CC BY
4
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОЗОНО-БАКТЕРИОФАГОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ И НАРУШЕНИЯМИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ
19 9
Т.Г. Ходосова , Г.О. Гречканев , Т.М. Мотовилова , Х.М. Клементе Апумайта ,
4 9
Н.Н. Никишов , Ю.А. Гагаева
1ГАУ КО «Региональный перинатальный центр», Калининград ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Нижний Новгород ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва 4Медицинский институт ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта», Калининград
Abstract
The aim of the study was to improve the efficiency of treatment of patients with chronic endometritis and reproductive disorders through the use of ozone-bacteriophage therapy. To accomplish the work goals and tasks 130 patients with chronic endometritis and reproductive disorders (infertility and pregnancy nevynashivanie) in history, ranging in age from 24 to 42 years, were examined. 70 patients underwent ozone therapy in the form of intrauterine irrigation with ozonated physiological solution, followed by the introduction of a complex piobacteriophage into the uterine cavity by a course of 7 procedures every other day and intravenous drip infusions of ozonated physiological solution. The comparison group (60 patients) received traditional treatment in the form of broad-spectrum antibiotics, vitamin complexes, trace elements and physiotherapy. The influence of different treatment options on the morphological structure and receptor properties of the endometrium obtained by pipel biopsy in the "implantation window" was evaluated by histological and immunohistochemical methods before and 2 months after treatment. Clinical efficacy was evaluated for 1 year. It was found that under the influence of ozone-bacteriophage therapy, the expression of receptors to estrogen and progesterone was restored in both the glands and the stroma of the endometrium. In group II, the positive changes were much less pronounced. As a result of the complex treatment of chronic endometritis using ozone-bacteriophage therapy, the frequency of spontaneous miscarriages with the usual miscarriage in history is reduced to 15%, the frequency of pregnancy with infertility is 43.3%, which is better than the results of traditional treatment. With the use of ozone-bacteriophage therapy in the complex treatment of chronic endometritis, an improvement in the receptivity of the endometrium is achieved and the clinical effectiveness of treatment is increased.
Key words: chronic endometritis, ozonobacteriophage therapy, histologic pattern, expression of receptors of estrogen and progesterone, infertility, miscarriage
Цель исследования - повысить эффективность лечения пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями путем использования озоно-бактериофаготерапии.
Материал и методы исследования. Для выполнения поставленных в работе цели и задач было обследовано 130 пациенток с хроническим эндометритом, в возрасте от 24 до 42 лет и нарушениями репродуктивной функции (бесплодие и неванашивание беременности) в анамнезе. 70 пациенткам проводилась озонотерапия в виде внутриматочных орошений озонированным физиологическим раствором с последующим введением в полость матки препарата комплексного пиобактериофага курсом 7 процедур через день и внутривенных капельных инфузий озонированного физиологического раствора. Группа сравнения (60 пациенток) получала традиционное лечение в виде антибиотиков широкого спектра действия, комплексов витаминов, микроэлементов и физиотерапии. Оценка влияния различных вариантов лечения на морфологическую структуру и рецепторные свойства эндометрия, полученного путем пайпель-биопсии в «окно имплантации» проводилась гистологическими и иммуногистохимическими методами до лечения и через 2 месяца после его окончания. Клиническая эффективность оценивалась в течение 1 года.
Результаты. Было установлено, что под влиянием озоно-бактериофаготерапии произходило восстановление экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону как в железах, так и строме эндометрия. Во II группе позитивные изменения имели значительно менее выраженный характер. В результате комплексного лечения хронического эндометрита с использованием озоно-бактериофаготерапии частота самопроизвольных выкидышей при привычном невынашивании в анамнезе снижается до 15%, частота наступления беременности при бесплодии составляет 43,3%, что лучше результатов традиционного лечения.
Заключение. При использовании озоно-бактериофаготерапии в комплексном лечении хронического эндометрита достигается улучшение рецептивности эндометрия и повышается клиническая эффективность лечения.
Ключевые слова: хронический эндометрит, ознобактериофаготерапия, гистологическая картина, экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона, бесплодие, невынашивание беременности
Одним из важнейших аспектов хронического эндометрита, приводящим зачастую к стойким нарушениям менструальной и репродуктивной функции женщины является нарушение рецептивности эндометрия по отношению к стероидным гормонам яичников [1-6]. Для эффективного решения данной проблемы предлагаются различные методики лечения, как местного, так и системного, как на основе комбинаций фармакологических препаратов, так и физиотерапевтических воздействий [7-9].
Нам представлялось, что определенными преимуществами может обладать озоно-бактериофаготерапия, объединяющая лечебные свойства медицинского озона [10] и фагов, совместное применение которых было ранее обосновано в эксперименте [11]. Ранее нами было обнаруженно свойство [12] озоно-бактериофаготерапии улучшать кровоток в бассейне маточных артерий у пациенток с хроническим эндометритом. Это обстоятельство дало основание предполагать возможность полного или частичного восстановления функциональных характеристик эндометриальной ткани и достижения клинического результата в виде снижения ин- или субфертильности, что является важнейшей задачей в лечени данной группы больных [13, 14].
Цель исследования - повысить эффективность лечения пациенток с хроническим эндометритом путем использования озоно-бактериофаготерапии.
Материал и методы исследования
Для выполнения поставленных в работе цели и задач было обследовано 130 пациенток с ХЭ, в возрасте от 24 до 42 лет (средний возраст 28,4±1,2 лет, средняя продолжительность заболевания - 4,3+0,4 года), при микробиологическом изучении флоры полости матки которых были обнаружены микробные ассоциации из 2-3-х микроорганизмов, представленных: Staphylococcus spp., Enterococcus, E.coli, Streptococcus spp., Klebsiella, Peptostreptococcus, Clostridium в количестве 103-104 КОЕ/мл.
Все обследованные женщины были разделены на 2 группы в зависимости от проводимого лечения: в I группу вошли 70 пациенток, которым с их информированного согласия проводилась озоно-бактериофаготерапия. У этих пациенток бактериологическое исследование выявило отсутствие чувствительность к антибиотикам, однако они были чувствительны к фагам. II группу составили 60 пациенток, в лечении которых использовалась комплексная традиционная противовоспалительная терапия (их флора полости матки была чувствительна к антибактериальным препаратам).
Пациентки I группы получали процедуры озонотерапии в виде внутриматочных орошений озонированным физиологическим раствором в количестве 400 мл (концентрация озона в озоно-кислородной смеси - 5000 мкг/л). После окончания орошения в полость матки вводили 4-7 мл препарата комплексного пиобактериофага. В задний свод влагалища на 3-4 часа устанавливали тампон, смоченный этим же препаратом. В те же дни проводили внутривенные капельные инфузии 200мл озонированного физиологического раствора, полученного при использовании насыщающей концентрации озона 1200 мкг/л озонокислородной смеси. Курс лечения состоял из 7 процедур, проводимых через день, начиная с первого дня после окончания менструации.
II группа пациенток получала комплексное лечение. На первом этапе использовались антибактериальные препараты в соответствии с чувствительностью к ним выявленных в полости матки микроорганизмов. Параллельно пациентки получали препарат Лонгидаза 3000ЕД в/м 1 раз в 5 дней №10, свечи Галавит 100мг по схеме: 1-й и 2-й день по 1св. х 2р., затем по 1 св. через день № 20.
На втором этапе пациентки II группы получали курантил по 25мг Зраза в день 4 недели, прегнотон по 5г в день (в саше-пакете для растворения в воде) 4 недели, физиотерапевтическое лечение (процедуры низкочастотного ультразвука №10).
На первом плане у пациенток фигурировали репродуктивные нарушения. В I группе привычное невынашивание беременности встретилось у 40 (57,2%) женщин, во II у 30 (50%) группы (р>0,05). Вторичное бесплодие отмечалось в I группе у 30 (42,8%), во II - у 30 (50%) больных(р>0,05).
На 22-й день менструального цикла проводилась Pipelle-биопсия эндометрия для последующего гистологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала. Материалы биоптатов фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 ч. После обработки образцов по стандартной общепринятой методике их заключали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм готовили на роторных микротомах и окрашивали гематоксилином и эозином. Исследование гистологических препаратов проводилось в световом микроскопе при увеличении х400.
Иммуногистохимические (ИГХ) реакции проводили на депарафинированных срезах толщиной 4-5 мкм. Изучалась экспрессия эстрогеновых а и прогестероновых рецепторов в эпителии, строме эндометрия. Для иммуногистохимического анализа использовались мышиные моноклональные антитела к эстрогеновым рецепторам а (клон Ш5 DAKO, США; разведение 1:35) и прогестероновым рецепторам (клон 636 DAKO, США; разведение 1:50). Анализ результатов для эстрогеновых и прогестероновых рецепторов проводили с учетом количества окрашенных клеток и интенсивности окраски в поверхностном эпителии, железах и строме эндометрия, используя метод гистологического счета Histo-score по формуле: Ш=1а + 1Ь + 3с, где а -процент слабоокрашенных клеток, Ь - процент умеренно окрашенных клеток, с -процент сильно окрашенных клеток. 1, 2, 3 - интенсивность окрашивания, выраженная в баллах. Степень выраженности экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов расценивали: 0-10 баллов - отсутствие экспрессии, 11-80 баллов - слабая экспрессия, 80-140 баллов - умеренная экспрессия, 141 -300 баллов - выраженная экспрессия. Статистическая обработка данных клинических и лабораторных исследований проводилась методами вариационной статистики с использованием пакета МЕДСТ.
Результаты и обсуждение
Исходно нами было установлено, что у абсолютного большинства больных обеих групп в железах и в строме эндометрия имеет место сниженная экспрессия рецепторов к половым стероидам (табл.1).
В I группе доля пациенток с низкой экспрессией рецепторов к эстрогенам в железах эндометрия составила 56 (80%), во II - 47 (78,3%) (р>0,05), женщин с низкой экспрессией рецепторов к прогестерону оказалось, соответственно, 58 (83%) и 51 (85%) (р>0,05) пациенток.
Таблица. 1. Динамика показателей экспрессии рецепторов в железах эндометрия к половым стероидам на фоне озоно-бактериофаготерапии (I группа) и традиционного лечения (II группа) у пациенток ^ с хроническим ^ эндометритом
Показатель I группа до I группа II группа до II группа
экспрессии лечения после лечения после
рецепторов (n=70) лечения (n=60) лечения
эндометрия к (n=70) (n=60)
половым
стероидам
Низкая экспрессия к эстрогенам 56 (80%) 23 (33%)* 47 (78,3%) 36 (60%) **
Умеренная
экспрессия рецепторов к 14 (20%) 35 (50%) * 13 (21,7%) 18 (30%)**
эстрогенам
Выраженная
экспрессия рецепторов к - 12 (17%)* - 6 (10%)**
эстрогенам
Низкая экспрессия к прогестерону 58 (83%) 20 (28,6%)* 51 (85%) 34 (56,7%)* **
Умеренная
экспрессия рецепторов к про- 12 (17%) 38 (54,3%)* 9 (15%) 22 (36,7%)* **
гестерону
Выраженная
экспрессия рецепторов к - 12 (17%)* - 4 (6,7%) **
прогестерону
Примечание:*- достоверность различий (р<0,05) показателя по отношению к исходному; ** - достоверность различий (р<0,05) показателя II группы по отношению к показателю I группы
Умеренная экспрессия рецепторов к эстрогенам в железах эндометрия в I группе больных, имела место у 14 (20%), во II - 13 (21,7%) (р>0,05), умеренная экспрессия к прогестерону, соответственно, была выявлена у 12 (17%) и 9 (15%) женщин (р>0,05). Пациенток с выраженной экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону не было.
Аналогичная картина наблюдалась и в строме эндометрия. Так, в I группе было выявлено 53 (75,8%) пациентки с низкой экспрессией рецепторов к эстрогенам, во II группе их было 47 (78,3%) (р>0,05). Количество больных с низкой экспрессией к прогестерону оказалось также сопоставимым - 49 (70%) и 44 (73,3%) (р>0,05) пациенток. Умеренной в строме была экспрессия рецепторов к эстрогенам в I группе у 17 (24,3%) больных, во II группе у - 13 (21,7%) (р>0,05),
умеренная экспрессия к прогестерону определялась, соответственно, у 21 (30%) и 16 (26,7%) женщин (р>0,05).
Как и при исследовании желез, в строме выраженной экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону обнаружено не было.
Таким образом, в обеих группах больных ключевым нарушением, типичным для пациенток с хроническим эндометритом было нарушение рецептивности эндометрия к главным стероидным гормонам яичников, отвечающих за циклическую трансформацию эндометрия и его готовность к адекватной имплантации бластоцисты. Достоверные различия в этом аспекте между ними отсутствовали.
Таблица. 2. Динамика показателей экспрессии рецепторов в строме эндометрия к половым стероидам на фоне озоно-бактериофаготерапии (I группа) и
традиционного лечения (II группа) у пациенток с хроническим эндометритом
Показатель экспрессии рецепторов эндометрия к половым стероидам I группа до лечения (п=70) I группа после лечения (п=70) II группа до до лечения (п=60) II группа после лечения (п=60)
Низкая экспрессия к эстрогенам 53 (75,8%) 30 (42,9%)* 47 (78,3%) 37 (61,7%)* **
Умеренная экспрессия рецепторов к эстрогенам 17 (24,3%) 30 (42,9%)* 13 (21,7%) 19 (31,7%)
Выраженная экспрессиярецепторов к эстрогенам - 10 (14,2%)* - 4 (6,7%)
Низкая экспрессия рецепторов к прогестерону 49 (70%) 27 (38,6%)* 44 (73,3%) 39(65%)* **
Умеренная экспрессия рецепторов к прогестерону 21 (30%) 32 (45,7%)* 16 (26,7%) 19 (31,7%) **
Выраженная экспрессия рецепторов к прогестерону - 11 (15,7%)* - 2 (3,3%)
Примечание:*- достоверность различий (р<0,05) показателя по отношению к исходному; ** - достоверность различий (р<0,05) показателя II группы по отношению к показателю I группы
Исследование, проведенное через 2 месяца после завершения лечения, показало отличия во всех исследуемых показателях в зависимости от проведенной терапии. В результате озоно-бактериофаготерапии у 35 (50%) пациенток в железах отмечалась умеренная экспрессия рецепторов к эстрогенам
и у 38 (54,3%) к прогестерону. У 12 (17%) пациенток в железах наблюдалась высокая экспрессия рецепторов к эстрогенам и у стольки же - 12 (17%) к прогестерону. Низкая экспрессия рецепторов в железах сохранялась у 23 (33%) к эстрогенам и у 20 (28,6%) к прогестерону (табл. 10).
Аналогичными (табл. 2), хотя и несколько менее выраженные, были изменения в строме эндометрия - высокая экспрессия рецепторов к эстрогенам была отмечена в 10 (14,2%), к прогестерону - в 11 (15,7%) случаях.
Умеренная экспрессия рецепторов к эстрогенам в строме наблюдалась после озоно-бактериофаготерапии у 30 (42,9%) пациенток, к прогестерону - 32 (45,7%) женщин. Доля пациенток с низкой экспрессией к эстрогенам сократилась в I группе до 30 (42,9%) к прогестерону до 27 (38,6%).
20%
33%
67%
□ Умеренный или высокий
□ Пониженный
□ Умеренный или высокий
□ Пониженный
До лечения После лечения*
Рис. 1. Влияние озоно-бактериофаготерапии на экспрессию рецепторов эстрогенов в железах эндометрия у больных с хроническим эндометритом
17%
28,5%
71,5%
□ Умеренный или высокий
□ Пониженный
□Умеренный или высокий □Пониженный
До лечения После лечения*
Рис. 2. Влияние озоно-бактериофаготерапии на экспрессию рецепторов прогестерона в железах эндометрия у больных с хроническим эндометритом
Анализ индивидуальных данных показал, что ожидаемо происходило перераспределение из когорты пациенток с низкой экспрессией к половым стероидам в когорту с умеренной экспрессией, а из когорты с умеренной экспрессией в когорту с высокой. Объединив когорты женщин в умеренной и высокой экспрессией, как прогностически благоприятные в аспекте восстановления функциональности эндометрия, мы получили отчетливую тенденцию к позитивному результату лечения в I группе (рис. 1-4).
24%
43%
57%
□ Умеренный или высокий
□ Пониженный
□Умеренный или высокий □Пониженный
До лечения
После лечения*
Рис. 3. Влияние озоно-бактериофаготерапии на экспрессию рецепторов эстрогенов в строме эндометрия у больных с хроническим эндометритом
30%
37%
63%
□ Умеренный или высокий
□ Пониженный
□ Умеренный или высокий
□ Пониженный
До лечения После лечения*
Рис. 4. Влияние озоно-бактериофаготерапии на экспрессию рецепторов прогестерона в строме эндометрия у больных с хроническим эндометритом
Во II группе больных динамика исследуемых показателей была слабой. Расширение когорты пациенток с умеренной экспрессией к эстрогенам в железах во II группе больных было менее значительным - до 18 (30%), к прогестерону - до 22 (36,7%) женщин. Пациенток с выраженной экспрессией к эстрогенам и прогестерону в железах стало, соответственно 6 (10%) и 4 (6,7%). Низкая
экспрессия рецепторов эстрогенов имела место у 36 (60%) женщин, прогестерона - у 34 (56,7%) больных.
Еще менее выраженной была динамика в строме эндометрия - умеренная экспрессия рецепторов к эстрогенам по окончании лечения была зафиксирована во II группе у 19 (31,7%), к прогестерону у 19 (31,7%) женщин. Высокая экспрессия рецепторов к эстрогенам после лечения была в 4 (8%) случаях, к прогестерону - в 2 (3,3%). Наиболее часто фиксировалась сниженная экспрессия рецепторов эстрогенов - 37 (61,7%) случаев и прогестерона - 39 (65%). Объединение этих результатов позволило говорить об удовлетворительной экспрессии после традиционного лечения к рецепторам эстрогенов и прогестерона в железах менее, чем у 1/2, а в строме лишь у 1/3 пациенток.
Очевидно, что наиболее значимым при оценке того или иного способа лечения хронического эндометрита является восстановление репродуктивной функции.
Из 40 пациенток I группы с привычным невынашиванием (табл.3) после озоно-бактериофаготерапии беременность наступила у 36 женщин, во II группе -у 27 пациенток. У 22 женщин I группы (55%) к настоящему моменту произошли срочные роды, во II группе этот показатель составил 14 (46,7%) больных . У 8 (20%) женщин I группы беременность прогрессирует (III триместр), во II группе на данный момент беременность в III триместре имеет место у 3 (10%) пациенток, что достоверно (р<0,05) реже. У 6 пациенток I группы (15%) произошел самопроизвольный выкидыш в конце I - начале II триместра. Во II группе обращает на себя внимание большая частота самопроизвольного прерывания беременности - выкидыши произошли у 10 из 30 больных (33,3%), что достоверно (р<0,05) чаще.
У 4 больных I группы беременность не наступила (была по личным причинам отложена), во II группе таких женщин оказалось 3 (10%).
Таблица. 3. Клинические результаты озоно-бактериофаготерапии (I группа) и традиционного лечения (II группа) у пациенток с привычным невынашиванием _(абс.ч., %).__
Статус I группа (n=40) IIгруппа (n=30)
Роды 22 (55%) 14 (46,7%)
Беременность (III триместр) 8 (20%) 3 (10%)*
Самопроизвольный выкидыш 6 (15%) 10 (33,3%)*
Беременность не наступила 4 (10%) 3 (10%)
Примечание:* - достоверность различий (р<0,05) показателя II группы по отношению к показателю I группы
У 30 пациенток I группы с бесплодием (табл.4) беременность в течение полугода после терапии наступила у 13 (43,3%), во II группе беременность наступила у 8 (26,7%), что достоверно реже (р<0,05). В I группе беременность
закончилась срочными родами у 7 (23,3%), во II - у 5 (16,7%) женщин. Беременность прогрессирует в I группе (III триместр) у 5 (16,7%), во II - у 2 (6,7%), что достоверно реже (р<0,05). У 1 больной (3,3%) I и 1 пациентки (3,3%) II группы беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 1011 недель. У 17 больных (56,7%) I группы беременность не наступила, во II группе беременность не наступила у 22 (73,3%), что достоверно (р<0,05) чаще.
Таблица. 4. Клинические результаты озоно-бактериофаготерапии (I группа)
и традиционного лечения (II группа) у пациенток с бесплодием (абс.ч., %)
Статус Iгруппа (n=30) IIгруппа (n=30)
Беременность наступила 13 (43,3%) 8 (26,7%)*
Роды 7 (23,3%) 5 (16,7%)
Беременность (III триместр) 5 (16,7%) 2 (6,7%)*
Самопроизвольный выкидыш 1 (3,3%) 1 (3,3%)
Беременность не наступила 17 (56,7%) 22 (73,3%)
Примечание:* - достоверность различий (р<0,05) показателя II группы по отношению к показателю I группы
Таким образом, можно заключить, что озоно-бактериофаготерапия, корригируя рецептивность эндометрия, оказывает выраженный положительный эффект на репродуктивную функцию пациенток с хроническим эндометритом, способствуя предотвращению самопроизвольного прерывания беременности у больных с привычным невынашиванием в анамнезе и наступлению беременности при бесплодии чаще, чем в случае комплексного традиционного лечения.
Список литературы
1. Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Шарипова Р.И. и др. Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. Т. 5, №5. С. 102-105.
2. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R. et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy // Hum. Reprod. 2015. №30. Р. 323-330.
3. Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Зиновьева О.С. с соавт. Место эндометриопатии в проблеме репродуктивных неудач и варианты ее коррекции //Медицинский альманах. 2017. №6. С. 80-83.
4. Казачкова Э.А., Хелашвили И.Г., Казачков Е.Л. и др. Хронический эндометрит: клинико-морфологическая характеристика и особенности рецептивности эндометрия // Уральский медицинский журнал. 2014. Т. 118, №4. С. 47-52.
5. Аганезов С.С., Аганезова Н.В., Мороцкая А.В. и др. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции // Журнал акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66, №3. С. 135-142.
6. Kitaya K., Yasuo T., Tada Y. et al. Unusual inflammation in gynecologic pathology associated with defective endometrial receptivity // Histol. Histopathol. 2014. Vol. 29, №9. Р. 1113-1127.
7. Кузнецова И. В., Землина Н. С., Рашидов Т. Н. с соавт. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2015. №5. С. 42-49.
8. Замыслова В.П., Боровкова Л.В., Мотовилова Т.М. Низкочастотная электромагнитная терапия в комплексном лечении хронического эндометрита, ассоциированного c бактериально-вирусной флорой у пациенток с невынашиванием беременности // Медицинский альманах. 2017. №6. С. 32-35.
9. Grajecki D., Zyriax B.-C., Buhling K.J. The effect of micronutrient supplements on female fertility: a systematic review // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2012. №285. Р. 1463-1471.
10. Гречканев Г. О. Технологии озонотерапии в акушерстве и гинекологии. Нижний Новгород: Изд-во НижГМА, 2016. 384 с.
11. Гречканев Г. О., Мотовилова Т.М., Горшунова Л.Г. и др. Сочетанное местное применение медицинского озона и бактериофагов в лечении женщин с воспалительными заболеваниями гениталий (экспериментальное обоснование) // Российский вестник акушера-гинеколога. 2016. №1. С. 17-20.
12. Гречканев Г.О., Ходосова Т.Г., Мотовилова Т.М. и др. Гемодинамические аспекты комплексного лечения больных с хроническим эндометритом с использованием медицинского озона и бактериофагов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2018. №4. С. 75-79.
13. Kitaya K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95. №3. Р.1156-1158.
14. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K. et al. Chronic endometritis: potential cause of infertility and obstetric and neonatal complications // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. №75. Р. 13-22.
