-10,22;р <0,001) [64].
В другом исследовании В.Б. Матвеева и соавт. оценено прогностическое влияние патогенных герминаль-ных мутаций СНЕК2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость у больных локализованным и местно-распространен-ным РПЖ, получивших радикальное лечение. Выявлены мутации в гене СНЕК2 в 16 (15,7 %) из 102 случаев. Показано, что герминальньге мутации 1157Т и IVS2+1G>A в гене СНЕК2 являются достоверным независимым маркером неблагоприятного прогноза выживаемости без биохимического рецидива (ОР 3,272; 95 % ДИ 1,688-6,341; р <0,001) и имеют тенденцию к значимости фактора неблагоприятного прогноза безметастатической выживаемости (ОР 2,186; 95 % ДИ 0,932-5,126; р = 0,072). Наличие патогенных терминальных мутаций в гене СНЕК2 прогностически неблагоприятно при локализованной стадии РПЖ (выживаемость без биохимического рецидива: ОР 3,048; 95 % ДИ 1,024-9,078; р = 0,045; безметастатическая выживаемость: ОР 5,168; 95 % ДИ 1,231-21,699; р = 0,025), местно-распространенных стадиях Т3-Т4^М0 (выживаемость без биохимического рецидива: ОР 3,099; 95 % ДИ 0,991-9,689; р = 0,052) и ТлюбаяШМ0 (безметастатическая выживаемость: ОР 5,089; 95 % ДИ 0,72435,755; р = 0,102). Терминальные мутации 1157Т и ГVS2+1G>A в гене СНЕК2 ассоциированы с повышенным риском раннего биохимического рецидива в течение 12 мес (ОР 3,795; 95 % ДИ 2,06-6,98;
р <0,001) и раннего метастатического прогрессирова-ния в течение 24 мес (ОР 6,72; 95 % ДИ 2,02-22,34; р = 0,004) после радикального лечения предстательной железы [65].
Представленное нами исследование было ориентировано на достаточно разнородную группу больных, которые удовлетворяли критериям наличия анализа на мутации генов HRR, иммуногистохимического анализа дефицита репарации некомплементарных пар нуклеотидов и получали антиандрогенную терапию энзалутамидом. При этом и выявленные мутации генов HRR весьма разнообразны: 7 мутаций в гене BRCA2, 4 - в CHEK2, 2 - в BRCA1, 2 - в CDK12, 1 - в BRJP1 и 1 - в ATM. Однако все же отмечены некоторые особенности: степень дифференцировки по ISUP G2 (сумма баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4)) была статистически значимо связана с отсутствием мутации генов HRR, при этом группа G3 (сумма баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3)) ассоциирована с наличием мутаций генов HRR (р = 0,051). Наличие мутации, возраст <58 лет, первично-метастатическое заболевание и низ-кодифференцированная морфология не влияли на время без ПСА-прогрессирования (p >0,05). При оценке времени до наступления кастрационной резистентности методом построения кривых Каплана-Майера при подгрупповом анализе в когорте мКРРПЖ (n = 48) у пациентов без мутации и с предлеченностью доце-такселом выявлено увеличение времени до ПСА-про-грессирования по сравнению с больными с мутациями (log-rank р = 0,019). В общей группе главным фактором, повышающим риск ПСА-прогрессирования (ОР 5,160; 95 % ДИ 1,549-17,189; р = 0,008) и рентгенологического прогрессирования (ОР 5,161; 95 % ДИ 1,550-17,187; р = 0,008) на фоне антиандрогенной терапии энзалутамидом, явилось назначение доцетак-села, что было подтверждено при анализе кривых Каплана-Майера для пациентов с мКРРПЖ с мутациями генов HRR.
Заключение
В литературе широко обсуждается влияние АДТ, химиотерапии и антиандрогенной терапии на эволюцию опухолевого процесса, клональную селекцию опухолевых клеток и характеристики микроокружения опухоли. Вероятно, полученные данные о худших показателях эффективности энзалутамида после назначения доцетаксела у больных c мутациями генов репарации ДНК путем HRR можно отнести к биологическим особенностям влияния методов терапии на течение заболевания. В клинической практике целесообразно учитывать факт влияния предшествующего лечения на эффективность антиандрогенной терапии при выборе последовательности методов лечения.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide
for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209-49. DOI: 10.3322/caac.21660
2. Sartor O., de Bono J.S. Metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2018;378(17):1653—4. DOI: 10.1056/NEJMra1803343
3. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371(5):424-33. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095
4. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97. DOI: 10.1056/NEJMoa1207506
5. Conteduca V., Wetterskog D., Sharabiani M.T.A. et al. Androgen receptor gene status in plasma DNA associates with worse outcome on enzalutamide or abiraterone for castration-resistant prostate cancer: a multi-institution correlative biomarker study. Ann Oncol 2017;28(7):1508-16. DOI: 10.1093/annonc/mdx155
6. Antonarakis E.S., Lu C., Wang H. et al. AR-V7 and resistance
to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371(11):1028-38. DOI: 10.1056/NEJMoa1315815
7. Armstrong A.J., Halabi S., Luo J. et al. Prospective multicenter validation of androgen receptor splice variant 7 and hormone therapy resistance in high-risk castration-resistant prostate cancer:
the prophecy study. J Clin Oncol 2019;37(13):1120-9. DOI: 10.1200/JCO.18.01731
8. Liu C., Lou W., Zhu Y. et al. Intracrine androgens and AKR1C3 activation confer resistance to enzalutamide in prostate cancer. Cancer Res 2015;75(7):1413—22. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3080
9. Crona D.J., Whang Y.E. Androgen receptor-dependent and -independent mechanisms involved in prostate cancer therapy resistance. Cancers 2017;9(6):67. DOI: 10.3390/cancers9060067
10. Guedes L.B., Morais C.L., Almutairi F. et al. Analytic validation of RNA in situ hybridization (RISH) for AR and AR-V7 expression in human prostate cancer. Clin Cancer Res 2016;22(18):4651—63. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0205
11. Salma B.S., Varadha B.V., Hannelore V.H. et al. Novel insights in cell cycle dysregulation during prostate cancer progression. Endocr Relat Cancer 2021;28(6):R141-55.
DOI: 10.1530/ERC-20-0517
12. Mcnair C., Urbanuccia A., Comstock C.E. et al. Cell cycle-coupled expansion of AR activity promotes cancer progression. Oncogene 2017;36(12):1655-68. DOI: 10.1038/onc.2016.334
13. Schiewer M.J., Augello M.A., Knudsen K.E. The AR dependent cell cycle: mechanisms and cancer relevance. Mol Cell Endocrinol 2012;352(1—2):34—45. DOI: 10.1016/j.mce.2011.06.033
14. Gordon V., Bhadel S., Wunderlich W. et al. CDK9 regulates AR promoter selectivity and cell growth through serine 81 phosphorylation. Mol Endocrinol 2010;24(12):2267-80.
DOI: 10.1210/me.2010-0238
15. Chen S., Gulla S., Cai C., Balk S.P. Androgen receptor serine
81 phosphorylation mediates chromatin binding and transcriptional activation. J Biol Chem 2012;287(11):8571-83. DOI: 10.1074/jbc.m111.325290
16. Koryakina Y., Knudsen K.E., Gloeli D. Cell-cycle-dependent regulation of androgen receptor function. Endocr Relat Cancer 2015;22(2):249-64. DOI: 10.1530/ERC-14-0549
17. Cancer Genome Atlas Research Network. The molecular taxonomy of primary prostate. Cancer Cell 2015;163(4):1011-25.
DOI: 10.1158/1538-7445.am2016-133
18. Ren S., Wei G.H., Liu D. et al. Wholegenome and transcriptome sequencing of prostate cancer identify new genetic alterations driving disease progression. Eur Urol 2018;73(3):322—39.
DOI: 10.21236/ada613308
19. Fraser M., Sabelnykova V.Y., Yamaguchi T.N. et al. Genomic hallmarks of localized, non-indolent prostate cancer. Nature 2017;541(7637):359-64. DOI: 10.1016/j.juro.2017.09.039
20. Bangma C.H., Roobol M.J. Defining and predicting indolent and low risk prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2012;83(2):235-41. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2011.10.003
21. Irshad S., Bansal M., Castillo-Martin M. et al. A molecular signature predictive of indolent prostate cancer. Sci Transl Med 2013;5(202):202ra122. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006408
22. Kamoun A., Cancel-Tassin G., Fromont G. et al. Comprehensive molecular classification of localized prostate adenocarcinoma reveals a tumour subtype predictive of non-aggressive disease. Ann Oncol 2018;29(8):1814-21. DOI: 10.1093/annonc/mdy224
23. Bancroft E.K., Page E.C., Castro E. et al. Targeted prostate cancer screening in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results
from the initial screening round of the Impact study. Eur Urol 2014;66(3):489-99. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006408
24. Zhang W., Van Gent D.C., Incrocci L. et al. Role of the DNA damage response in prostate cancer formation, progression and treatment. Prostate Cancer Prostatic Dis 2020;23(1):24-37. DOI: 10.1038/s41391-019-0153-2
25. Hussain M., Fizazi K., Saad F. et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2018;378(26):2465-74. DOI: 10.1056/NEJMoa1800536
26. Edwards J., Krishna N.S., Grigor K.M., Bartlett J.M.S. Androgen receptor gene amplification and protein expression in hormone refractory prostate cancer. Br J Cancer 2003;89(3):552—6.
DOI: 10.1038/sj.bjc.6601127
27. Romanel A., Gasi Tandefelt D., Conteduca V. et al. Plasma AR and abiraterone-resistant prostate cancer. Sci Transl Med 2015;7(312):re10. DOI: 10.1126/scitranslmed.aac9511
28. Tucci M., Zichi C., Buttigliero C. et al. Enzalutamide-resistant castration-resistant prostate cancer: challenges and solutions. Onco Targets Ther 2018;11:7353-68. DOI: 10.2147/OTT.S153764
29. Teply B.A., Wang H., Luber B. et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol 2018;19(1):76-86.
DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30906-3
30. Joseph J.D., Lu N., Qian J. et al. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov 2013;3(9):1020-9. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0226
31. Balbas M.D., Evans M.J., Hosfield D.J. et al. Overcoming mutation-based resistance to antiandrogens with rational drug design. Elife 2013;2:e00499. DOI: 10.7554/elife.00499
32. Lallous N., Volik S.V., Awrey S. et al. Functional analysis of androgen receptor mutations that confer anti-androgen resistance identified in circulating cell-free DNA from prostate cancer patients. Genome Biol 2016;17(1):10.
DOI: 10.1186/s13059-015-0864-1
33. Hu R., Dunn T.A., Wei S. et al. Ligand-independent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2009;69(1):16-22. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2764
34. Zhang X., Morrissey C., Sun S. et al. Androgen receptor variants occur frequently in castration resistant prostate cancer metastases. PLoS One 2011;6(11):e27970. DOI: 10.1371/journal.pone.0027970
35. Ware K.E., Garcia-Blanco M.A., Armstrong A.J., Dehm S.M. Biologic and clinical significance of androgen receptor variants in castration resistant prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2014;21(4):T87-103. DOI: 10.1530/erc-13-0470
36. Hu R., Lu C., Mostaghel E.A. et al. Distinct transcriptional programs mediated by the ligand-dependent full-length androgen receptor and its splice variants in castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2012;72(14):3457-62.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3892
37. Sq T., Kwan E., Fettke H. AR-V7 and AR-V9 expression is not predictive of response to AR-axis targeting agents
CO
cv
cv
cs
u <
u
со cv
со cv
cv
es
u et
U
in metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2018;78(13):2593. DOI: 10.1158/1538-7445.am2018-2593
38. Miller W.L., Auchus R.J. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev 2011;32(1):81—151. DOI: 10.1210/er.2010-0013
39. Cai C., Balk S.P. Intratumoral androgen biosynthesis in prostate cancer pathogenesis and response to therapy. Endocr Relat Cancer 2011;18(5):R175-82. DOI: 10.1530/ERC-10-0339
40. Galletti G., Leach B.I., Lam L., Tagawa S.T. Mechanisms of resistance to systemic therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Treat Rev 2017;57:16-27. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.04.008
41. Stanbrough M., Bubley G.J., Ross K. et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006;66(5):2815-25. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4000
42. Puhr M., Hoefer J., Eigentler A. et al. The glucocorticoid receptor is a key player for prostate cancer cell survival and a target for improved antiandrogen therapy. Clin Cancer Res 2018;24(4):927-38. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-0989
43. Arora V.K., Schenkein E., Murali R. et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell 2013;155(6):1309-22. DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.012
44. Venkitaraman R., Lorente D., Murthy V. et al. A randomised phase 2 trial of dexamethasone versus prednisolone in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2015;67(4):673-9.
DOI: 10.1016/j.eururo.2014.10.004
45. Akamatsu S., Inoue T., Ogawa O., Gleave M.E. Clinical and molecular features of treatment-related neuroendocrine prostate cancer. Int J Urol 2018;25(4):345-51. DOI: 10.1111/iju.13526
46. Flechon A., Pouessel D., Ferlay C. et al. Phase II study of carbopla-tin and etoposide in patients with anaplastic progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with or without neuroendocrine differentiation: results of the French Genito-Urinary Tumor Group (GETUG) P01 trial. Ann Oncol 2011;22(11):2476-81. DOI: 10.1093/annonc/mdr004
47. Culine S., El Demery M., Lamy P.J. et al. Docetaxel and cisplatin in patients with metastatic androgen independent prostate cancer and circulating neuroendocrine markers. J Urol 2007;178(3 Pt 1): 844-8. DOI: 10.1016/j.juro.2007.05.044
48. McKay R.R., Kwak L., Crowdis J.P. Phase II multicenter study of enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer to identify mechanisms driving resistance. Clin Cancer Res 2021;27(13):3610-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4616
49. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646-74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013
50. Ceccaldi R., Rondinelli B., D'Andrea A.D. Repair pathway choices and consequences at the double-strand break. Trends Cell Biol 2015;26(1):52-64. DOI: 10.1016/j.tcb.2015.07.009
51. Bhattacharjee S., Nandi S. Choices have consequences: The nexus between DNA repair pathways and genomic instability in cancer. Clin Transl 2016;5(1):45. DOI: 10.1186/s40169-016-0128-z
52. Hustedt N., Durocher D. The control of DNA repair by the cell cycle. Nat Cell Biol 2016;19(1):1-9. DOI: 10.1038/ncb3452
53. Jeggo P.A., Pearl L.H., Carr A.M. DNA repair, genome stability and cancer: a historical perspective. Nat Rev Cancer 2016;16(1):35-42. DOI: 10.1038/nrc.2015.4
54. Roos W.P., Thomas A.D., Kaina B. DNA damage and the balance between survival and death in cancer biology. Nat Rev Cancer 2016;16(1):20-33. DOI: 10.1038/nrc.2015.2
55. Schiewer M.J., Knudsen K.E. DNA damage response in prostate cancer. Cold Spring Harb Perspect Med 2019;9(1):a030486. DOI: 10.1101/cshperspect.a030486
56. Robinson D., van Allen E.M., Wu Y.M. et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015;161(5):1215-28. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.001
57. Annala M., Vandekerkhove G., Khalaf D. et al. Circulating tumor DNA genomics correlate with resistance to abiraterone and enzalutamide in prostate cancer. Cancer Discov 2018;8(4):444-57. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0937
58. Thangavel C., Boopathi E., Liu Y. et al. RB loss promotes prostate cancer metastasis. Cancer Res 2017;77(4):982-95.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1589
59. Ku S.Y., Rosario S., Wang Y. et al. Rb1 and Trp53 cooperate to suppress prostate cancer lineage plasticity, metastasis, and antiandrogen resistance. Science 2017;355(6320):78-83. DOI: 10.1126/science.aah4199
60. McNair C., Xu K., Mandigo A.C. et al. Differential impact of RB status on E2F1 reprogramming in human cancer.
J Clin Invest 2018;128(1):341-58. DOI: 10.1172/JCI93566
61. Abida W., Cyrta J., Heller G. et al. Genomic correlates of clinical outcome in advanced prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116(23):11428-36. DOI: 10.1073/pnas.1906812116
62. Annala M., Struss W.J., Warner E.W. et al. Treatment outcomes and tumor loss of heterozygosity in germline DNA repair-deficient prostate cancer. Eur Urol 2017;72(1):34-42.
DOI: 10.1016/j.eururo.2017.02.023
63. Chakraborty G., Armenia J., Mazzu Y.Z. et al. Significance
of BRCA2 and RB1 co-loss in aggressive prostate cancer progression. Clin Cancer Res 2020;26(8):2047-64. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1570.
64. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Филиппова М.Г. и др. Влияние терминальных мутаций в генах BRCA2 и CHEK2
на время до развития кастрационной резистентности у больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Урология 2019;(5):79-85. DOI: 10.18565/urology.2019.5.79-85
Matveev V.B., Kirichek A.A., Filippova M.G. et al. Impact of germline BRCA2 and CHEK2 mutations on time to castration resistance in patients with metastatic hormone-naïve prostate cancer. Urolo-giia = Urology 2019;(5):79-85. (In Russ.). DOI: 10.18565/urology.2019.5.79-85
65. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Савинкова А.В. и др. Влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком. Онкоурология 2018;14(4):53-67.
DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67 Matveev V.B., Kirichek A.A., Savinkova A.V. et al. Impact of germline CHEK2 mutations on biochemical relapse free survival and metastasis free survival after radical treatment for patients with prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(4):53-67. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67
со cv
Вклад авторов
А.И. Стукань: написание текста статьи, статистический анализ данных, обзор литературы по теме статьи; А.Ю. Горяинова: разработка дизайна исследования, обзор литературы по теме статьи;
М.М. Григорян, В.Ф. Кутян, В.С. Жданов: забор гистологического материала для генетического анализа, сбор данных первичной документации;
Т.Ю. Семиглазова: разработка дизайна исследования, анализ критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение статьи;
Е.Н. Имянитов: генетический анализ биологического материала, анализ критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение статьи. Authors' contributions
A.I. Stukan: article writing, statistical data analysis, reviewing of publications of the article's theme; A.Yu. Goryainova: developing the research design, reviewing of publications of the article's theme;
M.M. Grigoryan, V.F. Kutyan, V.S. Zhdanov: collection of histological material for genetic analysis, collection of primary documentation data; T.Yu. Semiglazova: developing the research design, analysis of critical intellectual content, final approval of the article; E.N. Imyanitov: genetic analysis of biological material, analysis of critical intellectual content, final approval of the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
А.И. Стукань / A.I. Stukan: https://orcid.org/0000-0002-0698-7710
A.Ю. Горяинова / A.Yu. Goryainova: https://orcid.org/0000-0001-7127-7945
B.Ф. Кутян / V.F. Kutyan: https://orcid.org/0009-0005-2183-7920
Т.Ю. Семиглазова / T.Yu. Semiglazova: https://orcid.org/0000-0002-4305-6691 Е.Н. Имянитов / E.N. Imyanitov: https://orcid.org/0000-0003-4529-7891
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено при поддержке Российского научного фонда (грант № 21-75-30015). Funding. The study was performed with the support of Russian Science Foundation (grant No. 21-75-30015).
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Протокол № 25 от 24.11.2022. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Compliance with patient rights and principles of bioethics
The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia. Protocol No. 25 dated 24.11.2022.
All patients gave written informed consent to participate in the study
CO
cv
cv
ев
u <
u
со cv
Статья поступила: 28.12.2022. Принята к публикации: 10.02.2023. Article submitted: 28.12.2022. Accepted for publication: 10.02.2023.
