CC BY
109
УДК 618.177-02:618.14-002.2-08
Л.И. МАЛЬЦЕВА1, В.И. КИСЕЛЕВ2, А.А. ПОЛОЗНИКОВ2, Р.И. ШАРИПОВА1, М.Е. ЖЕЛЕЗОВА1
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, г. Москва
Эффективность терапии хронического эндометрита эпигаллокатехин-3-галлатом у женщин с нарушением репродуктивной функции
Контактная информация:
Мальцева Лариса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел. +7-905-314-40-51, e-mail: [email protected]
Цель работы — оценка эффективности Эпигаллокатехин-3-галлата при лечении хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции.
Материал и методы. Обследованы 38 женщин, из них с бесплодием — 30, невынашиванием беременности — 8. Использованы морфологическое, имунногистохимическое исследование эндометрия с определением CD 56, CD 16, HLA-DRII, эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, уровня промоторного метилирования генов HOXA 10 и HOXA 11 методом бисульфитного секвенирования ДНК.
Результаты. Эпигаллокатехин-3-галлат — катехин зеленого чая в составе комплексной терапии получали 15 женщин. Установлено деметилирование генов HOXA 10 и HOXA 11, восстановление рецептивности, иммунных маркеров эндометрия у всех больных и репродуктивной функции у 10 из 15 в течение 6 месяцев после лечения в отличие от получавших традиционную терапию.
Заключение. Эпигенетическая терапия Эпигаллокатехином-3 галлатом является эффективным методом восстановления репродуктивной функции женщин с хроническим эндометритом.
Ключевые слова: хронический эндометрит, гены HOXA 10, HOXA 11, гиперметилирование, эпигаллокатехин-3-галлат.
(Для цитирования: Мальцева Л.И., Киселев В.И., Полозников А.А., Шарипова Р.И., Железова М.Е. Эффективность терапии хронического эндометрита эпигаллокатехин-3-галлатом у женщин с нарушением репродуктивной функции. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 62-67) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-62-67
L.I. MALTSEVA1, V.I. KISELEV2, A.A. POLOZNIKOV2, R.I. SHARIPOVA1, M.E. ZHELEZOVA1
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of RMACPE MH Russia, Kazan
2National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Acad.
V.I. Kulakov, Moscow
Effectiveness of chronic endometritis therapy with Epigallocatechin-3-gallate in women with reproductive dysfunction
Contact details:
Maltseva L.I. - MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology
Address: 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-905-314-40-51, e-mail: [email protected]
Objective — to evaluate the effectiveness of Epigallocatechin-3-gallate for the treatment of chronic endometritis in women with reproductive dysfunction.
Material and methods. 38 women were examined, 30 of them with infertility, 8 — with miscarriage. The tests used were morphological and immunohistochemical study of endometrium with determination of CD 56, CD 16, HLA-DR II, estrogen and progesterone receptors, level of promoter methylation of HOXA 10 and HOXA 11 GENES by bisulfite DNA sequencing.
Results. 15 women received Epigallocatechin-3-gallate — green tea catechin as a part of complex therapy. Tests showed demethylation of HOXA 10 and HOXA 11 genes, restoration of receptivity, immune markers of the endometrium in all patients and reproductive function in 10 out of 15 within 6 months after treatment, in contrast to those receiving traditional therapy.
Conclusion. Epigenetic therapy with Epigallocatechin-3 gallate is an effective method of restoring reproductive function in women with chronic endometritis.
Key words: chronic endometritis, HOXA 10 genes, HOXA 11 hypermethylation, epigallocatechin-3-gallate.
(For citation: Maltseva L.I., Kiselev V.I., Poloznikov A.A., Sharipova R.I., Zhelezova M.E. Effectiveness of chronic endometritis therapy with Epigallocatechin-3-gallate in women with reproductive dysfunction. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 62-67)
Хронический эндометрит остается актуальной проблемой в современном акушерстве, гинекологии и репродуктологии в связи с высокой частотой нарушения репродуктивного здоровья женщины. Определение хронического эндометрита на сегодняшний день претерпевает очевидные изменения. Так, с появлением метагеномных исследований — генетических методов определения и идентификации бактерий (секвенирование 16S рРНК гена) стало ясно, что матка, ранее считавшаяся стерильной, таковой не является. Появилось понятие«микробиом матки» и уже известно, что здоровый эндометрий содержит более 200 микробных представителей, среди которых доминируют Proteobacteria, Firmicutes и Bacteroidetes, при этом Lactobacillus и Bacteroidetes преобладают в эндометрии у абсолютного большинства небеременных женщин. Более того, определение хронического эндометрита с позиций микро-биома предлагается трактовать как нарушение мирного сосуществования в эндометрии между микроорганизмами и иммунной системой хозяина, приводящее к нарушению фертильности [1]. Таким образом, концепция современных исследований воспалительных процессов очевидно сосредоточена на понимании того, каким образом различные бактериальные сообщества организма предрасполагают к развитию заболеваний либо поддерживают здоровое состояние макроорганизма [2].
Определенные сложности наблюдаются в диагностике хронического эндометрита в связи с переоценкой золотого стандарта диагностики — морфологического исследования, которое дает возможность поставить диагноз лишь в 30% случаев [3]. На сегодняшний день приоритетным является иммуногистохимический метод, позволяющий установить иммунный характер повреждения эндометрия, а также оценить концентрацию и соотношение рецепторов эстрадиола, прогестерона в разных его слоях [4, 5]. Рецептивность эндометрия — количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам играет большую роль среди многих причин нарушений фертильности у женщин [6], так как именно рецептивность определяет способность матки к имплантации [7, 8]. В настоящее время выделяют группы морфологических и молекулярных маркеров, характеризующих рецептивность эндометрия, и разделяют уровни рецептивности на генетический, протеомный и гистологический. К гистологическим характеристикам относят состояние стромы и желез эндометрия, количество и качество эндометриальных пиноподий, к молекулярным — молекулы клеточной адгезии, цитокины, некоторые плацентарные белки, экспрессию отдельных генов, отвечающих за рецептивность эндометрия, а также собственно состояние рецепторов к стероидным гормонам [4]. В основе протеомного уровня рецеп-тивности эндометрия лежат пептиды/протеины, запускающие переход к рецептивному эндометрию на уровне цитоскелета [9, 10]. К.Г. Серебренниковой
и соавт. (2013) при исследовании рецепторов эндометрия установлено, что у пациенток с хроническим эндометритом экспрессия активных эстрогено-вых рецепторов (ЭРа) в железах и прогестероновых рецепторов (ПР) в строме статистически значимо (р<0,05) отличались от нормы. Количество прогестероновых рецепторов в строме было пониженным, в железах несколько повышенным, тогда как экспрессия ЭРа в железах и строме превышала нормальные показатели [6].
Одним из ключевых регуляторов рецептивности эндометрия, определяющих фертильность в целом, в настоящее время рассматриваются гены НОХА 10 и НОХА 11 и кодируемые ими белковые продукты [11, 12]. Транскрипционные факторы НОХА 10 и НОХА 11 регулируют гены маркеры рецептивности эндометрия, являются необходимыми для диффе-ренцировки клеток эндометрия и создания имплан-тационного окна. Важнейшая функция генов НОХА 10 и НОХА 11 — контроль за экспрессией рецепторов прогестерона в эндометрии и обеспечение его функции. Выключение генов прогестерона, связанного с гиперметилированиием регуляторной области генов, является эпигенетическим механизмом, который опосредует резистентность прогестерона [13]. НОХА 10 и НОХА 11 экспрессируются в клетках эндометрия в различных сегментах матки, данный процесс является гормонозависимым и активизируется под действием прогестерона, эстрогенов в секреторной фазе менструального цикла, достигая максимума в период «окна имплантации» [14].
В исследованиях последних лет получены данные о нарушении функции отдельных генов семейства НОХ при таких заболеваниях, как эндометриоз, миома матки [12]. Гиперметилирование генов, как элемент эпигенетической регуляции их активности, приводит к резистентности — неспособности проге-стероновых рецепторов отвечать на гормональные стимулы, нарушая, таким образом, репродуктивную функцию, прежде всего, в виде бесплодия [15, 16]. Гиперметилирование генов НОХА 10 и НОХА 11 оказалось важнейшим фактором в патогенезе эндометрита. Результаты исследования Г.Т. Сухих и соавт. (2015) 25 биоптатов эутопического эндометрия, полученных у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием на фоне хронического эндометрита, показали, что гиперметилирование гена НОХА 11 наблюдалось в 64%, а гена НОХА 10 — в 84% биоптатов. При этом уровень промоторно-го метилирования гена НОХА 10 коррелировал с длительностью периода бесплодия. Сделан вывод о том, что статус метилирования генов НОХА 10 и НОХА 11 позволяет рассматривать их как потенциальный молекулярный маркер бесплодия, ассоциированный с хроническим эндометритом [11].
В лечении хронического эндометрита ведущее значение имеют иммунная, антиоксидантная терапия и преформированные методы. Учитывая последние данные по метилированию генов, открываются новые возможности лечения путем использования
Таблица 1. Содержание эстроген- и прогестерон-позитивных клеточных элементов в железах и строме эндометрия при хроническом воспалении до лечения (% - M (SD))
Table 1. Content of estrogen- and progesterone-positive cell elements in glands and stroma of endometrium under chronic inflammation before treatment (% - M (SD))
Клеточные элементы Женщины с хроническим эндометритом (n=38)
Железы Строма
Эстроген(+) 88,2 (4,22) 92,3 (3,75)
Прогестерон(+) 70,3 (4,28) 86,2 (3,65)
препаратов эпигенетической терапии, с выраженными противоспалительными и антиоксидантными свойствами, способных деметилировать гены, что реализуется в высокий терапевтический эффект.
Целью исследования явилось изучение эффективности эпигенетической терапии Эпигаллокатехин-3-галлатом — катехином зеленого чая хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции.
Материал и методы
В исследование было включено 38 женщин в возрасте от 22 до 40 лет с диагнозом хронический эндометрит (подтвержден гистологическим и имунногистохимическим методами) с нарушением репродукции в виде бесплодия у 30, привычного невынашивания беременности — у 8. Всем женщинам была проведена гистероскопия на 7-10 день менструального цикла с биопсией эндометрия. При иммуноморфологическом исследовании эндометрия использовали иммунопероксидазный метод с набором моноклональных антител к CD 56, CD 16, HLA-DRII фирмы-производителя Thermo Scientific, CD 138 — фирмы BioGenex, эстрогеновым и прогесте-роновым рецепторам — фирмы Therm. Морфометри-ческий анализ для подсчета клеточных элементов проводили при помощи морфометрической окулярной сетки Г.Г. Автандилова [17] с количественной оценкой признаков в 20-40 полях зрения каждого гистологического препарата, при этом учитывалось 500-1000 клеток.
Оценка обнаруженных изменений трактовалась в соответствии с рекомендациями О.К. Хмельницкого [18], разработанными для патоморфологической диагностики воспалительных заболеваний эндометрия.
Биоптат эндометрия обследуемых женщин был изучен на предмет метилирования генов НОХА 10 и НОХА11 на базе Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и пе-ринатологии им. академика В.И. Кулакова» МЗ РФ. Исследование уровня промоторного метилирования генов НОХА 10 и НОХА 11 в биоптатах эндометрия было выполнено методом бисульфитного секвени-рования. После выделения ДНК из образцов эндометрия проводилась ее бисульфитная конверсия, то есть происходило изменение последовательности данной ДНК, так как действие бисульфита заключается в превращении цитозина в урацил. При наличии в ДНК метилированного цитозина, когда к его пятому атому углерода присоединена метильная группа, он не подвергается превращению в урацил. Таким образом, сравнивая измененную ДНК с ис-
ходной, прослеживаются метилированные нуклео-тиды.
После проведенного лечения биоптат эндометрия женщин был изучен повторно для оценки статуса метилирования генов НОХА 10 и НОХА 11 и имму-ногистохимических параметров. Все пациентки, с учетом проведенного лечения, были разделены на две группы. Первую группу (основную) составили 15 женщин, получавших антибактериальную терапию в течение 14 дней совместно с препаратом Эпигаллокатехин-3 галлат — катехин зеленого чая по 2 капсулы 2 раза в день на протяжении 2 месяцев. Во вторую группу (сравнения) вошли 23 женщины, лечение которым проводили только антибактериальными и симптоматическими средствами.
Статистическая обработка полученных данных была проведена с помощью программы STATISTICA 6.0. Значение вероятности р равное или меньше 0,05 принималось за статистически значимое. Связь между определенным исходом и фактором риска оценивалась путем подсчета отношения шансов (ОЯ). Критерий X2 применялся для сравнения частот встречаемости признаков в анализируемых группах.
Результаты и обсуждение
Изучение гинекологического анамнеза показало, что 17 из 38 больных длительно страдали первичным бесплодием с последующим развитием привычного невынашивания беременности — у 8, 19 — вторичным бесплодием от 2 до 11 лет (5 из них 2-3 раза безуспешно проходили процедуры ЭКО). Жалобы на боли внизу живота, перименстру-альные кровянистые выделения из половых путей предъявляли 15пациенток, остальные считали себя здоровыми и имели диагноз «бесплодие или невынашивание неясного генеза». Морфологическая картина эндометрия у всех обследуемых женщин была характерной: очаговая и диффузная лимфо-идно-клеточная инфильтрация с наличием плазматических клеток, гистиоцитарных элементов и небольшого количества нейтрофилов. В ряде случаев имело место образование лимфоидных фолликулов, в строме эндометрия определялись фибропла-стические процессы, что иногда сопровождалось атрофией желез. Стенки кровеносных сосудов часто были склерозированы. Некоторые железы вследствие отека и инфильтрации стромы были сдавлены или подвержены деструкции. В 50% всех наблюдений (у 19 женщин) выявлялась выраженная экспрессия МКАТ к СD 56, СD 16 и НЬА^ЯП, что свидетельствует о наличии иммунофенотипа аутоиммунного эндометрита. Анализ рецепторного статуса у обследованных женщин показал высокое содержание эстроген- и прогестерон-позитивных
Рисунок 1. Гиперметилирование генов НОХА 10 и НОХА 11 у женщин с хроническим эндометритом
Figure 1. Hypermethylation of HOXA 10 and HOXA 11 genes in women with chronic endometritis
клеточных элементов как в железах, так и в строме эндометрия (табл. 1) и лишь у 5 основной группы и 2 группы сравнения наблюдалось некоторое снижение количества прогестерон-позитивных клеток в железах эндометрия (позитивная реакция на про-гестероновые рецепторы в 70% клеток желез, тогда как количество эстрогенных рецепторов оставалось неизменным).
Анализ метилирования генов показал, что гиперметилирование гена НОХА 10 наблюдалось в 84% биоптатов, гена НОХА 11 — в 97% (у 32 и 37 пациенток соответственно), и в подавляющем большинстве случаев имело место сочетание гиперметили-рованных генов — у 76,3% (29) женщин (рис. 1).
Лишь у одной женщины из всех обследованных гиперметилирования генов не наблюдалось, в анамнезе были одни срочные роды без особенностей, затем вторичное трубноперитонеальное бесплодие. Среди больных, имевших гиперметилирование только гена НОХА 11 (6) или НОХА 10 (3),
две страдали бесплодием, 7 — невынашиванием беременности. Морфологическая картина эндометрия при этом не отличалась у женщин, имевших сочетанное гиперметилирование обоих генов. При проведении иммуногистохимического анализа было выявлено меньшее количество иммунокомпетент-ных клеток (1Ж-клеток CD 56 +, CD 16 +) у женщин с блокированным геном НОХА 11 по сравнению с женщинами, у которых были блокированы оба гена, однако разница оказалось не статистически значимой (Х2-1,18, р>0,05).
Для достижения деметилирующего эффекта в комплексном лечении больных применяли препарат Epigallocatechin-3-gallate — катехин зеленого чая (Эпигаллат) по 2 капсулы 2 раза в день, разработанный фирмой-производителем «МираксБио-Фарма» (Россия), содержащий 45 мг действующего вещества в одной капсуле. После проведенной терапии восстановление активности гена НОХА 10 произошло в 93,4% (14) всех случаев, гена НОХА 11 — у 83,4% (11). У женщин с традиционной терапией деметилирование генов НОХА 10 наблюдалось у 4 (17,3%) (ОЯ - 66,5, 95% ДИ 6,68-66,16) восстановление активности гена НОХА 11 произошло в трех случаях (13%) (ОЯ - 18,3, 95% ДИ 3,45 - 97,19), причем у двух пациенток с первичным бесплодием после курса традиционной терапии ген НОХА 11 стал заметилирован в большей степени, чем до лечения.
Таким образом, стало очевидно, что традиционная терапия не способна в подавляющем большинстве случаев осуществить эпигенетическую регуляцию активности генов НОХА 10 и НОХА 11. Изучению механизмов биологической активности Эпигалло-катехин-3 галлата посвящено множество исследований. Существует мнение, что в основе его действия лежит способность блокировать развитие воспалительных реакций, имеющих место при заболеваниях с пролиферативным компонентом [19]. Важная роль в развитии воспаления принадлежит цитокинам К-1 и Т^-а, которые способствуют активации ядерного фактора транскрипции ^-кВ (пис!еа^а^ог - карраВ), являющегося одним из основных антиапоптотических факторов, вовлеченных в развитие воспалительных реакций и пролиферации [20]. По данным отдельных авторов, Эпигалло-катехин-3 галлат способен ингибировать активацию ^-кВ [21]. Известно, что препарат бло-
Таблица 2. Содержание клеточных элементов в эндометрии при хроническом воспалении до и после лечения Эпигаллокатехин-3 галлатом (% - M (SD))
Table 2. Content of cell elements in endometrium under chronic inflammation before and after treatment with Epigallocatechin-3-gallate (% - M (SD))
Исследуемый маркер До лечения Эпигаллокатехин-3 галлатом (n=15) После лечения Эпигаллокатехин-3 галлатом (n = 15)
HLA-DRII 33,9 (3,83)* 23,4 (5,27)
CD 138(+) Плазматические клетки 0,90 (0,48) 0
CD 56(+) NK-клетки 43,7 (4,59)* 14,4 (2,16)
CD 16(+) NK-клетки 33,2 (3,05)* 24,8 (3,9)
Примечание:* — статистическая значимость различий при сравнении — р<0,05 Note:* — statistical significance of differences — р<0.05
Таблица 3. Содержание эстроген- и прогестерон-позитивных клеточных элементов в железах и строме эндометрия при хроническом воспалении после лечения Эпигаллокатехин-3 галлатом и стандартной терапии (% - M (SD))
Table 3. Content of estrogen- and progesterone-positive cell elements in glands and stroma of endometrium after treatment with Epigallocatechin-3-gallate and standard therapy (% - M (SD))
Клеточные элементы После лечения Эпигаллокатехин-3 галлатом (n = 15) После стандартной терапии (n = 15)
Железы Строма Железы Строма
Эстроген(+) 89,3 (4,29) 92,8 (4,85) 88,4 (3,76) 91,1 (4,12)
Прогестерон(+) 95,4 (5,22)* 92,3 (3,80) 85,3 (3,23) 89,9 (4,21)
Примечание: * — статистическая значимость различий между группами р<0,05 Note:* — statistical significance of differences between groups р<0.05
кирует «эффлюкс эффект» — способность микробов выводить антибиотик из клетки через эффлюксные каналы, что снижает эффективность терапии и приводит к формированию антибиотикорезистентности [22], а также обладает прямой противовирусной и антибактериальной активностью [23]. Кроме того, Эпигаллокатехин-3 галлат оказывает патогенетическое профилактическое действие в отношении развития предраковых и раковых состояний шейки матки путем регуляции аномальных эпигенетических модификаций [24]. В исследовании 2003 г. было выявлено, что Эпигаллокатехин-3 галлат подавляет аномальное метилирование, т.е. является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы, в результате чего происходит деметилирование и реактивация метилированных «молчащих» генов [25].
После проведенной терапии существенно значимые изменения наблюдались в иммуногистохимиче-ской картине эндометрия (табл. 2).
У 12 женщин первой группы, получавших комбинированную терапию с Эпигаллокатехин-3 галлатом, и 3-х контрольной группы, применявших только антибактериальную терапию, после лечения наблюдался иммуногистохимически нормальный тип эндометрия (Х2-7,049, р<0,05). Так, количество CD 56+ (1Ж-клеток) после лечения Эпигаллокате-хин-3 галлатом стало в 3 раза меньше по сравнению с картиной до лечения (и=1, р<0,05). Тоже самое наблюдалось и в распределении CD 16+ и НЬА^ЯП клеток — иммуногистохимически определялось статистически значимое снижение их количества (и=14, р<0,05 и и=12, р<0,05 соответственно), что свидетельствует об эффективности применения препарата. У остальных 20 женщин группы контроля и 3-х женщин первой группы иммуногистохими-ческая картина осталась прежней — признаки воспалительного процесса не регрессировали, но и не стали более выраженными, что свидетельствует о недостаточной эффективности антибактериальной терапии и, вероятно, необходимости второго курса лечения. Следует отметить, что после лечения количество прогестерон-позитивных клеток в железах эндометрия в обеих группах возросло, при этом статистически значимое увеличение рецепторов к прогестерону наблюдалось в железах эндометрия
в группе женщин, получавших Эпигаллокатехин-3 галлат (и=21, р<0,05); количество эстроген-позитивных клеток статистически значимо не изменилось (р>0,05) (табл. 3).
После проведенного лечения у 7 пациенток основной группы, страдающих бесплодием, и 3 — с привычным невынашиванием беременности через 6 месяцев самостоятельно наступила беременность, закончившаяся срочными родами. В группе контроля в течение 6 месяцев наблюдения после лечения, наступления беременности зарегистрировано не было (Х2-8,82, р<0,05).
Заключение
Таким образом, лечение женщин с хроническим эндометритом, страдающим бесплодием, невынашиванием, а также нарушением менструальной функции, является перспективным при использовании комбинированной терапии, включающей эпигенетический препарат, флавонид Эпигаллокатехин-3-галлат — катехин зеленого чая, который способствует восстановлению активности генов НОХА 10 и НОХА 11, обладает противовоспалительным действием и является эффективным при лечении хронического эндометрита, что было подтверждено результатами проведенного исследования. Частота наступления беременности при использовании Эпигаллокатехин-3-галлата у женщин с бесплодием и невынашиванием существенно выше по сравнению с женщинами, получавшими традиционную терапию. Очевидно, что эпигенетическая терапия при лечении воспалительных и пролиферативных заболеваниях матки имеет большие перспективы повышения эффективности программ ВРТ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Verstraeln H., Vilchez Vargas R., Desimpel F., et al. Characterisation of the human uterine microbiome in non-pregnant women through deep sequencing of the V1-2 region of the 16S rRNA gene // Peer J. - 2016 Jan 19. - 4. - e1602. doi: 10.7717/ peerj.1602. eCollection 2016.
2. Moreno I., Codoner F., Vilella F., et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2016. — 215 (6). — P. 684. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.09.075
3. Park H.J., Kim Y.S., Yoon T.K., Lee W.S. Chronic endometritis and infertility // Clin. Exp. Reprod. Med. — 2016. — Vol. 43, №41. — P. 85-192.
4. Пономаренко К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями в репродуктивной системе // Журнал акушерства и женских болезней. — 2017. — вып. 4. — С. 90-97.
5. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Хронический эндометрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности // Ульяновский медико-биологический журнал. — 2017. — №2. — С. 56-61.
6. Серебренникова К.Г., Лапшихин А.А., Бессмертная В.С., Ал-гямова Д.А. Рецептивность эндометрия при внутриматочной патологии у пациенток с бесплодием. Репродуктивные технологии сегодня и завтра: Материалы XXIII международной конференции Российской ассоциации репродукции человека. — Волгоград, 4-7 сентября 2013 г. — С. 30-33.
7. Казачков Е.П., Казачкова Э.А., Воропаева Е.Е. и др. Мор-фофункциональная характеристика рецептивности слизистой оболочки матки при хроническом эндометрите // Научные ведомости. Серия «Медицина. Фармация». — 2013. — №25, вып. 24. — С. 127-131.
8. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом: Учебное пособие / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, Н.В. Задроценцева и др. — М.: МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 2014. — 32 с.
9. Boomsma C.M., Kavelaars A., Eijkemans M.J. et al. Cytokine profiling in endometrial secretions: a non-invasive window on endometrial receptivity // Reprod. Biomed. Online. — 2009. — Vol. 18 (1). — P. 85-94.
10. Van der Gaast M.N., Macklon N.S., Beier-Hellwig K. et al. The feasibility of a less invasive method to assess endometrial maturation-comparison of simultaneously obtained uterine secretion and tissue biopsy // BJOG. — 2009. — Jan. — Vol. 116 (2). — P. 304-312.
11. Сухих Г.Т., Осипьянц А.И., Мальцева Л.И., и др. Аномальное гиперметилирование генов H0XA10 и HOXA11 при бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом // Акушерство и гинекология. — 2015. — №12. — С. 69-74.
12. Князева Е.А., Калинина Е.А., Быстрицкий А.А., и др. Роль НОХ-генов при заболеваниях репродуктивной системы женщины, ассоциированных с бесплодием // Акушерство и гинекология. — 2017. — №11. — С. 16-22.
13. Zanatta A., Rocha A.M., Carvalho F.M. The role of the НОХА 10/НОХА 10 gene in the etiology of endometriosis and its related
infertility: a review // J. Assist. Reprod. Genet. — 2010. — 27. — P. 701-710.
14. Taylor H.S. The role of HOX genes in human implantation // Human Reprod. Update. — 2000. — Vol. 6, №1. — P. 75-79.
15. Steinmann J., Buer J., Pietschmann T., Steinmann E. Antiinfective properties of epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a component of green tea // British Journal of Pharmacology. — 2013. — Vol. 168. — P. 1059-1073.
16. Meyer J.L., Zimbardi D., Podgaec S., et al. DNA methylation patterns of steroid receptor genes ESR1, ESR2 and PGR in deep endometriosis compromising the rectum // Int. J. Mol. Med. — 2014. — 33 (4). — P. 897-904.
17. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. — М.: Медицина, 1990. — 384 с.
18. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. Руководство / О.К. Хмельницкий, Е.П. Калашникова, А.А. Черемных, Б.И. Глуховец. — СПб: СОТИС, 1994. — 480 с.
19. Корхов В.В., Тапильская Н.И. Гестагены в акушерско-гине-кологической практике. Руководство для врачей. — СПб: СпецЛит, 2005. — 140 с.
20. Guedez L., Stetler-Stevenson W.G., Wolff L., et al. In vitro suppression of programmed cell death of В cells by tissue inhibitor of metalloproteinases-1 // J. Clin. Invest. — 1998. — Vol. 102. — P. 2002-2010.
21. Jeong W.S., Kim I.W., Hu R., Kong A.N. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappa B segnaling pathway // Pharm Res. — 2004. — Vol. 21. — P. 661-670.
22. Davies J., Davies D. Origins and Evolution of Antibiotic Resistance. Microbiology and molecular biology reviews. — Sept. 2010. — P. 417-433.
23. Steinmann J., Buer J., Pietschmann T., Steinmann E. Anti-infective properties of epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a component of green tea // British Journal of Pharmacology. — 2013. — №168. — P. 1059-1073.
24. Бебнева Т.Н., Муйжнек Е.Л., Роговская С.И., и др. Патогенетическое лечение неопластических процессов шейки матки: новые подходы // Доктор.ру. Гинекология/Эндокринология. — №3 (120). — С. 9-14.
25. Fang M.Z., Wang Y., Ai N., et al. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer cell lines // Cancer Res. — 2003. — 63 (22). — P. 7563-7570.
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
В КАТАЛОГЕ «ПРЕССА РОССИИ» АГЕНСТВА «КНИГА-СЕРВИС» 37140
