CC BY
10УДК 616.24-002:578.3
Ю.А. Лощилов
КЛИНИЧЕСКАЯ МОРФОЛОГИЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОГО ПНЕВМОНИТА
ФГБУ «НИИ МТ» РАМН, Москва
В материалах статьи представлен взгляд на виды морфогенеза пылевой патологии легких и подробно изложена клиническая морфология гиперчувствительного пневмонита на основе исследования биоптатов легких промышленных рабочих (ТББЛ).
Ключевые слова: клиническая морфология, профессиональный гиперчувствительный пневмонит.
Yu.A. Loshilov. Clinical morphology of hypersensitivity pneumonitis
FSBI "RIOH" RAMS, Moscow
The article presents a viewpoint on morphogenesis types of dust pulmonary diseases and details clinical morphology of hypersensitivity pneumonitis, based on lung biopsy studies in industrial workers.
Key words: clinical morphology, occupational hypersensitivity pneumonitis.
Патология, развивающаяся у промышленных рабочих при воздействии на органы дыхания промышленных аэрозолей, включающих в свой состав вещества сенсибилизирующего характера, и прежде всего металлов аллергенов, заслуживает особого внимания. Это связано с тем, что пылевая нагрузка на организм работающего как бы «уходит» на второй план. В клинической картине заболевания появляются принципиальные отличия от «классического» пневмокониоза и силикоза.
Действие пыли с антигенным стимулом возможно при включении в состав аэрозоля таких металлов, как бериллий, хром, никель, марганец, кобальт и др. [8, 9, 11, 15]. Действие такого стимула отличается от микробного, не только тем, что металлы — это гаптены, а не полные антигены, но и их избирательной токсичностью на органы. Металлы влияют на синтез нуклеиновых кислот, что приводит к появлению в организме аутоантигенов [3, 13, 19]. В легких в результате аллергических реакций формируются типичные для гиперчувствительности замедленного типа эпителиоидноклеточные гранулемы. Это сопровождается развитием альвеолита и бронхиолита. Нарушается образование коллагена и гликозаминогликанов [12]. Самая различная по составу пыль может вызывать аллергическую реакцию и приводить к диффузному воспалению с формированием альвеолита и образованием эпи-телиоидноклеточных гранулем. В дальнейшем это приводит к пневмофиброзу. В основе отмеченной патологии лежит развитие гранулематозного воспа-
ления как особой формы хронического воспаления, возникающего в ответ на действие персистирующе-го иммунного раздражителя. Подобные состояния в литературе обозначают как гиперчувствительные пневмониты, экзогенные аллергические альвеоли-ты, интерстициальный гранулематозный пневмо-нит, аллергическая интерстициальная пневмония и пр. [7, 9, 15-17].
По современным представлениям, иммунные комплексы, образующиеся в организме, повреждают различные структуры органа, приводя к сенсибилизации и поражению легочной ткани с развитием интерстициального фиброза [4]. Гистологически картина заболевания определяется его стадией: острой, подострой (гранулематозной) и хронической [5, 18]. Вначале развиваются нарушения альвеолярных структур, формирование альвеолита. В дальнейшем структуры легочных долек подвергаются дезорганизации, фиброзу и формированию микрокистозного легкого [12].
В «профессиональной» пульмонологии одним из первых общепризнанных гиперчувствительных пневмонитов является бериллиоз. Сейчас показано развитие хронических форм гиперчувствительных пневмонитов при воздействии аэрозолей, в состав которых входят частицы тяжелых металлов и их сплавов. Подтверждена роль хрома, кобальта, никеля, бериллия, меди, золота, алюминия, ванадия, вольфрама, молибдена в формировании хронического гранулематозного процесса с исходом в пневмофиброз. Сходная патология встречается
у шлифовальщиков, зубных техников, литейщиков и лиц других профессий, подвергающихся воздействию паров, дымов и пыли, содержащих частицы металлов и их соединений [11, 14].
В наших исследованиях был проанализирован материал от промышленных рабочих со стажем работы в пылевых профессиях от 10 до 17 лет. Всем им поставлен клинический диагноз — гиперчувствительный пневмонит, подтвержденный общеклиническим обследованием, включая иммунологическое. По «профессиональному маршруту» эта группа весьма гетерогенна. Однако отличительной особенностью для всех больных являлся контакт с веществами сенсибилизирующего характера. Чаще всего металлами-аллергенами и их сплавами.
Структурные изменения в мерцательном эпителии слизистой оболочки бронхов прежде всего выражались в нарушениях со стороны мукоцилиарного эскалатора и гипертрофии эпителиального пласта. Происходила гипертрофия и гиперплазия бокаловидных клеток. Обращала внимание активная десквамация эпителиоцитов. Значительной была и инфильтрация эпителия лейкоцитами. При этом в инфильтрате встречались нейтрофильные лейкоциты, а в ряде случаев эозинофилы. Развивалась метаплазия эпителия, которая сочеталась с ба-зальноклеточной гиперплазией и незначительным нарушением стратификации ядер эпителиоцитов однослойного многорядного мерцательного эпителия. Базальная мембрана контурировалась хорошо. Она была несколько извилиста и склерозирована. В рыхлой неоформленной соединительной ткани собственного слоя слизистой оболочки бронхов преобладали инфильтративные изменения, которые сочетались с появлением эпителиоидноклеточных гранулем. Гранулемы состоят из макрофагов, эпи-телиоидных клеток и лимфоцитов. Встречаются гигантские клетки. Могут быть обнаружены ней-трофилы и эозинофилы, плазмоциты. Обнаруживаются кониофаги и конхоидальные структуры. В соединительнотканом инфильтрате преобладают лимфоциты и гистиоциты. В кровеносных сосудах заметны зоны с краевым стоянием лейкоцитов и периваскулярная инфильтрация лимфоцитами и гистиоцитами. Собственные железы слизистой оболочки бронхов несколько гипертрофированы. Заметна вакуолизация их секрета. В концевых отделах желез преобладают слизистые эпителиоциты. Мышечные элементы собственного слоя слизистой оболочки несколько гипертрофированы, перими-зиум склерозирован. Встречаются кровеносные сосуды гломусного типа.
При сопоставлении тканевых нарушений в слизистой оболочке бронхов у лиц, страдающих гиперчувствительным пневмонитом, и лиц с пневмокони-
озом существуют различия. Так, для пневмокони-оза более характерно нарушение мукоцилиарного эскалатора и гипертрофия эпителия. При пневмо-кониозе мы выявили более существенные изменения со стороны базальной мембраны, выражающиеся в ее склерозе. Однако гидропические нарушения более выражены при гиперчувствительном пневмо-ните. Более выражена у них и гипертрофия бокаловидных клеток. Отличает их и характер клеточного инфильтрата рыхлой волокнистой соединительной ткани слизистой оболочки. Для пневмокониоза более характерны гистиоциты, плазмоциты и тучные клетки, а для гиперчувствительного пневмонита — лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы. Но самым главным отличительным признаком гиперчувствительного пневмонита является наличие в слизистой оболочке эпителиоидноклеточных гранулем. Поэтому, в отличие от пневмокониоза, эндобронхит при гиперчувствительном пневмоните является гранулематозным, эпителиоидноклеточным эндо-бронхитом. Ему присуща отечность и ослизнение эпителия, а в инфильтрате появление эозинофилов и нейтрофилов. В целом его следует охарактеризовать как катарально-склерозирующий эндобронхит.
При анализе биопсий из альвеолярной области у больных, страдающих гиперчувствительным пневмонитом, обращало внимание большое количество альвеолярных макрофагов, кониофагов и пенистых клеток (сурфактантоцитов). В структурах легочных долек заметны признаки дистелектаза. Межальвеолярные перегородки чаще выглядели утолщенными, что сочеталось с их гиперемией, стазом эритроцитов, экстравазатами и десквамацией альвеолоцитов. Серозный отек отсутствовал, а вот фиброз межальвеолярных перегородок был весьма существенным. Он сочетался с периваскулярным фиброзом сосудов бассейна легочной артерии. Была заметна перекалибровка внутридольковых вен.
Однако главным признаком структурных нарушений было формирование эпителиоидноклеточных гранулем. Гранулемы могли содержать гигантские многоядерные клетки. Иногда в них встречались конхоидальные структуры. Помимо клеток макро-фагального ряда в гранулемах было много лимфоцитов. Встречались эозинофилы и тучные клетки, а также плазмоциты. Степень фиброзирования в зоне эпителиоидноклеточных гранулем была умеренной. Часто встречались скопления лимфоцитов в виде фолликулов.
Сопоставление сведений, полученных при морфологическом анализе биоптатов из альвеолярной области у лиц с клиническим диагнозом пневмоко-ниоз и гиперчувствительный пневмонит, показало, что в зависимости от воздействующего фактора можно выделить две формы тканевой реакции
органа. Первая развивается на воздействие минеральной пыли, не содержащей вещества сенсибилизирующего характера. Вторая развивается при ин-галировании веществ с аллергенными свойствами.
Было обнаружено, что в просветах альвеол увеличивается количество альвеолярных макрофагов в обоих случаях, однако при гиперчувствительном пневмоните их достоверно больше. В то же время кониофагов больше было при пневмоконио-зе. Характерно, что при гиперчувствительном пневмоните в просветах альвеол можно встретить эозинофилы и нейтрофилы, чего практически нет при пневмокониозе. Лимфоциты в просветах альвеол встречаются и при пневмокониозе, и при гиперчувствительном пневмоните. Однако в последнем случае их на порядок больше. Кроме этого, в отличие от пневмокониоза, при гиперчувствительном пневмоните в просветах альвеол иногда встречается фибриноидный выпот. Больше здесь и сурфактантоцитов. Поэтому тканевые изменения при гиперчувствительном пневмоните и пневмокониозе сводятся к различиям в количестве альвеолярных макрофагов, кониофагов, присутствию или отсутствию эозинофилов и ней-трофилов, количеству лимфоцитов и сурфактан-тоцитов. Несколько выше при пневмокониозе фрагментация эластических волокон, а вот маргинальное расположение кониофагов более выражено при гиперчувствительном пневмоните. Фиброз межальвеолярных перегородок выражен в обоих случаях, но при пневмокониозе он выше. Сказанное свидетельствует о том, что в межальвеолярных перегородках различия тканевых изменений сводятся к различиям в истончении межальвеолярных перегородок, различиях в маргинальном расположение кониофагов и в различной степени фиброза межальвеолярных перегородок.
В кровеносных сосудах легочных долек при гиперчувствительном пневмоните выражено краевое стояние лейкоцитов. Изредка при этой форме патологии в стенках кровеносных сосудов заметно фи-бриноидное набухание. Периваскулярный склероз значительнее при пневмокониозе. Более выражено при пневмокониозе и периваскулярное скопление кониофагов и свободно лежащих пылевых частиц, что объясняется формированием кониотического лимфангита. При анализе выраженности структурных изменений во внутридольковых артериях и венах мы обнаружили, что «перестройка» артерий выше при пневмокониозе, чем при гиперчувствительном пневмоните, так же как и миоэластофи-броз. Выше и склероз адвентиции внутридольковых артерий. Перекалибровка внутридольковых вен опять-таки более выражена при пневмокониозе. На уровне капиллярного русла фибробластические
изменения, как уже отмечалось, более выражены при пневмокониозе.
Однако основным и принципиальным структурным признаком, различающим эти две формы профессиональной пылевой патологии, является формирование при гиперчувствительном пневмони-те эпителиодноклеточных гранулем, которые имеют тенденцию располагаться периваскулярно.
В других участках легочных долек были выявлены следующие отличия. При пневмокониозе несколько больше расширены альвеолярные ходы, тогда как при гиперчувствительном пневмоните в них чаще встречаются десквамированные эпите-лиоциты. В респираторных бронхиолах при пнев-мокониозе встречаются скопления кониофагов. Более выражен и перибронхиальный склероз. Следует также отметить, что при гиперчувствительном пневмоните более выражена гиперплазия альвеоло-цитов 2-го типа с сопутствующей этому увеличенной их десквамацией. Эмфизематозное расширение альвеол примерно одинаковое, а вот некробиоз клеток в просветах альвеол выше при гиперчувствительном пнемоните. В этом же случае нередко встречаются базофильные тельца — петрификаты. Кроме этого при гиперчувствительном пневмоните в тканевых срезах биоптатов постоянны скопления лимфоцитов с формированием фолликулов, а в ряде случаев с трансформацией лимфоцитов в плазматические клетки.
Таким образом, по нашим данным, в просветах альвеол при гиперчувствительном пневмоните больше, чем при пневмокониозе, пенистых клеток — сурфактантоцитов, больше альвеолярных макрофагов и лимфоцитов. Это сочетается с появлением внутридольковых лимфатических фолликулов, нейтрофилов и эозинофилов. Более выражен некробиоз клеток в просветах альвеол. Учитывая, что при гиперчувствительном пневмоните более выражена гиперплазия и десквамация альвеоло-цитов 2-го типа, гиперчувствительный пневмонит при пылевой патологии легких следует охарактеризовать как десквамативный пневмонит. При этом со стороны внутридольковых кровеносных сосудов значительнее, чем при пневмокониозе, выражены признаки воспаления: гиперемия, краевое стояние лейкоцитов, периваскулярная инфильтрация, признаки фибриноидного некроза.
В отличие от этого при пневмокониозе в структурах легочных долек преобладают фибропла-стические изменения: фиброз межальвеолярных перегородок с коллагенизацией их кровеносных капилляров, перестройка артерий и перекалибровка вен, периваскулярный фиброз. Последний сочетается с формированием кониотического лимфангита, а в просветах альвеол появлением признаков аль-
веолярного липопротеиноза. Однако главным морфологическим отличием является гранулематозное воспаление при гиперчувствительном пневмоните.
Полученные результаты позволяют говорить, что при длительном ингалировании промышленного аэрозоля в легких развивается хроническое воспаление, или пневмонит. Вне зависимости от этиологии и распространенности процесса на уровне альвеолярной области могут происходить изменения в двух направлениях. Это два направления или вида морфогенеза профессиональной пылевой патологии легких. Конкретное направление морфогенеза пневмонита зависит от состава промышленного аэрозоля и пылевой нагрузки на органы дыхания.
Первое направление морфогенеза связано с воздействием на органы дыхания значительного количества неорганической пыли, что приводит к развитию диффузного пневмонита. Этот хронически текущий пневмонит проходит в своем развитии на тканевом уровне отмеченные нами ранее четыре стадии тканевых изменений [6]. Это первое направление характерно для структурных изменений альвеолярной области у лиц с клиническим диагнозом пневмокониоз.
Второе направление морфогенеза пылевой патологии связано с наличием в составе промышленного аэрозоля веществ сенсибилизирующего характера. В легких при этом формируется гиперчувствительный пневмонит, для которого в подострый период характерен эпителиоидноклеточный гранулематоз. Весьма существенно, что пылевая нагрузка на органы дыхания при этом может быть и незначительной.
Такое направление морфогенеза тканевых изменений органа встречается при различных заболеваниях легких. Например, при саркоидозе или экзогенном аллергическом альвеолите, в том числе от органической пыли, — «легкое фермера». Как известно, при формировании профессиональных гиперчувствительных пневмонитов происходит смена иммунологических реакций организма с иммунокомплексного Ш-типа на ^-тип с формированием эпителиодноклеточных гранулем [2]. Это соответствует острому и подострому периодам развития иммунного воспаления в ткани легких. В морфогенезе при этом мы выявили сочетание серозно-десквамативного альвеолита с эпители-оидноклеточным гранулематозом. Такие тканевые изменения в альвеолярной области сочетались с развитием в воздухоносных путях катарально-склерозирующего гранулематозного воспаления.
Это совпадало с результатами бронхофиброско-пического обследования наших больных, что было также подтверждено и результатами иммунологического обследования больных с диагнозом гипер-
чувствительный пневмонит [2, 14]. Выявленные признаки фибриноидного некроза также косвенно свидетельствуют о развивающихся иммунопатологических тканевых изменениях в рамках реакций гиперчувствительности. Это совпадает с точкой зрения Н. З. Слинченко, который считает индура-цию альвеолярной области при кониотуберкулезе результатом повышенной проницаемости кровеносных сосудов с выходом из них белков плазмы крови [10]. Морфологическое подтверждение в клеточном иммунитете проявляется и в характере воспалительного инфильтрата. В биоптатах больных гиперчувствительным пневмонитом мы постоянно встречаем нейтрофилы и эозинофилы. Последние, как известно, занимают особое место в воспалительных реакциях, связанных с состоянием гиперчувствительности [1]. Данное обстоятельство подтверждают и морфологические изменения в слизистой оболочке бронхов. В отличие от пнев-мокониоза у лиц, страдающих гиперчувствительным пневмонитом, мы обнаружили гранулематозный эндобронхит с формированием эпителиоиднокле-точных гранулем нетуберкулезной природы.
Заключение. При длительном вдыхании промышленного аэрозоля в легких развивается хроническое воспаление. Его следует охарактеризовать как диффузный пневмонит, который проходит в своем патоморфозе четыре стадии [7]. Это характерно для морфологической картины пневмокониоза.
Однако при наличии в составе промышленных аэрозолей веществ сенсибилизирующего характера, в первую очередь металлов-аллергенов, морфогенез приобретает иной характер. При этом пылевая нагрузка отступает на второй план и формирование кониотического лимфангита необязательно. Так происходит, например, при воздействии на легкие соединений бериллия. В легких при этом развивается гиперчувствительный пневмонит. При этой форме пылевой патологии центральное место в тканевых изменениях занимает формирование эпителиоид-ноклеточных гранулем.
Особое место среди пылевой патологии следует выделить для такой формы заболевания, как силикоз. Силикозу изначально присущи черты «классического» пневмокониоза и одновременно гранулематозного воспаления. Гранулемы при силикозе зрелые, макрофагальные, с высоким уровнем активности клеток [12]. При «чистом» силикозе, без осложнения туберкулезом, трансформации макрофагальных гранулем в эпи-телоидноклеточные не происходит.
Все вышесказанное позволяет сделать вывод о том, что на уровне тканевых изменений, суще-
ствуют три вида морфогенеза пылевой профессиональной патологии легких: пневмокониоз, гиперчувствительный пневмонит и силикоз.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ (см. REFERENCES пп. 16-19)
1. Беклемишев Н. Д. Иммунопатология и иммуноре-гуляция при инфекциях, инвазиях и аллергиях. — М.: Медицина. — 1986. — 256 с.
2. Гришина Т.И. Иммунные механизмы патогенеза профессиональных хронических бронхолегочных заболеваний: автореф. дисс____ докт. мед. наук. — М. —
1992. — 31 с.
3. Дуева Л.А. // Мед. труда. — 2003. — № 6. — С. 5-10.
4. Клеточная биология легких в норме и при патологии: руководство для врачей / под ред. В. В. Ерохина, Л.К. Романовой. — М.: Медицина, 2000. — 496 с.
5. Коган Е. И // Архив патологии. — 1995. — № 4. — С. 5-11.
6. Лощилов Ю.А. // Пульмонология.-2007. -
№ 2. — С. 117-119.
7. Монаенкова А. М., Панкова В. Б., Милишни-кова В.В. и др. // Гиг. труда. — 1991. — № 4. — С. 1-4.
8. Орехов О.О., Киримов Ю.А. // Архив патологии. — 1985. — № 10. — С. 54-61.
9. Путов Н.В., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты. — Л.: Медицина, — 1986. — 168 с.
10. Слинченко Н.З. Патогенез и патогенетическая профилактика сидеросиликоза, как актуальная проблема
профессиональной патологии: автореф. дисс____ докт.
мед. наук. — Киев. — 1988. — 35 с.
11. Струков А.И., Кауфман О.Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. — М.: Медицина. — 1989. — 184 с.
12. Струков А.И. Пауков В. С., Орехов О. О. // Архив патологии. — 1984. — № 7. — С. 3-14.
13. Хабусова Л.В. Клинико-иммунологические особенности патогенеза профессионального гиперчувствительного пневмонита: авторефер. дис. ... канд. мед.
наук. — М., 2006. — С. 24.
14. Чонбашева Ч.К. Клиника, иммунология и клиническая морфология пневмокониозов: автореф. дисс. . докт. мед. наук. — М., 1998. — С. 48.
15. Экзогенный аллергический альвеолит / под ред. А.Д. Хоменко, Ст. Мюллера, В. Шиллинга. — М.: Медицина, 1987. — 272 с.
REFERENCES
1. Beklemishev N. D. Immunopathology and immunoregulation in infections, invasions and allergies. Moscow: Meditsina; 1986: 256 (in Russian).
2. Grishina T.I. Immune mechanisms of occupational chronic bronchopulmonary diseases pathogenesis: diss. Moscow; 1992: 31 p (in Russian).
3. Dueva L.A. Industrial Medicine. 2003; 6: 5-10 (in Russian).
4. V. V. Erokhin, L. K. Romanova, eds. Cellular biology of lungs in norma and pathology. Textbook for doctors. Moscow: Meditsina; 2000. (in Russian).
5. Kogan E.I. Arkhiv patologii. 1995; 4: 5-11 (in Russian).
6. Loshchilov Yu. A. Pul'monologiya. 2007; 2: 117119 (in Russian).
7. Monaenkova A.M., Pankova V. B., Milishnikova V.V. Industrial Medicine. 1991; 4: 1-4 (in Russian).
8. Orekhov O. O., Kirimov Yu.A. Arkhiv patologii. 1985; 10: 54-61 (in Russian).
9. Putov N. V., Il'kovich M. M. Fibrosing alveolitis. Leningrad: Meditsina; 1986 (in Russian).
10. Slinchenko N.Z. Pathogenesis and pathogenetic prevention of siderosilicosis, as topical problem of occupational pathology: diss. Kiev; 1988: 35 p (in Russian).
11. Strukov A.I., Kaufman O. Ya. Granulematous inflammation and granulematous diseases. USSR Academy of Medical Sciences. Moscow: Meditsina, 1989 (in Russian).
12. Strukov A.I. Paukov V.S., Orekhov O.O. Arkhiv patologii. 1984; 7: 3-14 (in Russian).
13. Khabusova L.V. Clinical and immunologic features of occupational hypersensitivity pneumonitis pathogenesis: diss. Moscow; 2006: 24 p (in Russian).
14. Chonbasheva Ch. K. Clinical manifestations, immunology and clinical morphology of pneumoconiosis: diss. Moscow: 1998: 48 p (in Russian).
15. A.D. Khomenko, St. Myuller, V. Shilling, eds. Exogenous allergic alveolitis. Moscow: Meditsina; 1987 (in Russian).
16. Coultas D.B., Zumwalt R.E., Black W.C. et al. // Am. J/ Respir Crit Cfre Med. — 1994. Vol. 150. — P/ 967-972.
17. Fink J.N. // Chest. — 1986. — Vol. 89, № 3. — P. 193-195.
18. Katzenstein A.L., Myers J.L. // Am.J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 157. — P. 1301-1315.
19. Zakor R.A., Kunkel T.A., Loeb L.A. // Environ. Helth Perspect. — 1981. — Vol. 40. — P. 19.
Поступила 15.12.2013 СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Лощилов Юрий Андреевич,
вед. науч. сотр., руководитель группы патологической анатомии и электронной микроскопии, д-р мед.
наук, проф. E-mail: Lyurand @ yandex.ru
